PHARMACOCINETIQUE

PK
administration cible pharmacologique

Etude descriptive et quantitative du devenir dun principe actif dans lorganisme auquel il est administr.

PHARMACOCINETIQUE

PK
administration cible pharmacologique

ETUDE DU DEVENIR DU MEDICAMENT DANS LORGANISME Comment est-il: 9 9 9 9 absorb (bio-)transform distribu limin

PHARMACOCINETIQUE

PHARMACOCINETIQUE Action de l organisme sur le mdicament

PHARMACOLOGIE/DYNAMIE Action du mdicament sur l organisme

pr-Pharmacocintique: PHASE BIOPHARMACEUTIQUE

Libration et mise en solution des principes actifs. Dpend de la forme galnique. Dpend des proprits physico-chimiques des molcules.

ADMINISTRATION PAR VOIE ORALE

DEVENIR DU MEDICAMENT DANS LORGANISME

biopharmaceutique

APPAREIL DIGESTIF

CIRCULATION GENERALE

METABOLISATION + EXCRETION : - RENALE

- BILIAIRE

RESORPTION

DISTRIBUTION

ELIMINATION

1er ETAPE

2me ETAPE

3me ETAPE

Systme A-D-M-E

PREMIERE ETAPE
RESORPTION ADMINISTRATION ORALE

PASSAGE A TRAVERS LA MUQUEUSE GASTRO-INTESTINALE

PROCESSUS DE RESORPTION (ABSORPTION) PASSAGE DANS LA VEINE PORTE

EFFET DE PREMIER PASSAGE HEPATIQUE

BIODISPONIBILITE

DEUXIEME ETAPE
DISTRIBUTION APRES PASSAGE DANS LA CIRCULATION GENERALE

FIXATION AUX CONSTITUANTS DU SANG FIXATION TISSULAIRE DISTRIBUTION DANS LES TISSUS

VOLUME DE DISTRIBUTION

TROISIEME ETAPE
ELIMINATION

EXCRETION RENALE EXCRETION BILIAIRE BIOTRANSFORMATION HEPATIQUE

CLAIRANCE, DEMI-VIE

Systme A.D.M.E

Profil cintique: rsultante de chacun des processus affectant le mdicament.

Systme dynamique complexe: A/D/M/E concomitants ! En fait: Systme A/M/D/E/A/M/D/E/M/D/E/M/D/E

A.D.M.E

Comprhension et tude des paramtres PK:

 Observation et suivi des concentrations circulantes.  La plupart du temps, plasma.  Produit parent +/- mtabolites  Ncessite support bioanalytique performant! HPLC UPLC, Fast HPLC GC, GC/MS LC MS, LC MS/MS .

A.D.M.E

Comprhension et tude des paramtres PK:

 Observation et suivi des concentrations circulantes.

= Suivi Thrapeutique
 + PK descriptive/interventionelle

= Pharmacocintique

PHARMACOCINETIQUE PHARMACODYNAMIE

1. La concentration en p.a au niveau des effecteurs pharmaco conditionne la rponse. 2. La concentration en p.a au niveau du site daction conditionne la concentration au niveau des effecteurs. 3. La concentration en p.a au niveau plasmatique conditionne la concentration au niveau du site daction. Donc: la concentration plasmatique dun p.a peut tre relie une rponse pharmacologique (tox ou thra)

PHARMACOCINETIQUE PHARMACODYNAMIE Importance de l index thrapeutique!

C plasma

Moscontin
dtresse respiratoire

500 mg

toxicit!
sdation, somnolence
200 mg 50 mg

Index thrapeutique

analgsie

efficacit!
temps

pas danalgsie

10 mg

Niveau dexposition reli effet pharmacologique La PK conditionne la rponse thrapeutique!

