1

res
recommandations
SUR LE CANCER
DE LOVAIRE
REVUE PLURIDISCIPLINAIRE EN ONCOLOGIE
Octobre 2013
Vol. 5
Cahier 2
N41
Mthodologie ..................................................p. 3
Thrapies cibles dans le cancer
de lovaire .........................................................p. 6
Jrme Alexandre
La surveillance du cancer de lovaire ...... p. 13
Anne-Claire Hardy-Bessard
Cancer de lovaire
de la patiente ge ..................................... p. 14
Claire Falandry
Cancer de lovaire et chimiothrapie
noadjuvante................................................. p. 24
Jean-Marc Classe
Chimiothrapies ( lexclusion des th-
rapies cibles) et cancer de lovaire en
rechute ............................................................p. 33
Paul Cottu
Membres du comit dorganisation
NAMER Mose, Prsident dhonneur
PUJADE-LAURAINE Eric, Oncologie mdicale,
Hpital Htel-Dieu, Paris, Prsident
RAY-COQUARD Isabelle, Oncologie mdicale, Centre Lon-Brard, Lyon
FREYER Gilles, Oncologie mdicale, CH-Lyon Sud, Pierre-Bnite
LECURU Fabrice, Chirurgie, Hpital Europen Georges-Pompidou, Paris
Membres du groupe de travail Cancers en gyncologie
BEAL Dominique, Oncologie mdicale, Hpital priv Jean-Mermoz, Lyon
BLANC-LEGIER Franoise, Pharmacie, Institut Sainte-Catherine, Avignon (SFPO)
BLOT Emmanuel, Oncologie mdicale, CH Bretagne Atlantique, Vannes
BODY Gilles, Gyncologie-obsttrique, CHU Bretonneau, Tours
CURE Herv, Oncologie mdicale, Institut Godinot, Reims (FFOM)
(SoFOG)
DESCAMPS Philippe, Chirurgie, CHU dAngers, Angers
FERRON Gwenal, Chirurgie, Institut Claudius-Regaud, Toulouse
HOUVENAEGHEL Gilles, Chirurgie, Institut Paoli-Calmettes, Marseille
(SFCO)
KERBRAT Pierre, Oncologie mdicale, Centre Eugne-Marquis, Rennes
LAVAL Guillemette, Soins palliatifs, CHU de Grenoble (SFAP)
LEBLANC Eric, Chirurgie, Centre Oscar-Lambret, Lille
LEFRANC Jean-Pierre, Chirurgie, AP-HP, Hpital Piti-Salptrire, Paris
LEMAIGNAN Christine, Oncologie mdicale, AP-HP, Hpital Saint-Louis,
Paris
MOREL Vincent, Mdecin Soins palliatifs, CHU de Rennes (SFAP)
MORICE Philippe, Chirurgie, Institut Gustave-Roussy, Villejuif
MOURET-REYNIER Marie-Ange, Oncologie mdicale, Centre Jean-Perrin,
Clermont-Ferrand
NARDUCCI Fabrice, Chirurgie, Centre Oscar-Lambret, Lille
PETIT Thierry, Oncologie mdicale, Centre Paul-Strauss, Strasbourg
PIVOT Xavier, Oncologie mdicale, CHU Jean-Minjoz, Besanon
SPAETH Dominique, Oncologie mdicale, Centre dOncologie Gentilly,
Nancy
STOECKLE Eberhard, Chirurgie, Institut Bergoni, Bordeaux
VIENS Patrice, Oncologie mdicale, Institut Paoli-Calmette, Marseille
VILLET Richard, Chirurgie, Hpital Diagonesses, Paris
FFOM : Fdration Franaise des Oncologues Mdicaux
SFAP : Socit Franaise dAccompagnement et de soins Palliatifs
SFCO : Socit Franaise de Chirurgie Oncologique
SFPO : Socit Franaise de Pharmacie Oncologique
SoFOG : Socit Franaise Oncogriatrie
ALEXANDRE Jrme, Oncologie mdicale, Htel-Dieu, Paris
BEREDER Jean-Marc, Chirurgie, CHU de Nice
BERTON-RIGAUD Dominique, Oncologie mdicale, Centre Ren-
Gauducheau, Saint-Herblain
CLASSE Jean-Marc, Chirurgie, Centre Ren-Gauducheau, Saint-Herblain
COTTU Paul, Oncologie mdicale, Institut Curie, Paris
DOHOLOU Nadine, Oncologie mdicale, Clinique Bordeaux Nord
Aquitaine, Bordeaux
FABBRO Michel, Oncologie mdicale, CentreVal dAurelle-Paul-
Lamarque, Montpellier
FALANDRY Claire, Oncologie mdicale, CH-Lyon Sud, Pierre-Bnite
FLOQUET Anne, Oncologie mdicale, Institut Bergoni, Bordeaux
GLADIEFF Laurence, Oncologie mdicale, Institut Claudius-Regaud,
Toulouse
GLEHEN Olivier, Chirurgie, CH-Lyon Sud, Pierre-Bnite
GUERIN Olivier, Onco-Griatrie, CHU de Nice, Nice
HARDY-BESSARD Anne-Claire, Oncologie mdicale, Clinique armoricaine,
Saint-Brieuc
JOLY Florence, Oncologie mdicale, Centre Franois-Baclesse, Caen
KURTZ Jean-Emmanuel, Oncologie mdicale, Hpital de Hautepierre,
Strasbourg
LESOIN Anne, Oncologie mdicale, Centre Oscar-Lambret, Lille
LHOMME Catherine, Oncologie mdicale, Institut Gustave-Roussy, Villejuif
LORTHOLARY Alain, Oncologie mdicale, Clinique Catherine-de-Sienne,
Nantes
MEEUS Pierre, Chirurgie, Centre Lon-Brard, Lyon
PAUTIER Patricia, Oncologie mdicale, Institut Gustave-Roussy, Villejuif
ROUZIER Roman, Chirurgie, Centre Ren-Huguenin-Institut Curie,
Saint-Cloud
SELLE Frdric, Oncologie mdicale, AP-HP Tenon, Paris
WEBER Batrice, Oncologie mdicale, Centre Alexis-Vautrin, Vanduvre-
ls-Nancy
Membres du groupe de lecture
Coordination logistique et scientique
Coordination logistique et scientique
FERRAN Pierre SALORD-MASSA Laurie
SEPTEMBRE 2013 // 3
Mthodologie des recommandations
pour la pratique clinique Nice -
Saint Paul 2012/13
en Gyncologie : Cancer de lOvaire
CONTEXTE ET ORGANISATION
La premire dition des RPC Nice
Saint Paul prside par le Pr Namer,
a t publie en septembre 2005
(Oncologie 2005 ; vol 7(5) : 342-79)
et concernait les cancers du sein. Le
projet a continu dans une dynamique
de mise jour biennale en intgrant de
nouvelles questions.
En 2012/2013, sest droule la
premire dition des recomman-
dations pour la pratique clinique
Nice Saint Paul en Gyncologie
(Cancer de lovaire) prside par le
Pr Eric Pujade-Lauraine.
La ncessit de cette premire di-
tion sest impose devant larrive de
la premire thrapeutique cible dans
le cancer de lovaire : le bevacizumab.
Bien que lefcacit de ce traitement ne
faisait pas de doute pour les mdecins
prescripteurs, la complexit des rsul-
tats ncessitait des dbats au niveau
national pour prciser les indications.
Les dbats ont t galement anims
sur la place de la chirurgie dans la
stratgie thrapeutique. Les questions
poses sur le traitement des femmes
ges navait pas encore fait lobjet de
recommandations dans les cancers
de lovaire et cette session a rpar
ce manque. Enn il nous est apparu
avec le Comit dOrganisation quun
point sur la surveillance et le traitement
mdical de la rechute pouvait tre utile
aux mdecins qui suivent les patientes
atteintes de cancer de lovaire.
OBJECTIF DU DOCUMENT
Ces recommandations pour la pratique
clinique visent amliorer la qualit
de la prise en charge des patientes at-
teintes de cancer de lovaire en fournis-
sant aux praticiens une aide la dci-
sion facilement utilisable et actualise.
CIBLE DU DOCUMENT
Ces recommandations sadressent aux
acteurs de soins prenant en charge les
patientes atteintes ou risque de can-
cer de lovaire.
QUESTIONS TRAITES
Les traitements spciques des Can-
cers de lovaire :
Chimiothrapies noadjuvantes
Place des thrapies cibles
Quelle surveillance ?
Chimiothrapie en rechute
De la femme ge
GROUPE DE TRAVAIL
Llaboration des recommandations
pour la pratique clinique implique un
groupe de travail multidisciplinaire
constitu dune trentaine dexperts
praticiens venant de tous les modes
dexercice (service public, tablisse-
ments privs et centres de lutte contre
le cancer) rpartis gographiquement
de faon reprsentative. Un groupe
dune vingtaine dexperts slectionns
selon les mmes critres a t sollicit
pour relire le document. Le groupe de
travail a t accompagn dune quipe
de mthodologistes.
MTHODES
La mthode dlaboration des RPC de
Nice-Saint Paul de Vence repose sur
lanalyse des donnes de la littrature
et lexpertise des cliniciens prenant en
charge les patientes atteintes de can-
cer. Ils ont suivi les tapes suivantes :
formulation des questions cliniques
par les experts au cours dune runion
plnire ;
recherche des donnes : les rf-
rences scientiques ont t recher-
ches de faon systmatique dans les
banques de donnes mdicales et sur
Internet (cf. Rsultats de la recherche
bibliographique) ;
slection des donnes : les rf-
rences de haut niveau de preuve
(mta-analyses ou essais randomiss)
ont t retenues en priorit par les
experts ;
analyse et synthse mthodique des
donnes par les cliniciens au cours de
5 runions plnires. Les experts ont
valu le niveau de preuve de chacun
des articles cits dans la RPC selon le
tableau cit ci-dessous. Une veille des
donnes scientiques a t mise en
uvre ;
rdaction de largumentaire et des re-
commandations par les cliniciens. Des
propositions dtudes de recherche cli-
nique ont t formules pour chaque
question traite. Les recommandations
sont grades et accompagnes des
niveaux de preuve de la littrature (cf.
ci-dessous). Les tudes ont t mises
en cohrence avec les donnes lgales
existantes (AMM, ATU). Lorsquil ny a
pas de donnes lgales, le groupe de
travail a estim que lusage du produit
concern est conforme la qualit
requise des soins ;
prsentation de la mthodologie et
des rsultats en avril 2012 et en janvier
2013 auprs de 250 oncologues ;
lecture nationale : une cinquantaine
dacteurs de la prise en charge du can-
cer de lovaire, utilisateurs potentiels
de la RPC ont t sollicits avec un
dlai de retour de 6 semaines, la moiti
dentre eux a mis un avis. Les com-
mentaires obtenus ont t analyss par
le groupe de travail et intgrs dans le
document nal selon leur pertinence ;
OCTOBRE 2013 // 3
ont t galement intgrs les com-
mentaires faits lors des prsentations
aux Cours de Nice St Paul 2013 ;
lecture par les reprsentants des so-
cits savantes prcdemment cites ;
lecture scientique des RPC par
4 mdecins exerant dans lindustrie
pharmaceutique avec comme objectif
de vrier ladquation des recom-
mandations aux AMM respectives et
galement aux rsultats publis ou pr-
sents an de permettre une diffusion
des recommandations sans modica-
tion ni interprtation de celles-ci. Les
commentaires proposs ont t analy-
ss, intgrs si pertinents ou rfuts si
considrs comme non scientiques ;
lecture mthodologique ;
publication contenant largumentaire
et les recommandations. Le rapport in-
tgral est mis disposition sous forme
de diaporama dynamique.
STRATGIE DE DIFFUSION
Diffusion lectronique par linter-
mdiaire du site dARCAGY-GINECO
(www.arcagy.org). Un lien sera ga-
lement disponible par le site Internet
des cours rpc-nice-saintpaul (http://
www.cours-rpc-nice-saintpaul.fr), ainsi
que des sites Internet des Socits sa-
vantes partenaires (www.fncgm.com //
www.sfpo.com).
Diffusion sous forme de plaquettes
rsumant les principales recomman-
dations.
Diffusion sous format papier dans dif-
frentes revues.
PERSPECTIVES
Les nombreux dbats entre les diff-
rents groupes dexperts, lanalyse cri-
tique de la littrature, les remarques
pertinentes de laudience lors des
prsentations en Assemble Gnrale
nous ont montr toute la pertinence de
la ralisation de ces recommandations
dans les cancers de lovaire, mais aussi
toute la lourdeur de la mthodologie.
Cette premire exprience devra tre
poursuivie. Une rptition systma-
tique tous les 2 ans est srement
excessive par rapport la vitesse du
progrs mdical dans les cancers
de lovaire et au vu des efforts consi-
drables qui ont t faits pour cette
premire dition. Certes lexprience
acquise a permis de penser que nous
pourrions tre encore plus efcaces
une prochaine fois. Cette prochaine
fois sera suscite par lvolution du
progrs mdical et donc des questions
qui en dpendent.
INTRTS COMPTITIFS,
PROPRIT INTELLECTUELLE,
SOURCES DE FINANCEMENT,
REMERCIEMENTS
ET RESPONSABILIT
INTRTS COMPTITIFS
Chaque membre du groupe de travail
en tant quexpert de son domaine est
la fois un clinicien expriment et un
chercheur reconnu. De ce fait, chaque
membre du groupe de travail est en
contact, voire en lien, avec lindustrie
pharmaceutique. Toutefois, le groupe
de travail en tant que tel nest pas en
situation de conit dintrts du fait :
de lobjectif du document qui vise
amliorer la qualit de la prise en
charge des patientes par la recherche
de la meilleure option thrapeutique
pour elles ;
du nombre important de cliniciens
impliqus dans le processus (groupe
de travail et relecteurs) ;
de la rigueur de la mthodologie ;
de la condentialit du document
tant quil nest pas valid, cration de
documents labliss Saint Paul de
Vence, seuls autoriss tre diffuss
et implments ;
de la pluralit du nancement et de
lexternalisation de sa gestion.
Dans ce contexte, la protection du
Niveaux de preuve et grades des recommandations daprs ANAES 2000 (adapt du
score de Sackett)
Niveau de preuve scientique fourni
par la littrature
Grade des recommandations
Niveau 1
Essais comparatifs randomiss de forte
puissance
Mta-analyse dessais comparatifs ran-
domiss
Analyse de dcision base sur des
tudes bien menes
Grade A
Preuve scientique tablie
Niveau 2
Essais comparatifs randomiss de
faible puissance
Etudes comparatives non randomises
bien menes
Etudes de cohorte
Grade B
Prsomption scientique
Niveau 3
Etudes cas-tmoins
Essais comparatifs avec srie histo-
rique
Grade C
Faible niveau de preuve scientique
Niveau 4
Etudes comparatives comportant des
biais importants
Etudes rtrospectives
Sries de cas
Etudes pidmiologiques descriptives
(transversale, longitudinale)
Nota : le grade de la recommandation qui dcoule du niveau de preuve scientique des articles est
indiqu dans le rsum des recommandations.
4 // OCTOBRE 2013
SEPTEMBRE 2013 // 5
jugement professionnel est assure. Le
comit dorganisation a veill au respect
de lobjectivit scientique des conclu-
sions et des recommandations selon
le protocole mthodologique tabli et
dcrit ci-dessus.
PARTENAIRES FINANCIERS
La RPC Saint Paul de Vence a reu
le soutien nancier des 4 laboratoires
pharmaceutiques (liste ci-aprs), cha-
cun ayant contribu valeur quiva-
lente. La gestion du nancement a t
ralise par une interface indpen-
dante, le Cabinet MEDED, qui globalise
le nancement et assure la logistique
du projet. Aucun nancement ne peut
tre direct entre lindustrie pharmaceu-
tique et les experts, et la comptabilit
est contrle par un Commissaire aux
Comptes.
REMERCIEMENTS
Le comit dorganisation des RPC de
Saint Paul de Vence remercie tous les
experts qui ont particip llaboration
de ces recommandations, les acteurs
de soins qui en ont fait une relecture et
un commentaire attentifs et les Socits
savantes pour leur participation active.
RSULTATS DE LA RECHERCHE
BIBLIOGRAPHIQUE
Il a t procd linterrogation de
PubMed sur la priode adapte cha-
cun des sujets, en intgrant les critres
de slection des tudes. La stratgie de
la recherche bibliographique a t limi-
te aux publications de langues fran-
aise et anglaise.
Les tudes slectionnes ont t les
suivantes :
mta-analyses, synthses mtho-
diques ;
essais randomiss ;
tudes prospectives ou rtrospectives
lorsquaucun essai randomis ntait
disponible.
Les tudes qui ne prsentaient pas de
donnes originales ont t exclues de la
slection (doublons de publications et
revues non systmatiques notamment).
Les ditoriaux, les lettres lditeur, les
nouvelles, les cas rapports, les com-
muniqus, les rfrences qui ne pr-
sentaient pas dabstract ainsi que les
tudes conduites spciquement chez
lanimal ont galement t exclus de la
recherche.
Ces rfrences ont t compltes par
des articles issus des bibliothques
personnelles des auteurs.
Finalement sur 3 000 abstracts propo-
ss et 400 articles fournis, 1 000 rf-
rences ont t retenues pour tre analy-
ses dans largumentaire (en comptant
les articles issus des bibliothques per-
sonnelles).
LABORATOIRES PHARMACEUTIQUES
PARTENAIRES
Chugai Pharma France
Janssen
Pharma Mar
Roche
OCTOBRE 2013 // 5
6 // OCTOBRE 2013
Thrapies cibles dans
le cancer de lovaire
Jrme Alexandre, Florence Joly, Catherine Lhomme, Frdric Selle
S
eules deux thrapies cibles dis-
posent dune AMM dans le trai-
tement du carcinome ovarien : le
bvacizumab (Avastin

) et le catumaxo-
mab (Removab

). Lutilisation du bva-
cizumab qui repose sur des niveaux de
preuve 1 fera lobjet de lessentiel de cet
article.
LE BVACIZUMAB
INDICATIONS EN TRAITEMENT INITIAL
Deux essais de phase III randomi-
ss, GOG 218 et ICON7, ont valu la
place du bvacizumab en association
avec la chimiothrapie (Burger 2011,
Perren 2011). Dans ces deux tudes,
les patientes devaient avoir subi une
chirurgie intention maximale ou tre
dnitivement inoprables. Une chirur-
gie dintervalle aprs chimiothrapie
premire ntait pas autorise. La popu-
lation de patientes incluses dans ltude
du GOG tait globalement de plus
mauvais pronostic que celle dICON7
avec une plus grande proportion de pa-
tientes haut risque de rechute (stades
IIIC avec rsidu tumoral > 1 cm ou
stade IV) et labsence de patientes sans
aucun rsidu tumoral macroscopique
aprs la chirurgie.
