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Étude physiopathologique
de l’hypertension artérielle essentielle
R. Duong, F. Brion, H. Lelong, A. Yannoutsos, J. Blacher

L’hypertension artérielle (HTA), pathologie chronique silencieuse, constitue un facteur de risque cardiovas-
culaire et rénal majeur. Des traitements médicamenteux ont été découverts lors des études des systèmes
de régulation de la pression artérielle (PA) comprenant les régulations nerveuse et hormonale. Outre une
baisse des valeurs tensionnelles à court terme, voire immédiate, le traitement antihypertenseur permet
à moyen et long termes de prévenir l’atteinte des organes cibles tels que le cerveau, le cœur, les reins
et le système artériel. La rigidité aortique et la raréfaction du réseau microvasculaire participent à la
physiopathologie de l’HTA et à l’atteinte des organes cibles. Une meilleure compréhension de certains
mécanismes physiopathologiques conduisant à une élévation de la PA, notamment une hyperactivité du
système nerveux sympathique et une production excessive de composants du système rénine angioten-
sine, a permis le développement de nouvelles molécules antihypertensives et donc l’obtention d’équilibre
tensionnel chez de nombreux patients. Cependant, seuls 50 % des patients hypertendus et traités sont
contrôlés, c’est la raison pour laquelle on retrouve actuellement des stratégies thérapeutiques telles que
la supplémentation en rénalase qui diminue les concentrations en catécholamines, l’inhibition de la syn-
thèse d’aldostérone et la stimulation des récepteurs 2 à l’angiotensine II induisant une vasodilatation au
centre des recherches et essais.
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Mots-clés : Hypertension artérielle essentielle ; Concepts physiopathologiques ; Rigidité aortique ;


Raréfaction microvasculaire ; Perspectives médicamenteuses ; Rénalase ; Antagoniste endothéline ;
Inhibiteur synthèse d’aldostérone ; Agoniste récepteurs 2 à l’angiotensine II

Plan L’HTA a de nombreux retentissements sur des organes cibles


tels que le cœur, le cerveau, les reins et le système artériel.
■ Introduction 1 Il s’agit d’une maladie chronique silencieuse, le plus souvent

de découverte fortuite au cabinet médical. Le diagnostic d’HTA
Physiopathologie et régulation de la pression artérielle 2
peut également être posé dans le cadre d’une urgence hyper-
Régulation nerveuse : baroréflexe et système nerveux autonome 2
tensive.
Régulation hormonale : hormone antidiurétique et système
Selon l’Étude nationale nutrition santé (ENNS), l’HTA touche
rénine-angiotensine-aldostérone 2
31 % des adultes entre 18 et 74 ans en France avec une prévalence
Réseau vasculaire périphérique 3
plus élevée pour les hommes (34,1 %) que les femmes (27,8 %) [1] .
Compliance des gros troncs artériels 4
On distingue :
■ Mécanismes de contre-régulation dans le traitement • l’HTA essentielle (90 à 95 % des cas) dans laquelle aucune cause
de l’hypertension artérielle 5 spécifique curable n’est retrouvée ;
■ Perspectives et limites des concepts physiopathologiques 5 • l’HTA secondaire (5 à 10 % des cas) a une cause dont la prise
Perspectives : traitements médicamenteux 5 en charge permet de traiter spécifiquement l’HTA. Cette cause
Limites 7 curable peut être d’origine rénale (rénovasculaire ou paren-
■ Conclusion 7 chymateuse) ou bien d’origine endocrinienne (hyperthyroïdie,
hypercorticisme, hyperaldostéronisme, phéochromocytome).
On peut y retrouver les hypertensions iatrogènes, avec la prise
de pilule estroprogestative, d’anti-inflammatoires non stéroï-
 Introduction diens (AINS) ou bien de médicaments antiangiogéniques dans
le traitement de certains cancers [2] .
La pression artérielle (PA) correspond à la pression exercée par Pour confirmer le diagnostic d’HTA, une moyenne de plu-
le sang sur la paroi des artères. L’hypertension artérielle (HTA) sieurs mesures est nécessaire. La meilleure méthode pour
est définie par une PA systolique (PAS) supérieure ou égale à objectiver une HTA consiste à mesurer la PA en dehors du cabi-
140 mmHg et/ou lorsque la PA diastolique (PAD) est supérieure net médical permettant d’éviter l’effet blouse blanche ou bien,
ou égale à 90 mmHg. à l’inverse, l’HTA masquée [3] .

EMC - Cardiologie 1
Volume 11 > n◦ 4 > novembre 2016
http://dx.doi.org/10.1016/S1166-4568(16)66982-6

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Deux possibilités : Parallèlement aux récepteurs bêta-adrénergiques, le système


