Vous êtes sur la page 1sur 25

AGENCE FRANAISE de SCURIT SANITAIRE

des PRODUITS de SANT


SCHMA COMMUN

ANTIVITAMINES K (AVK)
Information destine au professionnel de sant
Texte utilis pour la rdaction des AMM
Ce texte a t approuv le 03 Juillet 2008 par la commission dAMM de lAFSSAPS, prsid
par le Professeur Daniel VITTECOQ

1. Spcialits commercialises, principes actifs et familles pharmacologiques


2. Indications thrapeutiques
3. Posologie et mode d'administration
Mode d'administration
Rythme dadministration
Choix de la dose
Posologie chez le sujet g et trs g
Utilisation chez lenfant
Surveillance biologique et adaptation posologique
Relais de l'hparinothrapie
Oubli dune dose
4. Contre-indications
5. Mises en garde et prcautions particulires d'emploi
Mises en garde
Prcautions d'emploi
6. Interactions avec d'autres mdicaments et autres formes d'interactions
Associations contre-indiques
Associations dconseilles
Associations ncessitant des prcautions d'emploi

Associations prendre en compte


Problme particulier des antibiotiques
Problme particulier des anti-cancereux
7. Grossesse et allaitement
Grossesse
Allaitement
8. Effets indsirables
Affections vasculaires
Affections du systme immunitaire
Autres effets indsirables
9. Surdosage
10. Proprits pharmacologiques
11. Proprits pharmacocintiques

1. Spcialits commercialises, principes actifs et familles pharmacologiques

Famille
pharmacologique
Coumarinique

Indanedione

Dnomination
commune
internationale
Acnocoumarol
Novartis

Nom commercial

SINTROM 4 mg, comprim quadri


scable
VNL 4782 CIS 61510352
MINISINTROM 1 mg, comprim scable
NL 18493 CIS 62148714
COUMADINE 2 mg, comprime scable
Warfarine
Bristol-Myers-Squibb V07026 CIS 64631925
COUMADINE 5 mg, comprime scable
NL 26436 - CIS 63245753
Fluindione
PREVISCAN 20 mg, comprim scable
Procter Gamble
VNL 7046 CIS 68133651

2. Indications thrapeutiques
- Cardiopathies embolignes :
. prvention des complications thrombo-emboliques en rapport avec certaines fibrillations
auriculaires, certaines valvulopathies mitrales, les prothses valvulaires.

- Infarctus du myocarde :
. Prvention des complications thrombo-emboliques des infarctus du myocarde compliqus :
thrombus mural, dysfonction ventriculaire gauche svre, dyskinsie emboligne..., en relais
de lhparine,
. Prvention de la rcidive d'infarctus du myocarde, en cas d'intolrance l'aspirine.
- Traitement des thromboses veineuses profondes et de lembolie pulmonaire ainsi que la
prvention de leurs rcidives, en relais de lhparine.
- Prvention des thromboses veineuses et de lembolie pulmonaire en chirurgie de hanche.
- Prvention des thromboses sur cathter.
Ces indications sont dtailles au 3 Posologie et mode dadministration INR
recommands et dures de traitement (tableau).
3. Posologie et mode d'administration
o Mode d'administration
VOIE ORALE.
Avaler les comprims avec un verre deau.
o Rythme dadministration
SINTROM/ MINISINTROM : ces mdicaments peuvent tre administrs en une ou deux
prises par jour 12 heures dintervalle. En cas de prise unique, il est prfrable que la prise
ait lieu le soir, afin de pouvoir modifier la posologie ds que possible aprs les rsultats de
lINR.
Autres spcialits : ces mdicaments doivent tre administrs en une prise par jour. Il est
prfrable que la prise ait lieu le soir, afin de pouvoir modifier la posologie ds que possible
aprs les rsultats de lINR.
o Choix de la dose
En raison dune importante variabilit interindividuelle, la posologie dantivitamine K est
strictement individuelle.
La dose initiale, toujours probatoire, doit tre aussi proche que possible de la dose
dquilibre. La dose initiale habituelle figure dans le tableau ci dessous, elle doit tre adapte
en fonction des rsultats biologiques.
Ne pas utiliser de dose de charge.
Chez les sujets risque hmorragique particulier (poids < 50 kg, sujet g, insuffisant
hpatique), la dose initiale est habituellement plus faible.
La surveillance biologique dun traitement par AVK est indispensable et repose sur lINR. La
dose dquilibre sera dtermine en adaptant la dose initiale en fonction de lINR (Cf cidessous).

L'ajustement de posologie s'effectue par palier (Cf Tableau ci-dessous).


Dose initiale et palier dajustement des posologies par spcialit.
SINTROM 4 mg,

Dose initiale : 4 mg (1 comprim 4 mg)


Ajustement : palier de 1 mg (soit 1 comprim 1mg ou de comprim
4 mg).

MINISINTROM 1 mg,

Dose initiale : 4 mg (4 comprims 1 mg ou 1 comprim 4 mg)


Ajustement : palier de 1 mg (soit 1 comprim 1mg ou 1/4 de comprim
4 mg).

COUMADINE 2 mg,

Dose initiale : 5 mg (1 comprim 5 mg)


Ajustement : palier de 1 mg ( comprim 2 mg).

COUMADINE 5 mg,

Dose initiale : 5 mg (1 comprim 5 mg)


Ajustement : palier de 1 mg ( comprim 2 mg)

PREVISCAN 20 mg,

Dose initiale : 20 mg (1 comprim)


Ajustement : palier de 5 mg (soit de comprim).

o Posologie chez le sujet g et trs g


Le traitement doit tre dbut par une dose plus faible. En effet, la dose moyenne dquilibre
est plus faible chez le sujet g que chez le sujet jeune, habituellement de la dose
(Cf. Mises en garde et Prcautions demploi.).
o Utilisation chez lenfant
Lexprience des anticoagulants oraux chez lenfant demeure limite. Linitiation et la
surveillance du traitement relvent dun service spcialis.
Les AVK sont viter autant que possible chez le nourrisson de moins dun mois.
COUMADINE 2mg, 5 mg : pour cet anticoagulant oral, les posologies chez lenfant reposent
la fois sur lexprience pratique et des donnes issues des tudes en pdiatrie.
SINTROM/ PREVISCAN : pour ces anticoagulants oraux, les posologies chez lenfant
reposent sur lexprience pratique.
SINTROM/ PREVISCAN/COUMADINE 2mg: la dose moyenne administrer per os, pour
obtenir un INR cible ltat dquilibre entre 2 et 3, doit tre calcule en fonction de lge
mais surtout du poids.
Chez lenfant de plus de 3 ans, la dose par kg de poids corporel est proche de celle de
ladulte. En revanche, avant lge de 1 an la dose ncessaire rapporte au poids, est 2 4
fois suprieure, pour diminuer progressivement jusqu lge de 10 ans environ.
Les doses moyennes (en mg/kg/jour) administrer per os pour obtenir un INR entre 2 et 3
sont proposes titre indicatif dans le tableau suivant :

