Revue des Maladies Respiratoires (2010) 27, 238246

ARTICLE ORIGINAL

tude des pneumopathies interstitielles diffuses de

la connectivite mixte
Clinical study of interstitial lung disease in mixed connective tissue disease
G. Colin a, H. Nunes b, P.-Y. Hatron c, J. Cadranel d,
I. Tillie a, B. Wallaert a,
a

Service de pneumologie et immunoallergologie, centre de comptence des maladies

pulmonaires rares, clinique des maladies respiratoires, hpital A.-Calmette, CHRU de Lille,
boulevard Leclercq, 59037 Lille cedex, France
b
Service de pneumologie, centre de comptences des maladies pulmonaires rares, hpital
Avicenne, APHP, EA 23, universit Paris-XIII, 93000 Bobigny, France
c
Service de mdecine interne adultes, CHRU de Lille, 59037 Lille cedex, France
d
Service de pneumologie et de ranimation, centre de comptences des maladies
pulmonaires rares, hpital Tenon, APHP, 75970 Paris cedex, France
Rec
u le 7 juillet 2009 ; accept le 16 septembre 2009
Disponible sur Internet le 4 mars 2010

MOTS CLS
Pneumopathie
interstitielle ;
Collagnoses ;
Connectivite mixte ;
Sclrodermie ;
Poumon

Rsum La connectivite mixte (CM) associe des manifestations cliniques de sclrodermie

systmique, myopathies inflammatoires, lupus rythmateux dissmin et polyarthrite rhumatode la prsence danticorps anti-RNP. Les pneumopathies interstitielles diffuses (PID) sont
peu dcrites. Les caractristiques et le suivi de 13 patients porteurs dune PID/CM sont analyss
de manire rtrospective. Un trouble ventilatoire restrictif tait retrouv dans 73 % des cas ;
une altration de la DLCO dans 90 % des cas ; des anomalies des changes gazeux dans neuf cas
sur dix. Un aspect tomodensitomtrique compatible avec une pneumopathie interstitielle non
spcifique tait observ dans sept cas ; avec une pneumopathie interstitielle commune dans
cinq cas. Le lavage bronchoalvolaire montrait une alvolite lymphocytaire dans deux cas ;
neutrophile dans huit cas. Cinquante pour cent des patients ont rpondu aux traitements strodiens et immunosuppresseurs. Les patients avec PID progressive (six sur 13), compars aux
patients avec PID stables, prsentaient des manifestations sclrodermiformes plus frquentes
(p < 0,05) et plus souvent une hypertension pulmonaire (HTP), une alvolite neutrophile et des
images en rayons de miel. La PID/CM ne prsente pas de caractre spcifique. La prsence de
manifestations sclrodermiformes est plus souvent associe une forme progressive de PID et
la survenue dHTP.
2010 SPLF. Publi par Elsevier Masson SAS. Tous droits rservs.

Auteur correspondant.
Adresse e-mail : bwallaert@chru-lille.fr (B. Wallaert).

0761-8425/$ see front matter 2010 SPLF. Publi par Elsevier Masson SAS. Tous droits rservs.
doi:10.1016/j.rmr.2010.01.005

PID et connectivite mixte

KEYWORDS
Mixed connective
tissue disease;
Interstitial lung
disease;
Systemic sclerosis;
Lung

239

Summary Mixed connective tissue disease (MCTD) is characterized by a combination of clinical features of progressive systemic sclerosis, systemic lupus erythematosus, rheumatoid
arthritis, polymyositis/dermatomyositis, with a high anti-snRNP antibody titer. Respiratory
manifestations, such as interstitial lung disease (ILD), are not well-described. Thirteen patients
who met the diagnostic criteria for MCTD and showed ILD on high-resolution CT were analysed retrospectively. A restrictive pattern was found in 73% of cases and TLCO abnormalities
in 90%. Exercise hypoxemia was observed in nine out of ten cases. The CT-scan pattern was
compatible with non-specific interstitial pneumonia in seven cases and with usual interstitial
pneumonia in five. Bronchoalveolar lavage showed lymphocytic alveolitis in two patients, neutrophil alveolitis in eight. Fifty percent ILD patients respond to steroids and immunosuppressive
drugs. Progressive ILD (six in 13; 46%) compared with non-progressive ILD associated more systemic sclerosis manifestations (p < 0.05). Progressive ILD tend to have more frequent pulmonary
hypertension, neutrophilic alveolitis and honey combing pattern. MCTD-ILD characteristics are
not specific. When systemic sclerosis manifestations are present, MCTD-ILD seems to associate
more frequently pulmonary hypertension and progressive ILD.
2010 SPLF. Published by Elsevier Masson SAS. All rights reserved.