• l’automesure qui consiste à apprendre au patient à mesurer sa nerveux sympathique met aussi en jeu des récepteurs alpha-
PA lui-même. Il doit réaliser trois mesures consécutives, à une ou adrénergiques.
deux minutes d’intervalle entre chaque mesure, matin et soir, Les récepteurs alpha-1 sont des récepteurs couplés à une pro-
en position assise, avec cinq minutes de repos avant chaque téine G (RCPG) activant une phospholipase C qui produit de
série de mesure ; l’inositol triphosphate (IP3) et du diacylglycérol (DAG), le tout
• le Holter tensionnel ou mesure ambulatoire de la PA (MAPA) menant à la libération de calcium pour la contraction des cellules
est un appareil à poser au niveau huméral qui va mesurer la musculaires lisses, notamment présentes au niveau des vaisseaux.
PA automatiquement toutes les 15, 20 ou 30 minutes pendant Par conséquent, les récepteurs alpha-1 périphériques augmentent
24 heures [4] . les RVP et donc la PAM.
Ces deux mesures sont reconnues comme les meilleures façons Les récepteurs alpha-2 sont également couplés à une pro-
d’établir un diagnostic d’HTA : en automesure, les valeurs nor- téine G, cette dernière étant inhibitrice de l’adénylate cyclase, elle
males de PA sont inférieures à 135/85 mmHg et, pour la MAPA, provoque une diminution de la concentration en adényl mono-
elles sont inférieures à 130/80 mmHg sur les 24 heures, inférieures phophaste cyclique (AMPc).
à 135/85 mmHg le jour et inférieures à 120/70 mmHg la nuit. Au niveau du système sympathique, les récepteurs adréner-
De plus, la MAPA permet de caractériser le profil dipper, défini giques alpha-1 sont majoritairement postsynaptiques alors que
par une baisse de la PA nocturne de 10 à 20 % par rapport à la les récepteurs alpha-2 sont majoritairement présynaptiques.
PA diurne [5] , ou « non dipper » de l’HTA mais aussi de repérer Au niveau des récepteurs alpha-2 centraux, leur stimulation
d’éventuels hypotensions ou pics tensionnels. entraîne une réduction du tonus sympathique et donc une baisse
de la PA.
Il existe des situations physiologiques telles que le stress
 Physiopathologie et régulation entraînant une stimulation du système nerveux sympathique et
augmentant la PA mais, en dehors de ces situations, les méca-
de la pression artérielle nismes sympathiques à l’origine d’une véritable HTA restent non
élucidés à ce jour.
Plusieurs mécanismes rentrent en jeu dans l’apparition d’une Cependant, une étude intéressante a été menée par Joyner
HTA, seuls ou en association. Tous ne sont pas détaillés dans les et al. [6] dans laquelle les auteurs s’intéressent à l’implication du
paragraphes suivants et seuls ceux de nature nerveuse, hormonale système nerveux sympathique dans la régulation de la PA et dans
ou encore vasculaire sont présentés. la genèse d’une HTA.
Pour cela, ils ont porté leur attention sur les mesures de muscle
sympathetic nerve activity (MSNA) qui est l’activité du nerf sym-
Régulation nerveuse : baroréflexe et système pathique au niveau musculaire. Ce paramètre permet d’estimer
nerveux autonome l’intensité de l’activité du système nerveux sympathique dans
le corps entier en extrapolant de simples mesures d’activité au
La régulation de la PA à court terme se fait grâce au sys- niveau musculaire quand l’organisme est au repos. Ainsi, ils se
tème nerveux et aux barorécepteurs. Ces barorécepteurs sont sont intéressés aux relations entre MSNA/DC et MSNA/RVP chez
capables de détecter toute variation de pression au niveau de l’homme jeune. Il n’y a pas de relation MSNA/PA à cause d’une
la crosse aortique, qui reçoit le flux de sang venant du ventri- libération constante de monoxyde d’azote (NO) et donc une
cule gauche, et au niveau des sinus carotidiens qui irriguent le vasodilatation qui compenserait la vasoconstriction induite par
cerveau. Les nerfs IX et X, en relation avec les barorécepteurs, l’activité sympathique.
envoient les informations vers le noyau du tractus solitaire (NTS) Premièrement, il faut savoir que la MSNA est inversement cor-
qui va contrôler en aval les centres parasympathique et sympathi- rélée au DC, c’est-à-dire qu’un sujet avec une MSNA basale élevée
que. a un DC faible et vice-versa.
Le système nerveux sympathique agit sur différents centres : Deuxièmement, ils ont observé chez des patients ayant reçu
cardio-accélérateur, vasomoteur et adrénalino-sécréteur. On un inhibiteur de la NO synthétase, pour s’affranchir de l’effet des
retrouve les récepteurs adrénergiques bêta-1 et bêta-2 préféren- RVP sur la PA (PAM = DC × RVP), que la diminution du DC dans le
tiellement localisés, respectivement, au niveau cardiaque et au groupe « MSNA basale élevée » était moindre que dans le groupe
niveau des muscles lisses vasculaires et bronchiques. En effet, « MSNA basale faible ».
la proportion de récepteurs bêta-1 ou 2 varie en fonction des Or PAM = DC × RVP (RVP constant, sans effet sur PAM) donc la
tissus. diminution de la PAM dans le groupe « MSNA basale élevée » est
La stimulation des récepteurs bêta-1-adrénergiques entraîne dif- moins importante que dans le groupe « MSNA basale faible ».
férents effets selon leurs localisations : Il ressort de cette expérience que les jeunes hommes avec
• au niveau du tissu nodal : une MSNA élevée ont un risque plus élevé, par rapport à ceux
◦ chronotrope positif (augmentation de la fréquence cardiaque qui ont une MSNA faible de base, de développer une HTA s’ils
[FC]), subissent une modification hémodynamique, ne serait-ce que
◦ dromotrope positif (augmentation de la vitesse de conduc- modeste.
tion auriculoventriculaire de l’influx nerveux), Malheureusement, les résultats ne sont pas extrapolables aux
◦ bathmotrope positif (augmentation de l’excitabilité car- personnes âgées ni aux femmes puisque les liens entre MSNA/DC,
diaque par diminution du seuil de dépolarisation) ; MSNA/RVP ou encore MSNA/PA n’existent pas ou sont difficiles à
• au niveau des fibres musculaires cardiaques : établir chez ces patients [6] .
◦ chronotrope positif,
◦ dromotrope positif,
◦ bathmotrope positif,
◦ inotrope positif (augmentation de la contractilité cardiaque) ;
Régulation hormonale : hormone
• au niveau des reins, il y a une sécrétion d’adrénaline par la antidiurétique et système
médullosurrénale précédée d’une augmentation de la PA. rénine-angiotensine-aldostérone
La stimulation des récepteurs bêta-2-adrénergiques au niveau
vasculaire entraîne une vasodilatation donc une diminution des La régulation de la PA met aussi en jeu une régulation hormo-
résistances vasculaires périphériques (RVP). La PA moyenne (PAM) nale, notamment via le rein. Cette régulation hormonale permet
étant définie par le produit du débit cardiaque (DC) et des RVP, il un contrôle à moyen terme de la PA et comprend le système
en résulte une diminution de la PAM. rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) et l’hormone antidiuré-
Globalement, malgré une stimulation simultanée des récep- tique (ADH), aussi appelée vasopressine.
teurs bêta-1 et 2, l’action « positive » sur le cœur prédomine sur L’ADH est un nanopeptide synthétisé au niveau de
l’effet vasculaire et induit une augmentation de la PA. l’hypothalamus, transporté, puis stocké dans la posthypophyse

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Pression artérielle Figure 1. Le système rénine-


angiotensine-aldostérone.
Foie
Stimulation sympathique
Débit sanguin rénal
Angiotensinogène
+
Rein Rénine
Angiotensine I
+ Enzyme de conversion de
I’angiotensine
Angiotensine II
(récepteur AT1)