Doses moyennes en pdiatrie, en mg/kg/jour


< 12 mois

12 mois - 4 ans

4 18 ans

SINTROM

0,14

0,08

0,05

PREVISCAN

1,4

0,65 0,70

0,37

< 12 mois

12 mois - 11 ans

11 ans 18
ans

0,32

0,10 0,20

0,09

COUMADINE
dose moyenne
lquilibre

Le rythme dadministration (une ou deux fois par jour), la surveillance biologique par lINR et
surtout ladaptation de la dose au cours du temps sont effectus suivant les mmes principes
que chez ladulte. Chez le trs jeune enfant, il faudra tenir compte de la particularit lie
lutilisation de ce produit (contrle des prises, difficults dobservance).
o Surveillance biologique et adaptation posologique
Le test biologique adapt est la mesure du temps de Quick exprim en INR.
Le temps de Quick permet d'explorer les facteurs II, VII, X qui sont dprims par les
antivitamines K.
Le facteur IX, lui aussi dprim par les antivitamines K, n'est pas explor par le temps de
Quick.
LINR ou International Normalized Ratio est un mode dexpression du temps de Quick, qui
tient compte de la sensibilit du ractif (thromboplastine) utilis pour raliser le test.
Ce mode dexpression rduit les causes de variabilit inter-laboratoire et permet une
meilleure surveillance du traitement, que lancien taux de prothrombine (TP).
En dehors de tout traitement par AVK, lINR dun sujet normal est de 1.
Dans la majorit des situations (cf tableau ci-dessous), un INR compris entre 2 et 3 avec une
valeur cible de 2,5 est recherch, ce qui signifie que :
- lINR idal vers lequel il faut tendre est de 2,5,
- un INR infrieur 2 reflte une anticoagulation insuffisante,
- un INR suprieur 3 traduit un excs danticoagulation.
Dans tous les cas, un INR suprieur 5 est associ un risque hmorragique. (voir
Conduite tenir en cas de surdosage - Surdosage)
Rythme des contrles biologiques.

Le premier contrle doit s'effectuer dans les 48 +/- 12 heures aprs la premire prise
d'antivitamine K, pour dpister une hypersensibilit individuelle : un INR suprieur 2
annonce un surdosage lquilibre et doit faire rduire la posologie.
Le deuxime contrle s'effectue en fonction des rsultats du premier INR, pour apprcier
l'efficacit anticoagulante (selon les cas entre 3 6 jours aprs la premire prise).
Les contrles ultrieurs doivent tre pratiqus tous les 2 4 jours jusqu' stabilisation de
l'INR, puis avec un espacement progressif jusqu' un intervalle maximal de 1 mois.
Lquilibre du traitement nest parfois obtenu quaprs plusieurs semaines.
Aprs un changement de posologie, le premier contrle doit tre fait 2 4 jours aprs une
modification de dose, les contrles doivent tre rpts jusqu' stabilisation tous les 4 8
jours.
INR recommands et dures de traitement
Les zones thrapeutiques et dures de traitement conseilles sont prcises dans le tableau
ci-aprs, en fonction des principales situations. Elles sont conformes aux recommandations
actuelles franaises et internationales.
o Relais de l'hparinothrapie
En raison du temps de latence de laction anticoagulante des antivitamines K, l'hparine doit
tre maintenue dose inchange pendant toute la dure ncessaire, cest dire jusqu ce
que l'INR soit dans la zone thrapeutique recherche 2 jours conscutifs.
Quand il y a eu arrt des AVK, suite une hmorragie grave, lorsque le saignement est
contrl, et si l'indication des AVK est maintenue, un traitement par hparine non fractionne
ou HBPM dose curative est recommand, en parallle de la reprise des AVK. Il est
recommand que la rintroduction de lanticoagulation orale se droule en milieu hospitalier,
sous surveillance clinique et biologique.
En cas de thrombopnie induite par lhparine (TIH de type II), il est dconseill dintroduire
prcocement les AVK ds larrt de lhparine en raison du risque dhypercoagulabilit par
baisse prcoce de la protine S (anticoagulante). Les AVK ne seront administrs quaprs la
mise en route des antithrombines (danaparode ou hirudine)
Tableau ci-dessous : Recommandations INR et dure de traitement en fonction de
lindication
o Oubli dune dose :
En cas doubli dune dose, la prise est possible dans les 8 heures aprs lheure habituelle
dadministration. Pass ce dlai, il est prfrable de ne pas prendre la dose oublie et le
patient ne doit pas prendre de dose double pour compenser la dose manque. Le patient
devra signaler un oubli lors du contrle de lINR et le noter dans son carnet de suivi.

4. Contre-indications
Ce mdicament est contre-indiqu dans les cas suivants :
- hypersensibilit connue ce mdicament ou aux drivs des coumariniques (ou drivs de
lindanedione), ou lun des excipients,
- insuffisance hpatique svre,
- en cas dassociation avec les mdicaments suivants (cf. Interactions avec dautres
mdicaments et autres formes dinteractions) :
. lacide actylsalicylique:

Pour des doses anti-inflammatoires dacide actylsalicylique ( 1g par prise et/ou 3g


par jour)

pour des doses antalgiques ou antipyrtiques ( 500mg par prise et/ou < 3g par jour)
et en cas dantcdent dulcre gastro-duodnal
. le miconazole utilis par voie gnrale ou en gel buccal,
. les AINS pyrazols : phnylbutazone (toutes les formes de phenylbutazone, y
compris locales),