Introduction
La connectivite mixte (CM) est une connectivite rare,
caractrise par la combinaison de manifestations cliniques de lupus rythmateux aigu dissmin (LEAD), de
polymyositedermatomyosite (PM/DM), de sclrodermie
systmique (SS) et de polyarthrite rhumatode (PR) associe
la prsence dans le srum danticorps anti-nuclaires de
type small nuclear ribonucleoprotein (snRNP) titre lev
[1]. Les manifestations cliniques de la CM associent trois lments constants : le phnomne de Raynaud, linfiltration
des doigts et la polyarthrite non destructrice [1]. Une
atteinte viscrale peut galement survenir demble ou au
dcours de lvolution de la maladie.
Bien que non dcrite initialement, latteinte pulmonaire
est un lment majeur de la CM, avec une prvalence
rapporte de 20 87 % [28]. Les manifestations respiratoires sont domines par lpanchement pleural (50 % des
cas), lhypertension pulmonaire (HTP) (1045 % des cas) et
la pneumopathie interstitielle diffuse (PID) [9]. La PID est
frquente lors des connectivites et constitue dans ces pathologies un facteur pronostique majeur car sa prsence est
classiquement associe une plus grande morbimortalit
[9].
Lobjectif de cette tude tait de dcrire les caractristiques cliniques, fonctionnelles, radiologiques et volutives
de la PID au cours de la connectivite (PID/CM) propos de
13 observations.

Malades et mthodes
Treize patients porteurs dune PID/CM ont t suivis de
1992 2006. Linclusion sest effectue de fac
on rtrospective multicentrique dans trois centres. Le diagnostic de CM
tait tabli selon les critres diagnostics formuls par Alarcon Segovia et Cardiel [10]. Six patients avec CM, mais ne
prsentant pas de signes de PID, nont pas t inclus dans
ltude. Les anticorps anti-RNP taient positifs chez tous les
patients. Il y avait sept femmes et six hommes. Lge mdian
au diagnostic de CM tait de 45 ans (3266 ans).

Le diagnostic radiologique de PID tait retenu sur la constatation danomalies radiologiques en tomodensitomtrie
thoracique compatibles avec lexistence dune PID, aprs
exclusion des diagnostics diffrentiels. La PID tait caractrise comme tant compatible soit avec une pneumopathie
interstitielle non spcifique (PINS) sur la prdominance
dopacits en verre dpoli et/ou dinfiltrats, soit avec une
pneumopathie interstitielle commune (PIC) sur la prdominance de lsions kystiques et danomalies limites de verre
dpoli [11].
Une tude complte de la fonction respiratoire de repos
tait effectue avec mesure des dbits expiratoires, des
volumes pulmonaires en plthysmographie et du transfert
du monoxyde de carbone en apne. La DLCO mesure tait
corrige par la valeur de lhmoglobine. Les valeurs de rfrences taient celles de lOfficial Statement of the European
Respiratory Society. Lexistence dun trouble ventilatoire
restrictif tait dfinie par une rduction de la capacit
pulmonaire totale (CPT) au-dessous du 5e percentile de la
valeur de rfrence, avec un rapport VEMS/CV normal. Un
trouble de diffusion tait dfini par une rduction de la diffusion libre du CO (DLCO) au-dessous du 5e percentile de
la valeur de rfrence constat, interprte en fonction
du rapport DLCO/volume alvolaire (VA). Dans certains cas
tait ralise une preuve fonctionnelle dexercice (EFX) sur
bicyclette ergomtrique selon un protocole prcdemment
dcrit [12].
Lexistence dune HTP tait recherche par chocardiographie bidimensionnelle et Doppler au repos. La PAPs tait
estime partir du flux de rgurgitation tricuspidien selon
lquation : PAPs = 4!2 + POD , ! tant le pic de vlocit du flux
de rgurgitation tricuspidien (m/s) et POD (mmHg) la pression auriculaire droite estime partir de la compliance de
la veine cave infrieure en inspiration. LHTP tait suspecte
si la PAPs tait suprieure 35 mmHg.
La PID tait considre comme progressive lorsque
tait observe sous traitement et sur une priode
dobservation minimale de deux ans, une altration de plus
de 10 % de la valeur initiale dun paramtre fonctionnel
respiratoire (CPT, CV ou DLCO), ces altrations pouvant
se faire soit sur un mode progressif, soit sous la forme

240
Tableau 1

G. Colin et al.

Rsultats

Symptmes cliniques des 13 patients.

