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N.

Ariarajah
E. Gerstel
P.-Y. Martin
B. Ponte
INTRODUCTION
Lincidence et la prvalence de linsuffisance rnale aigu (IRA)
en intrahospitalier sont la hausse depuis ces dernires an-
nes. Les donnes pidmiologiques varient selon les pays
et la dfinition utilise, mais toutes les tudes confirment que
lIRA est associe une prolongation des hospitalisations, un
risque accru de dvelopper une insuffisance rnale chronique
et une augmentation de la mortalit.
1
Le diagnostic de lIRA repose sur llvation de la cratinine
srique, le biomarqueur fonctionnel le plus utilis en routine.
La cratinine est un bon marqueur du taux de filtration glom-
rulaire lorsque la condition du patient est stable, raison pour laquelle cest lta-
lon pour estimer la fonction rnale basale, soit par le calcul de la clairance uri-
naire, soit par une estimation laide de formules. Son principal dfaut est un
manque de sensibilit dans les valeurs hautes de la filtration glomrulaire puis-
quune diminution jusqu 50% du taux de filtration peut avoir lieu sans augmen-
tation de la cratinine. De plus, son taux est influenc par de nombreux facteurs
autres que la filtration glomrulaire, tels que lge, le sexe, ltat nutritionnel ou
volmique du patient, et son excrtion urinaire peut tre modifie par certains
mdicaments. Finalement, en cas de baisse de la filtration glomrulaire, laugmen-
tation de la cratinine est progressive dpendant davantage, dans les premiers
jours, de la production endogne de cratinine que de limportance de la dimi-
nution du taux de filtration glomrulaire. Ces caractristiques font de la cratini ne
un marqueur tardif dans lIRA expliquant le retard diagnostique souvent associ.
La mme problmatique se pose avec dautres outils diagnostiques comme la
diurse ou lure.
Cette dtection tardive empche ladministration rapide dun traitement ad-
quat et explique, du moins en partie, pourquoi les diffrentes interventions tu-
dies chez lhomme ne modifient pas lvolution de lIRA. Il est donc ncessaire
de dvelopper de nouveaux outils diagnostiques plus performants. Dans cet ar-
ticle, nous passons en revue quelques nouveaux biomarqueurs prometteurs qui
pourraient modifier le diagnostic et la prise en charge de lIRA.
Biomarkers in acute kidney injury : an
update
Acute kidney injury is associated with higher
risk of chronic kidney disease or death. Diag-
nosis is based on increased serum creatinin,
most often several days after the initial renal
injury. Several novel biomarkers are being
studied and validated in clinical settings.
Cystatin C, NGAL, KIM-1, IL-18 or L-FABP are
the most promising. Their elevation in serum
or urine is specifically associated with kidney
injury. They seem also to predict mortality
and the need of dialysis. In the near future,
these biomarkers could affect the way we treat
patients with acute kidney injury, as well as
their evolution. However, the real challenge
will be in using the best combination of bio-
markers and in the correct interpretation of
their results.
Rev Med Suisse 2011 ; 7 : 490-4
Linsuffisance rnale aigu est associe une mortalit leve
et un risque accru dinsuffisance rnale chronique. Le diag-
nostic se base sur llvation de la cratinine srique surve-
nant souvent plusieurs jours aprs latteinte initiale. Plusieurs
biomarqueurs sanguins ou urinaires plus prcoces sont en
cours de validation. La cystatine C, le NGAL, KIM-1, IL-18 et
L-FABP sont les plus tudis et les plus prometteurs. Ils sem-
blent plus sensibles et spcifiques de latteinte rnale que la
cratinine et permettent de prdire la mortalit ou la ncessit
de dialyse. Dans un futur proche, ces biomarqueurs pourraient
modifier la prise en charge et lvolution de linsuffisance r-
nale aigu en permettant dinstaurer des traitements plus pr-
cocement. Le dfi rsidera dans leur juste combinaison et dans
linterprtation adquate des rsultats.