- en cas dassociation avec le millepertuis,


- en cas dallaitement (groupe des indanediones),
- uniquement pour PRVISCAN : en cas dhypersensibilit ou dintolrance au gluten, en
raison de la prsence damidon de bl (gluten).
5. Mises en garde et prcautions particulires d'emploi
o Mises en garde
Avant de dcider linstauration dun traitement par AVK, une attention particulire sera porte
aux fonctions cognitives du patient ainsi quau contexte psychologique et social, en raison
des contraintes lies au traitement.
Ce mdicament est gnralement dconseill :
- en cas de risque hmorragique. La dcision de dbuter ou de continuer le traitement par
AVK, doit tre prise en fonction du rapport bnfice/risque propre chaque patient et
chaque situation. Les situations risque sont en particulier les suivantes :
. lsion organique susceptible de saigner,
. intervention rcente neuro-chirurgicale ou ophtalmologique ou possibilit de reprise
chirurgicale,
. ulcre gastro-duodnal rcent ou en volution,
. varices oesophagiennes,
. hypertension artrielle maligne (diastolique > 120 mm Hg),
. accident vasculaire crbral (except en cas d'embolie systmique),

- en cas dinsuffisance rnale svre (clairance de la cratinine < 20 ml/min).


- en association avec (cf. Interactions avec dautres mdicaments et autres formes
dinteractions) :

lacide actylsalicylique :
-

Pour des doses antalgiques ou antipyrtiques ( 500mg par prise et/ou < 3g
par jour) en labsence dantcdent dulcre gastro-duodnal

pour des doses antiagrgantes (de 50mg 375 mg par jour) et en cas
dantcdent dulcre gastro-duodnal.

les AINS (sauf AINS pyrazols : phnylbutazone, cf. Contre-indications),

le diflunisal,

Le 5-fluoro-uracile et par extrapolation tegafur et capecitabine (uniquement pour


COUMADINE 5 mg et 2 mg).

Le patient doit tre inform et duqu au bon suivi de son traitement. Il faut notamment
insister sur la ncessit :
- de prendre son traitement sans oubli, tous les jours la mme heure;
- deffectuer rgulirement le contrle biologique (INR), de prfrence dans le mme
laboratoire ;
- dtre trs vigilant sur les mdicaments associs, qui peuvent perturber lquilibre du
traitement (cf. Interactions avec dautres mdicaments et autres formes dinteractions).
La remise au patient et lutilisation du carnet dinformation et de suivi prvu pour le traitement
par AVK sont recommands.
Le risque daccident hmorragique est maximal durant les premiers mois du traitement. La
surveillance doit donc tre particulirement rigoureuse durant cette priode, en particulier
lors du retour domicile dun patient hospitalis.
En cas de saignement lors dun traitement par anticoagulant, il faut rechercher un surdosage
par la pratique dun INR (Voir Surdosage).
En labsence de surdosage, lorigine du saignement sera recherche et si possible traite.
De plus, une adaptation thrapeutique transitoire sera discute en fonction de lindication et
de la situation.
La ponction lombaire devra tre discute en tenant compte du risque de saignement intrarachidien. Elle devra tre diffre chaque fois que possible.
En raison du temps de latence de plusieurs jours, les antivitamines K ne constituent pas un
traitement durgence.
En raison de la prsence de lactose dans ces mdicaments, ils sont contre-indiqus en cas
de galactosmie congnitale, de syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ou
de dficit en lactase.
o Prcautions d'emploi

Chez le sujet g et trs g, la dcision dun traitement et son suivi doivent prendre en
compte les risques particuliers lis au terrain :
- frquence des pathologies associes et des associations thrapeutiques,
- frquence et gravit des accidents hmorragiques, lis en particulier au risque de chute,
- risque daltration des fonctions cognitives entranant un risque derreur de prise.
Le risque de surdosage, en particulier en dbut de traitement, doit tre particulirement
surveill.
En cas dinsuffisance rnale svre, ce mdicament est gnralement dconseill.
Cependant, dans les cas o il est utilis, les doses initiales administres devront tre plus
faibles et la surveillance de lINR plus rapproche.
La posologie sera adapte et la surveillance accrue en cas :
- d'insuffisance hpatique modre,
- d'hypoprotidmie,
- au cours de tout vnement pathologique intercurrent, en particulier dpisode infectieux
aigu.
En cas de chirurgie ou dactes mdicaux invasifs, plusieurs attitudes sont possibles et
doivent tre discutes en fonction du risque thrombotique propre au patient et du risque
hmorragique, li en particulier au type de chirurgie :
- Le traitement par AVK avec maintien de lINR dans la zone thrapeutique habituelle (2
3) peut tre poursuivi dans certaines chirurgies ou actes invasifs, responsables de
saignements peu frquents, de faible intensit ou aisment contrls. Des gestes
dhmostase locale peuvent savrer ncessaires. Toutefois, la prise dautres mdicaments
interfrant avec lhmostase, ou lexistence dune comorbidit, augmente le risque
hmorragique et peut conduire choisir linterruption des AVK. Ces situations concernent : la
chirurgie cutane, la chirurgie de la cataracte, les actes de rhumatologie de faible risque
hmorragique, certains actes de chirurgie bucco-dentaire, certains actes dendoscopie
digestive.
- Si linterruption des AVK est ncessaire pour un acte programm, lorsque le risque tromboembolique fonction de lindication du traitement par AVK est lev, un relais pr et post
opratoire par une hparine doses curatives (hparine non fractionne ou HBPM si elles
ne sont pas contre-indiques) est recommand.
Linterruption se fera 4 5 jours avant lintervention sous surveillance de lINR, intervention
lorsque lINR est infrieur 1,5 puis reprise du traitement AVK en post opratoire sous
couvert, ventuellement, dune hparinothrapie tant que lINR est infrieur 2.
- Dans les autres cas, le relais post-opratoire par une hparine doses curatives est
recommand lorsque la reprise des AVK dans les 24 48 heures post- opratoires nest pas
possible du fait de lindisponibilit de la voie entrale.
- En cas de chirurgie ou d'acte invasif URGENT (un acte urgent est dfini par un dlai
d'intervention ne permettant pas datteindre un objectif d'un INR < 1,5, ou 1,2 en
neurochirurgie) risque hmorragique (en chirurgie abdominale, orthopdique,
neurochirurgie), la mesure de lINR doit tre ralise ladmission du patient.
La conduite tenir est la suivante :