Nombre de
patients

Signes respiratoires
Dyspne deffort
Toux sche
Crpitants

11/13
11/13
12/13

Signes extrarespiratoires
Arthralgies
Syndrome de Raynaud
Infiltration digitale
Myalgies
Manifestations sclrodermiformes
Fivre

12/13
11/13
8/13
5/13
4/13
1/13

dune ou plusieurs pousses volutives. Les PID ne rpondant pas aux critres prcdents taient considres comme
stables .
Lefficacit du traitement sur la PID tait dfinie par une
amlioration des anomalies radiologiques et/ou de plus de
10 % dun des paramtres fonctionnels respiratoires (CV, CPT
ou DLCO).

Manifestations cliniques
Les caractristiques cliniques sont rsumes dans le
Tableau 1. Douze patients sur 13 avaient des symptmes
respiratoires. Chez deux patients, les manifestations respiratoires prcdaient lapparition des signes articulaires et
cutans et taient rvlatrices du diagnostic (patients 5 et
6). Par rapport au diagnostic de CM, le dlai mdian
dapparition de latteinte respiratoire tait de 9,1 mois
(1236 mois). Le mode de rvlation pulmonaire tait progressif dans la plupart des cas (neuf sur 13). Les patients 6,
8 et 12 taient asymptomatiques sur le plan pulmonaire au
moment de la mise en vidence de latteinte respiratoire.
Dans un cas (patient 9), latteinte pulmonaire sest faite
sur un mode brutal, sous la forme dune pneumopathie
interstitielle aigu. Des signes cliniques de sclrodermie
(calcifications sous-cutanes, sclrose cutane proximale et
distale, dysphagie anomalies sophagiennes vocatrices)
taient retrouvs chez quatre patients. Deux patients prsentaient des anti-JO1 taux faible et un patient des
anti-scl 70.

Explorations fonctionnelles respiratoires

Statistiques
Les rsultas sont exprims en valeur mdiane et extrmes.
Ltude comparative des sous-groupes sest effectue pour
la significativit statistique laide dun test de Khi2 corrig
de Yates pour les variables qualitatives et du test U de
Mann-Whitney pour les variables quantitatives (logiciel SPSS
11.5 pour Windows).

Onze patients ont bnfici dexplorations fonctionnelles

respiratoires de repos lors du diagnostic (Tableau 2). Elles
taient anormales chez huit sur 11 (73 %), montrant un
trouble ventilatoire restrictif pur. Neuf patients sur dix
(90 %) prsentaient un trouble de la diffusion du CO, avec
une valeur mdiane de la DLCO 35 % (1582 %) et DLCO/VA
65 % (33111).

Tableau 2 Explorations fonctionnelles des 13 patients prsentant une pneumopathie interstitielle diffuse associe une
connectivite mixte.
Patient

VEMS
(%)

VEMS/
CV (%)

CVL
(%)

CPT
(%)

DLCO
(%)

1a
2
3
4
5
6
7
8
9a
10
11
12
13

40
62
86

35
63
82
86
39
52

79
45

77
75
75

89
94
107
97
77
95

79
85

40
65
85

37
50
80
99
43
51

85
46

42
69
99

44
54
73
96
49
60

82
51

58
44
58

48
35
23
33
25
35

82
15

Mdiane

56

85

51

59,5

35

DLCO/
VA (%)

P (A-a) O2 max
(mmHg)

PAPs (mmHg)

Dsaturation
au T6M

111
63
75

65
68
40
53
65
69

80
33

62b
22

37b
38

52

22
33

57 (effort)
70
40
24
33 (effort)
36

35

Oui

Oui

Oui

Oui

65

45

NA

NA

VEMS, CVL, CPT, DLCO et DLCO/VA sont exprims en pourcentage de la valeur thorique attendue. VEMS/CV est exprim en pourcentage.
PAPs estime par chocardiographie.
a Aprs un mois de corticothrapie systmique.
b Deux ans aprs le diagnostic.

PID et connectivite mixte

Tableau 3 Anomalies
ciques des 13 patients.