Biomarqueurs dans linsuffisance
rnale aigu
mise au point
490 Revue Mdicale Suisse

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2 mars 2011
Drs Niroshini Ariarajah et Eric Gerstel
Service de mdecine interne gnrale
Dr Beln Ponte
Pr Pierre-Yves Martin
Service de nphrologie
Dpartement de mdecine interne
HUG, 1211 Genve 14
belen.ponte@hcuge.ch
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CARACTRISTIQUES ET DVELOPPEMENT
DUN BIOMARQUEUR
2
Un biomarqueur est un paramtre biologique, dtect
dans certains tissus ou liquides biologiques, qui permet
de diagnostiquer ou de suivre lvolution dune maladie.
Idalement, il devrait tre ais et rapide mesurer.
Le dveloppement de lIRA constitue un continuum cli-
nique avec une phase dinitiation des lsions, dextension,
puis de maintien et ventuellement de rcupration.
3
Un
biomarqueur de lIRA devrait ainsi permettre une dtec-
tion prcoce de la baisse aigu du taux de filtration glom-
rulaire, une discrimination entre une cause fonctionnelle
(prrnale) et structurelle (rnale) et avoir une spcificit
permettant lidentification du segment rnal ls. Il devrait
galement aider stratifier le risque de complications, en
dterminer le pronostic et permettre de monitorer la r-
ponse au traitement. A chaque phase du dveloppement
de lIRA pourrait donc correspondre lidentification dun
biomarqueur (figure 1).
Le dveloppement dun biomarqueur se fait en plusieurs
phases complexes rsumes dans le tableau 1. En cas
datteinte rnale, trois sources de biomarqueurs sont en-
visageables : lurine, le sang ou le tissu rnal. Lobtention de
tissu rnal ncessitant un acte invasif (ponction-biopsie
rnale) nous naborderons pas le sujet des biomarqueurs
tissulaires rnaux. Les urines comprennent lavantage de
la non-invasivit de la rcolte, de la prcocit de la libra-
tion du marqueur et de sa plus grande spcificit pour une
atteinte rnale. Cependant, lIRA tant souvent accompa-
gne dune oligoanurie, il peut tre difficile den obtenir
dans ce contexte, raison pour laquelle la source sanguine
garde tout son intrt. Les cellules tubulaires endomma-
ges ou dysfonctionnelles relchent certaines enzymes
(NAG, GST) qui peuvent tre dtectes dans les urines.
De mme, en cas de souffrance tubulaire, certaines pro-
tines habituellement filtres puis rabsorbes par le tu-
bule (cystatine C, b2-microglobuline) peuvent apparatre
dans les urines. Finalement, les taux sanguins et urinaires
de certaines protines peuvent slever par une augmen-
tation de leur production lors dIRA, comme cest le cas de
cytokines inflammatoires (IL-18), de protines structurelles
(F-actin) ou dautres protines impliques dans la gense
de lIRA (NGAL, KIM-1).
BIOMARQUEURS SPCIFIQUES DE LINSUFFI-
SANCE RNALE AIGU
Une revue systmatique rcente a recens 21 biomar-
queurs urinaires et sanguins en cours dinvestigation.
4
Plu-
sieurs dentre eux savrent dun intrt certain, car plus
prcoces que la cratinine pour le diagnostic de lIRA ou
plus discriminants quant son pronostic. Le tableau 2 r-
sume les diffrentes situations cliniques dans lesquelles
les biomarqueurs discuts dans cette revue ont t tests.
Cystatine C
5
La cystatine C (Cyst) est un polypeptide non glycosyl
de 13Kda, appartenant la famille des inhibiteurs de la
cystine-protinase. Elle est synthtise et scrte par
toutes les cellules nucles de faon constante. Elle est li-
brement filtre au niveau du glomrule, puis rabsorbe
et entirement catabolise par les cellules du tubule con-
tourn proximal. Sa production semble moins influence
que la cratinine par des facteurs externes tels que lge,
le sexe ou la masse musculaire, bien que cela soit sujet
discussion. La concentration plasmatique de la Cyst dpend
donc principalement du taux de filtration glomrulaire et
se prsente comme une alternative la cratinine dun
biomarqueur fonctionnel.
