Mthodologie

FRANCE : 3,
BRESIL : 0
Le foot
au service
des essais
cliniques
Pr Jean- Franois Bergmann

Farnoud/SIPA

Comment parler de mthodologie

des praticiens sans risque de les
dcourager par laridit apparente
du sujet ? Le Pr Jean-Franois
Bergmann a trouv une solution
originale et efficace :
comparer les essais cliniques
des matchs de football et prsenter
les rgles de mthodologie travers
les rencontres de la Coupe du Monde
1998, couronne par le succs franais
dans lenthousiasme gnral
que lon sait.
Le Pr Bergmann a ralis ce travail
analogique en prenant comme
exemple dapplication clinique
les essais thrapeutiques concernant
la prise en charge des malades
contamins par le VIH.

es grands progrs
raliss ces derniers mois dans le
traitement des infections
VIH ont t obtenus
grce la mise en place
de nombreux essais thrapeutiques ncessitant
une mthodologie rigoureuse. Les rgles de cette
mthodologie peuvent
tre compares aux
rgles tout aussi rigoureuses des matchs de la
Coupe du Monde de
football, qui a conduit
ce fameux score de 3-0
et men la France la
victoire finale.
n essai thrapeutique bien men doit rpondre trois principes de base. Dabord, dfinir au
dpart des critres dinclusion prcis ; ensuite, dterminer un critre dvaluation unique
et mdicalement pertinent. De mme, au football, les joueurs sont tous slectionns sur des critres bien tablis, et dans un seul objectif : marquer plus de buts que lquipe adverse. Le troisime
principe de base, fondamental, est la randomisation. Sans elle, aucun essai thrapeutique nest
interprtable. Dailleurs, pourrait-on imaginer un terrain de foot asymtrique, avec des cages
de tailles diffrentes ?

Source
Le Pr Jean-Franois Bergmann est professeur de Thrapeutique et praticien hospitalier dans le service de
Mdecine Interne de lHpital
Lariboisire (Paris).

N.B. : La comparaison
que lon pourrait trouver
hasardeuse entre les essais cliniques dans linfection par le VIH et des
matchs de football nest
faite que dans un but pdagogique. Bien entendu,
il ne sagit en aucune faon de minimiser la svrit de cette affection ni la
gravit de la situation pidmiologique actuelle.

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valuateur a pour objectif de

montrer la supriorit dun traitement A sur un traitement B. Dans
le cas de linfection par le VIH, un
essai va mettre en vidence la supriorit dune trithrapie A sur une
thrapie B. Si lessai a march (on
a gagn), on ne peut pas pour autant en conclure que la trithrapie A est la meilleure pour tous les
malades. Le point de vue du praticien et son recrutement ne seront pas
forcment les mmes que ceux de
lvaluateur.

ans le cas de lITT, tous les malades randomiss sont analyss, quils aient
ou non rpondu aux exigences du protocole. Certains matchs de la Coupe du
Monde ont bien illustr la logique dune telle attitude :
tous les buts comptent, mme celui que le joueur cossais Tommy Boyd a
marqu contre son propre camp face au Brsil ;
les expulss ne sont pas remplacs, mme sil sagit de Laurent Blanc au
cours du match de demi-finale contre la Croatie.
Lanalyse en intention de traiter tient compte des patients non observants
comme des malades observants, et des phnomnes dchappement. Elle permet de respecter la comparabilit des groupes obtenus au dpart par la randomisation, elle garantit limpartialit et est ncessaire lapplication des lois statistiques.
Mais lITT nest valable que si ltude a t mene en double aveugle,
pour empcher les biais dvaluation lis la connaissance du traitement. Dans
une tude comparant lassociation AZT + 3TC + efavirenz (1) lassociation AZT
+ 3TC + indinavir, les rsultats en intention de traiter sont fragiliss par labsence
de double aveugle : le premier groupe prenait 11 comprims par jour, tandis que
le groupe indinavir devait en absorber 20 (il sagissait de glules 200 mg dindinavir, au lieu des glules 400 mg habituellement prescrites). On savait donc
quel patient prenait quel traitement (sans parler du fait que la tolrance tait forcment moins bonne pour le groupe prenant 20 comprims par jour).

(1) Lefavirenz est un nouvel inhibiteur non nuclosidique de la transcriptase inverse.

ans le match Iran-Etats-Unis

(2-1), les buts de lIran seraient
rests valables mme si les buteurs
avaient t les deux joueurs iraniens
expulss par la suite (Mahdaviki et
Estili). Nul ne songerait ne pas tenir compte des buts marqus par des
joueurs quittant ensuite le terrain.