241
tomodensitomtriques

thoran

Signes
Rticulations intralobulaires
Verre dpoli (VD)
Bronchectasies de traction
Rayon de miel/destruction kystique
Adnomgalies mdiastinales
Kystes intraparenchymateux
Profil radiologique prdominanta
VD et/ou rticulations intralobulaires
(type PINS)
Rayon de miel (type UIP)
a

10/13
9/13
7/13
4/13
3/13
1/13
8/13
4/13

Kystes intraparenchymateux prdominant chez la patiente 8.

Sur les six patients qui ont effectu une EFX, cinq prsentaient une rduction de laptitude arobie (infrieure
84 % des valeurs thoriques). Dans ces cinq cas, il existait
une anomalie du gradient alvoloartriel en oxygne au pic
de lexercice (> 30 mmHg). Les six patients ayant effectu un
test de marche de six minutes (T6 M) prsentaient tous une
dsaturation significative de plus de 4 %. Ainsi, dans notre
srie, une hypoxmie leffort tait retrouve chez neuf
des dix patients valus.
Une HTP de repos tait suspecte en chographie chez
trois patients sur les neuf o elle tait recherche (patients
7, 8 et 11). Le cathtrisme flott tait ralis dans un
cas (patient 7) et confirmait lHTP (PAPs : 52 mmHg ; PAPm :
36 mmHg). Parmi les six patients sans HTP de repos, un prsentait une HTP deffort (patiente 6).

ont t institus chez dix patients et efficaces sur le plan

pulmonaire dans quatre cas. Une rechute de la pathologie
pulmonaire larrt ou la dcroissance des corticodes tait
observe dans deux cas (patients 5 et 9).

volution
La dure mdiane de suivi des 13 patients tait de 68 mois
(12132). Le profil volutif des PID est rapport dans le
Tableau 6. Aucun patient na volu vers linsuffisance respiratoire chronique.
Chez quatre patients, la CM voluait vers une sclrodermie avec lapparition dune sclrodactylie (patientes
3 et 10), dun CREST syndrome (patiente 8) et pour la
patiente 13 dune atonie sophagienne avec sclrose cutane retrouve sur une biopsie cutane dun doigt. Chez
le patient 5, lvolution se faisait vers une polymyosite
avec des signes cliniques, biologiques et lectromyographiques datteinte musculaire. Ce patient a dvelopp
un processus noplasique, sous la forme dun carci-

Tomodensitomtrie thoracique
Les donnes tomodensitomtriques sont rapportes dans le
Tableau 3. Laspect tait compatible avec une PINS (Fig. 1)
dans sept cas et avec une PIC (Fig. 2) dans cinq cas.
Une patiente (8) prsentait une prdominance de kystes
intraparenchymateux. Chez tous les patients, les anomalies
prdominaient aux bases pulmonaires.

LBA et anatomopathologie
Un LBA tait ralis chez dix patients, en labsence de tout
traitement immunosuppresseur. Une alvolite a t retrouve dans neuf cas, avec une polynuclose neutrophile dans
huit cas (443 %) associe dans quatre cas une osinophilie (37 %). Une lymphocytose tait prsente dans deux cas
(26 et 30 %). Les donnes sont rapportes dans le Tableau 4.
Une biopsie pulmonaire chirurgicale a t ralise chez
le patient 1, montrant un aspect de PINS fibrosante. Chez la
patiente 12, des biopsies bronchiques montraient des granulomes gigantocellulaires sans ncrose caseuse voquant
une sarcodose associe.

Thrapeutique
Les traitements instaurs et leur efficacit respective sur la
PID sont rapports dans le Tableau 5. Les corticostrodes

Figure 1. Aspect de pneumopathie interstitielle non spcifique

(confirm par la biopsie pulmonaire). Coupes tomodensitomtriques
au niveau de la veine pulmonaire infrieure droite (A) et des zones
sus diaphragmatiques (B). Opacits infiltratives multiples, verre
dpoli et bronchiolectasies de traction.

242
Tableau 4

G. Colin et al.
Caractristiques du LBA au moment du diagnostic.
Cellularit (N 103 /ml)

Patient
1
5
6
7
8
9
10
11
12
13

300
700
340
420
380
300
120
280
110
185

75
50
72
64
66
79
63
62
87
69

PNN

Ly

PNE

4
43
2
30
4
13
18
27
3
27

16
5
26
6
30
5
13
4
10
4

5
0
0
0
0
3
6
7
0
0

M : macrophages ; Ly : lymphocytes ; PNN : polynuclaires neutrophiles ; PNE : polynuclaires osinophiles. Les rsultats sont exprims
en pourcentage.