Des tudes conduites auprs de patients aux soins in-
tensifs ont montr quune augmentation de la Cyst srique
peut tre observe jusqu 24-48 heures avant la crati-
nine, avec une bonne prdiction de la ncessit de dia-
Normal
IRA
Dcs
Complications
Biomarqueurs
structurels
Biomarqueurs
fonctionnels
Lsions
GFR
Risque
J
o
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s
F
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n

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a
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i
q
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T
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m
p
s
H
e
u
r
e
s
Figure 1. Continuum clinique de linsuffisance rnale
aigu (IRA)
(Adapte des rf.
2,3
).
GFR = taux de filtration glomrulaire.
Tableau 1. Phases de dveloppement dun biomar-
queur
(Adapt de rf.
2
)
Phase 1
Dcouverte prclinique
Extraction et analyses sur tissus (reins, biopsies) et liquides biologiques
(sang, urine)
Biologie molculaire : analyses protomique et gnomique
Phase 2
Dveloppement dessais afin de dtecter le biomarqueur
Tests sur spcimens existants (biopsie rnale, urine, sang)
Phase 3
Etudes cliniques
Test de lessai et du biomarqueur dans des tudes rtrospectives
Phase 4
Etudes de validation (essai et biomarqueur)
Phase de validation clinique dans essais prospectifs de taille croissante,
monocentriques puis multicentriques
Caractrisation de la performance du biomarqueur
Phase 5
Etudes dimpact
Utilit des biomarqueurs dans le screening ou diagnostic de la maladie
Amlioration de lvolution
Analyse cot-bnfice
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lyse.
6
Une tude prospective, sur 100 adultes ncessitant
une chirurgie cardiaque, a montr que le taux srique de
Cyst en postopratoire prdit prcocement le dveloppe-
ment dune IRA.
7
Des donnes similaires sont retrouves
dans des contextes cliniques variables : patients cirrhoti-
ques, greffs rnaux ou injection de produit de contraste.
Plus rcemment, la Cyst sest montre suprieure la
cratinine dans la dtection prcoce dIRA chez 616 patients
se prsentant aux urgences, avec une meilleure discrimi-
nation pour distinguer une ncrose tubulaire aigu dune
atteinte prrnale dans les premires six heures aprs
ladmission.
8
Plusieurs autres tudes suggrent aussi que la
Cyst est suprieure la cratinine pour la dtection prco-
ce de lIRA ou pour en discriminer le mcanisme, chez des
patients slectionns. Nanmoins, ces avantages ne sem-
blent pas encore suffisamment convaincants et son cot,
plus lev que la cratinine, a frein son utilisation plus
large dans la phase prcoce de lIRA.
Neutrophil gelatinase associated lipocalin
Le neutrophil gelatinase associated lipocalin (NGAL) est une
protine de 25 Kda, lie la glatinase des neutrophiles,
et un candidat trs prometteur comme biomarqueur struc-
turel dune atteinte rnale. Elle est exprime des con-
centrations basses par les neutrophiles, mais aussi par de
nombreux tissus de lorganisme, dont le rein, la trache, le
poumon, lestomac et le clon. Son expression est indui te
lors dinflammations ou de lsions pithliales. Sur le plan
physiopathologique, le NGAL pourrait prsenter des pro-
prits bactriostatiques. En se liant aux sidrophores, le
NGAL pourrait favoriser la prolifration cellulaire rnale ou,
loppos, avoir un effet proapoptotique, selon quil relche
ou capte le fer.
9
En 2003, Mishra dmontre que lors dischmie-reperfu-
sion chez la souris, le gne du NGAL est non seulement lun
des plus exprims, mais est dtect dans les urines deux
heures dj aprs lischmie.
10
De faon similaire, une
tude, chez 71 enfants ayant subi une chirurgie cardiaque,
montre une lvation des taux plasmatiques et urinaires du
NGAL prcocement aprs lintervention avec une bonne
prdiction de la survenue dIRA.
