Mdecine et maladies infectieuses 37 (2007) 253261

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Revue gnrale

Les effets indsirables des antituberculeux :

pidmiologie, mcanismes et conduite tenir
Adverse effects of antitubercular drugs:
epidemiology, mechanisms, and patient management
K. Aouama, A. Chaabanea, C. Loussaefb, F. Ben Romdhaneb, N.-A. Boughattasa, M. Chakrounb,*
b

a
Laboratoire de pharmacologie, facult de mdecine, 5019 Monastir, Tunisie
Service de maladies infectieuses, CHU Fattouma-Bourguiba, 5019 Monastir, Tunisie

Reu le 14 aot 2006 ; accept le 11 dcembre 2006

Disponible sur internet le 01 mars 2007

Rsum
La tuberculose est une maladie infectieuse devenue aujourdhui curable moyennant un traitement mdicamenteux bien conduit. Si lefficacit
des mdicaments actuellement disponibles est indniable, leur mauvaise tolrance constitue souvent la ranon de leur succs thrapeutique.
Lisoniazide, la rifampicine, le pyrazinamide, lthambutol et la streptomycine reprsentent les mdicaments les plus importants dans la pharmacope des malades tuberculeux. La connaissance des effets indsirables inhrents ces mdicaments est importante pour lidentification du
mdicament responsable et ltablissement dune dmarche pratique envers cette situation clinique. Les neuropathies priphriques et la cytolyse
hpatique constituent les effets indsirables les plus frquents de lisoniazide. La rifampicine est un mdicament gnralement bien tolr. Toutefois, des effets indsirables graves dordre immunoallergique sont observs lors dun traitement discontinu. Bien que rare, latteinte hpatique
secondaire au pyrazinamide constitue un effet indsirable redoutable vu son volution potentiellement dltre. Les effets indsirables articulaires
gnralement dus une hyperuricmie sont en revanche plus frquents et plus facilement matrisables. La neuropathie optique est la toxicit
majeure de lthambutol, sa rversibilit nest pas toujours possible larrt du traitement. Enfin, au mme titre que tous les aminosides, ladministration de la streptomycine est potentiellement associe des toxicits auditive et rnale qui paraissent tre moins frquentes et moins graves
que celles induites par les autres aminosides. La dtermination de limputabilit et ltablissement dune conduite pratique vis--vis dun effet
indsirable observ (atteinte hpatique, cutane, digestive) au cours dun traitement antituberculeux dpend de plusieurs paramtres inhrents
leffet indsirable lui-mme et au mdicament administr.
2007 Elsevier Masson SAS. Tous droits rservs.
Abstract
Tuberculosis, what ever its localization, is an infectious disease which can be totally cured by combining antitubercular drugs. Current therapeutic regimens with isoniazid, rifampicin, pyrazinamide, ethambutol, and streptomycin have proved successful in treating tuberculosis. However, they are associated to a high rate of adverse effects that can lead to therapeutic failure. Understanding the nature and the severity of these
adverse effects allows for their appropriate management. Toxic neuropathy and hepatitis are the most common adverse reactions to isoniazid.
Rifampicin is generally well tolerated but some severe immuno-allergic reactions may occur in case of intermittent regimen. Pyrazinamideinduced liver injury is rare but sometimes lethal. Joint affections, usually due to hyperuricemia, are more frequent but easily manageable. The
major adverse effect related to ethambutol is ocular optic neuropathy. It occurs dose-dependently and can be irreversible. Finally, administration
of streptomycin is potentially associated with renal and cochleo-vestibular toxicity that might be milder than when induced by other aminoglycosides. The management of antituberculosis-induced adverse effects depends on parameters related to the adverse effect itself and to the administrated drug.
2007 Elsevier Masson SAS. Tous droits rservs.

* Auteur

correspondant..
Adresse e-mail : mohamed.chakroun@rns.tn (M. Chakroun).

0399-077X/$ - see front matter 2007 Elsevier Masson SAS. Tous droits rservs.
doi:10.1016/j.medmal.2006.12.006

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K. Aouam et al. / Mdecine et maladies infectieuses 37 (2007) 253261