Ces deux tudes sont positives sur leur
critre de jugement principal, la sur-
vie sans progression. Ces donnes ont
conduit lobtention dune AMM dans
les stades IIIB-C (carcinose pritonale
extra-pelvienne macroscopique ou at-
teinte ganglionnaire sous-diaphragma-
tique) et IV (mtastases distance).
Les indications du bvacizumab dans les
stades avancs nous semblent cepen-
dant devoir tre prcises :
Il existe un accord professionnel pour
considrer que certaines situations ne
sont pas des indications au bvacizu-
mab car pas ou insufsamment va-
lues dans les tudes GOG218 et ICON7
(Fig. 1). Il sagit des stades FIGO IA IIIA
(hors AMM), de lassociation la chimio-
thrapie intra-pritonale et de lindica-
tion no-adjuvante, cest--dire avant
chirurgie dintervalle dans les carcinoses
non rscables demble. Dans cette
dernire situation, il nexiste aucune don-
ne prospective publie mais des essais
cliniques sont en cours. Le risque daug-
mentation de la morbi-mortalit opra-
toire par lutilisation du bvacizumab en
pr-opratoire contre-indique cette atti-
tude en dehors de ces essais.
Il existe une recommandation de
grade A pour lutilisation du bvacizu-
mab chez les patientes avec un rsidu
tumoral macroscopique post-opra-
toire ou un stade IV (Fig. 2). Lanalyse
en sous-groupes des tudes ICON7 et
GOG218 montre de faon concordante
Figure 1 - Cas o le bvacizumab nest pas recommand en traitement initial.
Figure 2 - Cas o le bvacizumab est recommand en traitement initial.
6 // OCTOBRE 2013 OCTOBRE 2013 // 7
un bnce cliniquement trs signicatif
sur la survie sans progression (et sur la
survie globale pour ltude ICON7) des
patientes prsentant un stade IIIB-C avec
un rsidu tumoral post opratoire > 1 cm
ou un stade IV. Dans ltude GOG 218, il
existe galement un bnce du bva-
cizumab sur la survie sans progression
des patientes prsentant un rsidu
macroscopique post-opratoire 1 cm
(cette population ntait pas individuali-
se dans ltude ICON7).
Cette situation haut risque de rcidive
inclut les patientes ayant eu une chirur-
gie intention maximale mais incom-
plte et celles pour lesquelles lextension
initiale des lsions rendait dnitivement
impossible une chirurgie complte
(stades IV surtout). Dans les deux cas,
le caractre non rscable des lsions
doit avoir t conrm en RCP par une
quipe chirurgicale entrane.
Dans dautres situations enn le
bnce du bvacizumab pourrait tre
plus faible et reste incertain (Fig. 3).
Il sagit dabord des stades IIIB ou IIIC
dont lexrse a t macroscopiquement
complte. Cette population est recon-
nue comme de meilleur pronostic avec
un taux de rcidive 1 an de lordre de
20 % (du Bois 2009). Elle nest prsente
que dans une seule des deux tudes
ayant valu le bvacizumab, ICON7.
Dans cette tude, lanalyse en sous-
groupe ne retrouvait pas de bnce
statistiquement signicatif sur la survie
sans progression du bvacizumab pour
les patientes ayant eu une chirurgie
complte ou avec un rsidu 1 cm alors
quelles reprsentaient 70 % de leffectif
total. Ce rsultat pourrait tre d un ef-
fet purement suspensif du bvacizumab
qui ne prviendrait les rechutes que pen-
dant son anne dadministration. Cette
hypothse est renforce par lobserva-
tion dun chevauchement des courbes
de survie sans progression au-del de
deux ans (Burger 2011, Perren 2011).
Considrant les limites mthodologiques
dune analyse en sous-groupe, le niveau
de preuve pour lutilisation du bvacizu-
mab dans cette population de meilleur
pronostic a t considr comme de
grade B.
Une autre situation correspond aux
patientes opres aprs 3 4 cycles
de chimiothrapie pour une carcinose
pritonale initialement non rscable
(chirurgie dintervalle). Lintrt du bva-
cizumab en post-opratoire dans cette
population na pas fait lobjet dune
tude spcique. Il existe cependant un
accord professionnel pour proposer au
cas par cas lutilisation du bvacizumab
associ 2 3 cycles de chimiothra-
pies post-opratoires puis en traitement
de maintenance.
Dans ces deux situations (aprs chirur-
gie initiale macroscopiquement com-
plte et aprs chirurgie dintervalle) le
rapport bnce-risque du bvacizu-
mab reste incertain, ce qui doit inciter
Figure 3 - Cas o le bvacizumab peut tre recommand en traitement initial.
Figure 4 - Initiation du bvacizumab en traitement initial.
Figure 5 - Conditions dutilisation du bvacizumab en traitement initial.
8 // OCTOBRE 2013
une grande prudence dans son utili-
sation, en particulier lorsquexistent des
antcdents nphro-cardio-vasculaires
ou aprs chirurgie ayant comport des
anastomoses digestives qui font courir
un risque accru de perforation ou de
stule. La prescription du bvacizumab
devra faire lobjet dune discussion au
cas par cas en RCP mais galement
avec la patiente.
MODALITS DADMINISTRATION EN
TRAITEMENT INITIAL
Quand initier le bvacizumab ?
An de rduire le risque de complica-
tions post-opratoires qui peuvent tre
favorises par les antiangiogniques,
le bvacizumab ne sera introduit au
1
er
cycle de chimiothrapie post-opra-
toire que si le dlai entre la chirurgie et le
dbut du bvacizumab est au minimum
de 28 jours, en labsence de complica-
tions post-opratoires et aprs accord
de lquipe chirurgicale.
Dans le cas contraire (dlai < 28 jours
ou complications post-opratoires non
rsolues) ou si une anastomose diges-
tive a t ralise, linitiation de bvaci-
zumab ne se fera quau second cycle
et aprs accord de lquipe chirurgicale.
Il sagit dune recommandation de
grade A (Fig. 4).
Avec quelle chimiothrapie ?
Dans les deux protocoles publis (ICON7
et GOG 218), la chimiothrapie associait
en intra-veineux carboplatine (AUC 5 ou
6 dans lICON7 ou 6 dans le GOG 218) et
paclitaxel (175 mg/m sur 3 heures), toutes
les 3 semaines pendant 6 cycles (Burger
2011, Perren 2011). Cest donc la moda-
lit dadministration qui bncie dun
grade A (Fig. 5).
Dans ltude de phase III de Katsumata
(Katsumata 2009) comparant six cycles
IV de carboplatine (AUC 6) associ soit
au paclitaxel hebdomadaire (80 mg/m
sur 1 h), soit au paclitaxel tous les 21 jours
(180 mg/m sur 3 h) un bnce en survie
globale 3 ans a t observ en faveur du
schma hebdomadaire (72,1 % versus
65,1 %; RR 0,75, IC 95 % : 0,57-0,98;
p = 0,03). Ces rsultats ont t conrms
avec un plus long recul (mdiane : 6,4
ans) et prsents lors de lASCO 2012
(Katsumata 2012) : la survie globale 5
ans est de 58,6 % versus 51,0 % ; RR
0,79, IC 95 % : 0,63-0,99 ; p = 0,044. Il
ny a pas eu dtude de phase III ayant
compar ces deux schmas associs au
bvacizumab en premire ligne. Le texte
de lAMM ne prcise pas les modalits
dadministration du paclitaxel. Une tude
de phase II (OCTAVIA) prsente lASCO
2012 montre la faisabilit (toxicit) de las-
sociation en premire ligne carboplatine +
paclitaxel hebdomadaire + bvacizumab
(Gonzalez-Martin 2012). Cest ce schma
qui a t choisi comme bras de rfrence
dans certains protocoles en cours (ex. :
GOG-0252). Le schma hebdomadaire
de paclitaxel associ au carboplatine et au
bvacizumab (toutes les 3 semaines) est
considr comme une option (grade C).
Pour quelle dure ?
Les dures de traitement taient dif-
frentes dans ICON7 (12 mois, soit
18 cycles au total) et GOG 218 (15 mois,
soit 22 cycles). Le bnce maximal
(survie sans progression) a t observ
dans ces deux protocoles la n du
traitement par bvacizumab et semble
dcrotre aprs son arrt. Les courbes
de survie des bras de rfrence et des
bras avec bvacizumab se rejoignent
vers 24 mois. La dure optimale de
traitement fait lobjet actuellement dun
protocole de phase III (22 cycles soit
15 mois versus 44 cycles soit 30 mois).
Cest le schma utilis dans le GOG 218
qui a t recommand dans lAMM soit :
bvacizumab en association au carbo-
platine et au paclitaxel pendant 6 cycles,
puis bvacizumab en monothrapie en
continu jusqu 15 mois maximum (soit
22 cycles au total). Il sagit dune recom-
mandation de grade A.
A quelle dose ?
Les doses de bvacizumab taient ga-
lement diffrentes dans ICON7 (7,5 mg/
kg) et dans le GOG 218 (15 mg/kg),
dans les deux cas administres toutes
les 3 semaines. Pour lAMM, cest le
schma du GOG 218 qui a t recom-
mand. Il sagit dune recommandation
de grade A.
Il ny a pas dtude randomise com-
parant ces 2 doses de bvacizumab
7,5 mg/kg et 15 mg/kg, selon les sch-
mas de ICON7 et GOG 218. Cependant,
il na pas t mis en vidence, dans
des sous-groupes comparables, de dif-
frence defcacit entre les patientes
traites la dose de 15 mg/kg et celles
ayant reu 7,5 mg/kg une fois toutes les
3 semaines. La dose de 7,5 mg/kg toutes
les 3 semaines parat donc galement
efcace et peut tre considre comme
une option. Il sagit dune recommanda-
tion de grade A.
INDICATIONS ET MODALITS
DADMINISTRATION EN RECHUTE
Indications : (Grade A)
Suite aux rsultats de ltude OCEAN,
le bvacizumab a reu une AMM en
2012 dans les rechutes sensibles au
platine (intervalle libre suprieur
6 mois). Celle-ci concerne les patientes
en premire rcidive, non prtraites par
bvacizumab, en association au carbo-
Figure 6 - Indications dutilisation du bvacizumab en traitement de rechute.
OCTOBRE 2013 // 9 8 // OCTOBRE 2013
platine et la gemcitabine. Il ny pas ac-
tuellement dAMM du bvacizumab en
traitement de la rechute rsistante ou
rfractaire au platine. Toute prescription
du bvacizumab dans cette situation est
valuer dans le cadre dune dcision
de RCP et discuter avec la patiente
aprs en avoir estim un rapport bn-
ce-risque favorable (Fig. 6).
Il ne faut pas administrer le bvacizu-
mab en cas de syndrome occlusif ou
denvahissement dorganes creux. Les-
sai de phase II de Cannistra (patientes
multi-traites et toutes rsistantes au
platine) a rapport un taux important de
perforations digestives (11,4 %) (Cannis-
tra 2007). Les auteurs ont dcrit comme
facteurs principaux de risque de perfo-
ration locclusion intestinale, le degr
denvahissement de la paroi intestinale
par la tumeur et les antcdents de trau-
matisme intestinal (chirurgie avec anas-
tomoses digestives) (Cannistra 2007).
Les risques lis au bvacizumab en
termes dvnements digestifs graves
(stules, perforations) augmentent
galement avec le nombre de lignes de
chimiothrapie pralablement reues
(Cannistra 2007, Burger 2007, Wright
2008). Lenvahissement de la cloison
recto-vaginale constitue aussi un facteur
important de perforation (Richardson
2010). La publication de Randall JM et
Monk BJ a dni des caractristiques
cliniques risque de perforation : occlu-
sion intestinale, carcinose pritonale,
antcdent de radiothrapie abdominale
ou diverticulite, abcs intra-abdominaux
et envahissement de la paroi digestive
(Randall 2010).
Aucune donne prospective issue dun
essai de phase III nest disponible pour
utiliser ou non le bvacizumab en re-
chute chez des patientes ayant t pr-
alablement traites par le bvacizumab.
Rechute platine sensible 6 mois
(Grade A) (Fig. 7)
Pour les patientes prsentant un cancer
de lovaire en rechute platine sensible
(> 6 mois), en 2
e
ligne, le bvacizu-
mab doit tre prescrit la posologie de
15 mg/kg en association une com-
binaison de chimiothrapie de type
gemcitabine 1 000 mg/m J1, J8 +
carboplatine AUC 4 tous les 21 jours
pour une dure dau moins 6 cycles
suivi dun traitement de maintenance
par bvacizumab monothrapie 15 mg/
kg tous les 21 jours jusqu progression
et/ou toxicits inacceptables selon le
schma de ltude OCEANS (Aghaja-
nian 2012). Ltude OCEANS de phase
III randomise en double aveugle contre
placebo a compar chez 484 patientes
lassociation gemcitabine-carboplatine-
placebo (6 10 cycles) suivie du pla-
cebo jusqu progression lassociation
gemcitabine-carboplatine-bvacizumab
(6 10 cycles) suivie de bvacizumab
monothrapie jusqu progression et/
ou toxicits. Lobjectif principal de cette
tude a t la survie sans progression
(SSP) et les objectifs secondaires ont
t le taux de rponse objectif (TRO),
la dure de rponse, la survie globale
(SG) et la tolrance. Cette tude a mon-
tr un avantage signicatif en terme de
mdiane de SSP pour le bras expri-
mental avec bvacizumab versus le bras
sans bvacizumab (12,4 vs 8,4 mois ;
HR = 0,484 ; p < 0,0001). Lanalyse
en sous-groupe de la SSP a montr un
bnce signicatif quelle que soit la
dure de lintervalle libre sans platine (6-
12 mois et > 12 mois), lge (< 65 ans
ou 65 ans), le performance status (0
ou 1) et lexistence dune chirurgie de
rduction tumorale la rechute ou pas.
Le TRO a t signicativement aug-
ment dans le bras avec bvacizumab
versus bras standard (78,5 vs 57,4 % ;
HR = 0,534, p < 0,0001). Lanalyse pr-
liminaire de la SG montre une tendance
favorable pour le bras avec bvacizu-
mab versus sans bvacizumab (35,5 vs
29,9 mois ; HR = 0,751) mais non si-
gnicative, p = 0,094 (donnes encore
immatures).
Les donnes de la littrature en termes
defcacit dans cette situation sont
beaucoup plus limites pour utiliser le b-
vacizumab avec une autre association de
chimiothrapie base de platine en traite-
ment de rechute dun cancer de lovaire.
Lassociation paclitaxel 175 mg/m
+ carboplatine AUC 5 + bvacizumab
15 mg/kg tous les 21 jours est en cours
dvaluation (GOG-0213). Cependant,
les donnes connues de tolrance ac-
ceptable de cette association par analo-
gie avec les tudes de phases II et III en
traitement de 1
re
ligne peuvent justier
lutilisation de cette combinaison chez
une patiente lorsque lassociation gem-
citabine-carboplatine est juge contre-
indique (accord professionnel). Il ny a
pas de donnes en revanche justiant
lutilisation du bvacizumab la combi-
naison de chimiothrapie doxorubicine
liposomale pgyle-carboplatine (DLP).
Rechute platine rsistante (< 6 mois)

- bvacizumab monothrapie (Grade C)
Trois tudes de phase II, dont deux pu-
blies, ont rapport des rsultats def-
cacit du bvacizumab en monothrapie
dans les rechutes platine rsistante des
cancers de lovaire et peuvent supporter
ladministration du bvacizumab dans
cette indication. La premire a concern
44 patientes toutes rsistantes au platine,
Figure 7 - Modalits dutilisation du bvacizumab en traitement de rechute.
10 //OCTOBRE 2013
pralablement traites par 2 ou 3 lignes
de chimiothrapie (comprenant topot-
can ou DLP) (Cannistra 2007). Ces pa-
tientes ont reu un traitement par bva-
cizumab 15 mg/kg tous les 21 jours. Les
rsultats ont montr des taux de rponse
partielle de 15,9 % et une stabilit dans
61,4 % des cas (ralisant un bnce
clinique dans 77,3 % des cas). La SSP
6 mois a t de 27,8 % avec une m-
diane de 4,4 mois et la mdiane de SG a
t de 10,7 mois. Le mme traitement a
t valu dans une seconde tude sur
62 patientes dont 41,9 % des patientes
taient rsistantes au platine et navaient
reu qu1 ou 2 lignes de chimiothrapies
antrieures (Burger 2007). Le taux de
rponse complte a t de 3,2 % avec
17,7 % de rponse partielle et 51,6 %
de stabilisation. Le taux de SSP 6 mois
a t de 40,3 % avec une mdiane
de 4,7 mois et une mdiane de SG de
17 mois.
- bvacizumab en association la
chimiothrapie (Grade B)
Avec le paclitaxel : une tude de phase
II incluant 29 patientes a compar lef-
cacit du paclitaxel hebdomadaire (60-
70 mg/m) J1, J8, J15 et J 22, reprise
J28 au mme schma plus bvacizu-
mab (10-15 mg/kg), J1, J15 (OMalley
2011). La mdiane de SSP a t double
avec lassociation paclitaxel hebdoma-
daire + bvacizumab (13,2 vs 6,2 mois,
p > 0,01). La mdiane de SG est aussi
en faveur de lassociation sans tre pour
autant signicative (20,6 vs 9,1 mois,
p = 0,12).
Avec le cyclophosphamide oral mtro-
nomique : ltude de phase II de Garcia
et coll. a inclus 70 patientes (dont 40 %
taient rsistantes au platine) ayant reu
1 3 lignes de chimiothrapie ant-
rieures et traites par une association
de bvacizumab la dose de 10 mg/kg
toutes les 2 semaines et le cyclophos-
phamide oral en dose mtronomique
de 50 mg/jour par voie orale (Garcia
2008). Les rsultats rapports ont mon-
tr un taux de rponse partielle de 24 %
et une stabilit pour 63 % des patientes.
Le taux de SSP 6 mois a t de 56 %
avec une mdiane de 7,2 mois et une
mdiane de SG 16,9 mois.
Avec la DLP : une tude de phase II,
incluant 30 patientes, a valu lefca-
cit dune association de DLP 10 mg/m
J1, J8, J15 reprise J28 + bvacizumab
2 mg/kg hebdomadaire jusqu progres-
sion ou toxicit (Kudoh 2011). Le taux de
rponse objective a t de 33 % avec un
bnce clinique (RC + RP + Stabilit)
de 73 %. La mdiane de SSP a t de
6 mois (2-20 mois) et le taux de SSP
6 mois a t de 47 %.