11
Chez ladulte subissant
une intervention cardiovasculaire, les rsultats sont moins
frappants, bien que les taux prcdent galement llva-
tion de la cratinine de 48-72 heures. Dans une population
plus htrogne aux urgences, le NGAL urinaire savre
tre non seulement sensible et spcifique de lIRA mais
permet de distinguer lIRA fonctionnelle prrnale de la
ncrose tubulaire aigu et de linsuffisance rnale chro-
nique.
12
Suite ces rsultats encourageants, le NGAL a t
test successivement dans diffrents contextes cliniques :
aux soins intensifs, lors de sepsis, aprs greffe rnale ou
hpatique, lors dinjection de produit de contraste et dans
linsuffisance cardiaque. Une mta-analyse rcente montre
que le NGAL, surtout urinaire, est un bon outil diagnosti-
que et pronostique de lIRA, davantage chez lenfant que
chez ladulte.
13
Kidney injury molecule-1
La kidney injury molecule-1 (KIM-1) est une protine trans-
membranaire dorigine tubulaire, indtectable chez le su-
jet sain. Son expression est toutefois augmente lors de
lsions ischmiques ou toxiques au niveau des cellules
pithliales du tubule proximal. La KIM-1 est ainsi retrou-
ve dans des biopsies rnales de sujets avec une ncrose
tubulaire avre ainsi que dans les urines.
14
Une augmen-
tation de L 5 fois la norme de KIM-1 dans lurine a t mise
en vidence ds le premier jour lors de lsions toxiques
ou ischmiques au niveau du tubule (1-2 jours avant la
cratinine) ou encore dans les douze heures suivant une
intervention chirurgicale cardiaque, dans une tude chez
40 enfants.
15
Tous ces rsultats font de la KIM-1 une candi-
date potentielle comme biomarqueur structurel avec une
grande sensibilit pour une atteinte rnale.
Interleukine 18
Linterleukine 18 (IL-18) est une cytokine proinflamma-
toire, mdiatrice dinflammation et de lsion tissulaire dans
de nombreux organes. Dans des tudes exprimentales
chez la souris aprs linduction dune ischmie rnale, on
observe que lactivation intracellulaire dIL-18, mdie par
caspase-1 dans le tubule proximal est responsable dune
ncrose tubulaire aigu (NTA). La mise en vidence dIL-18
dans les urines est sensible et spcifique L 90% pour le
dveloppement dune NTA compare dautres atteintes
rnales, telles que linfection urinaire, linsuffisance rnale
chronique et le syndrome nphrotique.
16
Dans une tude
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Chir CV SI Urgences Cirrhose Produit de Sepsis Transplants
ou transplants contraste rnaux
hpatiques
NGAL U + + + + + +
S + + + + + + +
Cystatine C U + + + + +
S + + + + + + +
KIM-1 U + + + + + +
IL-18 U + + + + +
L-FABP U + + + + +
Tableau 2. Domaines de validation des biomarqueurs dinsuffisance rnale aigu
Chir CV : chirurgie cardiovasculaire ; SI : soins intensifs ; U : urine ; S : Srum ; + : tudes existantes.
NGAL : neutrophil gelatinase associated lipocalin. KIM-1 : Kidney Injury molecule-1. L-FABP : liver-fatty acid binding protein.
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prospective chez des patients admis aux soins intensifs,
lIL-18 urinaire savre tre un prdicteur prcoce de lIRA
slevant environ 24 heures avant la cratinine. De plus,
lIL-18 semble prdire la mortalit chez les patients des
soins intensifs.
17
Comme pour le NGAL, llvation de lIL-
18 est galement observe prcocement chez des enfants
aprs chirurgie cardiaque. En effet, chez 71 enfants, lIL-18
urinaire slve 4-6 heures aprs lintervention avec un pic
douze heures, soit 48 heures avant la cratinine chez des
patients dveloppant une IRA.
18
Malgr ces tudes encou-
rageantes, des rsultats contradictoires ont t obtenus :
dans une tude observationnelle rcente, lIL-18 nest pas
retrouve comme prdicteur prcoce de lIRA chez 100 pa-
tients adultes aprs chirurgie cardiaque.