Mots cls : Antituberculeux ; Effets indsirables

Keywords: Antitubercular drugs; Adverse effects

1. Introduction
La tuberculose est une maladie infectieuse devenue
lheure actuelle, totalement curable grce une stratgie thrapeutique standardise et moyennant une bonne observance.
Cinq mdicaments activit antimycobactrienne sont
aujourdhui utiliss : lisoniazide, la rifampicine, le pyrazinamide, lthambutol et un aminoside (amikacine ou streptomycine). Ces mdicaments peuvent tre responsables deffets
indsirables assez frquents (Tableau 1) et potentiellement graves ncessitant la prise de certaines prcautions avant la prescription et une surveillance rigoureuse au cours du traitement.
Les effets indsirables lis aux antituberculeux sont extrmement variables impliquant diffrents systmes biologiques et
incitant la mise en uvre dune collaboration pluridisciplinaire
afin de prvenir et traiter ces effets. Nous allons passer en
revue les diffrents effets indsirables de ces cinq antituberculeux, en expliquer certains mcanismes et prciser les modalits disponibles pour leur prvention et leur traitement.
2. Effets indsirables des antituberculeux
2.1. Isoniazide
La frquence globale des effets indsirables de lisoniazide
est estime environ 5 % des sujets traits [1]. Ils correspondent principalement des atteintes du foie et du systme nerveux.
2.1.1. Effets indsirables hpatiques
Latteinte hpatique induite par lisoniazide est gnralement imprvisible et de type cytolytique [1315]. Il sagit le
plus frquemment dune augmentation modre des taux des
transaminases sriques [15]. Elle sobserve chez 10 20 %
des malades prenant de lisoniazide seul. Cette frquence est
plus leve en cas dassociation la rifampicine. Cependant,
la frquence de survenue dune hpatite symptomatique est
nettement infrieure, elle varie de 0,5 2 % des malades sous
isoniazide seul et de 2,5 6 % en cas dassociation la rifampicine [2].
Lhpatite de type mixte est beaucoup plus rare et survient
gnralement dans les trois premiers mois du traitement. Elle
peut tre associe des signes dhypersensibilit. Latteinte
hpatique secondaire lisoniazide est rgressive larrt du
traitement, lvolution mortelle est exceptionnelle. La prise
dalcool, lge avanc et le phnotype actyleur lent constituent
les principaux facteurs favorisants de la toxicit hpatique
induite par lisoniazide [5,15,16].
2.1.2. Effets indsirables neuropsychiatriques
Lisoniazide peut tre responsable de neuropathies priphriques dose dpendantes [2]. Il sagit de leffet indsirable neu-

rologique le plus frquent (2 % des patients) [1]. Cliniquement

elles se manifestent par des paresthsies et un engourdissement
des membres infrieurs. Ces manifestations seraient rattaches
un dficit partiel en pyridoxine (vitamine B6). Lisoniazide
rduit dune part la scrtion de la pyridoxine en se fixant sur
lenzyme cl de synthse et favorise dautre part lexcrtion
urinaire du pyridoxal, prcurseur de la pyridoxine [3,4]. Les
neuropathies priphriques seraient plus frquentes chez les
actyleurs lents, les sujets dnutris, diabtiques, infects par
le VIH, insuffisants rnaux et alcooliques ainsi que chez les
femmes enceintes et allaitantes. La supplmentation par 10
40 mg/j de pyridoxine permet de prvenir ces neuropathies
priphriques secondaires lisoniazide [46].
Bien que rarement, lisoniazide pourrait tre lorigine de
nvrite optique rtrobulbaire [1]. Cet effet indsirable apparat
entre le 10e et le 40e jour de traitement et se manifeste par une
symptomatologie assez strotype dbutant par des perturbations lectrophysiologiques, une dyschromatopsie de laxe
rougevert, une atteinte du champ visuel (scotome central)
puis une baisse de lacuit visuelle suivie dune dcoloration
papillaire susceptible dvoluer plus ou moins rapidement
vers latrophie optique. La nvrite optique rtrobulbaire serait
galement en partie lie un dficit en pyridoxine et surviendrait prfrentiellement chez les actyleurs lents [7].
Des convulsions peuvent apparatre surtout chez les sujets
pileptiques ou ayant des antcdents de traumatisme crnien.
Leur traitement repose sur ladministration intraveineuse de
100 mg de vitamine B6 ct dun antipileptique classique
[5,8].
Il peut sagir par ailleurs, de troubles psychiques type
dexcitation, dinsomnie voire une psychose rversible [9]. Le
mcanisme physiopathologique de latteinte neuropsychique
bien que mal lucid, pourrait sexpliquer par lanalogie de
structure chimique de lisoniazide et celle de liproniazide qui
est un puissant inhibiteur de la monoamine-oxydase [6,10]. Par
cette voie, on peut assister la survenue dun syndrome srotoninergique qui se traduit par divers symptmes comme ltat
confusionnel ou ltat maniaque [10]. Les sujets risque
seraient les actyleurs lents, les malnutris, les diabtiques, les
insuffisants hpatocellulaires, les thyliques, mais aussi ceux
ayant des antcdents familiaux ou personnels de troubles neuropsychiques [11,12].
2.1.3. Effets indsirables cutans
Lisoniazide peut tre lorigine de lsions cutanes type
dacn, de rash rythmateux et de ractions de photosensibilit [1,5]. Ces lsions surviennent dans moins de 2 % des
patients sous isoniazide [17]. La pellagre a t rarement signale avec lisoniazide [5,12]. La symptomatologie comporte un
rythme pigment de la peau photoexpose, une diarrhe et
une dpression nerveuse. La pellagre est due une carence