Corticosurrénales Vaisseaux

Sécrétion d’ aldostérone Vasoconstriction

Réabsorption Na++ et H2O Résistances vasculaires


périphériques
Volémie
Pression artérielle

qui le libère dans la circulation sanguine. Elle a une action Premièrement, il a été prouvé que le tissu adipeux, sou-
antidiurétique et une action vasopressive. Elle est augmentée en vent en excès dans le syndrome métabolique, est un lieu
cas : important de production extrahépatique d’angiotensinogène
• d’hyperosmolarité du secteur vasculaire (grâce aux osmorécep- où se trouve tout le matériel enzymatique nécessaire à la
teurs périphériques au niveau de la veine porte hépatique ; production d’angiotensine II [8] . En situation physiologique,
osmorécepteurs hypothalamiques au niveau des organes cir- l’angiotensinogène et l’angiotensine II d’origine adipeuse ont
cumventriculaires) ; des effets locaux, dont l’augmentation de la masse grasse. En
• d’hypovolémie (via les volorécepteurs situés au niveau de cas d’excès du tissu adipeux, ils ont des effets systémiques sur
l’oreillette gauche). la régulation de la PA. En effet, les souris qui surexpriment
Elle a une action au niveau du rein en favorisant la translocation l’angiotensinogène au niveau adipeux sont hypertendues [9] .
des aquaporines au niveau apical des cellules du tube collecteur Par ailleurs, lors de la stimulation des récepteurs 1 à
et favorise l’ouverture de ces aquaporines entraînant une réab- l’angiotensine II, dont la localisation est extrasurrénalienne,
sorption de l’eau et du sodium donc une augmentation de la l’angiotensine II entraîne une multitude d’effets intracellulaires
volémie. comme la formation d’espèces réactives de l’oxygène (ERO). Ces
L’ADH entraîne également une contraction des cellules muscu- ERO peuvent être produites dans différents types de cellules vascu-
laires lisses des parois vasculaires suivie d’une élévation des RVP laires telles que les cellules endothéliales et les cellules musculaires
aboutissant à l’augmentation de la PA. lisses par activation de la xanthine oxydase, la chaîne respiratoire
D’un autre côté, il existe le SRAA. Une diminution de la PA mitochondriale et le nicotinamide adénine dinucléotide phos-
entraîne une stimulation du système sympathique et une dimi- phate (NADPH), complexe enzymatique oxydase. En résulte la
nution du débit sanguin rénal. S’ensuit l’activation du SRAA synthèse de superoxyde (O2 – ). Ces ERO peuvent directement alté-
avec la synthèse de rénine, enzyme clé de la régulation hormo- rer les tissus ou bien, à leur tour, contribuer à la production d’ERO
nale, par les cellules juxtaglomérulaires. Il s’agit d’une enzyme supplémentaire en convertissant le NO en peroxynitrite. Ce der-
qui, une fois dans la circulation sanguine, permet la trans- nier a également la capacité d’altérer les tissus. Cela provoque
formation de l’angiotensinogène (protéine inactive d’origine une diminution de la biodisponibilité en NO, détériore la fonc-
hépatique) en angiotensine I (décapeptide inactif). Intervient tion endothéliale et, secondairement, entraîne une augmentation
ensuite la deuxième enzyme clé du SRAA, l’enzyme de conversion, de la PA [10] .
d’origine pulmonaire, dont le rôle est d’assurer la transformation Dans ce contexte d’hypertrophie du tissu adipeux, l’aldostérone
de l’angiotensine I en angiotensine II (octapeptide actif). Cette est également augmentée. En effet, le tissu adipeux des hommes
dernière constitue l’hormone clé du système avec trois actions et des rongeurs est capable de sécréter de puissants mineral
principales selon le site d’action : corticoid-releasing factors. L’aldostéronémie accrue entraîne une
• sur la corticosurrénale, il y a sécrétion d’aldostérone qui aug- vasoconstriction et une rétention hydrosodée se traduisant par
mente la réabsorption du sodium au niveau des tubules rénaux une élévation de la PA [7] .
s’accompagnant d’une entrée d’eau dans les cellules. L’eau est
transférée dans la circulation, elle augmente la volémie et, au Réseau vasculaire périphérique
final, la PA ;
• sur les vaisseaux, l’angiotensine II entraîne une vasocons- La microcirculation comprend les petites artères, les artérioles,
triction périphérique augmentant la RVP et donc la PA les capillaires et les veinules. Le réseau microcirculatoire est essen-
(PAM = DC × RVP) ; tiel pour la perfusion des organes et le fonctionnement des
• l’angiotensine II entraîne une vasoconstriction de l’artériole organes via la nutrition tissulaire, la protection des capillaires face
efférente augmentant le débit de perfusion glomérulaire (Fig. 1). aux altérations dues aux variations de pression et les résistances
Pour contrer cette élévation de pression, ont été développés les locale et périphérique vasculaires.
inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC), les antagonistes du Les altérations microvasculaires, en particulier la raréfaction,
récepteur de l’angiotensine II (ARAII) ainsi que les inhibiteurs de ont des conséquences sur les résistances vasculaires périphériques
la rénine. ainsi que la PA.
L’implication du SRAA dans le développement de l’HTA a été Une élévation chronique de la PA mène à une altération
mise en évidence dans un contexte de syndrome métabolique avec fonctionnelle, puis structurale des microvaisseaux. En effet, une
insulinorésistance par Manrique et al. [7] . augmentation du tonus myogénique et de la vasoconstriction

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Pression artérielle systolique Figure 2. Variations de l’onde de pouls le long


de l’arbre artériel (d’après [25] ).