PHARMACOCINETIQUE PHARMACODYNAMIE

Cmax

Cmax, AUC: niveau dexposition la drogue. Amplitude de leffet pharmaco t1/2: temps de rmanence dans l organisme Dure de leffet pharmaco

AUC

t1/2

Tmax: dlai datteinte de la Cmax Dlai d atteinte de leffet pharmaco

Tmax

PHARMACOCINETIQUE PHARMACODYNAMIE

C plasma

Cmax, AUC: niveau dexposition la drogue. Amplitude de leffet pharmaco t1/2: temps de rmanence dans l organisme Dure de leffet pharmaco Tmax: dlai datteinte de la Cmax Dlai d atteinte de leffet pharmaco
temps

T0 prise

Dure effet thrapeutique

Dlai atteinte effet

La PK conditionne la rponse thrapeutique (amplitude, dlai, dure)!

Etudes PK-PD

C plasma

Effet pharmaco

Etude des relations entre concentrations circulantes et rponse pharmacodynamique. Permet de relier niveau de dose/ niveau d exposition/ niveau de rponse.

temps

T0 prise

Participe l tablissement des zones thrapeutiques et des choix posologiques!

Etudes PK-PD
Participe l tablissement des zones thrapeutiques et des choix posologiques! Ex: dtermination des doses de carboplatine dans les cancers ovariens.

Toxicits

Efficacit

Jodrell et al. J Clin Oncol 1992

AUC cible : efficacit max, toxicits OK

PK

Posologie (mg)

Etudes PK-PD
C plasma Effet pharmaco

9 En thrapeutique, PK & PD sont souvent indissociables et complmentaires!

temps

T0 prise

9 Ex: prise en charge crises d asthme:

Complmentarit pharmacologique

Association corticode inhal + Bta-2 stimulant

T1/2 longue traitement de fond dose minimale T1/2 rduite action courte dose leve

Complmentarit PK

PHARMACOCINETIQUE PHARMACODYNAMIE Profils cintiques obtenus dpendent de la voie dadministration!

Zone thra

http://www.chups.jussieu.fr

PHARMACOCINETIQUE PHARMACODYNAMIE Profils cintiques obtenus dpendent de la dose administre

Zone thra

PHARMACOCINETIQUE PHARMACODYNAMIE Profils cintiques obtenus dpendent de la frquence des prises C

prise 1

C
prise 1 prise 2 prise 3

Zone thra

Zone thra

12

Temps (h)

12

24

Temps (h)

1 cp/j

3 cp/j

PHARMACOCINETIQUE

PK
administration cible pharmacologique

A quoi a sert? Comment est-ce quon sen sert?

PHARMACOCINETIQUE & R&D PHARMA

Considrations PK sur le candidat-mdicament:  Le principe actif passe-t il lpithlium digestif?  Quel est son degr de mtabolisation hpatique?  Le principe actif peut-il atteindre le tissu cible?  Le principe actif est-il liminable?  Quelle dose et quelle frquence d administration?

PHARMACOCINETIQUE & R&D PHARMA

Quest-ce quun bon mdicament?

PK Combien est-ce que a va coter? Combien est-ce que a va rapporter? PK

PHARMACOCINETIQUE & R&D PHARMA

Quest-ce quun bon mdicament?

go/no go

PHARMACOCINETIQUE & R&D PHARMA

Quest-ce quun bon mdicament?

1. Efficacy 2. Pharmacokinetics 3. Safety

PHARMACOCINETIQUE & R&D

 Le principe actif passe-t il lpithlium digestif?

Conditionne voie d administration : per os/ per os? Impact de la prise alimentaire? Conditionne choix galniques futurs Conditionne avenir du mdicament

PHARMACOCINETIQUE & R&D

 Comment le principe actif est-il mtabolis?

Conditionne posologie future! Conditionne pharmacochimie: prodrugs, modulation? Conditionne choix des espces animales tudes prcliniques (homologie mtabolique?) Prdiction variabilits inter- intra-individuelles Impacte sur la scurit du mdicament

PHARMACOCINETIQUE & R&D

 Le principe actif peut-il atteindre le tissu cible?

Conditionne biopharmacie, forme vectorielle? Impacte sur lefficacit du mdicament

PHARMACOCINETIQUE & R&D

 Le principe actif peut-il tre limin?

Voies d limination saturables? Accumulation? Prdiction variabilits inter- intra-individuelles Impacte sur la scurit du mdicament Conditionne posologie future!