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Tableau 1
Effets indsirables les plus frquents des antituberculeux
Table 1
Most frequent adverse effetcs of antitubercular drugs
Isoniazide
Effets indsirables neuropsychiques
neuropathies priphriques
convulsions
excitation, insomnie, euphorie
psychose rversible
Effets indsirables hpatiques
augmentation modre des taux des transaminases
hpatite cytolytique
hpatite mixte
Effets indsirables cutans
acn
rash rythmateux
photosensibilisation
pellagre
Autres effets indsirables
fivre
lupus
algoneurodystrophie
Pyrazinamide
Effets indsirables hpatiques
hpatite cytolytique
hpatite granulomateuse (rare)
Effets indsirables cutans
rash maculopapuleux
rythme polymorphe
photosensibilisation
Effets indsirables articulaires
arthralgies
crise de goutte (en rapport avec une hyper uricmie)
Effets indsirables gastrointestinaux
nauses
vomissements
diarrhe
anorexie
thambutol
Effets indsirables oculaires
nvrite optique rtrobulbaire
baisse de la vision en priphrie
Autres
ractions cutanes allergiques
choc anaphylactique
hyperuricmie
Rifampicine
Effets indsirables hpatiques
cholestase hpatique
augmentation des taux sriques des transaminases (rare)
Effets indsirables gastrointestinaux
nauses
douleurs abdominales
Effets indsirables immunoallergiques
ractions dhypersensibilit immdiate (urticaire, dme, choc
anaphylactique)
phnomne darthus (rhinite allergique, dyspne)
raction complexes immuns circulants (syndrome pseudogrippal,
arthralgie)
insuffisance rnale aigu
Streptomycine
baisse de lacuit auditive
insuffisance rnale aigu
action curarisante

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en vitamine PP induite par lisoniazide et apparat prfrentiellement chez les sujets actyleurs lents.
2.1.4. Effets indsirables hmatologiques
La dcouverte dune leucopnie au dcours dun traitement
antituberculeux nest pas exceptionnelle [1,5]. En gnral cet
effet indsirable ne ncessite pas larrt du traitement vu que
souvent, le taux de leucocytes revient spontanment la normale ou reste stable. Linterruption du traitement savre indispensable en cas de neutropnie svre [18]. Cette neutropnie
pourrait tre rversible par un traitement symptomatique base
de Granulocytes Colony Stimulating Factor (GCSF) [11].
Lanmie hmolytique, observe en cas de dficit en G6PD,
est exceptionnellement dcrite avec lisoniazide.
2.1.5. Autres effets indsirables de lisoniazide
Lisoniazide peut tre lorigine dune fivre isole survenant les premires semaines du traitement [1924].
Un syndrome dhypersensibilit ou Drug Rash With Eosinophilia and Systemic Symptoms (DRESS) a t dcrit avec
lisoniazide [25,26]. Le tableau clinique comporte une ruption
cutane accompagne dune fivre dans 87 % des cas, dune
cytolyse hpatique dans 51 % des cas, darthralgies et dadnopathies priphriques dans 75 % des cas. Ces manifestations
sont gnralement accompagnes dune hyperosinophilie sanguine [19,26].
Lisoniazide peut tre lorigine dun syndrome lupique [1,
5]. Il a t montr que les anticorps antinuclaires sont souvent
prsents au cours du traitement par lisoniazide (20 %), plus
particulirement chez la femme. Le lupus induit par lisoniazide survient dans moins de 1 % des cas et est compltement
rgressif larrt du traitement [2].
Le syndrome paule main (algoneurodystrophie) d
lisoniazide survient un trois mois aprs le dbut du traitement [1,5]. Il peut tre uni- ou bilatral, gurit habituellement
larrt du traitement et rcidive la reprise de ce dernier.
Lisoniazide a t dcrit comme tant responsable de pancratite aigu qui apparat dans les premires semaines de traitement. Le mcanisme nest pas encore clair (dose dpendant
ou allergique). La constatation dun tel effet indsirable ncessite larrt dfinitif du mdicament vu le risque potentiel de
rcidive la radministration. [27].
La gyncomastie et le syndrome de Cushing ont t exceptionnellement dcrits avec lisoniazide [1].
2.1.6. Interactions mdicamenteuses
Lisoniazide est un inhibiteur puissant des cytochromes
P450. Il sen suit une diminution du catabolisme hpatique de
mdicaments ventuellement associs (antivitamine K, phnytone, carbamazpine, stavudine, ktoconazole) et se produit
une lvation de leurs concentrations plasmatiques avec risque
de toxicit. Si lisoniazide ne modifie pas le mtabolisme de la
rifampicine, celle-ci induit celui de lisoniazide avec risque
daccumulation de mtabolites hpatotoxiques expliquant la
potentialisation de lhpatotoxicit de lisoniazide par la rifampicine [28,29].