19
Cette dernire
tude dcourageante ne devrait toutefois pas faire aban-
donner cette piste intressante et dautres tudes sont at-
tendues pour permettre de clarifier le rle de lIL-18 comme
biomarqueur structurel.
Liver-fatty acid binding protein
La liver-fatty acid binding protein (L-FABP) est une protine
cytoplasmique appartenant la famille des fatty acid-bin-
ding proteins (FABP) exprimes de faon abondante dans
les tissus avec un mtabolisme actif des acides gras. Les
FABP auraient plusieurs rles dont le transport de chanes
dacide gras des membranes plasmatiques aux sites de B-
oxydation et un effet antioxydant. La L-FABP a tout dabord
t identifie dans les hpatocytes et ensuite dans les
cellules du tubule proximal. Dans des tudes prclini-
ques, lexpression de la L-FABP aurait un effet protecteur
contre des lsions tubulaires. La L-FABP a t teste dans
de nombreux contextes cliniques (produit de contraste,
patients des soins intensifs et postchirurgie cardiaque)
montrant des rsultats positifs quant une dtection pr-
coce de lIRA. Plus rcemment, une tude sur une popula-
tion htrogne a dmontr que la L-FABP possde une
excellente capacit discriminatoire pour une NTA, de mme
que pour le pronostic, faisant de cette protine un autre
biomarqueur structurel potentiel.
20
CONCLUSIONS
La ncessit didentifier des marqueurs prcoces et
spcifiques du site de latteinte rnale est primordiale,
afin de permettre une prise en charge rapide et adapte
de lIRA. De nombreux biomarqueurs urinaires et sanguins
sont en cours dtude et ont t valids dans des con-
textes cliniques varis. Les plus tudis ce jour sont la
cystatine C, NGAL, KIM-1, IL-18 et L-FABP. Ces diffrents
biomarqueurs se sont montrs suprieurs et plus prcoces
que la cratinine pour prdire la survenue dune IRA, pour
distinguer entre une atteinte aigu prrnale, rnale (tu-
bulaire) ou chronique, ou encore pour prdire la mortalit
ou la ncessit de dialyse. Leur validit semble toutefois
suprieure chez lenfant par rapport ladulte, chez lequel
les comorbidits plus importantes peuvent influencer les
taux. De plus, bien que trs prometteurs, toutes les tudes
faites ce jour ont t conduites dans des centres uniques
sur des patients relativement homognes. Des tudes
plus large chelle, multicentriques, dans des populations
diverses ainsi que des tudes interventionnelles devraient
tre ralises pour en dterminer la place exacte. Des va-
leurs-seuils claires doivent encore tre dfinies afin de
poser le diagnostic et prdire le pronostic de lIRA. Leur
utilisation plus gnralise comprend galement la cra-
tion de kits danalyse dutilisation facile.
Il est probable quun biomarqueur unique ne prsente
pas toutes les caractristiques du marqueur idal de lIRA.
Un choix de plusieurs biomarqueurs, avec des cintiques
et des spcificits diffrentes, au mme titre que dans
linfarctus du myocarde, permettra sans doute de diagnos-
tiquer efficacement lIRA et den influencer le dcours, en
intervenant spcifiquement aux diffrents moments du d-
veloppement de lIRA.
Implications pratiques
Linsuffisance rnale aigu (IRA) reste un diagnostic frquent
avec un risque de morbidit et de mortalit non ngligeable
Le standard diagnostique est le dosage de la cratinine qui
est loin dtre le biomarqueur idal pour la dtection prcoce
et spcifique de lIRA car elle dpend de nombreux facteurs
non rnaux
De nouveaux marqueurs plus prcoces et plus spcifiques de
latteinte rnale sont en cours de validation dont les plus pro-
metteurs sont la cystatine C, NGAL, KIM-1, IL-18 et L-FABP
Le concours de plusieurs biomarqueurs sera probablement
ncessaire pour amliorer le diagnostic prcoce et la prise
en charge de lIRA
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