* Ladministration de concentrs de complexes prothrombiniques (CCP aussi appels PPSB


de type Kaskadil et Octaplex) est recommande.
* Association de 5 mg de vitamine K ladministration des concentrs de complexes
prothrombiniques, sauf si la correction de lhmostase est ncessaire pendant moins de 4
heures. Ladministration par voie entrale doit tre privilgie, lorsquelle est possible.
* Ralisation dun INR dans les 30 minutes suivant ladministration du CCP et avant la
ralisation de la chirurgie ou acte invasif recommand. En cas dINR insuffisamment corrig,
il est recommand dadministrer un complment de dose de CCP, adapte la valeur de
lINR suivant les recommandations des RCP du mdicament.
* La ralisation dun INR 6 8 heures aprs lantagonisation est recommande.
- dans certains cas risque thrombotique lev, par exemple en cas daccident thrombotique
datant de moins dun mois : arrt de lAVK en surveillant lINR et hparinothrapie IV ou S/C
ds que lINR est infrieur 2. Lintervention pourra tre ralise aprs interruption de
lhparine. Lhparine intra-veineuse est reprise trs rapidement aprs le geste chirurgical et
poursuivie jusqu lobtention sous AVK dun INR suprieur 2.
Au cours dun traitement anticoagulant, viter les injections intra-musculaires qui peuvent
provoquer des hmatomes.
En cas de dficit congnital connu en protine S ou C, ladministration dantivitamine K doit
toujours se faire sous couvert dune hparinothrapie et, dans le cas de dficits importants
en protine C (< 20 %), de la perfusion de concentr de protine C.
Lapport en vitamine K du rgime alimentaire doit tre rgulier, afin de ne pas perturber
lquilibre de lINR. Les aliments les plus riches en vitamine K sont : les choux (fris, choux
de Bruxelles, chou blanc, brocolis, ), les pinards, les asperges.
Une contraception est souhaitable chez les femmes en ge de procrer (voir Grossesse et
allaitement)
6. Interactions avec d'autres mdicaments et autres formes d'interactions
Les mdicaments susceptibles dinteragir avec les AVK sont trs nombreux.
Si un autre traitement doit tre dbut, modifi ou supprim, il est ncessaire deffectuer un
contrle de lINR 3 4 jours aprs chaque modification.
Associations contre-indiques
+ Acide actylsalicylique :
-

Pour des doses anti-inflammatoires dacide actylsalicylique ( 1g par prise et/ou 3g


par jour)

pour des doses antalgiques ou antipyrtiques ( 500mg par prise et/ou < 3g par jour)
et en cas dantcdent dulcre gastro-duodnal

Majoration du risque hmorragique.


+ AINS pyrazol : phnylbutazone

Pour toutes les formes de phenylbutazone, y compris locales :


Augmentation du risque hmorragique de lanticoagulant oral (agression de la muqueuse
gastroduodnale par les anti-inflammatoires non strodiens).
+ Miconazole (voie gnrale et gel buccal) :
Hmorragies imprvisibles qui peuvent ventuellement tre graves.
+ Millepertuis
Diminution des concentrations plasmatiques de lanticoagulant oral, avec risque de baisse
defficacit, voire annulation, dont les consquences peuvent tre ventuellement graves
(vnement thrombotique).
En cas dassociation fortuite, ne pas interrompre brutalement la prise de millepertuis mais
contrler lINR avant puis aprs larrt du millepertuis.
Associations dconseilles
+ Acide actylsalicylique :
- Pour des doses antalgiques ou antipyrtiques ( 500mg par prise et/ou < 3g par jour) en
labsence dantcdent dulcre gastro-duodnal. Majoration du risque hmorragique.
- pour des doses antiagrgantes (de 50mg 375 mg par jour) et en cas dantcdent
dulcre gastro-duodnal. Majoration du risque hmorragique. Ncessit dun contrle en
particulier du temps de saignement.
+ AINS (sauf AINS pyrazols voir associations contre-indiques) :
Augmentation du risque hmorragique de l'anticoagulant oral (agression de la muqueuse
gastro-duodnale par les anti-inflammatoires non strodiens).
Si lassociation ne peut tre vite, surveillance clinique et biologique troite.
+ Diflunisal :
Augmentation de l'effet de l'anticoagulant oral et du risque hmorragique
Utiliser d'autres antalgiques (notamment paractamol).
+ 5-Fluoro-uracile et, par extrapolation, tegafur et capecitabine (uniquement avec
COUMADINE 5 mg et 2 mg) :
Augmentation importante de leffet de lanticoagulant oral et du risque hmorragique.
Si elle ne peut tre vite, contrle plus frquent du taux de prothrombine et surveillance de
lINR.
Associations ncessitant des prcautions d'emploi
+ Allopurinol :
Augmentation de l'effet de l'anticoagulant et du risque hmorragique (diminution de son
mtabolisme hpatique).
Contrle plus frquent de l'INR.

Adaptation ventuelle de la posologie de l'anticoagulant oral pendant le traitement par


allopurinol et 8 jours aprs son arrt.
+ Aminogluthtimide :
Dcrit pour warfarine et acnocoumarol.
Diminution de l'effet de l'anticoagulant oral (augmentation de son mtabolisme hpatique).
Contrle plus frquent de l'INR.
Adaptation ventuelle de la posologie de l'anticoagulant oral pendant le traitement par
laminogluthtimide et 2 semaines aprs son arrt.
+ Amiodarone :
Augmentation de l'effet de l'anticoagulant oral et du risque hmorragique.
Contrle plus frquent de l'INR.
Adaptation ventuelle de la posologie de l'anticoagulant oral pendant le traitement par
amiodarone et 8 jours aprs son arrt.
+ Andrognes :
Variation de l'effet anticoagulant (modification de la synthse hpatique des facteurs de la
coagulation avec tendance l'augmentation de l'effet de l'anticoagulant oral).
Contrle plus frquent de l'INR.
Adaptation ventuelle de la posologie de l'anticoagulant oral pendant le traitement par
landrogne et 8 jours aprs son arrt.
+ Anticonvulsivants inducteurs enzymatiques (carbamazpine, fosphnytoine, phnobarbital,
phnytone, primidone)
Diminution (ou, rarement, augmentation avec la phnytone) de leffet de lanticoagulant oral
par augmentation de son mtabolisme hpatique par lanticonvulsivant inducteur.
Contrle plus frquent de lINR.
Adaptation ventuelle de la posologie de lanticoagulant oral pendant le traitement par
lanticonvulsivant inducteur et 8 jours aprs son arrt.
+ Antidpresseurs inhibiteurs slectifs de la recapture de la srotonine (citalopram,
escitalopram, fluoxtine, fluvoxamine, paroxtine, sertraline) :
Augmentation de l'effet de l'anticoagulant oral et du risque hmorragique.
Contrle plus frquent de l'INR.
Adaptation ventuelle de la posologie de l'anticoagulant oral pendant la dure de
lassociation et aprs son arrt.
+ Aprepitant
Risque de diminution de leffet de lanticoagulant oral par augmentation de son mtabolisme
hpatique par laprpitant.
Contrle plus frquent de lINR.