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2.2. Rifampicine
Il sagit dun mdicament gnralement bien tolr. Les
effets indsirables sont estims 4 5 % et sont de nature et
de gravit extrmement variables [5]. Schmatiquement, on
classe les ractions indsirables de la rifampicine en ractions
dordre toxique et ractions dordre immunoallergique.
Lorsque celles-ci surviennent au cours dun traitement quotidien, elles sont, le plus souvent, bnignes (lvation modre
des enzymes hpatiques, trouble gastro-intestinaux, ruptions
cutanes bnignes). Les effets indsirables graves sont essentiellement observs au cours de traitements discontinus et se
manifestent par une insuffisance rnale aigu, une anmie
hmolytique et un tat de choc [1].
2.2.1. Effets indsirables hpatiques
La rifampicine est susceptible dentraner une cholestase
hpatique par comptition avec la bilirubine. Il peut sagir galement dune augmentation modre et prcoce des transaminases [2,5,13,14].
2.2.2. Effets indsirables gastro-intestinaux
La rifampicine est souvent responsable de ractions dintolrance digestive : nauses, vomissements et douleurs abdominales sont particulirement frquents [2,5]. Lintolrance digestive est exceptionnellement svre. Dans ce cas, la prescription
de la rifampicine au cours dun repas demeure une alternative
possible. En cas dchec, il est justifi de recourir la rifampicine par voie veineuse. Enfin, deux observations de colites
lune pseudomembraneuse et lautre osinophiles secondaires
la rifampicine ont t dcrites [30,31].
2.2.3. Ractions immunoallergiques
Elles sobservent, en gnral, lors de ladministration intermittente de la rifampicine [5]. Il peut sagir de raction
dhypersensibilit immdiate (type I), de phnomne dArthus
(type II) ou de raction complexes immuns circulants (type
III). Ces ractions peuvent tre isoles ou intriques [32].
Les principaux symptmes des ractions de type I sont la
dyspne, lhypotension, lurticaire, ldme voire mme le
choc anaphylactique [32,33].
Les ractions de type II se manifestent par un syndrome
respiratoire allergique pouvant aller dune simple rhinite allergique la dyspne expiratoire paroxystique voire la pneumopathie [34]. Une atteinte hmatologique a t dcrite, elle est
lie la synthse danticorps antirifampicine (Ac anti-RIF) qui
ont une affinit certains dterminants antigniques prsents
la surface des cellules sanguines (rythrocytes, leucocytes et
plaquettes) notamment lantigne I (AgI) [32,33]. Le complexe
AgI-Ac anti-RIF provoque une lyse cellulaire et serait donc
responsable dune anmie hmolytique, dune leucopnie et
dune thrombopnie [32]. Une insuffisance rnale aigu a t
note soit au cours dun traitement intermittent par la rifampicine ou lors de sa rintroduction [3537]. Sa physiopathologie
implique le dterminant antignique AgI prsent sur les cellules tubulaires rnales et sont cibles des Ac anti-RIF [32]. La

complexassion antigneanticorps entrane la lyse des cellules

tubulaires responsable de la ncrose tubulaire aigu [36].
Lvolution de linsuffisance rnale aigu induite par la rifampicine est trs souvent favorable sans squelles, spontanment
ou aprs puration extrarnale [32,36].
Des manifestations de ractions de type III ont t rapportes dans la littrature tels quun syndrome pseudogrippal avec
une fivre, des arthralgies et des cphales pouvant apparatre
quelques heures aprs ladministration de la rifampicine pour
disparatre rapidement [32]. Il convient de noter que les ractions dhypersensibilit peuvent apparatre lors dun traitement
continu par la rifampicine [38,39].
2.2.4. Interactions mdicamenteuses
La rifampicine interagit potentiellement avec le systme
microsomial hpatique cytochrome P450 (CYP 450) et
demeure un puissant inducteur du mtabolisme de plusieurs
mdicaments. Cela entrane un raccourcissement de leur
demi-vie et donc une baisse de leur efficacit. Avec lincidence
leve de la tuberculose chez les patients infects par le virus
VIH, lassociation de la rifampicine aux antirtroviraux
demeure invitable et ncessite ladoption de prcautions particulires. Il a t dmontr que la rifampicine provoque la
rduction de la biodisponibilit de nombreux antiviraux,
notamment certains inhibiteurs non nuclosidiques de la transcriptase inverse (nvirapine) ainsi que certains inhibiteurs des
protases (ritonavir, saquinavir,). linverse ces derniers
sont connus susceptibles dinhiber ou induire le CYP450 et
modifier ainsi la biodisponibilit de la rifampicine [40].
Lajustement des posologies aussi bien de la rifampicine
que de ces antirtroviraux aprs dosages plasmatiques est
adopter afin de garantir lefficacit thrapeutique de tous ces
mdicaments. En revanche, les antiretroviraux inhibiteurs
nuclosidiques de la transcriptase inverse (zidovudine, didanosine, zalcitabine, stavudine) ne sont pas mtaboliss par le
CYP450 et ninterfrent donc pas avec la rifampicine. Leur
association ce mdicament nest accompagne dun risque
de leur inefficacit thrapeutique [41].
Par ailleurs, il a t prouv que la coadministation de rifampicine et dantifongiques azols (situation potentielle quand il
sagit de traiter un patient infect par le VIH ayant une tuberculose et une infection fongique concomitantes), est susceptible de rduire la biodisponibilit de ces derniers conduisant
leur inefficacit [42].
Enfin, de par son pouvoir inducteur enzymatique, la rifampicine est galement susceptible dinduire le mtabolisme
hpatique de certains autres mdicaments et provoquer leur
inefficacit tel est le cas des antivitamine K, inhibiteurs calciques, certains immunosuppresseurs (ciclosporine, tacrolimus),
sulfamides hypoglycmiants, corticodes, estroprogestatifs,
etc [43].
2.3. Pyrazinamide
Le pyrazinamide serait le plus frquemment responsable
deffets indsirables parmi les mdicaments de la chimiothra-

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pie antituberculeuse [17]. Plusieurs organes sont susceptibles

de subir la toxicit du pyrazinamide.

sensibilit mdicamenteuse et des bouffes vasomotrices ont

t rapports [17].