Tableau 5

Traitements immunosuppresseurs instaurs chez les 13 patients.

Traitements

Efficacit pulmonaire

Dpendancea

Corticostrodes
Cyclophosphamide 2 mg/kg/j
Aziathioprine 3 mg/kg/j
Mthotrexate 7,5 mg/semaine
Mycophnolate moftil 500 mg 2/j

10/13
5/13
2/13
2/13
1/13

4/8b
3/5
1/2
1/2

3/4

Recrudescence de la PID la diminution de posologie ou larrt du traitement.

Deux patients non valuables : observance erratique (patiente 11) et atteinte pulmonaire minime (patiente 12)

tif sur plusieurs critres est rapporte dans le Tableau 6.

La prsence de manifestations sclrodermiformes (CREST
syndrome, sclrose cutane proximale ou sclrodactylie et
latteinte sophagienne (atteste par une manomtrie)
tait significativement corrle la forme progressive de
PID (p < 0,05). Un des deux patients avec forme progressive

nome pidermode pulmonaire. La patiente 3 voluait vers

une PR avec prsence dun facteur rhumatode lev et
danticorps anti-CCP positifs, associs une polyarthrite
dformante.
Sept patients prsentaient une PID stable, six une forme
progressive. Ltude des patients selon leur profil volu-

Tableau 6

Caractristiques des patients selon le profil volutif pulmonaire sous traitement.

PID stable (n = 7)

PID progressive (n = 6)

Sexe (H/F)
ge au diagnostic (ans)
Dlai dapparition des signes respiratoires (mois)
Signes de sclrodermie

3/4
41,5 (3459)
1,5 (1236)
0

2/4
45 (3766)
0 (024)
4 (67 %)

NS
NS
NS
< 0,05

Rayon de miel
CVL (%)
DLCO (%)
KCO (%)
Neutrophilie au LBA
HTP de repos

1 (14 %)
58 (3579)
46 (3582)
68 (6380)
0/3
0/3

4 (67 %)
48,5 (3778)
29 (1558)
59 (33111)
5/6
4/5

0,14
NS
< 0,05
NS
0,10
NS

Corticothrapie instaure
Corticosensibilit
Immunosuppresseurs (IS) instaurs
Rponse pulmonaire aux ISa

4
2/4
4
3/4

4
2/4
4
1/3

NS
NS
NS
NS

Cyclophosphamide, azathioprine, mthotrexate, mycophnolate moftil.

PID et connectivite mixte

243
certaine htrognit dans ses caractristiques cliniques,
radiologiques et surtout volutives. Cette htrognit,
dveloppe plus loin, est retrouve dans notre srie.
Notre tude connat plusieurs limites. Tout dabord, elle
est rtrospective et plusieurs paramtres (mesure de la
PAP, LBA) ont t explors de fac
on inconstante. Notre
tude sest limite aux patients prsentant des signes
datteinte pulmonaire visibles en tomodensitomtrie thoracique. Enfin, le faible nombre de patients peut expliquer
le caractre htrogne des paramtres observs et rendre
difficile lanalyse statistique.
Certaines sries de CM ne montrent aucune volution
vers dautres connectivites [13,14]. En revanche, dans une
srie de 46 patients atteints de CM, il a t observ quaprs
cinq ans de surveillance, 67 % des patients remplissaient les
critres diagnostiques de lAmerican Rheumatism Association (ARA) pour la SS, le LEAD, la PM/DM ou la PR [15]. Sur
les 13 patients de notre srie, un patient volue vers une
polymyosite et quatre vers une sclrodermie.

Clinique

Figure 2. Aspect de pneumopathie interstitielle commune.

Coupes tomodensitomtriques au niveau de la rgion sous-carnaire
(A) et des zones sus diaphragmatiques (B). Prdominance de cavits
de taille multiple de topographie sous-pleurale prenant un aspect en
rayon de miel. Noter la dilatation du tiers infrieur de lsophage.

ne prsentant pas de signes sclrodermiformes (patient 5)

prsentait des signes de polymyosite.
Dautres critres taient associs la forme progressive
de PID, sans toutefois atteindre la significativit : la prsence de rayon de miel au scanner thoracique et dune
neutrophilie au LBA. La diffusion du CO tait significativement plus altre dans ce groupe. Il nexistait pas de
diffrence significative en ce qui concerne la rponse de
la PID aux traitements.