Adaptation de la posologie de lanticoagulant oral pendant et aprs lassociation.


+ Azathioprine
Diminution de leffet de lanticoagulant oral par augmentation de son mtabolisme hpatique.
Contrle plus frquent de lINR.
Adaptation ventuelle de la posologie de lanticoagulant oral la mise en route du traitement
par limmunosuppresseur (ou le cytotoxique) et aprs son arrt.
+ Benzbromarone :
Augmentation de leffet de lanticoagulant oral et du risque hmorragique.
Contrle plus frquent de l'INR.
Adaptation ventuelle de la posologie de l'anticoagulant oral pendant le traitement par
benzbromarone et aprs son arrt.
+ Bosentan :
Diminution de leffet de lanticoagulant oral par augmentation de son mtabolisme hpatique.
Contrle plus frquent de lINR et adaptation ventuelle de la posologie de lanticoagulant
oral.
+ Cphalosporines (cfamandole, cfoprazone, cfottan, ceftriaxone):
Augmentation de leffet de lanticoagulant oral et du risque hmorragique.
Contrle plus frquent de lINR.
Adaptation ventuelle de la posologie de lanticoagulant oral pendant le traitement par la
cphalosporine et aprs son arrt.
+ Cimtidine ( des doses 800 mg/j):
Augmentation de l'effet de l'anticoagulant oral et du risque hmorragique (diminution de son
mtabolisme hpatique)
Contrle plus frquent de l'INR.
Adaptation ventuelle de la posologie de l'anticoagulant oral pendant le traitement par la
cimtidine et 8 jours aprs son arrt.
+ Cisapride :
Augmentation de l'effet anticoagulant et du risque hmorragique.
Contrle plus frquent de l'INR.
Adaptation ventuelle de la posologie de l'anticoagulant oral pendant le traitement par le
cisapride et 8 jours aprs son arrt.
+ Colchicine
Augmentation de l'effet de l'anticoagulant oral et du risque hmorragique.
Contrle plus frquent de l'INR.

Adaptation ventuelle de la posologie de l'anticoagulant oral pendant le traitement par la


colchicine et 8 jours aprs son arrt.
+ Colestyramine :
Diminution de l'effet de l'anticoagulant oral (diminution de son absorption intestinale).
Prendre la colestyramine distance de l'anticoagulant oral (plus de 2 heures, si possible)
+ Glucocorticodes (sauf hydrocortisone en traitement substitutif) (voies gnrale et rectale):
Impact ventuel de la corticothrapie sur le mtabolisme de l'anticoagulant oral et sur celui
des facteurs de la coagulation.
Risque hmorragique propre la corticothrapie (muqueuse digestive, fragilit vasculaire)
fortes doses ou en traitement prolong suprieur 10 jours.
Lorsque lassociation est justifie, renforcer la surveillance : contrle biologique au 8me jour,
puis tous les 15 jours pendant la corticothrapie et aprs son arrt.
Pour la mthylprednisolone (en bolus de 0,5 1 g) : augmentation de leffet de
lantigoagulant oral et du risque hmorragique.
Contrle de l'INR 2 4 jours aprs le bolus de mthylprednisolone ou en prsence de tous
signes hmorragiques.
+ Cyclines :
Augmentation de l'effet anticoagulant et du risque hmorragique.
Contrle plus frquent de l'INR.
Adaptation ventuelle de la posologie de l'anticoagulant oral pendant le traitement par la
cycline et aprs son arrt.
+ Danazol :
Augmentation du risque hmorragique par effet direct sur la coagulation et/ou les systmes
fibrinolytiques.
Contrle plus frquent de lINR. Adaptation de la posologie de lantivitamine K pendant le
traitement par le danazol et aprs son arrt.
+ Disulfirame (uniquement avec COUMADINE 5 mg et 2 mg) :
Augmentation de leffet de lanticoagulant oral et du risque hmorragique (diminution de son
mtabolisme hpatique).
Contrle plus frquent de lINR.
Adaptation de la posologie de lantivitamine K pendant le traitement par le disulfirame et 8
jours aprs son arrt.
+ Econazole :
Quelle que soit la voie dadministration de lconazole : augmentation de leffet de
lanticoagulant oral et du risque hmorragique.
Contrle plus frquent de lINR.

Adaptation ventuelle de la posologie de lanticoagulant oral pendant le traitement par