2.3.1. Effets indsirables hpatiques

Lhpatite cytolytique est latteinte la plus frquente. Elle
est imprvisible mais dose dpendante ce qui suggre son
mcanisme plutt toxique. Elle est trs frquente pour des
posologies suprieures 3 g/j, autrefois prescrites. Actuellement, la frquence des atteintes hpatiques est nettement
rduite avec des posologies de 20 30 mg /kg par jour [17].
Elle est estime, pour une dure de traitement de deux mois,
entre 0,5 et 10 % dhpatites symptomatiques selon les tudes
et les associations mdicamenteuses. Les hpatites secondaires
au pyrazinamide sont, dans la grande majorit des cas, rversibles larrt du traitement [2]. Toutefois, elles peuvent tre
graves voire fulminantes. Rcemment, plus de quatre cas
dhpatites mortels secondaires au pyrazinamide ont t rapports dans la littrature lors de lutilisation de lassociation
rifampicinepyrazinamide en traitement prventif de linfection
tuberculeuse latente [44]. Par ailleurs, il peut sagir dune simple lvation des taux sriques des transaminases pouvant tre
rgressive mme la poursuite du traitement. Enfin, un cas
dhpatite granulomateuse suite ladministration du pyrazinamide a t rapport [45].

2.4. thambutol

2.3.2. Effets indsirables cutans

Il peut sagir dun rash maculopapuleux en gnral diffus,
prcoce (la premire heure aprs ladministration) [2,17]. Ce
rash est souvent prurigineux et saccompagne quelques fois
de dyspne, de douleurs abdominales suggrant un mcanisme
anaphylactique ou anaphylactode. Les effets indsirables cutans du pyrazinamide peuvent tre galement type drythme
polymorphe, dune raction de phototoxicit, dacn ou de pellagre. En gnral, latteinte cutane rgresse larrt du traitement [17].
2.3.3. Effets indsirables articulaires
Des arthralgies sont observes chez 1 7 % des malades
traits par le pyrazinamide [17]. Elles sont trs probablement
en rapport avec une hyperuricmie induite par le mdicament
[2,17]. En effet, lacide pyrazinoque, mtabolite du pyrazinamide, entre en comptition avec lacide urique au niveau de sa
scrtion tubulaire active provoquant une rtention de celui-ci
et une augmentation de sa concentration srique. Il a t dcrit
que lhyperuricmie peut tre responsable dauthentiques crises
de goutte [46]. Dans une tude incluant 226 patients traits par
le pyrazinamide, 144 ont prsent une hyperuricmie (63,8 %)
dont six symptomatiques (4,3 %) [47].
2.3.4. Effets indsirables gastro-intestinaux
La frquence des troubles digestifs lis au pyrazinamide est
estime entre 3 9 %. La symptomatologie est souvent faite de
nauses, vomissements, diarrhe, anorexie ainsi que des douleurs abdominales [17].
Dautres effets indsirables lis au pyrazinamide type de
fivre isole ou entrant dans le cadre dun syndrome dhyper-

Tuberculostatique, moins actif que les prcdents, mais efficace sur les souches qui leur sont rsistantes. Son inconvnient
majeur est son faible indice thrapeutique avec un risque de
nvrite optique. Dautres effets indsirables moins frquents,
ont t galement signals avec lthambutol.
2.4.1. Effets indsirables oculaires
Latteinte la plus frquemment observe est la nvrite
optique rtrobulbaire. Son incidence passe de 3 % pour une
posologie 25 mg/kg 10 % pour 45 mg/kg par jour [5] (posologies hors AMM). Elle a t mme rapporte pour des posologies infrieures 15 mg/kg [48]. Elle apparat souvent dans
un dlai variant de 40 360 jours aprs le dbut du traitement
ou 20 30 jours aprs larrt de ce dernier [49]. Cette atteinte
est souvent bilatrale et implique lensemble maculopapillaire.
Elle se manifeste par une baisse de lacuit visuelle, des scotomes centraux et une perte de la vision de couleurs intressant
laxe jaunebleu [50]. La symptomatologie apparat, en gnral, dans lordre suivant : une dyschromatopsie suivie dune
baisse de lacuit visuelle puis un scotome central, des altrations du potentiel voqu visuel, pouvant aboutir une atrophie optique [51]. Cette atteinte peut tre rversible en 3
12 mois si la prise de lthambutol a t interrompue au stade
fonctionnel. Ainsi, la poursuite de lutilisation du mdicament
est susceptible dengendrer des lsions optiques irrversibles.
Un tel effet indsirable ncessite une prcaution prthrapeutique comprenant un examen ophtalmologique avec un fond
dil, un champ visuel avec vision des couleurs notamment
chez les patients prenant des posologies dpassant 25 mg/kg
et ceux candidats un traitement prolong au-del de deux
mois [52]. Lacuit visuelle et la vision des couleurs (apprcie
par le test de Ishihara) peuvent tre values par le mdecin
gnraliste sans avoir recours lophtalmologiste [53]. Dans
une tude prospective contrle et randomise incluant 60
patients tuberculeux traits par thambutol, la prvalence de
la toxicit oculaire tait de 10 %. Les lsions taient rgressives
six huit mois aprs larrt de lthambutol. Une rmission adintegrum a t constate dans un cas [54]. Le mcanisme de la
nvrite optique nest pas clair, on voque un effet toxique
direct de lthambutol sur les cellules ganglionnaires et/ou
bipolaires [51,55].
Outre son effet sur le nerf optique, lthambutol est susceptible dinduire une toxicit vis--vis des structures rtiniennes
priphriques avec comme consquences la baisse de la vision
en priphrie (surtout en bitemporal) ainsi que la vision des
couleurs [56].
2.4.2. Autres effets indsirables
Lthambutol peut tre responsable de ractions allergiques
cutanes dont la frquence est estime 0,5 % [17]. Il peut
sagir druptions morbilliformes, de lsions purpuriques ou