Avec le topotcan : une tude de phase
II a inclus 22 patientes, toutes rsistantes
au platine, et ayant reu au plus deux
lignes de chimiothrapie antrieures
(Mc Gonigle 2009). Les patientes ont
reu du bvacizumab la posologie de
10 mg/kg/15 jours associ au topotcan
la dose de 4 mg/m en mode hebdo-
madaire (J1, J8, J15, reprise J28). Les
rsultats rapports ont montr 24,2 %
de rponse partielle, un bnce cli-
nique dans 60,6 % des cas et des m-
dianes de SSP et de SG respectivement
de 6,7 mois et 11,7 mois.
Ltude de phase III randomise AURE-
LIA a inclus 361 patientes atteintes dun
cancer de lovaire en 1
re
ou 2
e
rechute
(sans antcdent docclusion intestinale/
stule abdominale ou de signe clinique/
radiologique datteinte rectosigmo-
dienne) et a t rcemment prsente
en session orale lASCO 2012 (Pu-
jade-Lauraine 2012). Elle a compar le
standard de monochimiothrapie (3 co-
hortes : paclitaxel hebdomadaire 80 mg/
m J1, J8, J15, J22 reprise J28 ou
topotcan 4 mg/m J1, J8, J15 reprise
J28 ou 1,25 mg/m, J1-5 toutes les
3 semaines ou DLP 40 mg/m J1 toutes
les 4 semaines) la mme monochi-
miothrapie + bvacizumab 15 mg/kg
toutes les 3 semaines ou 10 mg/kg
toutes les 2 semaines selon le type de
monochimiothrapie choisie par linves-
tigateur. Lobjectif principal de ltude a
t la PFS et les objectifs secondaires :
TRO en fonction des critres RECIST 1.0
et/ou le taux de CA 125 selon les critres
GCIG, la survie globale, la qualit de
vie et la tolrance. 43 % des patientes
avaient reu 2 lignes de chimiothrapie
antrieures et 25 % avaient un intervalle
libre sans platine (ILSP) < 3 mois. Cette
tude a montr un avantage signicatif
de lassociation monochimiothrapie +
bvacizumab vs monochimiothrapie
seule avec une PFS de 6,7 vs 3,4 mois
(HR = 0,48 ; p < 0,001). Lanalyse en
sous-groupe a montr que lassociation
monochimiothrapie + bvacizumab ap-
porte un bnce signicatif de PFS quel
que soit lge, lILSP (< 3 vs 3-6 mois),
lexistence ou pas dune maladie mesu-
rable, la prsence ou non dascite et
quelque soit le type de chimiothrapie
reue (DLP ou topotcan ou paclitaxel).
Le taux de rponse globale (bas res-
pectivement sur les critres RECIST
et/ou CA 125 ou RECIST seul ou CA125
seul) est statistiquement meilleur avec
lassociation monochimiothrapie + b-
vacizumab versus monochimiothrapie
seule (30,9 vs 12,6 %, 27,3 vs 11,8 %
et 31,8 vs 11,6 %). Le prol de tolrance
de lassociation monochimiothrapie +
bvacizumab est favorable avec moins
de fatigue, de douleurs abdominales, de
vomissements et de dyspne que dans
le bras standard monochimiothrapie.
Ltude AURELIA permet de proposer
Figure 8 - Surveillance de la pression artrielle lors du traitement par bvacizumab.
10 //OCTOBRE 2013 OCTOBRE 2013 // 11
comme une option lassociation de bva-
cizumab une monochimiothrapie par
palcitaxel hebdomadaire, topotcan ou
doxorubicine liposomale pegyle dans
les situations de maladie rsistante (mais
non rfractaire) au platine. Il ny a cepen-
dant pas actuellement dAMM dans
cette situation.
MODALITS DE SURVEILLANCE
Suivi de la pression artrielle :
(accord professionnel)
Lors de linitiation du bvacizumab, la
pression artrielle doit tre contrle et
en cas dhypertension artrielle connue
le traitement anti-hypertenseur doit tre
quilibr (Fig. 8).
La pression artrielle peut tre mesure
soit par le mdecin traitant ou linrmire
domicile avec comme objectif une
pression artrielle infrieure 140/90,
soit par auto-mesure laide dun ap-
pareil humral valid, selon les rgles
tablies par la Haute Autorit de Sant
(HAS). Cette auto-mesure comprend
3 mesures conscutives en position as-
sise le matin et le soir, en priode dacti-
vit habituelle, une pression artrielle
infrieure 135/85 tant considre
comme optimale (Halimi 2009).
Il est dconseill de dbuter un traite-
ment par bvacizumab en cas dhyper-
tension non contrle. Une fois le traite-
ment par bvacizumab initi, un contrle
de la pression artrielle doit tre ralis
au moins une fois par semaine au cours
du premier mois de traitement. Ensuite,
la pression artrielle peut tre mesure la
semaine prcdant toute nouvelle cure
(Halimi 2009). En cas dhypertension,
artrielle difcile quilibrer ou chez une
patiente risque (cardiopathie prexis-
tante, insufsance rnale) un avis sp-
cialis auprs dun cardiologue ou dun
nphrologue est conseill.
Suivi de la protinurie :
(accord professionnel)
La recherche dune protinurie la
bandelette urinaire est conseille avant
chaque injection de bvacizumab
(Fig. 9).
Si la bandelette urinaire retrouve 2 croix
ou plus, un dosage sur les urines des
24h ou la recherche du rapport pro-
tinurie (g)/cratinurie urinaire (g) sur
chantillon durines est envisager avant
le prochain cycle de bvacizumab (Izze-
dine 2011).
En cas de protinurie des 24 h infrieure
1 g/24 h, le traitement anti-angiog-
nique peut tre poursuivi. La surveillance
peut se faire par bandelette urinaire.
Si la protinurie est comprise entre 1 g et
3 g par 24 h, le traitement par anti-angio-
gnique est maintenu mais un avis sp-
cialis en nphrologie doit tre demand.
Un traitement par inhibiteur de lenzyme
de conversion ou par un antagoniste de
langiotensine 2 doit tre discut vise
de nphroprotection. Le traitement anti-
hypertenseur doit tre optimis pour ob-
tenir des chiffres tensionnels infrieurs
135/85.
Si la protinurie est suprieure 3 g/24 h,
il est conseill dinterrompre transitoire-
ment le traitement par anti-angiognique
jusqu un taux de protinurie infrieur ou
gal 1 g/24 h. Toutefois, le traitement
par bvacizumab peut tre poursuivi en
cas dabsence dhypertension artrielle
et dinsufsance rnale avec un suivi en
troite collaboration avec le nphrologue,
dautant plus si le traitement par antian-
giognique est efcace. Dans le cadre
dun traitement de maintenance par
bvacizumab en premire ligne, dans
limpossibilit dvaluer le bnce th-
rapeutique rel du traitement, son arrt
devra tre envisag en cas de persistance
dune protinurie suprieure 3 g/24 h.
LE CATUMAXOMAB
Le catumaxomab (Removab

) est un
anticorps monoclonal tri-fonctionnel
avec deux sites de xation antignique
Figure 9 - Surveillance en cas de protinurie lors du traitement par bvacizumab.
Figure 10 - Autres thrapeutiques cibles.
12 // OCTOBRE 2013
anti-EpCAM et CD3 et un domaine Fc
fonctionnel. EpCAM est exprim par
de nombreux carcinomes dont ceux
de lovaire (Heiss 2010) (Fig. 10).
Aprs administration intra-pritonale,
il induirait une rponse immunitaire
anti-tumorale. Le catumaxomab a fait
lobjet dun essai thrapeutique de
phase II-III. Des patients prsentant
une carcinose pritonale responsable
dune ascite rcidivante et chimio-
rsistante taient randomiss pour
recevoir ou non, en plus de ponctions
vacuatrices itratives, 4 injections
intra-pritonales de catumaxomab (J0
J3 J7 J10). Cette tude ntait pas en
double aveugle. Les patients taient
stratis en fonction du primitif ovarien
(n = 129) ou extra-ovarien, principale-
ment gastrique (n = 129). Ltude est
positive pour le critre principal qui
tait la survie sans ponction (mdiane
de 46 jours dans le bras catumaxomab
versus 11 jours dans le bras contrle,
HR = 0,254, p < 0,0001). La survie
globale nest pas signicativement
amliore. Le catumaxomab a obtenu
une AMM pour son utilisation dans les
ascites rfractaires. Compte tenu des li-
mites mthodologiques importantes de
lunique tude randomise disponible,
le niveau de preuve pour son utilisa-
tion dans le cancer de lovaire est de
grade B.
AUTRES THRAPIES CIBLES
Faute de donnes prospectives, aucune
recommandation nest possible pour luti-
lisation dautres anti-angiogniques que le
bvacizumab, des anti-EGF-R ou du tras-
tuzumab (accord professionnel).
Il nexiste aucune tude prospective
contrle dmontrant un bnce dune
hormonothrapie dans le carcinome ova-
rien en rechute. Des tudes non contrles
de phase II utilisant un anti-strogne ont
rapport des stabilisations tumorales mais
trs peu de rponses objectives (grade C).
Aucune donne de la littrature ne permet
de slectionner les patientes en fonction
du grade de la tumeur ou de lexpression
de rcepteurs hormonaux. l
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Bibliographie
13 // SEPTEMBRE 2013 OCTOBRE 2013 // 13
La surveillance du cancer
de lovaire
Anne-Claire Hardy-Bessard, Patricia Pautier,
Dominique Berton-Rigaud, Nadine Dohollou
1- QUELLES SONT LES
TECHNIQUES DE SURVEILLANCE
DISPONIBLES : AVANTAGES
ET PERFORMANCES
LE CA125 :
Son augmentation prcde la rcidive cli-
nique dans 56 94 % des cas avec un
dlai denviron 3-5 mois. Son taux de faux
positif est faible quand laugmentation est
conrme sur un second dosage.
Les autres marqueurs, y compris le
CA19-9 et lACE, napportent pas
dinformations supplmentaires au
CA125, lorsque celui-ci est augment
au diagnostic. Le seul intrt potentiel
du CA19-9 et de lACE est principale-
ment pour les formes mucineuses qui
sont CA125 ngatives.
CLINIQUE ET CHOGRAPHIE
PELVIENNE
Lexamen clinique, notamment lorsquil
combine TV et TR, semble plus sen-
sible que lchographie pelvienne pour
la recherche de rcidive pelvienne.
Nanmoins, lchographie pelvienne
transvaginale reste indispensable pour
le suivi des jeunes patientes traites
par une chirurgie conservatrice.
SCANNER ABDOMINO-PELVIEN
Pour la surveillance, le scanner a une
sensibilit qui varie de 40-63 %, une
spcicit de 50-94 %, avec une Va-
leur Prdictive Positive (VPP) de 67
83 % et une Valeur Prdictive Ngative
de 25 83 %.
Lintrt principal du scanner dans la
surveillance est dapporter des l-
ments pour discuter dune chirurgie
secondaire de dbulking.
IRM
LIRM reste en cours dvaluation et
nest pas recommande en routine.
Elle peut prciser des lsions dou-
teuses en scanner, notamment en rai-
son de laugmentation de la spcicit
en pelvien.
TEP-SCANNER
Une analyse poole de 6 tudes
montre que le TEP pour la surveillance
prsente une sensibilit de 90 % et
une spcicit de 86 %. Le TEP est
un examen prcieux pour dtecter
des rechutes ganglionnaires et extra-
abdominales. Sa performance en cas
de tumeurs mucineuses reste incer-
taine (Gu 2009,Kim 2007).
2- SURVEILLANCE AU COURS
DU TRAITEMENT
DE CHIMIOTHRAPIE
LE SUIVI DU CA125 EN COURS DE
TRAITEMENT EST RECOMMAND
La rponse au traitement est d-
nie par une baisse au moins gale
50 % du CA125 sous les conditions
ci-dessous (critres du GCIG)(Rustin,
2011) :
si le taux du CA125 tait au moins
gal 2 fois la suprieure de la nor-
male avant le dbut de traitement ;
si la baisse est conrme 28 jours ;
rappel : le CA125 nest pas able
aprs un geste sur la plvre (ponction
pleurale) ou sur le pritoine (ponction
dascite). Attention ! Le CA125 nest
donc pas able aprs une intervention
pour cancer de lovaire.
IMAGERIE
Si la chirurgie initiale a obtenu une ex-
rse complte des lsions tumorales
et que lexploration a t complte, il
nexiste pas dintrt faire un scan-
ner post-opratoire (artfacts) avant la
chimiothrapie.
En cas de chirurgie incomplte, il
est recommand de faire un scan-
ner thoraco-abdomino-pelvien aprs
lintervention et, en cas danomalie,
un scanner de contrle la n de la
chimiothrapie.
3- SURVEILLANCE
APRS LE TRAITEMENT
DE CHIMIOTHRAPIE
RLE DU CA125
Ltude randomise MRC OV05 and
EORTC 55955 (Rustin 2010) montre
quun traitement de chimiothrapie
prcoce, dont lindication est base
sur la simple augmentation du CA125,
napporte pas de bnce par rapport
un traitement initi seulement lors de la
survenue de symptmes.
En effet, dans cet essai, la chimioth-
rapie initie seulement sur le taux du
CA125, fait dmarrer le traitement
de 2
e
ligne 4,8 mois plus tt que si on
attend lexpression clinique et celui de
3
e
ligne 4,6 mois plus tt , sans bnce
de survie globale (hazard ratio de 0,98,
p = 0,85) ni de qualit de vie.
A linverse, deux tudes rtrospectives
suggrent que la surveillance par le
CA125 pourrait tre utile pour permettre
une chirurgie secondaire optimale. Dans
ltude de Fleming et al. (2011), chaque
semaine de retard aprs llvation du
taux de CA125 est corrle un risque
de 3 % de ne pas faire une chirurgie
optimale qui apporte dans cette tude
une diffrence signicative de survie. De
faon similaire, Tanner a compar les
patientes (n = 99) dont la rcidive a t
dtecte devant une augmentation du
taux du CA125 lors des visites prvues
14 // OCTOBRE 2013
Cancer de lovaire
de la patiente ge
Claire Falandry, Michel Fabbro, Anne Lesoin,
Olivier Gurin, Jean-Emmanuel Kurtz.
INTRODUCTION
Le cancer de lovaire de la patiente
ge constitue un enjeu oncogria-
trique important, non seulement du
fait de ses caractristiques pidmiolo-
giques mais aussi des modalits de sa
prise en charge mdico-chirurgicale.
Du point de vue pidmiologique, les
donnes INVS 2005 montrent un pic
dincidence aprs 75 ans et 42 % des
prs de 4 400 nouveaux cas par an in-
terviennent chez des patientes de plus
de 70 ans (Blot 2008). La proportion
de stades avancs, FIGO III et IV, dj
majoritaires aux ges plus jeunes, aug-
mente avec lge (Yancik 1993, Young
1989), probablement du fait dune
maladie longtemps asymptomatique et
dun retard lorganisation dexamens
para-cliniques. Plus globalement, les
critres histo-pronostiques initiaux sont
gnralement plus mauvais : plus de
stades avancs, dhistologies mixtes,
moins de tumeurs diffrencies.
Au total, les recommandations sont
Lexamen clinique plus ou moins dosage des marqueurs (CA125) sans
imagerie est le suivi standard des patientes atteintes de cancer de lovaire
aprs le traitement. Le rythme est de tous les 3 mois pendant 2 3 ans,
puis tous les 6 mois jusqu 5 ans - Avis dexperts
Le CA125 slve avant la rcidive clinique et prsente un intrt dans
le diagnostic de la rcidive localise. Niveau 2 Grade B
Un examen radiologique est recommand en cas dascension des
marqueurs ou apparition de symptmes - Avis dexpert
Un TEP-scanner est une option si un projet chirurgical est envisag -
Avis dexpert
Pas de traitement systmique recommand sur une simple augmenta-
tion des marqueurs - Niveau 1 Grade A
Fleming ND, Cass I, Walsh CS et al. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21300398. CA125 sur-
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Bibliographie
de surveillance et celles dont la rcidive
sest rvle par des manifestations
cliniques (n = 22) (Tanner 2010). Les
rechutes diagnostiques par des symp-
tmes rvlateurs bncient de moins
de chirurgie optimale (57 % vs 90 %,
p = 0,053), dune survie aprs rcidive
(29,4 vs 45 mois, p = 0,006), et globale
(50,7 vs 71,9 mois, p = 0,004) infrieure
celles diagnostiques au cours du suivi
par le CA125.
4- CAS PARTICULIERS
SURVEILLANCE SOUS TRAITEMENT
PAR ANTICORPS
Traitement par anticorps monoclonal
murin. Au cours de ces traitements, des
anticorps humains antisouris peuvent
tre secrts et interfrer avec le taux de
CA125. Dans ces conditions, il nest pas
recommand de modier le traitement
sur le taux de CA125 seul, mais sur
limagerie. Niveau 2 grade B
SURVEILLANCE EN CAS DE CA125
NORMAL AU DPART
Il sagit dun cas exceptionnel en cas de
stade avanc puisque 98 % des stades
III-IV ont un CA125 pr op lev et 67 %
des stades I-II. Environ seulement 15 %
de ces patientes CA125 initialement
normal vont voir le CA125 augmenter
en cas de rechute. Recommandation :
les patientes avec CA125 initial normal
doivent tre surveilles du point de
vue clinique, avec la ralisation dune
imagerie en cas dapparition de symp-
tmes. l
OCTOBRE 2013 // 15 14 // OCTOBRE 2013
Du point de vue thrapeutique, le
standard thorique de prise en charge
est rest pour beaucoup lassocia-
tion dune cytorduction complte et
dune chimiothrapie par carbopla-
tine-paclitaxel, par analogie avec les
donnes obtenues chez les patientes
plus jeunes (Zola 2007). Nanmoins
les donnes de pratique mettent en
vidence un excs dabstention de
chirurgie, des monothrapies plus
frquentes, des reports et diminu-
tions frquentes de doses (Hershman
2004). Si la mdiane de survie glo-
bale dpasse actuellement 35 mois
dans la plupart des sries publies
(Spriggs 2001), les donnes de survie
des patientes les plus ges, dans des
analyses de population ou mme dans
les essais randomiss, restent trs inf-
rieures. Lge constitue un facteur pro-
nostique pjoratif indpendant pour la
survie (Alberts 1993, Thigpen 1993) et
cette diffrence a eu tendance sag-
graver avec lamlioration des tech-
niques de prise en charge (Chan 2006,
Barnholtz-Sloan 2003, Chan 2003), ce
qui souligne limpact de lge sur la
dcision thrapeutique, souvent consi-
dre comme suboptimale.