Pression artérielle
100
moyenne
mmHg

80
Aorte Arc Aorte Artère Artère
60 ascendante aortique abdominale fémorale saphène

Pression artérielle diastolique

artériolaire protège les capillaires fragiles d’une augmentation de troncs artériels, ce remodelage entraîne une rigidité de la paroi
pression transmurale mais promeut la raréfaction fonctionnelle avec perte progressive de la compliance artérielle [21–23] .
(augmentation du nombre de microvaisseaux non perfusés), ce Par ailleurs, on observe une production de cytokines stimu-
qui peut mener à une raréfaction structurale (absence anatomique lant différentes enzymes intracellulaires, dont la NADPH-oxydase,
de microvaisseaux) [11–14] . source importante de dérivés actifs de l’oxygène. Ces radicaux
En fait, il existe une relation bidirectionnelle entre le réseau libres stimulent à leur tour les facteurs de transcription des
microvasculaire et l’HTA. Une étude menée sur des rats obèses gènes des cytokines, à l’origine de boucles d’amplification entre
préhypertendus a démontré qu’il y avait une raréfaction microvas- stress oxydatif et inflammation. Ce stimulus de production anor-
culaire dans les muscles squelettiques avant toute élévation de la male de radicaux libres mène à un déséquilibre pro-oxydant en
PA [15] . Cela démontre que la raréfaction microvasculaire précède défaveur de la synthèse de NO, principal agent vasodilatateur per-
l’apparition de l’HTA et ne doit pas être considérée exclusivement mettant une autorégulation du calibre artériel et des résistances
comme une conséquence de l’hypertension. vasculaires [24] .
Une augmentation des résistances vasculaires, secondaire à une La rigidité aortique est corrélée à l’augmentation de la PAS et
raréfaction microvasculaire, mène à une augmentation de la PAM. pulsée au cours du vieillissement. À chaque éjection ventricu-
On peut donc repenser la raréfaction microvasculaire comme laire, une onde de pression incidente est générée et se propage
étant une cause de l’HTA plutôt qu’une de ses conséquences. Par le long de l’arbre artériel à une vitesse appelée vitesse de l’onde de
ailleurs, il a été démontré que la densité capillaire est inversement pouls. Celle-ci est inversement corrélée à la compliance artérielle.
proportionnelle aux niveaux de PA chez les individus hypertendus Une onde de pression se propageant dans un tube viscoélas-
et normotendus [16, 17] . tique sans site de réflexion est progressivement atténuée. Au
Deux observations soutiennent cette relation de cause à effet contraire, lorsque cette propagation le long d’un tube viscoélas-
entre le réseau microvasculaire et la PA : tique se fait avec de nombreuses branches de ramification, l’onde
• augmentation de la densité détectée chez les patients hyperten- de pression est progressivement amplifiée depuis le comparti-
dus traités [12] ; ment central jusqu’aux artérioles en relation avec les ondes de
• diminution de PA corrélée à une diminution des résistances sys- réflexion. L’amplification physiologique de la PA pulsée illustre
témiques secondaire à l’activation de l’angiogenèse chez des donc le phénomène de propagation et de réflexion des ondes de
rats hypertendus exposés à une hypoxie chronique [18] . pression. À chaque point de l’arbre artériel, la forme de l’onde
Ainsi, les altérations de la microcirculation peuvent être consi- de pression est déterminée par la somme de l’onde de pres-
dérées comme une cause et une conséquence de l’HTA. sion incidente (secondaire à l’éjection ventriculaire) et des ondes
Les anomalies de la microcirculation semblent être communes de pression réfléchies provenant des bifurcations artérielles péri-
aux facteurs de risque conventionnels tels que le diabète de type 2 phériques et des artérioles périphériques. L’amplification de la
(DT2), la dyslipidémie, l’obésité, et sont fortement associées à pression pulsée est définie par le rapport entre la pression pul-
l’âge [19] . sée périphérique (brachiale) et la pression pulsée centrale au
niveau aortique. Le phénomène d’amplification diminue phy-
siologiquement avec l’âge et dépend du temps de transit et de
Compliance des gros troncs artériels l’amplitude des ondes réfléchies. La compliance artérielle dimi-
nue progressivement le long de l’arbre artériel vers la périphérie
L’aorte thoracique, gros tronc artériel, est caractérisée par sa avec, pour conséquence, une augmentation de la vitesse de pro-
compliance et son élasticité. Elle a une fonction de conduit pagation de l’onde incidente et une diminution du temps de
et d’amortissement permettant l’effet Windkessel, c’est-à-dire transit des ondes réfléchies. Dans les artères périphériques, les
qu’une partie du volume d’éjection systolique (VES) s’accumule, ondes de réflexion amplifient le pic systolique de l’onde de
à la fin de la systole, autour de la paroi artérielle de l’aorte, puis est pression incidente (Fig. 2) [25] . Ce phénomène d’amplification
restituée en périphérie par la rétraction de la paroi en diastole. Cela explique que les pressions artérielles systoliques et pulsées cen-
permet une transformation du DC pulsé en débit périphérique trales sont plus basses que les PAS et pressions pulsées périphéri-
continu [20] . Ce phénomène physiologique est altéré en contexte ques [26] .
de rigidité aortique. La forme de l’onde de pression est remarquablement différente
L’HTA entraîne un remodelage de la paroi artérielle. Ce remo- chez le sujet jeune et le sujet âgé [27] . En effet, le vieillissement est
delage se traduit par des phénomènes mécaniques adaptatifs et un puissant prédicteur de la rigidité aortique ainsi qu’un déter-
inflammatoires. minant majeur de la vitesse de l’onde de pouls chez les patients
L’augmentation chronique des contraintes mécaniques exer- normo- et hypertendus [28] .
cées sur l’endothélium vasculaire stimule des mécanismes Chez le sujet jeune, l’amplitude de l’onde de PAS est plus petite
inflammatoires et oxydants à l’origine de l’altération de la vaso- dans les artères centrales que dans les artères périphériques (de
réactivité artérielle. De plus, des contraintes mécaniques de l’ordre de 11 à 14 mmHg), alors que l’amplitude de PAD est
tension résultent une hypertrophie et une hyperplasie cellulaires peu modifiée. Comme, chez le sujet jeune aux artères souples, la
au niveau de la média, qui est la couche la plus impliquée et vitesse de l’onde de pouls est relativement basse, l’onde réfléchie
témoin de l’épaisseur de la paroi artérielle. Les cellules lisses revient vers le cœur durant la diastole : il n’y a pas d’effet de cette
deviennent sécrétoires et entraînent l’hyperplasie de la matrice onde de « retour » sur le niveau de PA centrale ; parallèlement,
extracellulaire par synthèse de collagène, participant ainsi à il existe une perfusion coronarienne optimale durant la diastole
l’augmentation de l’épaisseur intima-média. Au niveau des gros cardiaque.