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de simples ractions prurigineuses [2]. Le choc anaphylactique

est exceptionnel. linstar du pyrazinamide, lthambutol est
parfois susceptible dengendrer, trois semaines aprs le dbut
du traitement, une hyperuricmie par comptition possible avec
lacide urique lors de son excrtion tubulaire. Cette hyperuricmie est rarement symptomatique [2].
Des neuropathies sensitivomotrices ont t rarement rapportes avec lthambutol ainsi que des troubles neuropsychiques
type de vertige et de cphales.
Au niveau hpatique, il sagit souvent dune simple hyperbilirubinmie modre sans ictre, dcouverte au bilan hpatique de contrle et ne ncessitant pas larrt du traitement.
Exceptionnellement, il a t dcrit de vritables atteintes hpatiques cholestatiques mais qui restent rversibles larrt du
traitement.
Linsuffisance rnale induite par lthambutol est rarement
dcrite dans la littrature qui ne rapporte que trois cas de
nphropathie tubulo-interstitielle dus lthambutol et dont le
mcanisme serait plutt toxique [5759].
Par ailleurs, lthambutol peut tre, exceptionnellement,
lorigine de troubles hmatologiques type de neutropnie
[60]. Enfin, Wong et al. ont rapport un cas dhyperosinophilie associe des infiltrats pulmonaires et un rash cutan au
cours dun traitement par thambutol [61].
2.5. Streptomycine
Il sagit dun antibiotique de la famille des aminosides qui
possde une activit sur les bacilles tuberculeux. La streptomycine partage avec les autres aminosides les mmes effets indsirables mais leur frquence et leur intensit semblent tre
moins marques. Les effets indsirables les plus dcrits dans
la littrature sont la toxicit auditive et rnale.
2.5.1. Toxicit auditive
Elle se manifeste, essentiellement, au niveau de lappareil
cochlovestibulaire. Sa frquence est de 2,2 % [5]. Latteinte
vestibulaire prcde, en gnral, latteinte cochlaire. La symptomatologie se rsume des vertiges, une ataxie et un nystagmus gnralement rversibles. Quant latteinte cochlaire,
elle est plus srieuse et peut sobserver au cours du traitement
par la streptomycine ou mme plusieurs mois aprs son interruption. La symptomatologie varie des simples plaintes subjectives jusqu la baisse uni- ou bilatrale de lacuit auditive
irrversible et inappareillable [62]. Il convient de noter que
les troubles auditifs lis la streptomycine sont, dans la majorit des cas, modrs et rversibles [63]. Par ailleurs, la frquence et la gravit de lototoxicit lie la streptomycine
semblent tre corrles la dose cumule, la dure dadministration (plus de dix jours), la prise antrieure dun aminoside, la
prise concomitante de mdicaments ototoxiques (furosmide,
amphotricine B, ciclosporine etc), les antcdents dinsuffisance rnale, lge avanc et latteinte auditive antrieure [51].
Latteinte cochlaire peut tre isole et survenir en dehors
dune toxicit vestibulaire pralable ou concomitante [63]. Le
mcanisme de cette ototoxicit est encore mal dfini. Il serait