Cette contradiction entre les stan-
dards thoriques de prise en charge,
considrs comme faisables chez des
patientes ges slectionnes et les
donnes de pratique illustre la nces-
sit, communment admise en onco-
griatrie, dune adaptation du projet
thrapeutique aux donnes dune va-
luation oncogriatrique. A cette nces-
sit rpondent trois cueils.
Il sagit tout dabord des biais de recru-
tement dans les grands essais interna-
tionaux qui, lorsquils ne restreignent
pas linclusion sur un critre dge,
favorisent linclusion des patientes les
moins ges et les moins vulnrables
dans les essais randomiss, du fait de
critres dinclusion restrictifs ou des
propres limitations des investigateurs.
Le deuxime cueil est labsence de
prise en compte, dans les grands es-
sais randomiss incluant des patientes
ges, des covariables griatriques. En
dehors des critres dexclusion propres
chaque essai et limitant souvent lin-
clusion des patientes ges, le coup
dil clinique de linvestigateur consti-
tue le principal frein, en labsence de
donnes griatriques objectives. Les
facteurs interfrant avec linclusion des
patients gs dans des essais cliniques
incluent ainsi les perceptions du m-
decin, la crainte dune perte de temps,
certains critres dinclusion restrictifs,
portant notamment sur les comorbidi-
ts, ou un contexte socio-conomique
jug dfavorable (Townsley 2005,
Villella 2005). Dans lanalyse de la
cohorte des patientes non incluses
dans les essais de lAGO, les patientes
non incluses taient plus ges que
leurs contre-parties incluses (mdiane
66,7 contre 57,2 ans), et la prise en
charge diffrait notamment sur la qua-
lit de la cytorduction chirurgicale
(Harter 2005).
Le troisime cueil enn est li au
faible nombre dessais spciques des
patientes ges et lhtrognit des
covariables griatriques explores, dans
des essais de petite taille, gnralement
de phase II non comparatifs, dont les
conclusions permettent difcilement
llaboration de recommandations.
Ce travail de synthse collige les don-
nes disponibles et a propos des re-
commandations dont le niveau scienti-
que est parfois limit par le manque de
donnes disponibles. Il se dcline dans
la rponse aux interrogations suivantes :
(1) A partir de quel seuil chronolo-
gique une patiente doit-elle tre consi-
dre comme ge ?
(2) Quels sont les facteurs de vul-
nrabilit physiologique susceptibles
dinteragir avec la prise en charge et
valuer ? Quels sont les outils dispo-
nibles ?
(3) Quel est le positionnement de la
chirurgie ?
(4) Quelle chimiothrapie de pre-
mire ligne pour quelles patientes ?
(5) Quelle chimiothrapie proposer
en cas de rechute ?
DFINITION DE LA POPULATION
CIBLE
Par accord professionnel, le domaine
dapplication de ces recommandations
portant sur le cancer de lovaire chez la
patiente ge a t x arbitrairement
partir de 70 ans. Cet ge correspond
aux propositions de la SIOG, limpact
du vieillissement tant trs htrogne
entre 70 et 75 ans.
Recommandation
Age suprieur 70 ans :
Accord professionnel
UNE POPULATION SOUS-
REPRSENTE DANS LES ESSAIS
CLINIQUES
Il est prsent bien tabli que les pa-
tientes ges sont sous-reprsentes
dans les essais cliniques. Ainsi, dans
une analyse rtrospective de 164 es-
sais du SWOG (South West Oncology
Group) ayant inclus 16 396 patients
dans les annes 90, lge constituait
un frein linclusion (Hutchins 1999).
Dans le cas des cancers de lovaire,
les patientes de plus de 65 ans repr-
sentaient 30 % des patientes incluses
alors quelles constituaient plus de
48 % de la population globale des
patientes. Dans une analyse de la
Food and Drug Administration com-
parant des patients inscrits dans des
essais denregistrement de nouvelles
drogues la dmographie des cancers
du registre SEER, seulement 20 % et
9 % de malades du cancer de plus de
70 et 75 ans taient inclus dans des
tests cliniques, alors quils reprsen-
taient respectivement 46 % et 31 % de
la population globale (Talarico 2004).
Pour les essais nord-amricains (GOG)
les raisons invoques de non-inclusion
des patientes ges comprenaient
linligibilit des patientes, leur refus,
et la dcision de linvestigateur (Moore
2004). Parmi les causes de non-recru-
tement dans lessai AGO-OVAR-7, 9 %
taient relies une dcision de linvesti-
gateur, elle-mme motive par lge des
patients dans 59 % des cas, 34 % des
critres de non-ligibilit, excluant parti-
culirement les patientes ges (Harter
2005). Dans lensemble de ces tudes
le refus des patientes tait un motif mar-
ginal. Ainsi, dans une population de
16 // OCTOBRE 2013
patients atteints de cancer, de plus de
70 ans, 75 % accepteraient de partici-
per un essai clinique (Townsley 2006).
UNE POPULATION HTROGNE,
DES TUDES HTROGNES,
DES PRATIQUES HTROGNES
Dans le domaine de la chirurgie, lana-
lyse des conclusions, souvent contra-
dictoires, des diffrentes tudes dis-
ponibles doit prendre en compte non
seulement le type dtude ralise, r-
trospective ou prospective, son effectif,
ses critres dinclusion ofciels mais
galement les caractristiques des
patientes effectivement incluses. Les
conclusions trs optimistes de certains
auteurs, considrant la balance bn-
ce/risque dune chirurgie premire
comme aussi favorable que chez une
patiente plus jeune, sont bien sr radi-
calement opposes celles dauteurs
ayant spciquement tudi les pa-
tientes ges de plus de 80 ans, mais
aussi aux rsultats des essais interna-
tionaux pourtant slectifs. De mme,
les conclusions apportes par une
analyse en sous-groupe dun grand
essai randomis valuant des proto-
coles de chimiothrapie sans limite
dge mais ayant inclus un faible pour-
centage de patientes de plus de 70 ans
dont la mdiane dge est infrieure
75 ans ne sont pas comparables
celles dune tude spcique dont la
mdiane dge est proche de 80 ans.
Sur la base des grands essais rando-
miss internationaux, les patientes de
moins de 75 ans ne prsentant aucun
critre de vulnrabilit griatrique
apparaissent susceptibles de rece-
voir les standards de prise en charge
valids chez les patientes plus jeunes.
Au contraire, les patientes prsentant
un ou plusieurs critres de vulnrabi-
lit justient la fois dune valuation
et dventuelles interventions gria-
triques. Ainsi, lorientation dune pa-
tiente vers le griatre justie dun pre-
mier niveau de dpistage, ralis par le
cancrologue. Dans cette perspective,
plusieurs outils simples ont t dve-
lopps, permettant lorientation des
patientes oncogriatriques selon des
critres objectifs.
Figure 1- Les domaines de lvaluation griatrique. Adaptation
franaise de Wieland 2003.
Composante lments du diagnostic
Evaluation mdicale Liste des problmes
Comorbidits et leurs degrs de svrit
Co-mdications
Statut nutritionnel
Evaluation fonctionnelle Activits quotidiennes de base (chelle ADL)
Activits quotidiennes instrumentales (chelle IADL)
Activits quotidiennes - exercice physique
Dmarche et quilibre
Evaluation psychologique Statut cognitif (Mini-Mental Status)
tat motionnel
Evaluation sociale Besoins et ressources fnanciers
Prise en charge mdicale et sociale
Evaluation du cadre de vie Sret du cadre de vie
Accs aux soins (transport) et/ou tlsurveillance
Figure 2- Le score G8 (Soubeyran 2011).
Items Rponses possibles (score)
A Le patient prsente-t-il une perte dapptit ?
A-t-il mang moins ces 3 derniers mois par
manque dapptit, problmes digestifs, dif-
cults de mastication ou de dglutition ?
0 : anorexie svre
1 : anorexie modre
2 : pas danorexie
B Perte rcente de poids (< 3 mois) 0 : perte de poids >3 kg
1 : ne sait pas
2 : perte de poids entre 1 et 3 kg
3 : pas de perte de poids
C Motricit 0 : du lit au fauteuil
1 : autonome lintrieur
2 : sort du domicile
E Problmes neuro-psychologiques 0 : dmence ou dpression svre
1 : dmence ou dpression modre
2 : pas de problme psychologique
F Indice de masse corporelle (IMC) 0 : IMC < 18,5
1 : IMC = 18,5 < 21
2 : IMC = 21 < 23
3 : IMC = 23 et > 23
H Prend plus de 3 mdicaments 0 : oui
1 : non
P Le patient se sent-il en meilleure ou moins
bonne sant que la plupart des personnes
de son ge
0 : moins bonne
0,5 : ne sait pas
1 : aussi bonne
2 : meilleure
Age 0 : > 85
1 : 80 - 85
2 : < 80
TOTAL 0 - 17
OCTOBRE 2013 // 17 16 // OCTOBRE 2013
PLACE DE LVALUATION
GRIATRIQUE - LES OUTILS
DISPONIBLES
QUAND RALISER UNE VALUATION
GRIATRIQUE ET AVEC QUELS
OUTILS DANS LE CANCER DE
LOVAIRE ?
LEGA ou Comprehensive Geriatric As-
sessment (CGA) correspond une ap-
proche multi-dimensionnelle du vieil-
lissement dveloppe par les griatres.
Globalement, lvaluation griatrique,
sans spcialisation oncologique, am-
liore la prise en charge du sujet g,
notamment par la prservation de lau-
tonomie (niveau de preuve 1, grade A ;
Fletcher 2004, Stuck 2002) et ladap-
tation des thrapeutiques, bien que
lamlioration de la survie reste contro-
verse (Stuck 2002, Wieland 1994).
Ses objectifs en oncologie sont :
dvaluer lesprance de vie indivi-
duelle en hirarchisant limportance
pronostique des diffrentes patholo-
griatres, sest faite jour la ncessit
dun dpistage initial des critres de
vulnrabilit, selon des critres repro-
ductibles.
VERS UNE STRATGIE
EN DEUX TAPES:
LES OUTILS DE DPISTAGE
Certains outils de dpistage ont t d-
velopps et tests sur des populations
spciquement oncogriatriques, an
gies dont souffre le patient, y compris
le cancer ;
dvaluer les rserves fonctionnelles
du patient (perte progressive de la tol-
rance aux stress), an de prdire les
toxicits des traitements ;
de reconnatre et de rsoudre des
situations comme la dpression ou la
dnutrition, susceptibles daltrer la
qualit de vie du patient et de diminuer
la tolrance aux traitements anticanc-
reux.
Nanmoins le poids de lvaluation
griatrique sur la dcision oncologique
est variable en fonction du contexte
carcinologique et de la balance bn-
ce/risque du projet thrapeutique
et certains auteurs appellent de leurs
vux une valuation griatrique adap-
te chaque situation carcinologique.
Lvaluation griatrique prend en
compte les spcicits de la popula-
tion ge, son htrognit et sa vul-
nrabilit, les notions de vieillissement
tissulaire et de diminution des rserves
fonctionnelles. Dun point de vue pra-
tique, elle explore de faon simplie
(cest--dire faisable par le mdecin
spcialiste) ou approfondie (en unit
de dtecter les patients susceptibles de
prsenter des critres de vulnrabilit
griatriques. Les critres de qualit de
tels scores sont bass sur leur simpli-
cit, leurs valeurs prdictives positive et
ngative pour la dtection de problmes
griatriques. Parmi ces outils, le score
VES13 a t dvelopp initialement sur
une population sans spcicit oncolo-
gique et valid spciquement en onco-
griatrie (niveau 2 grade B ; Molina-Gar-
rido 2011, Luciani 2010).
Un autre outil, le aCGA, publi en
2005, est lui de niveau 4, grade C
(Hurria 2005). Le score G8, en huit
items, a t valid prospectivement
de 2008 2012 chez 1 668 patients
gs de plus de 70 ans et atteints des
5 cancers les plus frquents (sein,
prostate, clon/rectum, poumon, lym-
phome non hodgkinien). Du fait de sa
simplicit, dune meilleure sensibilit
que le VES13, bien que sa spcicit
soit plus faible, et dune excellente
reproductibilit, ce score est loutil de
rfrence, prconis par lINCa, dans
le cadre dun dpistage griatrique (ni-
veau 2 grade B ) (Fig. 2). Selon cette
dvaluation griatrique) cinq dimen-
sions de la personne ge (Wieland
2003) :
mdicale : comorbidits, co-mdica-
tions ;
fonctionnelle : autonomie ;
nutritionnelle ;
psycho-cognitive ;
socio-environnementale.
Pour chacune de ces composantes,
des outils (grilles, tests et question-
naires) dutilisation rapide ont t d-
velopps pour permettre une standar-
disation (Fig. 1).
A lissue de cette valuation, une syn-
thse aboutit des recommandations
et un programme dintervention
griatrique. Un tel programme a mon-
tr son intrt spciquement dans
une population ge vulnrable, alors
quelle ne semble pas bncier aux
populations ne prsentant aucun cri-
tre de vulnrabilit ni aux patients les
plus fragiles ou en situation terminale.
Compte tenu de la relative pnurie en
tude, tout patient de score 14 pr-
sente un risque de 76,6 % de prsen-
ter un problme griatrique et justie
dune valuation griatrique multidi-
mensionnelle (Soubeyran 2011).
Pour mmoire, cette population repr-
sentait prs de 70 % de la population
globale.
Recommandation
Un dpistage griatrique par G8 est recommand pour
toute patiente 70 ans
Une valuation griatrique est recommande si
G8 14 Niveau 2, grade B => Argumentaire :
- Ces outils permettent lidentication des patientes risque
griatrique Niveau 2, grade B
- Lvaluation griatrique si suivie daction correctrice a un
impact positif sur lautonomie fonctionnelle
Niveau 1, grade A
Lvaluation griatrique explore les domaines suivants :
- mdical : comorbidits, co-mdications, nutrition ;
- fonctionnel : autonomie ;
- nutritionnel ;
- psycho-cognitif ;
- socio-environnemental. Accord professionnel
18 // OCTOBRE 2013
VALUATION GRIATRIQUE
PR-OPRATOIRE
La prise en charge chirurgicale de la
patiente ge sassocie classiquement
un surcrot de morbi-mortalit post-op-
ratoire et des dures dhospitalisation
plus longues. Certains auteurs ont va-
lu limpact de paramtres griatriques
sur les suites opratoires. Une hypoal-
buminmie initiale constitue ainsi un
facteur prdictif de chirurgie sous-opti-
male. A prise en charge comparable par
un chirurgien entran, lge lui-mme
et les comorbidits ont un impact sur la
mortalit per-opratoire (Audisio 2008).
Les outils pr-opratoires classique-
ment employs pour lvaluation du
risque pri-opratoire nont pas t va-
lus chez une population ge (Moore
2008). Le PACE (Preoperative Assess-
ment in Eldercly Cancer patients) dve-
lopp par Audisio et coll. (Audisio 2008)
combine la fois des outils dvaluation
pr-anesthsique, le score ASA et le
score SARTARIANO, une valuation
griatrique multi-dimensionnelle et une
valuation de la fatigue par le score
BFI (Brief Fatigue Illness) et du perfor-
mance status. Selon une tude pros-
pective sur 460 patients oprs pour
des tumeurs solides les items associs
en analyse multivarie avec un excs de
complications pri-opratoires taient
lexistence dune dpendance pour les
IADL (activits instrumentales de la vie
quotidienne, score < 8), un PS (perfor-
mance status) > 1, une fatigue mod-
re svre avec un score BFI > 3. De
mme une dpendance pour les ADL
(activits basales de la vie quotidienne)
et/ou les IADL et un PS > 1 taient
des facteurs de risque dhospitalisa-
tions prolonges (> 30 jours). Ntaient
inclus que des patients sans troubles
cognitifs svres (MMS 18). Le PACE
est le seul outil valid prospectivement
dans cette indication et son utilisation
doit tre encourage largement pour
lvaluation du risque opratoire dans le
cadre dtudes prospectives.
PLACE DE LA CHIRURGIE
IMPACT DE LGE
Dans la pratique, les patientes ges
ont moins de chirurgies radicales que
leurs homologues plus jeunes, mme
avec des comorbidits comparables
(Uyar 2005). Alors que la chirurgie de
rduction tumorale maximale reste,
lre des sels de platine, lun des dter-
minants les plus puissants de la survie
dans le cancer avanc de lovaire (Bris-
tow 2002), le rsultat de la rduction
tumorale est dautant moins bon que
lge avance (Wimberger 2006).
En thorie, lge en lui-mme ne devrait
pas interfrer avec le traitement chirur-
gical. Selon de nombreuses sries,
les taux de rduction tumorale maxi-
male ne sont pas diminus avec lge
(Uyar 2005, Ben-Ami 2006, Venesmaa
1992). Dans une tude rtrospective
de cohorte comparant 45 patientes de
70 ans ou plus 143 patientes plus
jeunes, seulement 54,3 % des patientes
ges ont eu une cytorduction pri-
maire par rapport a 84,5 % du groupe
plus jeune (p = 0,001) (Bruchim 2002).
Nanmoins, pour les patientes effecti-
vement opres, le taux de chirurgies
optimales tait quivalent quel que soit
lge (53 % vs 54 %) (Bruchim 2002).
Les mmes conclusions ont t tires
dune tude multicentrique portant sur
131 patientes ges de plus de 70 ans
et dune tude rtrospective comparant
129 patientes de moins de 70 ans 45
plus ges (Uyar 2005, Wright 2004).
Selon ces auteurs, lge naurait pas
dimpact sur les taux de complications
post-opratoires et selon Wright sur
la dure de sjour hospitalier et sur la
survie (Wright 2004). De fait, lamlio-
ration des techniques chirurgicales et
des soins intensifs en priopratoire et
la planication des conditions chirurgi-
cales ont permis une diminution de la
mortalit de 8,9 % moins de 3,2 %
(Lichtinger 1986). Ces rsultats opti-
mistes doivent nanmoins tre pon-
drs par limpact pjoratif de lge
sur la ralisation post-opratoire dune
chimiothrapie. Selon Bruchim et Uyar,
lge a un impact signicatif sur la ra-
lisation dune chimiothrapie base de
platine avec des taux plus levs de
toxicit, de rduction de doses et de
report des traitements (Uyar 2005, Bru-
chim 2002).