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Chez le sujet âgé, la situation hémodynamique est tout à fait dif- • d’un autre côté, l’effet des IEC peut être atténué par production
férente [29] . La rigidité aortique est associée à une onde de pression d’angiotensine II par des chymases myocardiques. En effet, la
incidente plus ample ainsi qu’au retour plus rapide des ondes de production d’angiotensine II se fait par deux voies différentes :
réflexion au niveau central durant la systole cardiaque. Il existe l’une dépendante du système rénine-angiotensine-aldostérone,
dans ce cas une augmentation du niveau de PAS centrale, qui l’autre via des chymases, cathepsines G, donc indépendante du
entraîne une majoration de la post-charge ventriculaire gauche et SRAA [36] . Localisées dans divers tissus dont le cœur, les chy-
un risque accru d’hypertrophie myocardique. Par ailleurs, le retour mases catalysent la biotransformation de l’angiotensine I en
précoce systolique des ondes de pression réfléchies est associé à angiotensine II. Cette activité est spécifique à l’angiotensine I
une diminution de la perfusion coronarienne pendant la diastole et n’est pas modifiée par les IEC ou les ARAII. Ainsi, un taux
cardiaque. De ce fait, un risque accru d’ischémie coronaire est basal d’angiotensine II persiste lors d’un traitement par IEC.
possible. Il est important de comprendre au mieux cette voie de syn-
Globalement, la rigidité aortique peut être considérée comme thèse de l’angiotensine II enzyme de conversion indépendante au
une atteinte d’organe cible, conséquence de l’HTA via les méca- niveau cardiaque car son inhibition pourrait être un axe majeur
nismes adaptatifs et inflammatoires à l’origine d’une altération dans le traitement de l’HTA tel que le remodelage cardiaque et de
des propriétés viscoélastiques de la paroi aortique. Elle peut aussi ses conséquences.
être corrélée à l’apparition d’une HTA systolique chez le sujet Le mécanisme de contre-régulation retenu pour les ARAII est
âgé avec un risque accru d’hypertrophie myocardique. Dans ce l’augmentation de la production de rénine et donc de sa concen-
sens, les études ARIC [30] et Baltimore Longitudinal Study of tration plasmatique avec le mécanisme décrit pour les IEC [37] .
Aging [31] placent les paramètres hémodynamiques, respective- Les effets des inhibiteurs calciques peuvent être réduits par acti-
ment l’élasticité de la carotide et la vitesse de l’onde de pouls vation du SRAA et du système sympathique. La relaxation des
carotidofémorale, comme étant des prédicteurs de la survenue fibres musculaires lisses par les inhibiteurs calciques entraîne la
d’HTA. baisse des résistances artérielles et, par conséquent, la baisse de
En fait, la relation entre la rigidité aortique et l’hypertension, PA. La baisse de la PA déclenche l’activation de deux mécanismes
en matière de causalité, est théoriquement bidirectionnelle, mais compensateurs, le système nerveux sympathique et le SRAA avec
cela reste incertain à cause de la forte corrélation entre la rigidité une tachycardie réflexe.
des gros troncs, la PA et la multitude de facteurs impliqués dans Peu de mécanismes de contre-régulation sont retrouvés pour
leurs mécanismes physiopathologiques [32] . les diurétiques. On note cependant une stimulation du SRAA et
du système nerveux sympathique induisant une augmentation
transitoire des RVP, insuffisante pour émousser la réduction de la
PA par le diurétique [38] .
Par rapport aux alphabloquants, il y a une stimulation
 Mécanismes de contre-régulation du SRAA par baisse du DC avec rétention hydrosodée d’un
dans le traitement de côté et de l’autre, une tachycardie induite par la stimulation
baroréflexe [39] . Cependant, cette augmentation de la FC est
l’hypertension artérielle essentiellement retrouvée lors de l’emploi de molécules alpha-
2-bloquantes puisque cela entraîne une augmentation du tonus
Lors de l’introduction d’un traitement antihypertenseur, des sympathique avec tachycardie. Cet effet n’est pas retrouvé lors
mécanismes parallèles à ceux liés à la pharmacologie du médi- de l’emploi d’alpha-1-bloquants puisque les récepteurs alpha-2-
cament peuvent diminuer la réponse tensionnelle. Ce sont des présynaptiques ne sont pas bloqués.
mécanismes de contre-régulation. La stimulation des récepteurs alpha-2-adrénergiques vasculaires
En ce qui concerne les bêtabloquants, deux mécanismes de postsynaptiques induit potentiellement une vasoconstriction,
contre-régulation sont principalement retrouvés. donc une augmentation de la PA, atténuant l’effet désiré des anti-
Premièrement, l’activation du système nerveux sympathique hypertenseurs centraux [40] .
avec vasoconstriction par stimulation des récepteurs alpha-
adrénergiques [33] . Ce mécanisme est connu de tous bien

 Perspectives et limites
qu’aucune explication n’ait été trouvée.
Deuxièmement, l’activité sympathomimétique intrinsèque
(ASI) concerne les bêtabloquants qui, en plus d’être antago-
nistes des récepteurs bêta-adrénergiques, sont agonistes partiels
des concepts physiopathologiques
et permettent un tonus sympathique basal. Cependant, l’ASI est D’autres systèmes sont impliqués dans la régulation artérielle,
différente de l’action exercée par les catécholamines endogènes de des recherches portent sur ces différents mécanismes pour étayer
par la puissance de l’effet sympathomimétique puisque la réponse l’arsenal antihypertenseur actuel.
agoniste déclenchée par les bêtabloquants est inférieure à celle
obtenue avec des agents endogènes.
Les baisses de FC, de VES, de DC et, ultérieurement, la baisse des
RVP sont inversement proportionnelles à la « puissance » de l’ASI
Perspectives : traitements
pharmacologiquement définie pour chaque bêtabloquant. Par médicamenteux [41, 42]
exemple, lors d’une injection de pindolol, bêtabloquant connu
pour avoir une forte ASI, la FC, le DC, la PA et les RVP ne dimi- Supplémentation en rénalase
nuent que très peu, voire pas du tout. Cela est imputable à la forte Récemment, des recherches ont mis en évidence une fla-
ASI du pindolol [34] . voprotéine, la rénalase, permettant la métabolisation des
On distingue deux mécanismes de contre-régulation lors de catécholamines dont la norépinéphrine. Cette enzyme est pré-
l’utilisation des IEC : sente essentiellement au niveau des reins et du cœur. Une
• il y a tout d’abord une augmentation de la sécrétion de down-regulation ou un knock-out en rénalase sont associés à une
rénine donc une augmentation de la rénine plasmatique. augmentation des catécholamines, de la PA et à une susceptibilité
En effet, comme beaucoup de systèmes, le SRAA est régulé majorée aux effets délétères de l’ischémie myocardique [42] .
par un rétrocontrôle négatif. Celui-ci est activé lorsqu’il y Ces effets peuvent être évités par une supplémentation en réna-
a une stimulation suffisante, voire excessive des récepteurs lase recombinante. En effet, chez des rats sub-néphrectomisés,
AT1 par l’angiotensine II et il provoque une diminution l’administration unique en percutanée de rénalase recombinante
de la synthèse de rénine. Lorsqu’un IEC ou un ARAII est dosée à 1,3 mg/kg entraîne une réduction de 22 et 20 mmHg res-
introduit, la diminution de fixation ou la diminution de for- pectivement pour la PAS et PAD [43] . C’est ce que l’on observe lors
mation de l’angiotensine II fait que ce rétrocontrôle disparaît de l’administration d’énalapril 5 mg/kg chez ces mêmes rats.
entraînant une augmentation de la rénine plasmatique et de On observe chez les rats recevant une dose de rénalase recombi-
l’angiotensine I [35] ; nante quotidienne pendant quatre semaines une diminution de