probablement d une diffusion rapide du mdicament dans la

prilymphe et dans lendolymphe. En effet, la demi-vie de la
circulation de la prilymphe est de lordre de 12 heures, permettant ainsi aux aminosides de saccumuler et exercer leur
pouvoir toxique. Au plan histologique, il sagirait dune destruction des cellules sensorielles cilies de loreille interne et
des cellules cilies des crtes ampullaires et vestibulaires [51].
2.5.2. Toxicit rnale
La streptomycine est moins nphrotoxique que les autres
aminosides. Il sagit dune atteinte insidieuse, en gnral sans
manifestations cliniques particulires, mais il peut rarement
sagir dune insuffisance rnale aigu, le plus souvent diurse
conserve avec une lvation isole de la cratininmie, survenant en moyenne sept dix jours aprs le dbut du traitement.
Cette atteinte rnale pourrait classiquement tre prvenue par la
limitation de la dose journalire et de la dure du traitement, la
surveillance rgulire de la fonction rnale, la proscription de
tout mdicament nphrotoxique et la pratique dun dosage
plasmatique rgulier [51,63]. En revanche, il semble, daprs
une tude rcente, que la nphrotoxicit induite par la streptomycine nest pas corrle au rythme dadministration ni la
posologie [63]. La nphrotoxicit lie la streptomycine serait
due des altrations structurales et fonctionnelles membranaires multiples, domines par linhibition de la respiration mitochondriale. Ces lsions peuvent aboutir une ncrose parcellaire des tubules, les membranes basales ntant cependant pas
dtruites do la possibilit de la rgnration cellulaire expliquant le caractre rversible de cette nephrotoxicit [64,65].
Par ailleurs, la streptomycine peut tre rarement lorigine
de certaines manifestations hmatologiques de mcanisme
immunoallergique type de leucopnie, thrombopnie, anmie
hmolytique et agranulocytose. Des ractions lupodes ont galement t rapportes. Rcemment, Hmouda et al. ont rapport
un cas dpidermolyse bulleuse [66].
Enfin, il a t dmontr que la streptomycine est dote
dune action curarisante. En effet, par blocage neuromusculaire, ce mdicament peut tre lorigine dune paralysie
flasque et dune atteinte respiratoire pouvant aller une
dtresse respiratoire. Un tel effet indsirable sobserve surtout
en cas dassociation aux produits anesthsiques. Les aminosides sont, de ce fait, contre-indiqus chez les patients myasthniques ou anesthsis recevant des curares [65].
3. Conduite tenir devant un effet indsirable
aux antituberculeux
La combinaison de quatre mdicaments antituberculeux est
associe une forte probabilit de survenue deffets indsirables pouvant avoir diffrents degrs de gravit. Les effets
mineurs sont en gnral grables par une adaptation du traitement et/ou linstauration dun traitement symptomatique, les
effets plus srieux ncessitent en revanche, linterruption du
traitement antituberculeux. Il convient de signaler que lOrganisation mondiale de la sant ainsi que lUnion internationale
contre la tuberculose et les maladies respiratoires ne prconi-

K. Aouam et al. / Mdecine et maladies infectieuses 37 (2007) 253261

sent aucune stratgie de prvention des effets indsirables des

antituberculeux mais recommandent de sensibiliser les patients
aux symptmes pouvant orienter vers une intolrance ce traitement [2]. Quoi quil en soit, la conduite pratique vis--vis
dun effet indsirable aux antituberculeux doit tre raisonne
afin dviter linterruption thrapeutique sans justification
rationnelle.
3.1. Conduite tenir devant une atteinte hpatique
Lhpatotoxicit reprsente un effet indsirable prominant
des antituberculeux dans la mesure o sa frquence atteint
20 % [2]. Rappelons que lisoniazide et le pyrazinamide sont
les mdicaments les plus pourvoyeurs datteinte hpatique, suivis par la rifampicine ; lthambutol est exceptionnellement
hpatotoxique.
La dtermination de limputabilit et ltablissement dune
dmarche pratique reposent sur lidentification de certaines
donnes inhrentes au mdicament, les modalits de son administration et latteinte hpatique elle-mme. En effet, le dlai
prcoce de latteinte hpatique est en faveur de lisoniazide
[67], la survenue tardive voque plus la responsabilit du pyrazinamide et la rifampicine. Latteinte cytolytique est plutt
lapanage de lisoniazide et du pyrazinamide, la cholestase
oriente plus vers la rifampicine [67]. La prsence concomitante
de signes dhypersensibilit telle quune ruption cutane, une
hyperosinophilie ou une fivre voque le rle de la rifampicine quil sagisse dun traitement intermittent ou une reprise
dun traitement interrompu. Par ailleurs, la non-adaptation de la
posologie de lisoniazide en fonction des concentrations sriques, fait voquer le rle de ce mdicament. Si latteinte hpatique est attribue lisoniazide, une adaptation posologique
simpose. Lisoniazide est alors rintroduit la dose minimale
efficace. Si la cytolyse persiste ou se potentialise, larrt dfinitif de lisoniazide sera prconis [28].
Si latteinte hpatique est attribue la rifampicine, dans ce
cas, il convient dexclure dfinitivement ce mdicament de la
pharmacope du patient vu le mcanisme immunologique frquemment impliqu [31].
En prsence dlments en faveur du rle du pyrazinamide,
il faut galement contre indiquer dfinitivement ce mdicament
par crainte dune volution pjorative notoirement dcrite dans
la littrature [39].
Il convient tout de mme de signaler quune atteinte hpatique est considre lgre si les taux sriques des transaminases nexcdent pas cinq fois la normale, modre si ces taux se
situent entre cinq et dix fois et svre sils excdent dix fois.
Toutefois, sur le plan pratique larrt de tous les antituberculeux simpose dans le cas o les taux des transaminases dpasseraient cinq fois la normale. La rintroduction du traitement se
fera aprs normalisation complte du bilan hpatique en commenant par les mdicaments les moins hpatotoxiques cest-dire lthambutol et/ou la streptomycine suivi par lintroduction du reste des mdicaments du moins suspect au plus suspect en fonction du contexte chronologique et smiologique
avec une surveillance troite du bilan hpatique. Si au dcours