Face ces donnes thoriques, dautres
sries suggrent un impact pjoratif de
lge la fois sur les suites opratoires
et la qualit de la rsection. Selon une
analyse rtrospective du GOG (Gyneco-
logic Oncology Group) portant sur 6 es-
sais cliniques, utilisant des procdures
standardises dvaluation et ayant
inclus des patientes relativement slec-
tionnes, lge est corrl un risque
accru de masses rsiduelles (Thigpen
1993). Dans une tude rtrospective
portant sur des patientes de plus de
80 ans, le risque de mortalit atteignait
11 %, les morbidits majeures 38 % et
les dures dhospitalisation taient pro-
longes. Si la qualit de la rsection a
eu un impact signicatif sur la survie,
un reliquat tumoral < 1 cm na pu tre
obtenu que chez 25 % des patientes
opres (Cloven 1999). Selon une
autre tude rtrospective (2001-2006)
portant sur 85 patientes octognaires,
la chirurgie de rduction tumorale a
t ralise chez 80 % des patientes,
au prix dune mortalit post-opratoire
majeure, de 13 % avant la sortie de
lhpital et 20 % dans les 60 jours sui-
vant la chirurgie. Parmi les patientes
opres, 13 % nont pas pu recevoir
de traitement adjuvant, 22 % ont t
traites avec platine en monothrapie
et 37 % nont pu avoir plus de 3 cycles
de chimiothrapie. Les auteurs en ont
conclu la ncessit, pour les patientes
de plus de 80 ans, dune approche trs
prudente vis--vis de la chirurgie pre-
mire (Moore 2008).
Selon une autre tude de cohorte ra-
lise entre 1990 et 2000, la chirurgie
Recommandation
Lvaluation griatrique
pr-opratoire permet de
prdire la morbi-mortalit
post-opratoire.
- Le score PACE est le seul
valid.
Niveau 2, Grade B
- Il doit tre valid dans le
cadre dtudes prospec-
tives spciques.
Accord professionnel
OCTOBRE 2013 // 19 18 // OCTOBRE 2013
des patientes de plus de 80 ans en-
tranait des hospitalisations plus lon-
gues (mdiane de 1 jour vs 7 jours,
p < 0,0001) et un taux de mortalit
dans les 30 jours 2,3 fois plus lev
(5,5 % vs 2,4, p = 0,036) (Diaz-
Montes 2005).
Dans la pratique, lge reste un fac-
teur prdictif de traitement chirurgical
sous-optimal (Ries 1993, Freyer 2005,
Trdan 2007). Les raisons invoques
sont des stades plus avancs au dia-
gnostic, les craintes relatives lexcs
de morbi-mortalit pri-opratoire mais
aussi des facteurs socio-conomiques
ou gographiques (Chan 2003, Ver-
celli 2000). Les personnes ges sont
plus souvent prises en charge dans
lurgence, par des chirurgiens non sp-
cialiss, chirurgiens gnralistes ou les
gyncologues-obsttriciens (Hightower
1994) et moins frquemment dans
des centres universitaires (Diaz-Montes
2005). Au-del de 65 ans le recours
la chirurgie durgence est associ un
excs de mortalit (20,1 % vs 5,6 %)
(Thrall 2011).
Selon une tude rcente issue de la
base SEER (Surveillance Epidemiology
and End Results), un groupe haut
risque de mortalit post-opratoire
(30 jours) a t identi sur les critres
suivants : ge > 75 ans et stade IV ou
stade III avec une comorbidit (Thrall
2011). Selon une autre tude rtro-
spective, portant sur 28 651 patientes,
les facteurs prdictifs de morbi-morta-
lit post-opratoire en analyse multi-
varie comprenaient lge, le nombre
de comorbidits et la lourdeur du
geste chirurgical (rsections visc-
rales) (Wright 2011). Lorsquun geste
chirurgical est envisag, limportance
du respect des critres de qualit du
geste opratoire est primordiale. Ces
critres comportent lvaluation pr-
anesthsique et griatrique pr-opra-
toire, le respect des recommandations
de nutrition pri-opratoire en fonction
du statut nutritionnel (Arends 2006),
lenvironnement professionnel chirur-
gical (centre de rfrence, chirurgien
entran, chirurgie programme) et la
voie clioscopique initiale.
PLACE DE LA CHIMIOTHRAPIE
NOADJUVANTE
Les rsultats controverss sur la chirurgie
des patientes et la rticence des chirur-
giens pratiquer une chirurgie de rduc-
tion tumorale chez les patientes ges
vulnrables a conduit certaines quipes
voquer, spciquement dans la popu-
lation ge, lintrt dune approche no-
adjuvante. Selon les donnes de ltude
EORTC-GCIG, la chirurgie dintervalle ne
semble pas aggraver le pronostic par rap-
port la chirurgie de rduction tumorale
primaire suivie de chimiothrapie pour
une morbidit post-opratoire moindre
(Vergote 2010). Bien que ces rsultats
restent pour une population plus jeune
un sujet de dbat et que les patientes
ges ne reprsentaient quune mino-
rit des patientes incluses, ce traitement
apparat comme une alternative chez les
patientes ges vulnrables ou prsen-
tant une forte masse tumorale initiale
(Chi 2011, Vergote 2011). Selon une
tude rtrospective, les pratiques vont
dans le sens dun recours plus systma-
tique la chimiothrapie no-adjuvante
aprs 70 ans (43,3 % contre 13,4 %,
Recommandation
Quel que soit lge, la qualit de la chirurgie de cytorduction
est un facteur pronostique majeur Niveau 1, Grade A
- Objectif : R0
Lenvironnement chirurgical est fondamental. Son
impact sur la morbi-mortalit pri-opratoire saccrot
avec lge : Niveau 2, Grade B
- chirurgien entran ;
- centre de rfrence ;
- chirurgie programme.
Nanmoins, la chirurgie doit tre utilise avec
prudence :
- lge a un impact majeur sur le risque de morbi-mortalit
pri-opratoire ;
- la probabilit dune rsection R0 diminue avec lge ;
- elle peut compromettre la ralisation de la chimiothrapie
ultrieure. Niveau 2
Le conditionnement pr-opratoire comporte :
- valuation griatrique pr-opratoire
- Nutrition pr-opratoire (Recommandations ESPEN) :
- Immuno-nutrition pr-opratoire dans tous les cas
- Nutrition entrale 10-14 jours avant le geste si dnu-
trition svre. Niveau 1, Grade A
Le bilan lsionnel per-opratoire est une aide
importante la dcision et lvaluation pronostique.
Abord clioscopique premier Accord professionnel
Lobjectif de la prise en charge des FA est dadapter la
squence chirurgie/chimiothrapie la patiente, en vi-
tant le sur-traitement mais surtout le sous-traitement.
Accord professionnel
Certaines procdures chirurgicales sont viter :
- laparotomie exploratrice simple ;
- rsections tendues ;
- stomies digestives.
20 // OCTOBRE 2013
p < 0,001) (Bruchim 2002). Cette atti-
tude permet une diminution la fois des
complications post-opratoires et des
toxicits chimio-induites (McLean 2010).
CHIMIOTHRAPIE DE
PREMIRE LIGNE
IMPACT DE LGE
Dans le domaine de la chimiothrapie
comme dans celui de la chirurgie, lla-
boration de recommandations doit se
baser sur la littrature disponible. Celle-ci
oppose dune part les donnes gn-
ralement rassurantes des tudes des
patientes ges issues des analyses en
sous-groupes de grands essais inter-
nationaux sans limitation sur lge aux
essais spciques, dcrivant des popu-
lations plus vulnrables.
En effet, au cours des premires tudes
randomises de lre des sels de platine,
les patientes ges ont t exclues ou
slectionnes sur des critres restrictifs
dinclusion. Nanmoins, quelques ana-
lyses de sous-groupes ont t publies,
concluant lexistence dun rapport
bnce/risque similaire celui des
patientes plus jeunes, avec un discret
excs dhmatotoxicit mais une meil-
leure tolrance digestive, voire pour
certaines une meilleure qualit de vie
pendant la chimiothrapie, et la mme
efcacit (Hershman 2004, Eisen-
hauer 2007, Giovanazzi-Bannon 1994,
Le 2004). Dans une analyse de sous-
groupe de lessai AGO-OVAR3 portant
sur 103 patientes de plus de 70 ans
(13 % de la population totale de ltude,
ge mdian : 73), il nexistait aucune dif-
frence entre les patientes ges et plus
jeunes en termes de dose-intensit de
paclitaxel, de carboplatine ou de cispla-
tine, de tolrance et de qualit de vie, ex-
cept un excs de neutropnies fbriles
(5 % contre 1 %, p = 0,005) et darrts
prmaturs souvent inexpliqus des
traitements (Hightower 1994). Selon
plusieurs tudes rtrospectives (Villella
2002), la chimiothrapie standard est
faisable, au prix dun excs de reports
ou de diminutions de doses (Ceccaroni
2002). Selon Eisenhaurer, les taux de
rponse, de rsistance de platine, de
PFS et dOS taient similaires chez les
patientes de plus de 65 ans aux plus
jeunes (Eisenhauer 2007). Enn Her-
shman et coll. ont conclu, partir dune
analyse de population issue du registre
SEER, que les patientes ges de plus de
65 ans traites par sels de platine am-
lioraient leur taux de survie de 38 %, une
proportion similaire celle obtenue chez
les patientes plus jeunes, justiant une
augmentation de leffort pour traiter les
patientes ges comme les plus jeunes
(Hershman 2004).
Nanmoins des rsultats contradictoires
ont galement t publis. Selon une
analyse rtrospective multicentrique
dUyar sur les traitements administrs en
fonction de lge, 36 % des patientes de
la tranche dge 70-79 ans et 41 % des
patientes de plus de 80 ans ont nces-
sit des rductions de doses ou un arrt
prmatur des chimiothrapies (Uyar
2005). Dans lanalyse rtrospective de
Bruchim comparant une cohorte de
46 patientes de plus de 70 ans 143 pa-
tientes plus jeunes, les patientes ges
prsentaient plus de toxicits hmatolo-
giques (75 % contre 36,3 %, p = 0,001)
et faisaient lobjet de davantage de r-
ductions de dose et de retards de traite-
ments (60 % contre 22,4 %, p < 0,001,
et 46,6 % contre 19,1 %, p = 0,004, res-
pectivement) (Bruchim 2002).
Dans la pratique, les tudes de popula-
tion, principalement issues du registre
SEER, ont montr un taux plus lev de
monothrapies ou mme dabstention
chez les patientes les plus ges. Selon
lanalyse de Sundarajan et coll. Sur la
priode 1992-96, labstention atteignait
17 % des patientes de plus de 65 ans
et saccroissait avec lge. Compars
la tranche dge 65-69 ans, les odd-ra-
tios des patientes effectivement traites
par chimiothrapie taient de 0,96 pour
les 70-74 ans, 0,65 pour les 75-79 ans,
0,24 pour 80-84 ans, et 0,12 pour des
patientes de plus de 85 ans, rvlant une
diminution majeure de la chimiothrapie
aprs 80 ans (Sundararajan 2002). Les
raisons expliquant ces traitements sub-
optimaux incluent lge lui-mme (Maas
2005), la crainte des comorbidits mais
galement certains facteurs non mdi-
caux comme lorigine socio-conomique
ou ethnique (Sundararajan 2002). De
plus, la cytorduction chirurgicale elle-
mme semble en partie compromettre
la faisabilit de chimiothrapie chez
les personnes ges vulnrables (Uyar
2005, Bruchim 2002).
IMPACT DE LVALUATION
GRIATRIQUE - ADAPTATION
THRAPEUTIQUE
Partant du constat que les tudes en
sous-groupe saccompagnent de biais
de recrutement favorisant les patientes
les moins vulnrables, le GINECO a
consacr depuis 1997 un programme
spcique au cancer de lovaire des
patientes ges. Le premier objectif tait
danalyser la faisabilit de plusieurs stan-
dards de chimiothrapie la lumire de
certains lments de lvaluation gria-
trique, avec des critres dinclusion aussi
larges que possible, (PS 3, absence
dexclusion des patientes prsentant des
troubles cognitifs et capables de com-
prendre le formulaire dinclusion, esp-
rance de vie 3 mois).
Dans la premire tude FAG1 ralise
entre 1998 et 2000, 83 patientes ges
de plus de 70 ans (ge mdian 73 ans)
atteintes dun cancer de lovaire de
stade III et IV ont reu 6 cycles de
carbopl at i ne-cycl ophosphami de
toutes les 3 semaines (Freyer 2005).
La probabilit de recevoir 6 cycles de
traitement sans arrt prmatur li
une toxicit grave, la progression
tumorale, au dcs ou la dcision de
Recommandation
La chimiothrapie pre-
mire (stades avancs)
- diminue la lourdeur du
geste opratoire ;
- augmente les chances de
rscabilit ;
- diminue la morbi-mortalit
pri-opratoire.
Niveau 2, Grade B
Elle constitue une bonne
alternative chez la femme
ge pour obtenir la rs-
cabilit optimale.
Accord professionnel
OCTOBRE 2013 // 21 20 // OCTOBRE 2013
Recommandation
Donnes de pratique chez la femme ge :
- augmentation de labstention et des monochimiothrapies ;
- augmentation des arrts prmaturs des traitements :
- Mais efcacit identique de la chimiothrapie lorsquelle est ralise.
Donnes thoriques (analyses en sous-groupes) :
- carboplatine paclitaxel faisable dans une population slectionne ;
- augmentation des toxicits hmatologiques mais mme qualit de vie et meilleure
tolrance digestive.
Donnes spciques (populations vulnrables)
Faisabilit dune chimiothrapie par :
- carboplatine-cyclophosphamide ;
- carboplatine AUC5-paclitaxel standard ;
- carboplatine AUC5 ;
- un protocole adapt de carboplatine AUC2 paclitaxel 60 mg/m 3 sem/4 (MITO5).
En labsence de comparaison, ces protocoles sont les options thrapeutiques possibles
Niveau 2, Grade B
linvestigateur a t de 72 %. Aucun
dcs toxique nest survenu et les toxi-
cits observes taient gnralement
surmontables.
La deuxime tude FAG2, ralise de
2000 2003 dans les mmes centres
GINECO et selon les mmes critres
dinclusion a valu la faisabilit dune
association de chimiothrapie par carbo-
platine AUC5paclitaxel (CP). Le taux de
faisabilit dnie comme prcdemment
a t de 68,5 %. Les caractristiques des
patientes taient lgrement diffrentes
avec notamment une augmentation
du taux de rduction tumorale (40 %
contre 21 % de rsidu tumoral 1 cm),
une tendance linclusion de patientes
moins ges et au meilleur Performance
Status, pouvant tre expliques par la
crainte des investigateurs proposer une
bithrapie considre comme toxique
des patientes vulnrables.
Les donnes de ces deux tudes
(n = 155 patientes) ont t regroupes
dans une analyse rtrospective (Tr-
dan 2007). Les dsordres motion-
nels, valus par linvestigateur par la
rponse La patiente vous parat-elle
dprime ? constituaient un facteur de
risque de dcs prmatur. Ce facteur
de risque a t conrm par un score
HADS (Hospital Anxiety and Depression
Scale) 15 dans ltude FAG2, ce seuil
distinguant deux populations aux m-
dianes de survie globale trs diffrentes
(12 mois vs 35 mois). Le stade FIGO
initial (IV vs III) et une lymphopnie lin-
clusion ont t galement signicative-
ment associs une faible survie. Eton-
namment, et malgr les caractristiques
plus favorables des patientes traites par
lassociation CP, les courbes de survie
des deux groupes de patientes ont t
strictement comparables. Dans lanalyse
pronostique multivarie, lutilisation du
paclitaxel est apparue comme un facteur
indpendant de mauvais pronostic pour
la survie (HR = 0,42, p = 0,001). Avec
la limite dinterprtation de cette ana-
lyse rtrospective sur un chantillon de
population relativement faible, ces don-
nes soulvent la question de lutilit de
la combinaison du paclitaxel au platine
chez les patientes ges. Si lassocia-
tion CP na pas entran daugmentation
signicative des toxicits ou des interrup-
tions prmatures des traitements, elle a
entran une rduction non signicative
de la faisabilit de la chimiothrapie par
rapport au groupe CC (68,5 vs 72 %).
Ces rsultats ont t comments par
Zola et coll. dans un article ditorial, qui
concluait, au regard des donnes dis-
ponibles, labsence de preuves suf-
santes pour ne pas traiter les patientes
ges avec un traitement standard ou de
les exclure des essais randomiss (Zola
& Ferrero 2007).
Plus rcemment, Pignata et coll. ont
rapport lessai de phase II multi-
centrique MITO-5 dont lobjectif tait
dvaluer la faisabilit dune associa-
tion de carboplatine-paclitaxel hebdo-
madaire : carboplatine AUC2 + pacli-
taxel 60 mg/m J1, J8, J15 toutes
les 4 semaines. Cette tude a inclus
26 patientes aux stades IC-IV pouvant
tre considres comme vulnrables
sur la base de leurs caractristiques
griatriques : ge mdian de 77 ans,
prsence de dpendance(s) pour les
activits basales et instrumentales
de la vie quotidienne (Pignata 2008).
Le taux de ralisation de 6 cures de
traitement sans arrt prmatur pour
progression ou toxicit inacceptable a
t cependant de 88 % et ce sch-
ma peut tre considr comme une
bonne alternative au carboplatine-
paclitaxel standard.
PLACE DES THRAPEUTIQUES CI-
BLES
Il ny a pas lheure actuelle dessai
spcique aux patientes ges, por-
tant sur lefcacit et la tolrance des
anti-angiogniques.
Aucun des deux essais ICON7 et
GOG218 ne prvoyait de limite dge
suprieure en termes de critres din-
clusion ; lge mdian des patientes
incluses tait de 57 et 60 ans, avec
un maximum de 82 et 89 ans pour
22 // OCTOBRE 2013
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Bibliographie
Recommandation
La chimiothrapie de la rechute
- Pas dattitude standardise.
- Mmes recommandations que chez la femme plus jeune
selon son tat gnral et son souhait.
- La dcision de chimiothrapie dpend de lintervalle libre
sans platine :
- Maladie platine sensible : lassociation carboplatine-doxo-
rubicine liposomale pgyle apporte le mme bnce que
chez la patiente plus jeune (analyse en sous-groupe).
- Rechute prcoce : pas de donnes spciques.
- Privilgier laccompagnement et les soins de support.
ICON7 et ltude du GOG, respective-
ment.Toutefois aucune analyse sp-
cique na t rapporte concernant
le sous-groupe des patientes ges et
limpact des comorbidits, cardiovas-
culaires notamment, sur leur tolrance
au traitement. Moyennant une valua-
tion rigoureuse des comorbidits, son
utilisation semble nanmoins possible
par analogie aux donnes du cancer
bronchique. En effet, dans une tude
rcente rapporte par Laskin et coll.
portant sur 623 patients on nobservait
pas de surcrot de toxicit lie au b-
vacizumab au-del de 65 ans (Laskin
2012).
CHIMIOTHRAPIE DE LA RECHUTE
En situation de rechute prcoce
(rsistance aux sels de platine, ou
patientes rfractaires), il ny a aucune
donne de la littrature se rapportant
spciquement la population ge.