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11-301-A-20  Étude physiopathologique de l’hypertension artérielle essentielle

la concentration plasmatique de norépinéphrine, de la PAM, de Il a été démontré qu’après huit semaines de traitement, les
l’hypertrophie ventriculaire et de la fibrose cardiaque [43] . dosages à 200 et 400 mg de LCZ696 réduisent la PA de manière
Bien que des inquiétudes aient été soulevées quant au fait que la plus importante que le valsartan dosé à 160 et 320 mg. De plus,
dopamine (vasodilatateur au niveau rénal) soit métabolisée par la 200 mg de LCZ696 permet un meilleur contrôle de la PA et une
rénalase, aucune altération dans la fonction rénale n’a été obser- meilleure réduction de la pression pulsée. Contrairement aux
vée chez des souris knock-out en rénalase et supplémentées en sampatrilat et à l’omapatrilat, le LCZ696 n’entraîne pas d’angio-
rénalase recombinante [42] . œdèmes [48] .
Dans l’ensemble, ces résultats suggèrent que la rénalase recom- Dans l’étude randomisée en double aveugle menée par McMur-
binante pourrait représenter une avancée majeure dans le ray et al. [49] , le LCZ696 est comparé à l’énalapril. Le LCZ696 réduit
traitement de l’hypertension associée à une pathologie rénale. le risque d’hospitalisation pour insuffisance cardiaque de 20 %,
la mortalité toute cause confondue de 16 % et la mortalité car-
Antagonistes de l’endothéline diovasculaire de 20 % comparé à l’énalapril. De plus, il diminue
davantage le N-terminal pro-brain natriuretic peptide (NT-ProBNP)
L’endothéline existe sous trois isoformes, ET-1, ET-2 et ET-3, la
que l’énalapril [49] .
première étant prédominante et la plus impliquée dans la physio-
En France, le LCZ696 (50 mg, 100 mg et 200 mg) a le statut
logie et la physiopathologie vasculaires. Il existe deux récepteurs
d’autorisation temporaire d’utilisation (ATU) de cohorte, attri-
de l’endothéline, ETA et ETB, ETA préférentiellement localisé au
bué en avril 2015. L’association sacubitril et valsartan n’est pas
niveau des muscles lisses et ETB au niveau de l’endothélium vas-
indiquée dans l’HTA mais dans l’insuffisance cardiaque avec
culaire rénal mais aussi pulmonaire et hépatique [44] .
dysfonction systolique ventriculaire gauche (fraction d’éjection
L’ET-1 induit une puissante vasoconstriction et joue un rôle
ventriculaire gauche ≤ 40 %) symptomatique [50] .
déterminant dans la prolifération cellulaire, tant au niveau des
tissus cardiovasculaires qu’en dehors [45] .
La physiologie de ce peptide vasoconstricteur a conduit à
Inhibiteurs de la synthèse d’aldostérone
l’élaboration d’antagonistes des récepteurs à l’endothéline dont L’aldostérone, produit final du SRAA, présente un enjeu impor-
le bosentan, le darusentan, le macitentan et l’ambrisentan. Outre tant en matière de régulation des fluides et de l’homéostasie
leur indication première dans l’HTA pulmonaire, les antagonistes électrolytique.
de l’endothéline ont fait l’objet d’études pour le traitement de Bien que l’efficacité des antagonistes des récepteurs à
l’HTA résistante. Dans l’étude DORADO, le darusentan a permis l’aldostérone ait été prouvée, notamment dans les HTA résis-
une réduction de la PA, à la 14e semaine, de 17/10 mmHg à une tantes, le manque de sélectivité limite leur utilisation car ils
dose de 50 mg, 18/10 mmHg à 100 mg et 18/11 mmHg à 300 mg interfèrent avec d’autres récepteurs stéroïdiens. Par conséquent,
contre une diminution de 9/5 mmHg pour le placebo [46] . Ces on retrouve des événements indésirables de type progestérone et
résultats enthousiasmants ont mené à DORADO-AC, une étude antiandrogène, en plus de l’hyperkaliémie et de l’augmentation
clinique ayant les mêmes caractéristiques que la précédente sauf de l’aldostéronémie. Ces différents éléments ont soulevé un inté-
l’ajout d’un groupe de patients recevant de la guanfacine, ago- rêt pour la recherche d’autres agents interférant avec les récepteurs
niste alpha-2. Les résultats de cette étude se révèlent décevants aux minéralocorticoïdes avec des événements indésirables moins
puisque la réduction tensionnelle obtenue avec le darusentan importants.
n’est pas significativement supérieure à celle obtenue avec le Récemment, un puissant inhibiteur de la synthèse