PHARMACOCINETIQUE & R&D

 Quelle sera la posologie?

Ensemble des paramtres PK dicte la posologie Etudes PK/PD Identification de sous-populations ncessitant corrections posologiques Impacte sur la scurit du mdicament

RECHERCHE PHARMA (Discovery)

Identification cible thrapeutique

Lead identification

Lead optimization
Gene expression Histological staining of tissue constructs (Hematoxylin-Eosin)

ADME-T

Slection pour dveloppement

ADME-T

RECHERCHE PHARMA (Discovery)

DRUGABILITY

DEVELOPABILITY

pipeline

PHARMACOCINETIQUE & R&D

Discovery
Microdosing (clinique!)

Early DMPK PK in vitro + animale I II III PK clinique

PK clinique

Non-clinique
I.N.D

Dveloppement

Clinique
N.D.A

Enregistrement Post-AMM PK

PHARMACOCINETIQUE & R&D

2000: 40% des arrts R&D dus PK dfavorable!
cost improved candidate other commercial

pharmacokinetics

human toxicity

39% animal toxicity

29%

Reasons for marketed drugs to be withdrawn

efficacy not proven

New Drugs Perspect. 16(1)2003

Paradigme du fail early, fail cheaply

PHARMACOCINETIQUE & R&D

2000: 40% des arrts R&D dus PK dfavorable! Identification prcoce des problmes PK: permet didentifier molcules risque ! Early-DMPK (ADME-T): Est-ce que je peux faire une forme orale simple? Est-ce que ma molcule sera problmes? Son dveloppement va t il engendrer des surcots prvisibles lis un problme PK? Est-ce que tout cela est bien rentable? 2008: <15% des arrts R&D dus PK dfavorable!

Paradigme du fail early, fail cheaply

PHARMACOCINETIQUE & R&D

Dtermination de lindex thrapeutique & posologie.
Dveloppement non-clinique: PK animale, toxicocintique.
Cmax

AUC

t1/2

Effet: Thrapeutique Toxique Pas deffet

Tmax

Dose

Exposition

Effet

Equations allomtriques pour prdire relation dose/exposition/effet chez lhomme. Etablissement des marges de scurit, modles PBPK, global modeling.

PHARMACOCINETIQUE & R&D

Dtermination de lindex thrapeutique & posologie.
Dtermination des premires doses chez lhomme (Etudes First in (Hu-)Man (F.I.H/M), Entry into Man (E.I.M.)).

Dtermination de la premire dose: - Factor Approach (FDA 2005) - Similar-Drug Approach - PK-guided Approach - Comparative Approach MABEL Approach ( Minimum Anticipated Biological Effect Level ), recommande par lEMEA si facteur de risque objectiv!

PHARMACOCINETIQUE & R&D

Dtermination de lindex thrapeutique & posologie.
Factor Approach (FDA 2005 + 2009).
Dose NOAEL
Dernire dose nayant pas entran deffet II chez lanimal.

Facteur de Correction Allomtrique

Human Equivalent Dose

Facteur de Scurit (ex: HED/10)

Maximum Recommended Starting Dose

First in Man

PHARMACOCINETIQUE & R&D

Dtermination de lindex thrapeutique & posologie.
Factor Approach (FDA 2005 + 2009).

Hoffman-Laroche

rat dog

NOAELDosage(mg/kg) 50 2

BSACF x0,16 x0,5

HED(mg/kg) MRSD(mg) 8 49 1 6,5

Dose initiale chez le 1 volontaire sain: 6.5 mg!

PHARMACOCINETIQUE & R&D

Dtermination de lindex thrapeutique & posologie.
MABEL Approach (EMEA 2008).
- 2006, Angleterre: 6 volontaires sains recruts dans une phase-I (TGN-1412, (CD28-superMab, biotech)) hospitaliss en soin intensif + squelles irrversibles. - Dose initiale et vitesse de perfusion non adaptes! - Si facteurs de risque (ex: NEC touche plusieurs voies de signalisation), intgrer modlisation PK/PD animale dtermination de la MRSD!