Le bnce de la chimiothrapie est
vraisemblablement identique celui
de la population plus jeune. Une
valuation oncogriatrique initiale est
recommande avant de dbuter le
traitement. Lvaluation de la balance
bnce/risque est primordiale, de
mme que linformation de la patiente
sur ses droits, notamment darrter
tout moment un traitement qui
deviendrait mal support ou futile
(Lonetti, 2005).
En cas de rechute platine-sensible,
lassociation carboplatine et doxoru-
bicine liposomale pgyle a montr
un meilleur index thrapeutique que
lassociation carboplatine-paclitaxel
chez des patientes de plus de 70 ans
en rechute tardive (sensible aux sels
de platine) (Kurtz 2011). Dans cette
analyse de la population ge de
ltude CALYPSO, aucune diffrence
defcacit ntait note par rapport
aux patientes plus jeunes, sugg-
rant que les patientes ges tirent le
mme bnce de la chimiothrapie
en situation de rechute tardive. l
Recommandation
Thrapies cibles en
adjuvant :
- Les donnes
disponibles sont insuf-
santes pour formuler des
recommandations ;
- concernant le
bevacizumab : absence
dtude spcique femme
ge
(ICON7, GOG218)
Ncessaire valuation :
- des comorbidits
(HTA, cardiomyopathie...) ;
- des facteurs de
risque associs (antc-
dent dvnement artriel,
anastomoses digestives).
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24 // OCTOBRE 2013
Cancer de lovaire et chimiothrapie
noadjuvante

Jean-Marc Classe, Laurence Gladieff, Olivier Glehen, Pierre Meeus,
Jean-Marc Bereder, Roman Rouzier, Fabrice Lecuru
PRAMBULE : LOBJECTIF
CHIRURGICAL EST LA CHIRURGIE
COMPLTE
Depuis les travaux de Grifths (Grifths
1979) et les nombreuses autres publi-
cations de Bristow et al. (Salani 2012)
la chirurgie dexrse du cancer de
lovaire, et ses modalits ont volu.
Une chirurgie dexrse complte
avec un rsidu nul en postopratoire
est lobjectif atteindre. Sil nest pas
atteignable demble, une chirurgie
de lintervalle doit tre envisage. La
chirurgie incomplte, hors situation
palliative ou symptomatique, est
proscrire.
Quelle soit en premire ligne, comme
cela est la rgle, ou dans le cadre
dune chirurgie de lintervalle suivant
un traitement noadjuvant, les rgles
qui rgissent cette chirurgie restent
identiques. Elle ncessite une quipe
exprimente la chirurgie multivis-
crale de la carcinose pritonale, ca-
pable dintervenir sur les 3 diffrentes
rgions de labdomen (Bakrin 2012).
La voie dabord : mdiane cheval
sur lombilic agrandie en xipho-pu-
bienne.
Les abords sus pubiens horizon-
taux sont proscrits. Lintervention
commence par une exploration
minutieuse exhaustive de la cavit
pritonale.
Les niveaux de radicalit : une
chirurgie est dite complte lorsquil
nexiste plus aucun rsidu macro-
scopique au terme de la chirurgie
dexrse. Une chirurgie est dite in-
complte lorsquil persiste un rsidu
macroscopique. Ces niveaux de radi-
calit doivent tre rapports dans le
compte rendu opratoire (CRO) de
faon prcise (localisation, taille) pour
orienter les choix thrapeutiques ult-
rieurs en utilisant une classication
valide, comme la classication CC de
Sugarbaker (Completness of Cytore-
duction).
LES TYPES DE CHIRURGIES
La chirurgie standard
Elle est la base du raisonnement
chirurgical et reprsente le mini-
mum requis pour une chirurgie du
cancer de lovaire. Elle comprend :
hystrectomie totale non conserva-
trice, omentectomie sous-gastrique,
appendicectomie, curages pelviens
et lomboaortiques en cas de chirurgie
pritonale complte, biopsies prito-
nales multiples, cytologie pritonale.
Cette chirurgie est adapte aux stades
prcoces et aux constatations perop-
ratoires qui doivent tre dcrites dans
le CRO.
La chirurgie radicale
Comme nous lavons dit prcdem-
ment, le chirurgien doit sadapter aux
constatations louverture de labdo-
men. Latteinte du recto sigmode est
frquente dans les stades avancs, ce
qui imposera une chirurgie monobloc
par abord extra pritonal : interven-
tion de Hudson II (Hudson 1968).
Lorsque latteinte du cul-de-sac de
Douglas est limite il peut tre propos
une douglassectomie associe lhys-
trectomie (Hudson I).
La chirurgie supra-radicale
A la chirurgie radicale emportant le
recto-sigmode peuvent tre associs
dautres gestes rendus ncessaires
par lextension de la carcinose aux
coupoles diaphragmatiques, la rate, la
capsule hpatique ou le pritoine pr-
vsical. Il est ncessaire pour raliser
cette chirurgie de disposer dun envi-
ronnement mdical adapt en raison
de la lourdeur du geste chirurgical et
de sa dure. Cette chirurgie est par d-
nition rserve des centres experts.
Cas particulier des curages
ganglionnaires
Les curages ganglionnaires peuvent
avoir deux objectifs : chirurgie de
dnition du stade de la FIGO, il est
illusoire de dterminer le stade dun
cancer ovarien sans connatre le statut
ganglionnaire et/ou chirurgie de cyto-
rduction enlevant les rsidus micro-
scopiques au sein des mtastases gan-
glionnaires. Les curages comprennent
les curages pelviens droit et gauche et
le curage lombo-aortique en exposant
le rtropritoine jusqu la veine rnale
gauche. Il est clair que ces curages ne
sont raliss que dans le cadre dune
cytorduction complte, ils ne sont
pas recommands en cas de rsidu
pritonal macroscopique (Bachmann
2012).
La splnectomie rentre dans le cadre
de la chirurgie dexrse complte, soit
par atteinte de sa capsule soit par at-
teinte locorgionale (coupole gauche,
piploon, hile splnique) (Eisenkop
1992).
Les rsections digestives (hors rectum)
Elles peuvent tre une rsection ilo-
ccale, une rsection du clon trans-
verse, des rsections segmentaires
dintestin grle. Elles peuvent tre as-
socies une pelvectomie postrieure.
Les risques de complications svres
et de mortalit sont dpendants des
gestes raliss et du terrain. En cas
de chirurgie dexrse complte de
stade IIIC, avec notamment des gestes
OCTOBRE 2013 // 25 24 // OCTOBRE 2013
dexrse sus mesocolique, la morta-
lit est de 1,4 % et le taux de morbidit
svre, grade III, de 22 % (Chi 2010).
Cette chirurgie ncessite une expertise
acquise grce une formation spci-
que en chirurgie digestive et viscrale.
Lindication dune stomie de dcharge
doit tre porte sur les critres habi-
tuels de fragilit des anastomoses, de
comorbidit et non tre systmatique.
INDICATION
DE CHIMIOTHRAPIE
NOADJUVANTE
LES PATIENTES CONCERNES
La prise en charge initiale des patientes
atteintes dun cancer de lovaire de
stade I-II doit dbuter par une chirurgie
dexrse complte avec chimiothra-
pie adjuvante selon les indications vali-
des (Han 2011, Winter-Roach 2009).
Le traitement standard des patientes
atteintes dun cancer avanc de
lovaire, stade FIGO III-IV, doit compor-
ter une chirurgie dexrse complte
premire (du Bois 2005).
Dans certains cas cette stratgie
nest pas applicable soit du fait de
contre-indications mdicales une
chirurgie lourde, soit du fait du risque
de chirurgie incomplte. Dans ces
situations la chimiothrapie noadju-
vante, prcdant la chirurgie dex-
rse complte, doit tre envisage.
Recommandation
Population de patientes
concernes : les indications
potentielles de chimiothrapie
noadjuvante ne concernent
que les stades III-IV
BILAN PR-OPRATOIRE
Lacte chirurgical nintervient quau
terme dun processus dvaluation du
bilan de la maladie et de la patiente.
Ce bilan est conduit par le chirur-
gien et lanesthsiste an dtablir les
conditions de faisabilit et de scurit
de lintervention. Lvaluation de ltat
gnral ainsi que des comorbidits
doit permettre dapprcier le sur-risque
dune chirurgie lourde et de le prvenir.
VALUATION DU RISQUE
OPRATOIRE
Dans le cas dune chirurgie envisa-
ge pour un cancer de lovaire, toutes
les patientes doivent bncier dun
interrogatoire et dun examen clinique
orients. Il est ncessaire dapprcier
les organes dont les fonctions pour-
raient indiquer une rduction de capa-
cit tolrer une chirurgie majeure ou
placer la patiente dans une situation
risque lev de prsenter une compli-
cation postopratoire.
Le systme de classication six ni-
veaux propos par lAmerican Society
of Anesthesiologists (ASA) (Tab. 1)
permet dvaluer le risque de mor-
bidit et de mortalit pri-opratoire.
Wolters et al., propos dune tude
prospective portant sur 6 301 patients
oprs, rapporta un risque corrl au
niveau de cette classication. Ainsi
un niveau plus lev de cette clas-
sication tait associ une dure
dintervention plus longue, des pertes
sanguines plus importantes au cours
de lintervention, une dure dhos-
pitalisation en soins intensifs et un
sjour plus longs, un plus haut taux
dinfections broncho-pulmonaires,
des complications cardiaques plus
frquentes, un taux plus lev de s-
tules anastomotiques et dinfections
paritales ainsi quune mortalit plus
importante. Cette classication ASA
reprsente un facteur pronostique
indpendant de la survenue de com-
plications postopratoires. Ainsi les
patients classs ASA 2, 3 ou 4 ont
un risque respectif valu 1,6 fois,
2,2 fois et 4,3 fois celui des patients
classs ASA 1 (Wolters 1996).
Giannice et coll. ont permis dtablir
la validit du score de la classica-
tion ASA comme facteur prdictif de
complications postopratoires dans
la chirurgie gyncologique du cancer
(Giannice 2004). Ainsi compares
aux patientes classes ASA 1-2, celles
qui taient ASA 3-4 avaient un taux
respectif de complications de 28 %
et 48 %, un risque davoir plus de
2 complications dans respectivement
9 % et 13 %, et un risque davoir des
complications plus svres (grade 3
et 4) dans 5 % et 17 %. Par contre il
ny avait pas de diffrence signicative
sur les pertes sanguines ni sur le taux
de transfusions.
VALUATION DU RISQUE LI LGE
Les rsultats postopratoires de la
chirurgie gyncologique de 2 groupes
de patientes dont lge est suprieur
70 ans pour lun et infrieur pour
lautre, sont comparables. Par contre la
dure dhospitalisation est plus longue
dans le groupe des patientes plus
ges (Richter 2007, Wright 2004).
Lge chronologique seul nest pas
sufsant pour porter une contre-indi-
cation opratoire pour une patiente
porteuse dun cancer gyncologique,
sa valeur prdictive de complications
postopratoires est faible (Ben-Ami
2006, Vaknin 2009). Nanmoins en
cas de chirurgie gyncologique lec-
tive majeure, il contribue augmen-
ter le risque de complications chez la
femme ge (Toglia 2003).
Il a t rapport que lassociation stan-
dard dune chirurgie de cytorduc-
Tableau 1 - Le score ASA.
ASA Description
I Patient nayant pas daffection autre que celle ncessitant
lacte chirurgical.
II Patient ayant une perturbation modre dune grande
fonction, en relation avec laffection chirurgicale ou une autre
affection.
III Patient ayant une perturbation svre dune grande fonction,
en relation avec laffection chirurgicale ou une autre affection.
IV Patient courant un risque vital du fait de latteinte dune
grande fonction mettant en jeu le pronostic vital.
V Patient moribond.
26 // OCTOBRE 2013
tion et dune chimiothrapie chez les
patientes de plus de 80 ans ne per-
mettait dobtenir une chirurgie avec
un rsidu < 1 cm que dans 25 % des
cas (Cloven 1999). Des complications
postopratoires plus importantes sont
observes dans ce groupe de patientes
qui ont souvent un score ASA lev
et mritent une meilleure valuation
pr-opratoire associe une prise en
charge pri-opratoire des conditions
de fragilit (Parker 2004).
Une valuation onco-griatrique devra
tre envisage.
Recommandation
Lge ne doit pas tre le seul
dterminant dans le processus
de dcision dune ventuelle
contre-indication opratoire.
Lvaluation onco-griatrique
standardise doit tre propose
chez les patientes de plus de
70 ans fragiles ou dpendantes.
VALUATION DU RISQUE
LI LTAT NUTRITIONNEL
Le traitement des cancers de lovaire
avancs ncessite la connaissance de
facteurs prdictifs de risques opra-
toires permettant une prise en charge
adapte. Les procdures chirurgicales
sont complexes an dobtenir un rsi-
du tumoral faible ou nul.
Une tude mene par Giovanni D.
Aletti et coll. propos de 576 pa-
tientes permet disoler un groupe
haut risque identi par une extension
tumorale importante, une dnutrition
value par lalbuminmie < 30g/L et
un ge > 75 ans. Dans ce sous-groupe
la morbi-mortalit postopratoire est
leve et la chirurgie complte apporte
un trs faible bnce en termes de
survie (Aletti 2011).
Ainsi la prsence dune dnutrition
pr-opratoire constitue un facteur de
risque indpendant de complications
postopratoires (taux dinfections,
retard de cicatrisation) et de mortalit.
Les facteurs de risque de dnutri-
tion doivent tre recherchs (Tab. 2)
(Chambrier 2011).
Lvaluation nutritionnelle doit compor-
ter la mesure du poids, lvaluation de
la perte de poids et lindice de masse
corporelle. En cas de chirurgie ma-
jeure le dosage de lalbuminmie est
recommand.
Ainsi la prsence dau moins un des
critres suivants reprsente un risque
de complication (Chambrier 2011) :
un IMC < 18,5 ou IMC < 21 chez le
patient > 70 ans ;
ou une perte de poids dau moins
10 % ;
ou une albuminmie < 30 g/L (ind-
pendamment de la CRP).
BILAN PRTHRAPEUTIQUE,
DE RSCABILIT ET
DE NON RSCABILIT
CLINIQUE
Ltat gnral, nutritionnel, le per-
formance status, lASA ou le Kar-
nofsky sont importants valuer car
ils sont corrls la tolrance et aux
complications du geste de chirurgie
dexrse ou de cytorduction (Aletti
2007a, Teneriello 2009). De ce fait,
ils sont corrls la possibilit ou non
dune chirurgie dexrse optimale
(Aletti 2006).
La prsence dune ascite et son
volume est un facteur inuenant le
taux de rscabilit mais il est insuf-
sant pour tablir une indication de
non-rscabilit. Eltabbakh et coll.
(Eltabbakh 2004) ont rapport un
taux de 10,3 % de rscabilit com-
plte en cas dascite suprieure 1L
et de 46 % si infrieure 1L. Les taux
de rsection optimale varient selon les
auteurs en prsence ou non dascite
(Chreau 2009).
BIOLOGIQUE
Un taux lev de CA125 (suprieur
200 ou 500) a t identi comme fac-
teur de risque de non-rscabilit, en
tant que reet dans la plupart des cas
de lextension de la maladie (Eltabbakh
2004, Vorgias 2009). Mais le dvelop-
pement de chirurgies extensives, en
particulier de ltage sus-msocolique
a remis en cause ces valeurs seuils
(Chi 2009, Bristow 2009). En cas de
lsions mucineuses, le dosage du CA
19-9 est recommand. Les autres mar-
queurs biologiques (p53) nont pas la
preuve de leur intrt pour cette pro-
blmatique.
IMAGERIE
La rscabilit par le scanner thoraco-
abdomino pelvien, lIRM et la scinti-
graphie-TEP a t largement value
et plusieurs scores ont t rapports
sur des critres qualitatifs et quanti-
tatifs (Chreau 2009). Les sensibili-
ts, spcicits, VPP et VPN sont trs
variables en fonction des tudes, des
quipes et des scores. Des critres
variables de non-rscabilit appr-
ciables sur les donnes de limagerie
ont t rapports : atteinte massive du
msentre, atteinte massive du grand
piploon avec extension la rate, l-
sion hpatique > 2 cm, lsion > 2 cm
de la coupole, prsence de ganglions
suprarnaux, inguinaux, sous-rnaux
de 2 cm, dun panchement pleural.
Ces critres ne sont pas reconnus par
toutes les quipes comme des facteurs
de non-rscabilit. Salani et coll. ont
dmontr sur 180 patientes ayant au
moins un critre de non-rscabilit
au scanner, que la rsection optimale
Tableau 2 - Comorbidits
Facteurs de risque lis au patient (comorbidits)
Age > 70 ans
Cancer
Sepsis
Pathologie chronique (diabte, insufsance cardiaque, insufsance respiratoire)
VIH/SIDA
Syndrome dpressif, troubles cognitifs, dmence, syndrome confusionnel
Facteurs de risques lis un traitement (traitement risque)
Traitement vise carcinologique (chimiothrapie, radiothrapie)
Corticothrapie > 1 mois
Polymdication > 5 mois
26 // OCTOBRE 2013 OCTOBRE 2013 // 27
tait possible chez 92 % des patientes
et 80 % de celles qui prsentaient
5 critres de rscabilit sub-optimale
(Salani 2008).
CLIOSCOPIE
Plusieurs tudes ont permis de dmon-
trer son intrt dans la dtection de la
carcinose par rapport aux donnes de
limagerie (Denzer 2004), mais aussi
dans lapprciation de la rscabilit
par rapport la laparotomie au cours
de la prise en charge initiale, (Fagotti
2005, Fagotti 2008, Fagotti 2010)
comme pour lvaluation de la chirur-
gie dintervalle (Vergote 2008). Du fait
de sa faible morbidit et comme elle
permet en outre le diagnostic histolo-
gique de certitude (biopsies), la clio-
scopie apparat constituer lexamen de
choix dans lapprciation de lextension
et de la rscabilit (technique) de la
carcinose.
Recommandation
Au total, pour le bilan pr-
thrapeutique il est recommand
(Accord dexpert) :
- valuation clinique prenant en
compte ltat gnral (Score ECOG
ou index de Karnofsky), ltat
nutritionnel (poids, albumine, pr
albumine), ventuelle consultation
doncogriatrie ;
- valuation anesthsique (score
ASA) ;
- valuation radiologique :
- scanner thoraco-abdomino-pelvien ;
- lIRM nest pas recommande en
standard ;
- le TEP-scan nest pas recommand
en standard pour les stades III, en
option pour certains stades IV ;
valuation biologique : CA125, CA
19-9 si mucineux ;
valuation pr-thrapeutique de la
rscabilit recommande.