Cest pourtant ce qui se passe dans

le cas de lanalyse sous traitement
(OT), o les rsultats sont toujours
artificiellement favorables au traitement tudi, puisquils nanalysent
que le sous-groupe qui a bien suivi le
protocole et est rest observant ( sur
le terrain ) tout au long de ltude.

es quatre courbes prsentant les

diffrentes ractions possibles
des sujets au cours dun essai clinique
montrent comment les rsultats peuvent tre faussement favorables un
traitement en fonction du mode danalyse choisi. Lanalyse sous traitement
ne tient compte ni des non observants,
ni des phnomnes dchappement.
Seule lITT, simple en thorie mais
qui impose un suivi trs serr, correspond une ralit clinique et ne
donne pas de faux succs, donc de
faux espoirs.

effet, les diffrences escomptes dune

association thrapeutique lautre deviennent de plus en plus petites et leur
mise en vidence plus dlicate. Cela
doit imposer toutes les quipes, dune
part une grande rigueur mthodologique, dautre part beaucoup de prudence dans linterprtation des rsultats des essais cliniques.
Dautant quil reste des progrs
faire dans la recherche de bons critres dvaluation. A ct du diktat de la charge virale plasmatique,
peut-tre faudrait-il plus penser aux
vnements cliniques, ou encore la
prsence ou non de virus dans des
foyers sanctuaires tels que le LCR,
le sperme et les ganglions, ou dautres critres
encore qui restent dfinir

Dans le cadre de linfection par

le VIH, on ne peut quapprcier la
qualit du travail effectu au cours des essais thrapeutiques et son efficacit quant aux rsultats
cliniques. Et ce, mme si, au plan mthodologique, lurgence thrapeutique, la gravit de la
maladie, les problmes thiques ont pu conduire
quelques entorses aux rgles (tudes trop
courtes, menes en ouvert, avec des effectifs li-

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mits conduisant parfois de mauvaises interprtations). Mais les avances thrapeutiques

ont t normes et il ne semble pas que de
graves erreurs aient t commises.
Cest partir de maintenant quil va falloir tre
vigilant, car le risque derreur va augmenter. En

Le football a fait les preuves de lefficacit

de la rigueur mthodologique : cest maintenant
aux valuateurs mdicaux de continuer sur cette
lance.

FRANCE : 3, BRESIL : 0
Le foot au service des essais cliniques

efficacit des thrapeutiques anti-virales peut tre mesure laide de

diffrents critres : le taux des lymphocytes CD4, la charge virale, ou encore le nombre dinfections opportunistes.
Pour permettre une analyse rigoureuse, lvaluateur devra choisir un seul
critre principal dvaluation (au foot, cest le nombre de buts) et dfinir le
nombre de sujets ncessaire pour mettre en vidence une diffrence. Dans
la littrature, les chiffres vont de 12 19 000 sujets inclus. Pour observer
une diffrence de 20 %, il faut au minimum inclure 120 personnes par groupe,
et pour montrer une diffrence de 10 %, 350 personnes par groupe sont ncessaires. Plus la diffrence mettre en vidence est mince, plus le nombre
de sujets inclure augmente.
Pour prouver une quivalence, lessai doit concerner 300 500 personnes
par groupe, sans jamais aller en de de 100 par groupe.

ans le match qui opposait lArgentine lAngleterre, le troisime but argentin a t marqu et accept par larbitre la 93e minute de jeu, dclenchant
une polmique sur la ncessit dun quatrime arbitre.
Lvaluateur est lui aussi confront la difficult de dfinir prcisment la
dure de ltude, et dimposer un seul temps dvaluation au terme de lessai,
en fonction des rsultats attendus en tant que praticien. Intensit et prcocit dune
rponse, ou efficacit long terme ? Dans les courbes defficacit prsentes sur
le tableau ci-dessus et comparant deux thrapeutiques, linterprtation des rsultats ne sera pas la mme si on arrte lessai T1, T2 ou T3.

me sanction pour les analyses

par sous-groupes. Elles sont tentantes raliser quand les rsultats du
traitement A et du traitement B ne montrent pas de diffrences significatives.
On cherche alors voir comment cela
sest pass dans des sous-groupes. Dans
le cadre de linfection par le VIH par
exemple, comment ont ragi les patients
nafs de tout traitement ? Quels sont les
rsultats en fonction des taux de CD4,
de la charge virale initiale ? Ces analyses segmentaires ne sont envisageables que pour affiner ltude
dune diffrence observe sur lensemble de la population tudie.

Autre point cl : les moyens utiliss dans la littrature pour analy-

i la dure de ltude est pertinente et bien dfinie, les analyses intermdiaires sont inutiles, voire proscrire. Qui oserait, en
cours de match, tenir compte dun score la mi-temps ?

Si 52 semaines sont ncessaires pour obtenir un rsultat, il faut

avoir la patience dattendre le temps dfini au dpart.

ser des essais cliniques. Ils sont au

nombre de trois :
LITT (Intention To Treat), ou
analyse en intention de traiter. Tous
les malades randomiss sont analyss, quils aient ou non rpondu aux
exigences du protocole.
LOT (On Treatment), ou analyse sous traitement. Seuls les patients observants et ayant suivi correctement le protocole sont analyss.
La LOCF (Last Observation
Carried Forward), ou analyse jusqu
la dernire information recueillie.
Lanalyse tient compte de toutes les
observations, mme inacheves, releves durant le dlai prvu. Cela peut
tre justifi sil existe des diffrences
de dates dentre dans lessai.

A.I.M. - 1999 N 56