259

de la rintroduction de lun de ces mdicaments, on note une

perturbation du bilan hpatique, il faut larrter dfinitivement
[2,68].
3.2. Conduite tenir devant une atteinte cutane
Tous les mdicaments antituberculeux sont susceptibles
dengendrer un rash cutan de diffrents types smiologiques
et diffrents degrs de gravit. Ainsi, la conduite pratique vis-vis dune atteinte cutane secondaire aux antituberculeux
dpendra de sa nature et sa gravit. Dans le cas dune atteinte
modre avec une lsion peu tendue sans atteinte muqueuse
ou un simple prurit, un traitement symptomatique base
dantihistaminiques est prconiser sans avoir recours
linterruption du traitement antituberculeux. Dans le cas dun
rash rythmateux tendu associ ou non une atteinte
muqueuse et/ou une fivre, linterruption immdiate de tout le
traitement simpose. Aprs la rgression de la symptomatologie, les mdicaments seront successivement rintroduits deux
trois jours dintervalle. Lthambutol est le premier a tre
rintroduit puisquil est le moins pourvoyeur datteinte cutane
suivi par lisoniazide puis le pyrazinamide [69]. Si le rash rapparat, il faut arrter le dernier mdicament et le contre-indiquer
dfinitivement. Si le rash ne rapparat pas au dcours de la
rintroduction du troisime mdicament, le quatrime est tenu
pour responsable, sa rintroduction est donc non justifie.
Enfin, il convient de noter que la survenue de ptchies au
cours dun traitement antituberculeux pourrait tre en rapport
avec une thrombopnie secondaire la rifampicine. Dans ce
cas, la rifampicine doit tre interrompue sans tre ultrieurement rintroduite [2].
Loptimisation des chances de gurison de la tuberculose
quelle que soit sa localisation, repose sur la bonne conduite
dun traitement associant au moins trois antituberculeux pendant une dure suffisante. Or, lhypersensibilit cutane rencontre lors de linstauration dun traitement antituberculeux ;
bien que relativement rare (4 5 % des cas) [70]; est susceptible de compromettre le droulement du schma thrapeutique
prconis. De ce fait, plusieurs tentatives de dsensibilisation
orale, surtout aux antituberculeux majeurs, ont t ralises
avec un taux de succs satisfaisant. Le protocole le plus adopt
actuellement aussi bien pour lisoniazide que la rifampicine est
le suivant : commencer par le dixime de la dose avec augmentation progressive par palier quotidien du dixime de la dose
jusqu atteindre la dose complte, au dixime jour. Ce protocole sest avr efficace dans 82 % des cas pour la rifampicine
et 75 % pour lisoniazide [71]. Dautres protocoles de dsensibilisation ont t galement essays avec des taux similaires de
succs [70,72].
3.3. Conduite tenir devant une fivre
La rapparition de fivre chez un patient sous traitement
antituberculeux pendant plusieurs semaines devrait faire voquer lorigine mdicamenteuse si lvolution biologique et
radiologique de la tuberculose sous jacente est favorable et en

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labsence dventuelle surinfection. Cette fivre est gnralement leve (39) mais bien tolre par le patient et une hyperosinophilie peut y tre associe. Aprs confirmation de
lorigine mdicamenteuse, tous les antituberculeux doivent
tre arrts jusqu la disparition complte de la fivre (en
gnral dans les 24 heures) puis rintroduits un un selon
lordre suivant : thambutol, isoniazide, rifampicine, pyrazinamide [2].
3.4. Conduite tenir devant des troubles digestifs
Frquemment rencontrs au cours dun traitement antituberculeux. Les nauses, les vomissements, lanorexie et les douleurs abdominales sont les principales manifestations de lintolrance digestive de ces mdicaments. Elles sobservent en
gnral au cours des premires semaines du traitement et doivent toujours inciter la ralisation dun bilan hpatique la
recherche de signes dhpatotoxicit associe. Si latteinte
digestive est isole, il est prconis de changer lhoraire de
prise du traitement ou ladministrer au cours de repas en commenant par la rifampicine. Si la symptomatologie persiste,
tout le traitement antituberculeux doit tre pris au cours de
repas [2].
4. Conclusion
Les effets indsirables des antituberculeux sont variables,
parfois imprvisibles et potentiellement graves. La survenue
dun effet indsirable voquant le rle des antituberculeux
pose le problme de lidentification du produit responsable de
lattitude avoir vis--vis de la poursuite du traitement en raison de son caractre indispensable. En pratique, si leffet indsirable imput un antituberculeux, il est impratif de larrter,
de traiter lincident et dassocier une autre molcule. Dans ces
situations dautres mdicaments telles que les fluoroquinolones
peuvent constituer une alternative intressante, la place de
lamikacine reste limite en raison de sa nphrotoxicit.
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