SCORES DEXTENSION PRITONALE
ET DE QUALIT DE RSECTION
La standardisation est essentielle pour
permettre dobtenir une exhaustivit,
une reproductibilit et une valuation en
chirurgie (Harvey 2007, Gillman 2010).
La prise en charge des cancers ovariens
et lvaluation de lextension pritonale
et de la rscabilit nchappent pas
cette rgle (Elit 2006). La classication
FIGO ne permet pas de distinguer la car-
cinose localise et facilement rscable
et la carcinose diffuse non accessible
une chirurgie dexrse complte. Il
apparat indispensable avec le dvelop-
pement des stratgies noadjuvantes
dutiliser aujourdhui des outils plus
prcis pour apprcier lextension dune
carcinose.
Plusieurs scores dextension anatomique
de la carcinose ont t dcrits pour les
cancers ovariens et pour les carcinoses
dorigines primitive et digestive. Ils ont
deux intrts majeurs : constituer un fac-
teur pronostique et valuer la possibilit
de cytorduction complte.
SCORE LAPAROSCOPIQUE: FAGOTTI
Ce score a t valid au sein dune
tude prospective. Sept paramtres
ont t retenus (atteinte massive du
grand piploon, carcinose pritonale,
carcinose diaphragmatique, rtrac-
tion msentrique, inltration du tube
digestif, inltration de lestomac et
prsence de mtastases hpatiques).
Le poids de ces sept paramtres est
cot de 0 2. Les patients ayant un
score suprieur ou gal 8 ont un
risque lev de rsection incomplte
avec une spcicit de 100 % (Fac-
chiano 2008). Ce score a t modi
rduisant le nombre des paramtres
4 (carcinose diaphragmatique, rtrac-
tion msentrique, inltration gas-
trique et mtastases hpatiques). Un
score suprieur 4 ne permet pas de
chirurgie de cytorduction complte.
En cas de score infrieur 4, 78 %
des patientes peuvent bncier
dune cytorduction complte (Brun
2008). Il a t valid au sein dune
tude prospective aprs chimiothra-
pie noadjuvante dans lvaluation de
la rscabilit sur 52 patientes et sur
la prdiction dune chirurgie de cyto-
rduction complte (Chreau 2011).
Les autres scores rapports (Eisen-
kop, PCI, Gilly) nont pas t valids
au sein dtudes multicentriques avec
une valuation laparoscopique.
SCORE LAPAROTOMIQUE:
PERITONEAL CANCER INDEX (PCI) DE
SUGARBAKER
Ce score fait la somme de la taille
tumorale value de 0 3 (0 = pas
de maladie, 1 = implants < 2,5 mm,
2 = implants de 0,25 2,5 cm,
3 = implants > 2,5 cm) dans 13 r-
gions de labdomen. Outre lintrt
dune description analytique des l-
sions il a dmontr son impact pronos-
tique dans la plupart des carcinoses
pritonales. Dans le rapport dun
consensus dexperts dans la prise en
charge des carcinoses pritonales,
le choix du PCI de Sugarbaker dans
lvaluation de la carcinose prito-
nale quelle que soit leur origine a t
fait (Portilla 2008). Le PCI de Sugar-
baker a t loutil dvaluation quan-
titative de lextension des carcinoses
pritonales colorectales, primitives
et digestives, utilis sur une base de
donnes rtrospective de 20 centres
spcialiss dans la prise en charge
des carcinoses pritonales traites
vise curative. Ces tudes ont inclus
1 290 patients et le PCI a dmontr
son impact pronostique dans les car-
cinoses gastriques, colorectales et sur
lensemble des carcinoses quelle que
soit leur origine (Elias 2010, Glehen
2010). Compar aux autres scores
dans une tude prospective de pa-
tientes traites pour cancer ovarien,
le PCI a dmontr son intrt dans
lvaluation de lextension de la car-
cinose, dans la prdiction de la cy-
torduction complte, des complica-
tions postopratoires ainsi que son
intrt pronostique (Chreau 2010).
Dans une tude multicentrique de
246 patientes atteintes dune car-
cinose ovarienne traite par cyto-
rduction et chimiohyperthermie
intrapritonale, le PCI a t un fac-
teur indpendant pronostique selon
quil tait < ou > 10 (p < 0,001)
(Bakrin 2012). Ce score, valid en
laparotomie, na pas t correcte-
ment valu en clioscopie.
28 // OCTOBRE 2013
SCORE VALUANT LE RSIDU TUMORAL:
CC-SCORE DE SUGARBAKER
Plusieurs seuils ont t utiliss dans la
littrature pour quantier le rsidu tumo-
ral aprs chirurgie de cytorduction pour
carcinose pritonale (2 mm, 5 mm,
1 cm, 2 cm, 3 cm, 5 cm). La plupart des
auteurs nutilisent pas de scores mais
constituent 2 3 groupes de patients en
fonction de la taille de ce rsidu tumoral.
Le CC score classe le rsidu tumoral en
4 stades selon la taille du plus gros rsi-
du tumoral en n dintervention (0 = pas
de rsidu, 1 = rsidu de moins de
2,5 mm, 2 = rsidu de 2,5 mm 2,5 cm,
3 = rsidu de plus de 2,5 cm). Dans
le rapport dun consensus dexperts
dans la prise en charge des carcinoses
pritonales, le choix du CC-score dans
lvaluation des rsidus tumoraux aprs
chirurgie de cytorduction pour carci-
noses pritonales quelle que soit leur
origine a t fait (Gonzalez-Moreno
2008). Le CC-score de Sugarbaker a
t loutil dvaluation quantitative du
rsidu tumoral aprs traitement vise
curative des carcinoses pritonales co-
lorectales, primitives et digestives, utilis
sur une base de donnes rtrospective
de 20 centres spcialiss dans la prise
en charge des carcinoses pritonales
traites vise curative. Ces tudes ont
inclus 1 290 patients et le CC score a
t le principal facteur pronostique ind-
pendant pour lensemble des carcinoses
quelle que soit leur origine (Elias 2010,
Glehen 2010).
Recommandation
Au total lutilisation de scores
dextension de la carcinose et de
qualit de la chirurgie dexrse est
recommande (Accord dexpert)
- Laparoscopie : score de Fagotti
- Laparotomie : Peritoneal cancer
Index de Sugarbaker
- Qualit de la chirurgie dexrse :
CC-score de Sugarbaker
UNE DISCUSSION
PRCHIRURGICALE EN RCP
Pour viter les laparotomies inutiles, il
est recommand de poser lindication de
chirurgie premire ou de chimiothrapie
noadjuvante en Runion de Concerta-
tion Pluridisciplinaire avant toute laparo-
tomie exploratrice.
Il ny a pas de liste prcise dlments
portant poser lindication de non-
rscabilit, nanmoins lindication
dune colectomie totale, dune rsec-
tion grle tendue, la constatation dune
atteinte massive des coupoles diaphrag-
matiques, du tronc cliaque, dune
rtraction du msentre, sont des l-
ments importants prendre en compte
pour pondrer la faisabilit dune chirur-
gie complte raisonnable.
Recommandation
Toute indication de chimioth-
rapie no-adjuvante relve dune
discussion pralable en RCP-
Pr-thrapeutique
SITUATIONS
La chronologie de la chirurgie dex-
rse complte est le principal enjeu
thrapeutique pour les patientes at-
teintes dun cancer avanc de lovaire
de stade III-IV (Vergote 2011).
La chimiothrapie noadjuvante pr-
cdant la chirurgie dexrse complte
concerne les patientes pour qui une
chirurgie complte premire nest pas
envisageable soit du fait de contre indi-
cations mdicales soit du fait de la non
rscabilit des lsions value par
une quipe multidisciplinaire forme et
entraine ce type de prise en charge.
Il ny a pas de preuve de lquivalence
entre la chirurgie complte premire et
la chimiothrapie noadjuvante dans
les situations o la chirurgie complte
premire est faisable (Tangjitgamol
2010). Dans le rcent essai randomis
comparant la chirurgie premire la
chirurgie dintervalle, les rsultats en
termes de survie sont meilleurs dans le
groupe chirurgie premire pour le sous-
groupe de patientes ayant une chirur-
gie complte (Vergote 2010). Quand
elle est faisable la chirurgie complte
premire doit rester la rgle. A linverse
cet essai a dmontr que quand il
existe un risque important de ne pas
faire de chirurgie complte, il est qui-
valent en termes de survie de proposer
une chimiothrapie noadjuvante qui
induira moins de morbidit.
La difcult rside dans la slection
des patientes. Le bilan pr-thrapeu-
tique de rscabilit doit permettre
de rduire le risque de poser tort
une indication de chirurgie premire
qui se rvlera impossible du fait de
lextension des lsions. Le bilan pr-
thrapeutique doit galement indivi-
dualiser les patientes pour lesquelles
une chirurgie dexrse complte est
envisageable au prix dune chirurgie
lourde, complexe avec un risque
la fois de chirurgie incomplte et un
risque important de morbidit (Vergote
2012). Cest dans ce dernier groupe
que se situent les patientes qui tireront
le meilleur bnce de la stratgie de
chimiothrapie noadjuvante avant la
chirurgie dexrse complte. Dans
ce groupe de patientes la stratgie de
chimiothrapie noadjuvante rsulte
en une rduction de la mortalit et de
la morbidit de la chirurgie en aug-
mentant le taux de chirurgie complte.
Les patientes doivent tre prises en
charge par des quipes multidiscipli-
naires, formes et spcialises pour
ce type de chirurgie, avec notamment
une formation et une exprience sp-
ciques la chirurgie multiviscrale,
un fort volume dactivit, une runion
de concertation pluridisciplinaire label-
lise, dans un environnement pri-
opratoire spcialis, pour obtenir un
bnce la fois en termes de morbi-
mortalit et en termes de survie (du
Bois 2009a). Cette politique de d-
nition de centres experts est volutive
par la mise en place de programmes
damlioration de la qualit de la prise
en charge chirurgicale des patientes
atteintes dun cancer de lovaire avan-
c (Harter 2011).
La prise en charge propose pour la
patiente par la RCP doit lui tre pr-
sente en tenant compte de la balance
bnce/risque dans le respect du
principe dautonomie et de bienfai-
sance de Beauchamp et Childress qui
dnissent lthique tous les niveaux
du traitement (Beauchamp 2003).
28 // OCTOBRE 2013 OCTOBRE 2013 // 29
Recommandation
Il est recommand de discu-
ter en RCP pr-thrapeutique
une chimiothrapie no-
adjuvante pour une patiente
atteinte dun cancer de lovaire
stade III (et IV cytologie pleu-
rale) si :
- il existe des contre-indications
mdicales et/ou anesthsiques
une chirurgie premire ;
- lextension de la carcinose ne
permet pas une rsection com-
plte demble, cette valuation
chirurgicale devant tre faite par
des quipes entranes.
TYPE DE CHIMIOTHRAPIE ET
NOMBRE DE CYCLES
Les rsultats des tudes nord-amri-
caine et europenne (McGuire 1996,
Piccart 2000) ont impos la n des
annes 90 lassociation cisplatine-
paclitaxel dans le traitement de pre-
mire ligne des adnocarcinomes ova-
riens. Trs vite, il a t dmontr que
la combinaison carboplatine-paclitaxel
tait tout aussi efcace, mais plus faci-
lement maniable (Neijt 2000, du Bois
2003, Ozols 2003). Cette combinaison
est devenue, depuis, la chimiothrapie
de rfrence. Aprs chirurgie dex-
rse complte, il est admis de manire
consensuelle de dlivrer 6 cycles de
cette association, raison dun cycle
toutes les 3 semaines (Stuart 2011).
Aucune tude ce jour na dmontr
un intrt poursuivre le traitement
au-del de 6 cycles (Hakes 1992, Ber-
telsen 1993, Lambert 1997).
Les essais de phase III les plus rcents
ayant valu la chirurgie dintervalle
ont t conduits avec une chimio-
thrapie comportant du paclitaxel en
combinaison soit avec du cisplatine
(Rose 2004), soit avec du carbopla-
tine (Vergote 2010). La chirurgie tait
propose 3 cycles, tout comme dans
lessai princeps de lEORTC (van der
Burg 1995).
De nombreuses tudes ont t
conduites pour tenter damlio-
rer les rsultats obtenus avec le
carboplatine-paclitaxel, sans succs,
jusqu la publication des rsultats
dune tude du JGOG. Dans cette
dernire, le schma standard a t
compar un schma dit dose-
dense , dans lequel le carboplatine
tait dlivr toutes les 3 semaines et
le paclitaxel de faon hebdomadaire.
Ce schma permet damliorer la sur-
vie sans rechute, mais galement la
survie globale 3 ans, au prix dune
toxicit hmatologique plus marque
(Katsumata 2009).
Parmi les nouveaux axes de ciblage,
langiogense est une des voies les
plus prometteuses, et les rsultats des
premires tudes de phase III de com-
binaison du carboplatine-paclitaxel
avec le bvacizumab le conrment
(Burger 2011, Perren 2011). Les anti-
angiogniques font lobjet dun cha-
pitre ddi de ces recommandations,
notamment du fait de prcautions par-
ticulires par rapport la chronologie
de lintervention chirurgicale.
A trois cures, la faisabilit dune
chirurgie dintervalle sera value,
selon les principes identiques ceux
qui ont amen proposer la chimio-
thrapie noadjuvante. Si la chirurgie
dintervalle savre non faisable, la
question sera pose nouveau la
n de la chimiothrapie, en RCP, en
mettant en balance la possibilit dune
chirurgie de clture, si celle-ci peut
tre complte, et labsence de chirur-
gie si celle-ci sera trs probablement
incomplte.
Recommandation
La chimiothrapie noadju-
vante associe Carboplatine et
Paclitaxel (Niveau 1, grade A).
Les anti-angiogniques ne
doivent pas tre associs la
chimiothrapie no-adjuvante
avant la chirurgie (Accord
dexperts).
Trois cycles seront raliss
avant de proposer linterven-
tion chirurgicale dintervalle
(Niveau 2, grade B).
Dans tous les cas, au moins
2 cycles de chimiothrapie
adjuvante seront administrs
aprs la chirugie dintervalle
(Accord dexperts).
STADES IV
Le stade de la maladie est le facteur pro-
nostique le plus puissant au moment
du diagnostic. La classication FIGO
dnit le cancer de lovaire au stade
IV par la prsence soit de mtastases
viscrales intra-abdominales essentiel-
lement hpatique et splnique et/ou de
localisations secondaires au-del de la
cavit pritonale (Pettersson 1994).
Un panchement pleural est prsent
dans un tiers des cas ; il doit comporter
une cytologie permettant de conrmer
la prsence de cellules tumorales pour
classer la maladie en stade IV (Parker
1997, Akahira 2001).
Tableau 3 - Chirurgie et survie
30 // OCTOBRE 2013
La plupart des patientes se prsentent
un stade avanc dune maladie qui reste
longtemps asymptomatique et conne
au pelvis. Mais le stade IV est relative-
ment rare, survenant chez une minorit
de patientes (11,3 %) qui ont un pronos-
tic sombre avec une survie 5 ans de
18,6 % (Bonnefoi 1999, Heinzt 2006).
Toutefois, sous certaines conditions, une
chirurgie peut tre ralise, celle-ci doit
tre complte. Nanmoins ltude de
la littrature nous montre que mme
une chirurgie qualie doptimale (rsi-
dus < 2 ou < 1 cm selon les critres de
ltude) offre un avantage en termes de
survie condition quil y ait une chimio-
thrapie associe adjuvante (Tab. 3)
(Goodman 1992, Curtin 1997, Liu
1997, Munkarah 1997, Bristow 1999,
Aletti 2007b, Trop 2012) ou noadju-
vante (Rai 2007, Vergote 2010, Grif-
ths 1975).
Pour ces stades avancs, il importe
dapprcier la place de la stratgie
chirurgicale (chirurgie initiale, interval-
laire ou diffre) et le type de chirurgie
raliser (supra-radicale, radicale, stan-
dard ou sub-optimale) pour obtenir la
meilleure survie possible. Lanalyse du
rsidu tumoral et le type de chimioth-
rapie restent les lments les plus dter-
minants mme dans les stades IV.
Ainsi le rsidu tumoral aprs une chirur-
gie initiale est le facteur pronostique
inuenant la survie globale le plus fr-
quemment rapport dans les cancers
de lovaire au stade IV (Akahira 2001,
Curtin 1997, Liu 1997, Munkarah 1997,
Bristow 1999, Grifths 1975, Bristow
2002, Winter 2008, Wimberger 2010).
Deux tudes rtrospectives rcemment
publies ont montr que labsence de
rsidu tumoral amliorait signicative-
ment la survie globale (Winter 2008,
Wimberger 2010). Cependant, lobjectif
dobtenir un rsidu de taille nulle nest
atteint en cas de chirurgie initiale que
pour 6 13 % des patientes (Winter
2008, Wimberger 2010, Eisenhauer
2008). Dautre part, la prsence dune
maladie extra-pritonale pouvant mme
tre associe des mtastases visc-
rales (hpatiques, splniques) rend
plus difcile voire impossible lobtention
dun rsidu tumoral nul. Les patientes
avec un tat gnral affect par le stade
de la maladie ne pourront pas bncier
dune chirurgie extensive initiale nces-
saire lobtention dun rsidu tumoral
nul. Ainsi le rle dune chirurgie initiale
reste valuer pour chaque patiente et
par une quipe de chirurgiens entrans
en fonction de la balance bnce-risque
(Schwartz 1994, van der Burg 1995, Ver-
gote 2005).
Les rsultats de la chimiothrapie no-
adjuvante rapports dans une mta-
analyse et un essai prospectif contrl
randomis montrent quils ne sont pas
infrieurs une prise en charge chirurgi-
cale standard qui doit tre radicale (Kang
2009, Vergote 2010). Toutefois, bien que
le taux de rsections compltes sans rsi-
dus soit plus important en cas de chirur-
gie intervallaire ou diffre, il nest pas
rapport lamlioration de la survie atten-
due, deux sries prospectives ont mme
montr des rsultats contradictoires (van
der Burg 1995, Rose 2004). Une mta-
analyse a mme montr quune chirurgie
initiale, lorsquelle est ralisable offre de
meilleures chances de survie en cas de
cancer de lovaire avanc stade IIIC et
IV (Bristow 2006). Pour certains, cette
prise en charge chirurgicale initiale sui-
vie dune chimiothrapie base de sel de
platine associ un taxane devient une
recommandation (Bristow 2006, du Bois
2009b, Trope 2012).
EN CAS DPANCHEMENT PLEURAL
MTASTATIQUE
Eitan et coll. dans une tude rtrospec-
tive, montre que la survie aprs chirurgie
optimale dun groupe de 21 patientes
au stade IV reste signicativement inf-
rieure au groupe des 76 patientes pr-
sentant un stade IIIC avec une mdiane
respectivement de 50 et 30 mois (Eitan
2005).