PHARMACOCINETIQUE & R&D

Dtermination de lindex thrapeutique & posologie.
Dveloppement clinique: support PK en Phases I, I/II, IIa-IIb, III.
Cmax

AUC

t1/2

Tolrance Preuve de concept

Tmax

Doses

Expositions

Effets

La PK guide les doses utilises lors des essais cliniques! Recherche de linfluence de la prise alimentaire. Recherche et prdiction des interactions mdicamenteuses. La PK conditionne les schmas posologiques de lAMM!

PHARMACOCINETIQUE & R&D

Dtermination de lindex thrapeutique & posologie.
5-10 % des molcules entrant en phase-I auront une A.M.M. 33% des NEC abandonnes en phases II 66% des NEC abandonnes en phases III Optimisation des Phases I: dtermination de la MDE (Maximal Desired Exposure), schma posologique amenant un individu dans la fentre thrapeutique! Comment atteindre rapidement le meilleur schma dadministration pour combiner Tolrance + Efficacit?

PHARMACOCINETIQUE & R&D

Dtermination de lindex thrapeutique & posologie.
Non-Clinique: Global Modeling . Intgrer la PK/PD toutes les tapes de la non-clinique.
Discovery
Microdosing (clinique!)

Early DMPK PK in vitro + animale I II III PK clinique

PK clinique

Non-clinique
I.N.D

Global Modeling

Clinique
N.D.A

Enregistrement Post-AMM PK

PHARMACOCINETIQUE & R&D

Dtermination de lindex thrapeutique & posologie.
Phases I: de plus en plus complexes!
(Single Ascending Dose) (Multiple Ascending Dose)

SAD
- dose unique - niveaux de dose - PK - PK linaire? - Tolrance? - Atteinte MTD? - Atteinte MDE? - ne jamais dpasser MTD simule!

MAD-1
- dose rpte - PK stationnaire? - Tolrance? - Atteinte MTD/MDE?

POC/POP
- PK - Pharmacodynamie - Tolrance

Phase II

MAD-2
- PK + - Pharmacodynamie ex: Occupation rcepteurs? - VS. placbo!

SAD-B
- Fed VS. Fast: Food effect

Phase-Ia

Phase-Ib

PHARMACOCINETIQUE & R&D

Dveloppement de gnriques/biosimilaires.
Impratif de bioquivalence!

Cm ax

Cm ax

AUC

t 1 /2

AUC

t 1 /2

Tm ax

Tm ax

princeps

gnrique

PHARMACOCINETIQUE & OFFICINE

Considrations PK: La PK dicte les modalits de prise: posologie, mode dadministration, pendant, en dehors, avant/aprs repas? Interactions mdicamenteuses PK. Effets secondaires. Variabilits inter- et intra-individuelles.

VARIABILITE PHARMACOCINETIQUE
Hygine de vie: tabac, alcool, alimentation, stress. Co-mdications, probiotiques (interactions PK). Age.

VARIABILITE PHARMACOCINETIQUE

Etats physio-pathologiques: Grossesse Insuffisance rnale Insuffisance hpatique Autres pathologies impactant sur devenir du mdicament Polymorphismes gntiques. Rythmes circadiens. Variation du titre en actif des spcialits pharmaceutiques!
5% 1
Ex: 200 mg D 170-230 mg!

VARIABILITE PHARMACOCINETIQUE

La variabilit de la rponse thrapeutique a souvent pour origine une variabilit pharmacocintique!

PHARMACOCINETIQUE & HPITAL

Considrations PK: Variabilit inter- et intra-individuelle. Ncessit de cibler les posologies mdicaments index thrapeutique troit (neuro, onco, cardio, infectio). Support PK: abaques, tables, formules, modlisation. Gestion des interactions mdicamenteuses PK. Suivi thrapeutique: contrle de lobservance!

Pharmacodynamie Biochimie

Pharmacie Galnique Bioanalyse Modles In Vitro

Physiologie

Statistiques

PK

Mtabolisme

Modles In Vivo Physico-chimie

Biomathmatiques

La PK est multidisciplinaire

FORMULATION GALENIQUE

SECURITE

PK

POSOLOGIE

EFFICACITE

Tout est pharmacocintique