placebo (15/10 mmHg avec darusentan, 12/6 mmHg avec la guan- d’aldostérone, appelé LCI699, a été mis au point. Il a été
facine et 14/8 mmHg avec le placebo) [46] . démontré que cet inhibiteur de la synthèse d’aldostérone permet
En dehors de la réduction de PA décevante avec le darusentan, la correction de l’hypokaliémie et la baisse de la PA chez les
les études DORADO et DORADO-AC ont mis en évidence un profil patients atteints d’hyperaldostéronisme primaire.
de tolérance de l’antagoniste relativement mauvais puisque plus La méta-analyse menée par Wang et al. montre que la prise
de 25 % des patients ont expérimenté des œdèmes et une rétention quotidienne de LCI699, dosé à plus de 1 mg permet une réduc-
hydrosodée [46] . tion significative moyenne de la PAS et la PAD respectivement de
Les recherches impliquant les antagonistes des récepteurs à –8,80 mmHg et de –4,94 mmHg. Le profil de sécurité d’emploi
l’endothéline dans le traitement de l’HTA résistante sont actuel- est rassurant puisqu’il n’y a pas d’association significative entre la
lement abandonnées. prise de LCI699 et l’augmentation du risque d’événements indé-
sirables par rapport au placebo. Les effets indésirables les plus
Inhibiteurs de la vasopeptidase fréquemment rapportés sont des céphalées et des sensations de
vertige. Une faible diminution, mais statistiquement significative,
La neutral endopeptidase (NEP), aussi appelée néprilysine, est une
de la natrémie a été observée [51] .
métalloprotéinase hydrolysant des hormones peptidiques en pro-
De plus, le LCI699 supprime, dans 20 % des cas [42] , la sécré-
duits inactifs. Les substrats de la NEP sont l’angiotensine I et II,
tion de cortisol stimulée par l’hormone corticotrope hypophysaire
l’endothéline pour les vasoconstricteurs et les peptides natriuré-
(ACTH) probablement suite à l’inhibition partielle de la 11-bêta-
tiques et les kinines dans les agents vasodilatateurs. L’inhibition
hydroxylase qui catalyse la conversion du 11-déoxycortisol en
de la NEP, en vue de diminuer la PA, est idéale lorsque l’action/la
cortisol. Selon la méta-analyse de Wang et al., le LCI699 diminue
formation d’agents vasoconstricteurs est bloquée [42] .
le taux de cortisol de 81 à 199 nmol/l [51] .
Les chefs de file de l’association inhibiteurs NEP et IEC sont le
Traitement antihypertenseur prometteur, le LCI699 doit cepen-
sampatrilat et l’omapatrilat.
dant faire l’objet d’études supplémentaires mettant en évidence
L’omapatrilat réduisait la PA chez les patients non contrôlés
une supériorité de l’inhibiteur de la synthèse d’aldostérone dosé
par IEC [47] et l’omapatrilat montrait des résultats satisfaisants
à plus de 1 mg face à l’éplérénone 50 mg. Actuellement dosé à
en matière d’HTA (Omapatrilat Cardiovascular Treatment Assess-
1 mg, il permet une réduction de la PA moins importante que
ment Versus Enalapril [OCTAVE]) et d’insuffisance cardiaque
l’éplérénone 50 mg.
(Omapatrilat Versus Enalapril Randomized Trial of Utility in Redu-
cing Events [OVERTURE]). Cependant, ces molécules induisent [52]
beaucoup d’angio-œdèmes.
Antagonistes du récepteur à la (pro)rénine
La génération suivante, élaborée dans l’intention de réduire cet Dans le SRAA, la liaison de la rénine ou de son précurseur,
effet indésirable, est représentée par l’ilépatril. Il réduit la PA chez la prorénine, induit la transformation de l’angiotensinogène en
les sujets hypertendus légers à modérés. Cependant, il n’y a pas angiotensine I. La prorénine, inactive, change de conforma-
de phase III en cours. tion suite à sa liaison avec son récepteur, le (pro)renin receptor
Il existe des recherches, toujours d’actualité, concernant la [(P)RR], et devient enzymatiquement active sans clivage du
double inhibition NEP/R1 angiotensine (inhibiteurs du récepteur prosegment [53] .
de l’angiotensine et de la néprilysine [ARNI]) dont le chef de file, De nombreux (P)RR sont présents au niveau cérébral, notam-
le LCZ696, est une association d’inhibiteur NEP, le sacubitril, et ment au niveau du lobe pituitaire et du lobe frontal, et
d’un antagoniste du récepteur à l’angiotensine II, le valsartan. sont colocalisés avec la vasopressine et l’ocytocine dans les