Pour Diaz et coll. une thoracoscopie
vidoassiste chirurgicale est gnrale-
ment indique en cas dpanchements
pleuraux moyens abondants, cest--
dire occupant plus du tiers de la cavit
pleurale sur une radiographie thoracique
(Diaz 2010). Elle permet didentier et
de prlever des lsions macroscopiques
dans 65 % des cas. 48 % des patientes
prsentent galement des lsions de
plus de 1 cm sur la plvre de la cou-
pole diaphragmatique, non visibles dans
un tiers des cas en tomodensitomtrie.
Ces patientes doivent bncier dune
chimiothrapie noadjuvante pour ce
type dextension non rscable de pre-
mire intention (Juretzka 2007).
EN CAS DE MTASTASES VISCRALES
Mtastases hpatiques
La rscabilit des mtastases hpa-
tiques diagnostiques au cours du
bilan dun cancer de lovaire au stade
IV doit tre discute systmatiquement
sur des critres techniques et carcino-
logiques au cours dune confrontation
mdico-chirurgicale pluridisciplinaire
au sein dune RCP. Les examens ra-
liser dans le bilan dextension sont :
lexamen clinique et lvaluation de
ltat gnral du patient ;
une TDM thoraco-abdomino-pel-
vienne avec injection dun produit de
contraste iod ;
en option IRM avec injection de gado-
linium si la TDM est insufsante pour
caractriser les lsions dtectes ;
La survie mdiane en cas de chirurgie optimale dans les stades IV, correspond
la moiti de celle observe dans les stades IIIC traits.
Il importe de mieux slectionner les patientes qui obtiendront le plus grand bn-
ce dune chirurgie extensive. Une discussion des dossiers, au cas par cas, en
runion de concertation pluridisciplinaire, est ncessaire. Elle doit permettre de
valider loption chirurgicale :
soit demble par une quipe chirurgicale exprimente an dobtenir une
chirurgie complte pour des patientes pouvant supporter une chirurgie supra-
radicale ;
soit aprs lobtention dune rponse une chimiothrapie noadjuvante, en cas
de patiente dont ltat gnral est altr (PS > ou gal 2 et/ou ASA > 2).
30 // OCTOBRE 2013 OCTOBRE 2013 // 31
valuation prvisionnelle du volume
de foie restant si une rsection large est
envisage ;
TEP avant rsection de mtastases h-
patiques chez les patients haut risque
dextension extra-abdominale (paren-
chyme pulmonaire, mdiastin, plvre).
En cas de stade IV avec mtastase h-
patique isole, un traitement chirurgical
radical associant une chirurgie de rs-
cabilit hpatique de classe I (moins de
4 segments rsqus) la chirurgie
pelvienne standard (Merideth 2003,
Lazorthes 2003) doit tre discut en RCP.
Mtastases splniques
La mtastase intra-splnique isole (dif-
frente de latteinte par contiguit de
nodules de carcinoses pritonales)
classant la maladie en stade IV repr-
sente 9 25 % des atteintes splniques
et impose la splnectomie dans le
mme temps que la chirurgie pelvienne
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33 // SEPTEMBRE 2013 OCTOBRE 2013 // 33
Chimiothrapies ( lexclusion
des thrapies cibles) et
cancer de lovaire en rechute

Paul Cottu, Anne Floquet, Batrice Weber, Alain Lortholary, Isabelle Ray-Coquard
L
es progrs de la chirurgie de rduc-
tion tumorale (et de la ranimation
pr- et post-opratoire) ont permis
damliorer progressivement le pronos-
tic des cancers ovariens, mais sans en
rellement modier lhistoire naturelle.
Les donnes de survie les plus rcentes
montrent des taux de rechute 5 ans
de prs de 80 % dans les stades III, et
de 95 % dans les stades IV, alors mme
que deux tiers des patientes sont dia-
gnostiques un stade avanc (Ovarian
cancer [anonymous] 2011). Le cancer
de lovaire en rechute est une maladie
tapes, traverse par des priodes de
pousse et de rmission.
1- INTERVALLE LIBRE SANS
PLATINE ET CHIMIOSENSIBILIT
La longueur des priodes de rmis-
sion est principalement fonction de la
chimiosensibilit de la maladie traite.
Cette chimiosensibilit a t dnie par
la notion dintervalle libre sans platine :
intervalle coul entre la dernire per-
fusion base de sel de platine et la
premire rechute (Fig. 1) (Blackledge
1989, Gore 1990, Markman 1991, Ka-
vanagh 1995, Pujade-Lauraine 2002,
Spriggs 2003). Il est noter que cette
dnition na pas t revue avec lintro-
duction en routine du paclitaxel, a for-
tiori plus rcemment du bvacizumab
dans les traitements de premire ligne.
De manire schmatique, il existe
une relation quasiment linaire entre
longueur de lintervalle et probabilit
de rponse une chimiothrapie de
deuxime ligne. La 4
e
Confrence de
Consensus de Vancouver sur les Can-
cers de lOvaire a adopt une dnition
simplie en 4 groupes (Friedlander
2011) (Fig. 2) :
rfractaire : progression au cours de
la chimiothrapie ou dans le mois qui
suit la dernire perfusion de platine ;
rsistant : rechute entre 1 mois et
6 mois suivants (< 6 mois) ;
sensibilit intermdiaire : progression
> 6 mois et < 12 mois ;
sensible : progression 12 mois et
plus.
Nous avons accord un niveau de
preuve de niveau I cette dnition
(preuves bases sur des tudes bien
menes), assortie dune recommanda-
tion de grade A.
2- OBJECTIFS ET CRITRES DE
CHOIX DE LA CHIMIOTHRAPIE EN
RECHUTE
Les objectifs des traitements ont fait lob-
jet dun accord dexpert et sont rsums
dans le tableau 1.
Les critres de choix additionnels ont t
valus, et ont fait lobjet dun accord
dexpert (niveaux de preuve III ou IV
selon les tudes). Ces critres sont rsu-
ms dans le tableau 2 (Sun 2005, Elit
1996, Donovan 2002, Ziebland 2006,
Chen 2004) .
De manire pragmatique, nous propo-
Figure 1 - Catgorisation des patientes atteintes dun cancer de lovaire en
rechute en fonction de lintervalle libre sans platine (Friedlander 2011).
Figure 2 - Outil de dcision pour le traitement mdical du cancer de lovaire
au-del de la premire ligne.
34 // OCTOBRE 2013
sons le schma de la gure 2 comme
outil de dcision pour le traitement mdi-
cal du cancer de lovaire au-del de la
premire ligne.

3- PREMIRE RECHUTE SENSIBLE
Elle est dnie par une rechute sur-
venant plus de 6 mois aprs la n du
primo-traitement ayant comport un sel
de platine. On distingue les rechutes
partiellement sensibles, survenant entre
6 et 12 mois, et celles dites sensibles,
survenant au-del de 12 mois.
Plusieurs essais randomiss phases III
ont montr, en cas de rechute plus
de 6 mois, lintrt de la reprise dune
chimiothrapie avec sels de platine
(Cant 2002), mais galement le bn-
ce de la polychimiothrapie avec sels
de platine par rapport la monothrapie
par sels de platine (Parmar 2003, Pste-
rer 2006, Gonzales-Martin 2005). Lessai
multicentrique phase III randomis
CALYPSO a compar deux associations
comportant un sel de platine : carbopla-
tine AUC 5-paclitaxel 175 mg/m
2
(CP)
toutes les 3 semaines versus carbopla-
tine AUC 5-doxorubicine liposomale
pgyle (PLD) 30 mg/m
2
(CD) toutes
les 4 semaines. Cette tude de non-
infriorit avec 976 patientes incluses, a
montr un prol de tolrance plus favo-
rable et une survie sans progression si-
gnicativement suprieure pour lasso-
ciation carboplatine-PLD avec 11,3 m
versus 9,4 m (p = 0,0005) (Pujade-
Laurraine 2010). En ce qui concerne
la tolrance, en dehors du prol de
toxicit propre au paclitaxel et la PLD,
il a t retrouv de faon intressante,
moins de ractions dhypersensibilit
au carboplatine avec lassociation car-
boplatine-PLD (grade 2 : 5,6 % vs
18,8 % ; p < 0,001) (Joly 2011).
RECHUTE APRS UN INTERVALLE
LIBRE SUPRIEUR 12 MOIS
Ainsi en 2010, la confrence de
consensus de Vancouver a recom-
mand une association base de
platine pour les rechutes au-del de
12 mois (Stuart 2011). Lassociation
carboplatine-PLD est considre en
France comme le standard de traite-
ment en rechute sensible (Niveau I,
grade A). Les autres alternatives sont
les associations suivantes : carbopla-
tine-paclitaxel (Parmar 2003), carbo-
platine-gemcitabine (Psterer 2006)
(Niveau I, grade A). Lassociation
Tableau 1 - Objectifs des traitements.
Premire rechute Rechutes ultrieures
Survie sans progression Retarder la progression symptomatique
Survie globale Qualit de vie
Rponse objective Contrle des symptmes
Retarder la progression
symptomatique
Bnce clinique
Qualit de vie Survie sans progression
Contrle des symptmes Survie globale
Bnfce clinique Rponse objective
Tableau 2 - Critres de choix additionnels.
Critre Principales rfrences
Effets secondaires Sun, 2005
Possibilit daide la dcision Elit 1996, Donovan 2002, Ziebland
2006
Habitudes mdicales Chen 2004
Etat gnral et comorbidit Armstrong 2002, Markman & Bookman
2000, Salzberg 2005
Tableau 2
Tableau 3 - RECHUTE SENSIBLE
Etudes randomises - Descriptif et prol de toxicit.
Tableau 2
Tableau 4 - RECHUTE SENSIBLE
Quelle chimiothrapie avec platine ? Etudes randomises - Efcacit.
34 // OCTOBRE 2013 OCTOBRE 2013 // 35
carboplatine-doctaxel peut galement
tre propose sur les donnes def-
cacit et de tolrance enregistres en
premire ligne (Vasey 2004) (niveau I,
grade A). Cette association est plus
hmatotoxique mais moins neuro-
toxique. On notera que le docetaxel na
pas lAMM dans le cancer de lovaire.
Sil existe une contre-indication une
association, une monothrapie par
carboplatine est recommande (Par-
mar 2003) (niveau I, grade A). En cas
dintolrance aux sels de platine, las-
sociation PLD-trabectdine a montr
sa supriorit en survie sans rechute et
survie globale par rapport une mono-
thrapie par PLD (Monk 2010).
Par contre, il nest pas recommand
de remplacer la PLD par une anthracy-
cline liposomale non pgyle faute de
donnes publies sufsantes, ni par
une anthracycline. En effet ltude de
Bolis a compar lassociation carbopla-
tine-pirubicine carboplatine seul et
na montr aucun bnce en survie et
une toxicit plus importante avec lasso-
ciation (Tab. 3 6) (Bolis 2001).
RECHUTE APRS UN INTERVALLE
LIBRE SUPRIEUR 6 MOIS, MAIS
INFRIEUR 12 MOIS
Concernant les rechutes survenant entre
6 et 12 mois, les toxicits rsiduelles
au primo traitement ne permettent pas
toujours la rintroduction dun sel de
platine. Plusieurs tudes randomises
montrent un bnce pour une asso-
ciation avec ou sans platine versus une
monothrapie ; toutefois aucune de ces
tudes nest spciquement ddie la
population des 6-12 mois. Deux tudes
randomises ont mis en vidence lint-
rt dune association avec platine versus
une monothrapie avec platine avec une
augmentation signicative de la survie
sans progression (Parmar 2003, Pste-
rer 2006). Une analyse en sous-groupe
comparant lassociation carboplatine-
paclitaxel lassociation carboplatine-
PLD a retrouv galement un bnce
en survie sans progression signicatif
(p = 0,004) de la combinaison avec PLD
pour ce sous-groupe (Gladieff 2012).
Une tude rtrospective de sous-groupe
de lessai comparant une monothra-
Tableau 8 - RECHUTE PARTIELLEMENT SENSIBLE. Quelle chimiothrapie ?
Etudes randomises - Efcacit Association avec ou sans platine < monothrapie.
Rfrences Ptes
(n)
Ligne (n) Taux de rponse
%
Md SSP (mois) Rmarques
% de la population
Parmar et al
2003
111
92
2 CBDA
ND
CBDA/ pacli
ND
27 %
23 %
Bnce lassociation
Psterer et al
2006
71
71
2 CBDA
5.2 m
CBDA/ gemci
7.9 m
40 %
40 %
Bnce lassociation
Essai
CALYPSO
Gladief et al
2011
161
183
81 % 2L
82 % 2L
39 % (RC 12 %)
45 % (RC 8%)
CBDA/Pacail
8.8 m
CBDA/ DoxLip
9.4 m
p=0.004
35 %
36 %
Bnce pour CD
Essai OVA 301
Poveda et al
2011
91
123
2 DoxLip
3.8 m
DoxLip/trabec
8.4 m
p=0.0002
SG (analyse
intermdiaire)
22.4 vs 19.5 m
Bnce lassociation
(sous groupe +++)
Tableau 2
Tableau 5 - RECHUTE SENSIBLE. Quelle chimiothrapie sans platine ? Etudes
randomises sans platine en situation de rechute platino-sensible - Descriptif.
Sehouli J et al. Clin ONcol: 3176-3182
Monk et al. Clin Oncol 28:3107-3114, 2010
Tableau 2
Tableau 6 - RECHUTE SENSIBLE.
Polychimiothrapie sans platine. Etudes randomises sans platine en situation
de rechute platino-sensible - Prols de toxicit et efcacit.
Tableau 2
Tableau 7 - RECHUTE PARTIELLEMENT SENSIBLE. Quelle chimiothrapie ?
Etudes randomises - Desciptif et prol de toxicit.
36 // OCTOBRE 2013
Figure 3 - Recommandations en cas de rechute sensible.
Figure 4 - Recommandations en cas de rechute partiellement sensible.
pie par PLD PLD-trabectdine (Monk
2010) a conrm pour lassociation un
bnce signicatif en survie sans pro-
gression (p = 0,01) lorsque les patientes
rechutent entre 6 et 12 mois et suggre
mme une augmentation de survie glo-
bale (p = 0,02) au prix dune toxicit
acceptable (Tab. 7, 8).
En consquence, les recommandations
pour les rechutes dans les 6-12 mois
(Fig. 3) sont en faveur dune associa-
tion base de sels de platine avec les
mmes schmas que ceux proposs
pour les plus de 12 mois (niveau I, grade
A). Lassociation sans sel de platine par
PLD-trabectdine savre suprieure la
monothrapie par PLD ; aucun rsultat
dtudes comparant de faon rando-
mise cette association un traitement
avec sels de platine, en monothrapie ou
en association, nest ce jour disponible.
A ce titre, lassociation PLD-trabect-
dine est considre comme une option
(grade A).
En conclusion, il est recommand une
association base de sels de platine
en cas de rechute survenant plus de
12 mois (Fig. 4) de la n du primo-traite-
ment dun cancer de lovaire. Lassocia-
tion PLD-carboplatine est le traitement
standard, des alternatives sont possibles
(carboplatine-paclitaxel, carboplatine-
taxotre, carboplatine-gemcitabine
voirecarboplatine monothrapie). Pour
les rechutes dans les 6-12 mois, une
association est galement recomman-
de, base de sels de platine quand les
toxicits rsiduelles le permettent, voire
par PLD-trabectdine.
4- RECHUTE PRCOCE
Les patientes progressant pendant la
chimiothrapie de premire ligne sont
dites rfractaires au platine et celles qui
rechutent dans les 6 mois sont rsis-
tantes au platine. Elles seront donc trai-
tes par des protocoles le plus souvent
sans sels de platine. Certaines patientes
deviennent rsistantes au platine aprs
une ou plusieurs rechutes sensibles un
traitement avec un sel de platine. Toutes
les patientes actuellement ont reu ini-
tialement platine et paclitaxel, celles qui
rechutent prcocement sont donc peu
sensibles au platine voire probablement
aussi au paclitaxel, au moins son admi-
nistration toutes les trois semaines.
Les tableaux 9 14 rapportent les rsul-
tats des essais cliniques de phase II et III
montrant lintrt des monothrapies par
doxorubicine liposomale pgyle, gemci-
tabine, topotecan et paclitaxel hebdoma-
daire, et leurs prols de toxicit respec-
tifs. Le taux de rponse objective varie de
Figure 5 - Conclusions sur la rechute prcoce.
OCTOBRE 2013 // 37 36 // OCTOBRE 2013
Tableau 12 - RECHUTE PRCOCE (Gemcitabine).
Premire rechute.
Tableau 14 - RECHUTE PRCOCE.
Essais randomiss.
Tableau 15 - Mono vs polychimiothrapie.
Tableau 11 - RECHUTE PRCOCE (Topotecan).
Premire rechute.
Tableau 13 - RECHUTE PRCOCE.
Premire rechute - Effets secondaires.
Tableau 2
Tableau 9 - RECHUTE PRCOCE (DLP). Premire rechute.
PtRs platine rsistant - PtRf Platine rfractaire
Tableau 10 - RECHUTE PRCOCE (Paclitaxel).
Premire rechute.
P x R Paclitaxel rsistant - RO Rponse objective
SSP Survie sans progression - SG Survie globale
Figure 6- Conclusions sur la rechute prcoce (suite).
38 // OCTOBRE 2013
10 30 %, la survie sans rcidive 3
5 mois, et la survie globale 6 19 mois,
montrant ainsi globalement une activit
et un index thrapeutique favorables.
Les essais publis comparant la mono-
chimiothrapie la polychimiothrapie
sont peu nombreux et nont pas montr
de bnce en faveur de la polychimio-
thrapie de plus au prix dune toxicit
suprieure. Aussi ce jour, les polychi-
miothrapies ne peuvent tre recom-
mandes dans cette situation.
Lors des rechutes rsistantes ultrieures,
il convient dutiliser les produits qui nont
pas t utiliss en premire rechute :
DLP, paclitaxel, topotecan, gemcitabine.
Ou dautres plus anciens defcacit mal
dnie aprs platine : toposide per os,
cyclophosphamide, ifosfamide, altrta-
mine, irinotcan, vinorelbine, mlphalan,
capcitabine
Les gures 5 et 6 rapportent ainsi les re-
commandations qui peuvent tre mises
ce jour quant lutilisation de la chimio-
thrapie en rechute prcoce. l
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Bibliographie
38 // OCTOBRE 2013
Nous remercions nos partenaires pour le soutien institutionnel apport la publication de ce numro
et ceci dans le plus grand respect de notre indpendance ditoriale.
E
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