lconazole et aprs son arrt.
+ Fibrates :
Augmentation de l'effet de lanticoagulant oral et du risque hmorragique.
Contrle plus frquent de l'INR.
Adaptation ventuelle de la posologie de l'anticoagulant oral pendant le traitement par
l'association et 8 jours aprs son arrt.
+ Fluconazole, itraconazole, voriconazole :
Augmentation de l'effet de lanticoagulant oral et du risque hmorragique.
Contrle plus frquent de l'INR.
Adaptation ventuelle de la posologie de l'anticoagulant oral pendant le traitement par l'azol
et 8 jours aprs son arrt.
+ Fluoroquinolones (ofloxacine, pfloxacine, enoxacine, lomefloxacine, moxifloxacine,
ciprofloxacine, lvofloxacine, norfloxacine):
Augmentation de leffet de lanticoagulant oral et du risque hmorragique.
Contrle plus frquent de lINR. Adaptation ventuelle de la posologie de lanticoagulant oral
pendant le traitement par la fluoroquinolone et aprs son arrt.
+ Griseofulvine :
Diminution de l'effet de l'anticoagulant oral par augmentation de son mtabolisme hpatique
par la grisofulvine. Contrle plus frquent de l'INR. Adaptation ventuelle de la posologie de
l'anticoagulant oral pendant le traitement par la grisofulvine et 8 jours aprs son arrt.
+ Hparines de bas poids molculaire et apparents et hparines non fractionnes ( doses
curatives et/ou chez le sujet g) :
Augmentation du risque hmorragique.
Lors du relais de lhparine par lanticoagulant oral, renforcer la surveillance clinique.
+ Hormones thyrodiennes : levothyroxine, liothyronine sodique, thyroxines, tiratricol
Augmentation de l'effet anticoagulant oral et du risque hmorragique (augmentation du
mtabolisme des facteurs du complexe prothrombique). Contrle plus frquent de l'INR ;
Adaptation ventuelle de la posologie de l'anticoagulant oral lors de l'instauration du
traitement d'une hypothyrodie ou d'un surdosage par les hormones thyrodiennes. Un tel
contrle n'est pas ncessaire chez les patients sous traitement thyrodien substitutif stable.
+ Inhibiteurs de lHMG CoA-reductase (atorvastatine, fluvastatine, rosuvastatine,
simvastatine) :
Augmentation de l'effet de lanticoagulant oral et du risque hmorragique.
Contrle plus frquent de l'INR. Adaptation ventuelle de la posologie de l'anticoagulant oral.
+ Macrolides (azithromycine, clarithromycine, dirithromycine, rythromycine, josamycine,
midcamycine, roxithromycine, tlithromycine, troleandomycine)

Augmentation de l'effet anticoagulant oral et du risque hmorragique.


Contrle plus frquent de l'INR.
Adaptation ventuelle de la posologie de l'anticoagulant oral pendant le traitement par le
macrolide et aprs son arrt.
+ Mercaptopurine
Diminution de leffet de lanticoagulant oral par augmentation de son mtabolisme hpatique.
Contrle plus frquent de l'INR.
Adaptation ventuelle de la posologie de l'anticoagulant oral la mise en route du traitement
par limmunosuppresseur (ou le cytotoxique) et aprs son arrt.
+ Nvirapine, Efavirenz :
Diminution de l'effet de l'anticoagulant oral par augmentation de son mtabolisme hpatique.
Contrle plus frquent de l'INR et adaptation ventuelle de la posologie de l'anticoagulant
oral.
+ Nitro-5-imidazols (mtronidazole, ornidazole, secnidazole, tinidazole) :
Augmentation de l'effet de lanticoagulant oral et du risque hmorragique par diminution de
son mtabolisme hpatique.
Contrle plus frquent de l'INR.
Adaptation ventuelle de la posologie de l'anticoagulant oral pendant le traitement par ces
imidazols et 8 jours aprs leur arrt.
+ Orlistat :
Augmentation de l'effet de lanticoagulant oral et du risque hmorragique. Contrle plus
frquent de l'INR.
Adaptation ventuelle de la posologie de l'anticoagulant oral pendant le traitement par
lorlistat et aprs son arrt.
+ Paracetamol
En cas de prise de paracetamol aux doses maximales (4g/j) pendant au moins 4 jours.
Risque daugmentation de l'effet de lanticoagulant oral et du risque hmorragique
Contrle plus frquent de l'INR.
Adaptation ventuelle de la posologie de l'anticoagulant oral pendant le traitement par le
paracetamol et aprs son arrt.
+ Pentoxifylline :
Augmentation du risque hmorragique.
Contrle plus frquent de lINR.
Adaptation ventuelle de la posologie de lanticoagulant oral pendant le traitement par la
pentoxifylline et 8 jours aprs son arrt.
+ Proguanil:

Risque daugmentation de l'effet anticoagulant oral et du risque hmorragique.


Contrle plus frquent de l'INR.
Adaptation ventuelle de la posologie de l'anticoagulant oral pendant le traitement par le
proguanil et aprs son arrt.
+ Propafnone :
Augmentation de l'effet anticoagulant et du risque hmorragique.
Mcanisme invoqu: inhibition du mtabolisme oxydatif de lanticoagulant oral. Contrle plus
frquent de l'INR.
Adaptation ventuelle de la posologie de l'anticoagulant oral pendant le traitement par la
propafnone et aprs son arrt.
+ Rifampicine
Diminution de l'effet de l'anticoagulant oral (augmentation de son mtabolisme hpatique).
Contrle plus frquent de l'INR.
Adaptation ventuelle de la posologie de l'anticoagulant oral pendant le traitement par
rifampicine et 8 jours aprs son arrt.
+ Ritonavir :
Variation de leffet de lanticoagulant oral, le plus souvent dans le sens dune diminution.
Contrle plus frquent de l'INR.
Adaptation ventuelle de la posologie de l'anticoagulant oral pendant le traitement par le
ritonavir.
+ Sucralfate :
Diminution de labsorption digestive de lanticoagulant oral. Prendre le sucralfate distance
de lanticoagulant oral (plus de deux heures si possible).
+ Sulfamthoxazole, sulfafurazole, sulfamthizol :
Augmentation de l'effet de l'anticoagulant oral et du risque hmorragique
Contrle plus frquent de l'INR.
Adaptation ventuelle de la posologie de l'anticoagulant oral pendant le traitement antiinfectieux et 8 jours aprs son arrt.
+ Tamoxifne :
Risque d'augmentation de l'effet anticoagulant et du risque hmorragique.
Contrle plus frquent de l'INR.
Adaptation ventuelle de la posologie de l'anticoagulant oral.
+ Tibolone :
Augmentation de l'effet anticoagulant oral et du risque hmorragique.
Contrle plus frquent de l'INR.