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Étude physiopathologique de l’hypertension artérielle essentielle  11-301-A-20

noyaux paraventriculaire et supraoptique, permettant d’émettre Pour finir, une étude menée sur des souris knocked-out en récep-
l’hypothèse que le (P)RR est lié aux contrôles centraux de teurs à l’angiotensine II retrouve une PA basale plus élevée et
l’homéostasie hydroélectrolytique et/ou de la PA. une élévation de la PA plus importante lors d’une injection
En effet, des souris surexprimant (P)RR dans le noyau supraop- d’angiotensine II comparées à celles des souris sauvages.
tique ont une augmentation de la vasopressine plasmatique Il convient de noter, au contraire, qu’une surexpression de
et urinaire et une diminution de la diurèse. D’un autre côté, récepteurs à l’angiotensine II au niveau de la couche musculaire
un knock-out en (P)RR dans le noyau supraoptique chez des vasculaire entraîne une réponse à l’angiotensine II détério-
spontaneously hypertensive rats (SHR) permet une atténuation de rée [56] .
l’élévation de la PA due au vieillissement ainsi qu’une diminution En ce qui concerne les agonistes de synthèse des récepteurs à
de la FC et de la vasopressine. Troisième expérience, un knock-down l’angiotensine II, il en existe trois types :
en (P)RR dans le noyau du tractus solitaire entraîne une élévation • Compound 21 : agoniste non peptidique ; l’agoniste le plus
de la PA indépendamment de l’angiotensine II. prometteur en fin de phase préclinique en 2013. Il présente
Par conséquent, dans le noyau supraoptique le (P)RR est prohy- une sélectivité 25 000 fois plus élevée pour les récepteurs à
pertenseur (possiblement via la formation d’angiotensine) alors l’angiotensine II par rapport aux récepteurs à l’angiotensine I
que, dans le noyau du tractus solitaire, le (P)RR est antihyperten- et promet une avancée thérapeutique majeure dans la prise en
seur [54] . charge de l’HTA [42] ;
L’élaboration d’un antagoniste du (P)RR a été fondée sur l’idée • LP2-3 : dérivé cyclique de l’angiotensine II ;
que le prosegment de la prorénine contient une succession • dérivés de l’angiotensine II dont la séquence initiale d’acides
d’acides aminés, le handle region peptide (HRP), se liant au récepteur aminés est substituée par les acides aminés bêta-respectifs ; ils
et permettant à la prorénine de devenir catalytiquement active. sont utilisés pour des objectifs académiques seulement.
Cet antagoniste est un peptide imitant le HRP et qui, en entrant Il semble évident, d’un point de vue physiologique, qu’un
en compétition avec la prorénine, empêcherait l’activation de la médicament entraînant une vasodilatation de certains segments
prorénine médiée par le récepteur [55] . Cependant, les effets béné- vasculaires puisse faire baisser la PA puisque le tonus vasomoteur
fiques d’HRP n’ont jamais été soumis à une évaluation rigoureuse est un déterminant majeur de la PAS.
et l’enthousiasme généré par la découverte de cet antagoniste a Cependant, ce n’est pas le cas avec les agonistes des récep-
fait place à une déception puisque les études n’ont pas réussi à teurs 2 à l’angiotensine II. Il est nécessaire d’induire un blocage
démontrer l’inhibition de la signalisation induite par la prorénine des récepteurs 1 à l’angiotensine II à faible dose, parallèlement à la
en administrant des doses (␮M) d’HRP. Certaines études suggèrent stimulation des récepteurs 2 à l’angiotensine II, pour faire baisser
même que HRP serait un agoniste (partiel) de (P)RR alors que la PA. Cela suggère qu’in vivo, un tonus angiotensinergique per-
d’autres démontrent la liaison d’HRP à des cellules dépourvues manent, via les récepteurs 1 à l’angiotensine II, dominerait l’effet
de (P)RR [54] . vasodilatateur des récepteurs 2 à l’angiotensine II [57] . Les agonistes
Un autre antagoniste a été synthétisé, il s’agit de PRO20, cor- des récepteurs 2 à l’angiotensine II ne vont pas être utilisés en
respondant aux 20 premiers acides aminés qui composent le monothérapie mais en association. Par ailleurs, l’association d’un
prosegment de la prorénine de souris. agoniste des récepteurs 2 à l’angiotensine II avec un antihyperten-
Dans une étude portée sur le modèle déoxy-cortico-stérone- seur existant permet d’optimiser la prévention des conséquences
acétate (DOCA)-salt, Li et al. injectent du PRO20 dans le de l’HTA sur les organes.
cerveau des souris et observent une réduction de la PA d’une Il convient de noter que l’utilisation d’ARA2 permet de stimuler
amplitude similaire au losartan, imputée à une diminution les récepteurs 2 à l’angiotensine II puisqu’il y a une augmentation
de l’angiotensine II de l’ordre de 25 % dans le cortex et de la rénine et donc de l’angiotensine II qui va activer les seuls
l’hypothalamus. Paradoxalement, ce taux d’angiotensine II reste récepteurs libres c’est-à-dire les récepteurs 2 à l’angiotensine II.
trois à quatre fois plus élevé que chez les souris sauvages.
Ensuite, l’injection intra-cérébro-ventriculaire de PRO20 dimi-
nue la PA chez les souris transgéniques exprimant la rénine et Limites
l’angiotensinogène humains, ce qui est surprenant puisque ces
souris présentent une concentration d’angiotensine II quatre fois Au final, notre connaissance des concepts physiopatholo-
supérieure à la normale [55] . giques en matière d’hypertension reste trop partielle pour que
Ces observations aboutissent à deux hypothèses : soit l’HTA la prise en charge des patients soit dictée exclusivement par
chez les souris transgéniques n’est pas due à l’activation du celle-ci. Cependant, elle dégage une ligne directrice pour la
SRAA circulant, soit PRO20 agit en dehors du cerveau en tant recherche, permettant la découverte de nombreux principes actifs
qu’inhibiteur de la rénine. comme par exemple l’aliskiren. D’un autre côté, la physiopa-
Avant d’entamer des études in vivo, il faut prouver que la thologie ne permet pas toujours d’explorer les voies adéquates,
concentration de prorénine cérébrale est suffisante pour permettre en témoignent les recherches portées sur les antagonistes de
une interaction avec le (P)RR. Comme le HRP, le PRO20 nécessite l’endothéline où la puissante vasoconstriction induite par l’ET-
des évaluations rigoureuses pour démontrer ses effets bénéfiques 1 ne semble pas être le (seul) mécanisme impliqué dans cette
en matière de réduction tensionnelle [54] . HTA.
Cependant, il semble difficile d’envisager le PRO20 en tant
qu’antihypertenseur, étant donné qu’il s’agit du rôle des (P)RR
dans le noyau du tractus solitaire et bloquer le bon site (au niveau
du noyau supraoptique) est un véritable challenge.  Conclusion
L’HTA est une affection chronique silencieuse, fréquente, de
Agonistes des récepteurs 2 à l’angiotensine II sévérité variable et dont l’absence de prise en charge peut entraî-
Plusieurs éléments ont mis en évidence l’intérêt des agonistes ner de nombreuses complications cardiovasculaires et/ou rénales.
aux récepteurs 2 de l’angiotensine II. Une meilleure compréhension de la physiopathologie de l’HTA
Premièrement, les récepteurs 2 à l’angiotensine II inhibent essentielle permettrait d’orienter au mieux les recherches de nou-
la voie des mitogen-activated protein kinases (MAPK), activent les velles molécules antihypertensives et ainsi d’optimiser la prise en
voies du guanosine monophosphate cyclique (GMPc), du NO et charge thérapeutique du patient.
de la phospholipase A2. Par conséquent, ils donnent lieu à une Cependant, il existe de nombreux traitements actuellement
protection tissulaire dont des effets anti-inflammatoire, antipro- en phase d’essais cliniques. Certaines de ces innovations en
lifération et vasodilatateur. matière d’antihypertenseur se révèlent très prometteuses et pour-
Deuxièmement, la stimulation des récepteurs 2 à raient s’ajouter à l’arsenal thérapeutique actuel pour permettre
l’angiotensine II a montré, dans de nombreuses espèces, une d’atteindre un équilibre tensionnel chez les patients, plus par-
vasodilatation de différents lits vasculaires tels que mésentérique, ticulièrement ceux qui ont une HTA résistante aux anciens
rénal, coronaire, cérébral, cutané et utérin. traitements.

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R. Duong (remy.duong@etu.parisdescartes.fr).
F. Brion.
H. Lelong.
A. Yannoutsos.
J. Blacher.
Service d’hypertension artérielle, Hôtel-Dieu, 4, place du Parvis-Notre-Dame, 75004 Paris, France.

Toute référence à cet article doit porter la mention : Duong R, Brion F, Lelong H, Yannoutsos A, Blacher J. Étude physiopathologique de l’hypertension artérielle
essentielle. EMC - Cardiologie 2016;11(4):1-9 [Article 11-301-A-20].

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