Adaptation ventuelle de la posologie de l'anticoagulant oral pendant le traitement par la


tibolone et aprs son arrt.
+ Tramadol
Risque daugmentation de leffet de lanticoagulant oral et du risque hmorragique.
Contrle plus frquent de lINR
Adaptation ventuelle de la posologie de lanticoagulant oral pendant le traitement par le
tramadol et aprs son arrt.
+ Viloxazine :
Augmentation de l'effet anticoagulant et du risque hmorragique.
Contrle plus frquent de l'INR. Adaptation ventuelle de la posologie de l'anticoagulant oral
pendant le traitement par la viloxazine et aprs son arrt.
+ Vitamine E 500 mg/j (alpha-tocophrol):
Augmentation de l'effet de lanticoagulant oral et du risque hmorragique
Contrle plus frquent de l'INR.
Adaptation ventuelle de la posologie de l'anticoagulant oral pendant le traitement par la
vitamine E et aprs son arrt.
Associations prendre en compte
+ Alcool :
Variations possibles de l'effet anticoagulant :
augmentation en cas d'intoxication aigu, diminution en cas d'alcoolisme chronique
(mtabolisme augment).
+ Antiagrgants plaquettaires :
Augmentation du risque hmorragique.
+ Acide Acetylsalicylique doses antiagrgantes (de 50 mg 375 mg par jour) en labsence
dantcdent dulcre gastro-duodnal
Majoration du risque hmorragique.
+ Thrombolytiques :
Augmentation du risque hmorragique.
Problme particulier des antibiotiques
De nombreux cas daugmentation de lactivit des anticoagulants oraux ont t rapports
chez des patients recevant des antibiotiques. Le contexte infectieux ou inflammatoire
marqu, lge et ltat gnral du patient apparaissent comme des facteurs de risque. Dans
ces circonstances, il apparat difficile de faire la part entre la pathologie infectieuse et son
traitement dans la survenue du dsquilibre de lINR. Cependant, certaines classes
dantibiotiques sont davantage impliques : il sagit notamment des fluoroquinolones, des

macrolides, des cyclines, du cotrimoxazole et de certaines cphalosporines, qui imposent


dans ces conditions, de renforcer la surveillance de lINR.
Problme particulier des anti-cancereux
En raison de laugmentation du risque thrombotique lors des affections tumorales, le recours
un traitement anticoagulant est frquent. La grande variabilit intra-individuelle de la
coagulabilit au cours de ces affections, laquelle sajoute lventualit dune interaction
entre les anticoagulants oraux et la chimiothrapie anticancreuse, imposent, sil est dcid
de traiter le patient par anticoagulant oraux, daugmenter la frquence des contrles de lINR.
7. Grossesse et allaitement
Grossesse
Avec tous les antivitamines K, un syndrome malformatif a t dcrit dans lespce humaine
dans environ 4 % 7 % des grossesses entre 6 et 9 semaines damnorrhe (malformations
des os propres du nez, ponctuations piphysaires); une foetopathie crbrale survient dans
1 2 % des cas au-del de cette priode.
Une possibilit de perte embryonnaire ou foetale est rapporte pendant toute la dure de la
grossesse.
En consquence, chez les femmes en ge de procrer, une contraception est souhaitable
lors de lutilisation dantivitamines K.
Chez la femme enceinte, la prescription des antivitamines K doit tre exclusivement rserve
au cas o lhparine ne peut tre utilise.
En cas de poursuite dun antivitamine K pendant la grossesse, le passage lhparine
simpose partir de la 36me semaine damnorrhe.
Le diagnostic prnatal sera adapt la priode dexposition intra-utrine aux antivitamines K.
Allaitement
Groupe des indanediones : lallaitement est contre-indiqu durant le traitement.
Groupe des coumariniques : Les coumariniques passent en trs faible quantit dans le lait
maternel, mais aucun effet indsirable na t observ chez les enfants allaits. Lallaitement
est donc possible. Si lallaitement est exclusif, un apport en vitamine K1 est recommand aux
doses usuelles.
8. Effets indsirables
Les effets indsirables sont classs par systme organe et par frquence, selon la rgle
suivante : trs frquent (>1/100, < 1/10); peu frquent (> 1/1000 ; < 1/100) ; rare (> 1/10 000,
< 1/1000=; trs rare (< 1/10000= et les frquences inconnues (qui ne peuvent pas tre
estimes partir des donnes disponibles.

Affections vasculaires
Les manifestations hmorragiques reprsentent la complication la plus frquente du
traitement.
Toute structure anatomique peut en tre le point de dpart et/ou le sige : hmorragie ou
hmatome intracrbral, hmatome du psoas, hmorragie intra-abdominale, hmorragie
intra-articulaire.
Il peut sagir galement dhmorragies non graves par exemple : hmatome, pistaxis,
gingivorragie.
Affections du systme immunitaire
1. Manifestations immuno-allergiques avec les drivs de l'indanedione (PREVISCAN)
Ces effets non dose-dpendants sont des complications plus rares que les manifestations
hmorragiques. Les drivs de lindanedione peuvent induire chez certains patients des
tats dhypersensibilit humorale ou cellulaire. Le tableau clinique peut associer diffrents
symptmes :
- oedme local, oedme de Quincke, prurit, urticaire,
- cytopnie par atteinte priphrique ou mdullaire (leuco-neutropnie, voire agranulocytose,
- thrombopnie, exceptionnellement pancytopnie).
- insuffisance rnale par nphrite tubulo-interstitielle ou par atteinte glomrulaire secondaire
une vascularite allergique ;
- augmentation des ALAT, ASAT, phosphatases alcalines voire hpatite avre le plus
souvent mixte prdominance cholestatique ;
- rarement une dyspne peut tre le tmoin dune pneumopathie interstitielle;
- rarement vascularite cutane volontiers trs purpurique, stomatite ;
- eczma, ruption maculo-papuleuse, desquamante, vsiculo-bulleuse, pustuleuse ;
- fivre, hyperosinophilie qui peuvent tre isoles et constituer chacune le premier signe du
dveloppement dun tat dhypersensibilit.
Larrt du traitement simpose. Il est en rgle suivi dune gurison sans squelles. Il est
contre-indiqu de radministrer un driv de lindanedione (raction croise).
2. Manifestations immuno-allergiques des coumariniques (COUMADINE 2mg et 5mg,
SINTROM, MINISINTROM):
. Frquence inconnue : ruptions cutanes allergiques (urticaire, prurit) rversibles aprs
arrt immdiat du traitement
. Trs rares : vascularite
. Trs rare: atteinte hpatique
Autres effets indsirables:

Atteintes gastro-intestinales
. Inconnue : diarrhe, accompagne ou non de statorrhe,
Affections musculo-squelettiques et systmiques
. Trs rares : arthralgies isoles,
Affections de la peau et des tissus sous -cutans :
. Rare : alopcie,
. Rare : ncrose cutane localise peut-tre en rapport avec un dficit congnital en protine
C ou en son co-facteur la protine S,
9. Surdosage
Lors dun traitement par AVK, la prise en charge dun surdosage devra tenir compte de la
demi-vie de la spcialit, de lindication (en particulier en cas de valve mcanique pour
lesquelles une correction trop rapide est redoute) et des caractristiques propres au malade
(ge, risque hmorragique, comorbidits, etc.).Les mesures de correction proposes sont
progressives pour ne pas provoquer un risque de thrombose.
Dans le cadre de la prise en charge dun surdosage asymptomatique, il est recommand de
privilgier une prise en charge ambulatoire, si le contexte le permet. Lhospitalisation est
prfrable sil existe un ou plusieurs facteurs de risque hmorragique individuel.
Conduite tenir en cas de surdosage asymptomatique ou dhmorragie non grave :
En cas de traitement par AVK avec un INR cible 2.5 (fentre entre 2 et 3)

INR < 4 : pas de saut de prise, pas de vitamine K

4 INR < 6 : saut dune prise, pas de vitamine K

6 INR < 10 : arrt du traitement, 1 2 mg de vitamine K par voie orale (1/2 1


ampoule buvable forme pdiatrique))

INR 10 : arrt du traitement, 5 mg de vitamine K par voie orale (1/2 ampoule


buvable forme adulte)

En cas de traitement par AVK avec INR cible 3 (fentre 2.5 3.5, ou 3 4.5)

INR < 6 : pas de saut de prise, pas de vitamine K

6 INR < 10 : saut dune prise. Un avis spcialis (ex : cardiologue si le patient est
porteur dune prothse valvulaire mcanique) est recommand pour discussion dun
traitement ventuel par 1 2 mg de vitamine K par voie orale (1/2 1 ampoule
buvable forme pdiatrique)

INR 10 : un avis spcialis sans dlai, ou une hospitalisation, est recommand.

Dans tous les cas :

Un contrle de lINR doit tre ralis le lendemain.

En cas de persistance dun INR supra-thrapeutique, les attitudes prcdemment


dcrites restent valables et doivent tre reconduites.

La cause du surdosage doit tre identifie et prise en compte dans ladaptation


ventuelle de la posologie

La surveillance ultrieure de lINR doit se calquer sur celle habituellement ralise lors
de la mise en route du traitement

Conduite tenir en cas dhmorragie grave:


En cas dhmorragie grave, la restauration dune hmostase normale (objectif dun INR au
moins infrieur 1,5) doit tre ralise dans un dlai le plus bref possible, idalement en
quelques minutes.
Outre larrt des AVK, il est recommand d'administrer en urgence un CCP (concentrs de
complexes prothrombiniques) en association de la vitamine K (10 mg) par voie orale ou
intraveineuse lente, quel que soit l'INR de dpart.
La ralisation dun INR dans les 30 minutes suivant ladministration du CCP est
recommande.
En cas dINR persistant > 1,5, un complment de dose de CCP, adapt la valeur de lINR
suivant le RCP du mdicament utilis, est recommand. La ralisation dun INR 6 8 heures
plus tard, puis quotidiennement pendant la priode critique, est recommande.
Ladministration de vitamine K peut tre rpte toutes les 12 heures;
Aprs un traitement par de fortes doses de vitamine K, un dlai peut tre observ avant le
retour de lefficacit des anti-vitamines K. Si le traitement par AVK doit tre repris, il faudra
envisager une priode transitoire de traitement par hparine.
En cas dintoxication en dehors dun traitement par AVK, le niveau de lintoxication doit tre
valu par le niveau de lINR et par lexistence ventuelle de complications hmorragiques.
LINR doit tre effectu plusieurs jours de suite (2 5 jours) en tenant compte de la demi-vie
prolonge de lAVK absorb. Ds que lINR est modifi, la vitamine K permet de corriger
leffet anticoagulant.
10. Proprits pharmacologiques
Proprits pharmacodynamiques
B01AA03 : ANTITHROMBOTIQUES
Les antivitamines K interviennent au niveau de lhpatocyte dans le mcanisme de rduction
de la vitamine K. La vitamine K rduite est le co-facteur dune carboxylase qui convertit
lacide glutamique en acide g-carboxyglutamique. Quatre facteurs de la coagulation (facteurs
II, VII, IX, X) et deux inhibiteurs (protines C et S) possdent des rsidus gcarboxyglutamiques ncessaires leur fixation sur des surfaces phospholipidiques qui

catalysent leurs interactions. Ainsi, les antivitamines K ont un effet anticoagulant indirect en
empchant la synthse des formes actives de plusieurs facteurs de la coagulation.
Administrs per os, les antivitamines K induisent une hypoprothrombinmie dans les 36 72
heures.
La demi-vie des facteurs de la coagulation dpendant de la vitamine K varie de 6 h (facteur
VII, protine C) 2 ou 3 jours (facteurs X, II). Aprs administration dantivitamine K, les
premiers facteurs dont les activits diminuent sont ceux dont la demi-vie est la plus courte,
tandis que les derniers seront ceux dont la demi-vie est la plus longue. Cest pourquoi
lquilibre dun traitement par antivitamine K demande plusieurs jours.
Nombre de jours o laction anticoagulante peut persister aprs l'arrt du traitement :
SINTROM 4 mg
MINISINTROM 1 mg

2 4 jours

PREVISCAN 20 mg

3 4 jours

COUMADINE 2mg,
COUMADINE 5 mg

4 jours

La majorit des tudes cliniques disponibles avec la classe des AVK ont t effectues avec
la warfarine.
11. Proprits pharmacocintiques
Lantivitamine K est absorb rapidement par le tube digestif. Dans le plasma, il est fortement
li l'albumine ( 97 %). Seule la fraction libre est active et mtabolise.
Le pourcentage de la forme libre peut tre accru et le mtabolisme hpatique peut tre
acclr par induction enzymatique (cf.Interactions).
Demi-vie des diffrentes spcialits
SINTROM 4 mg
MINISINTROM 1 mg

8 heures.

PREVISCAN 20 mg

31 heures.

COUMADINE 2mg,
COUMADINE 5 mg

35 45 heures.

L'limination est urinaire sous forme de produit pur ou d'un mtabolite dgrad. Les
antivitamines K traversent le placenta. Il existe un passage dans le lait maternel.