Discussion
Notre tude rapporte 13 cas de PID associes une CM
(PID/CM). Bien que non reconnue lors de la description
originale, latteinte pulmonaire, dune frquence pouvant
aller jusqu 87 % [4], est considre actuellement comme
tant un lment essentiel de la CM. De mme que la CM
combine les manifestations cliniques de la SS, de la PM/DM,
du LEAD et de la PR, ses manifestations pulmonaires sont
rapportes par plusieurs travaux comme tant identiques
celles de ces autres connectivites [59]. Les deux principales complications pulmonaires de la CM, responsables
de presque toute la morbimortalit respiratoire, restent la
PID et lHTP [59]. La PID/CM semble marque par une

Sur le plan clinique, la PID/CM na pas de spcificit et possde les mmes caractristiques que la PINS ou la fibrose
pulmonaire idiopathique [16]. Le dlai de survenue de cette
atteinte pulmonaire est trs variable dans notre tude,
allant dun an avant cinq ans aprs les manifestations
extrarespiratoires. Dans une tude sur 93 patients porteurs
de PID/CM, lapparition des signes respiratoires tait plus
frquente entre deux et quatre ans aprs le diagnostic [17].
Le mode de prsentation des PID tait progressif dans 12 cas.
Il sagit du mode de survenue le plus frquemment rapport dans le CM [16]. Pour le patient 9, la prsentation
sest faite sous la forme dune pneumopathie interstitielle
aigu. Cette prsentation rare a dj dcrite dans la CM,
sous la forme soit dune pneumopathie interstitielle aigu
[18], soit dune hmorragie intra-alvolaire diffuse pouvant
tre fatale [1920].

Profil fonctionnel respiratoire

Douze des 13 patients prsentaient un trouble ventilatoire
restrictif. Les donnes des EFR dcrites dans la CM [21] sont
superposables celles retrouves dans les autres connectivites. Les anomalies des changes gazeux leffort sont
frquemment observes dans notre srie (huit sur neuf
patients explors). La DLCO et les troubles de lhmatose
leffort sont dcrits dans les connectivites comme tant les
anomalies les plus sensibles pour lvaluation des anomalies
pulmonaires interstitielles [9].

Tableau radiologique
Les lments radiologiques les plus frquemment retrouvs dans notre srie sont les rticulations intralobulaires,
le verre dpoli, le rayon de miel et les bronchectasies de
traction. La plupart des travaux rapporte que le tableau
radiologique de la PID/CM na pas de caractristique particulire et sapparente celui de la fibrose pulmonaire
idiopathique (FPI) ou de la PINS [2228]. notre connaissance, aucune tude na encore tudi le profil volutif de la
PID/CM selon lun ou lautre de ces deux derniers tableaux.

244

G. Colin et al.

Dans une tude dont la mthodologie se rapproche de

celle de la ntre, Kozuka et al. ont examin les scanners
thoraciques de 41 patients porteurs de CM et prsentant des
anomalies pulmonaires sur ces mmes scanners. Le verre
dpoli tait prsent dans 100 % des cas, les rticulations
non septales dans 78 %, les bronchectasies de tractions dans
44 % et le rayon de miel dans 37 % [3]. La diffrence de prvalence des opacits en verre dpoli peut sexpliquer par
une ralisation plus prcoce des scanners dans ltude de
Kozuka et al. Des kystes, tels que mis en vidence chez la
patiente 8 taient retrouvs dans 17 % des cas. Cet aspect se
rapproche de celui des kystes observs en cas de syndrome
de Goujerot-Sjgren [28].

Ces rsultats peuvent nanmoins sexpliquer par la prsence dans cette srie de 78 % patients porteurs de verre
dpoli seul, ce pattern tant connu pour tre associ
une meilleur corticosensibilit. Prakash et al. rapportent
que les patients prsentant une PID/CM avec des manifestations de SS avaient une moindre rponse la corticothrapie
ou aux immunosuppresseurs [4]. Dans notre srie, aucune
diffrence significative de rponse au traitement na t
observe selon la prsence ou non de manifestation sclrodermiformes. Cependant, les patients sclrodermiformes
rpondant aux traitements ont montr dans les annes ou
les mois qui ont suivi une progression de leur atteinte pulmonaire.

LBA et anatomopathologie

volution et pronostic

Les donnes du LBA chez les neuf patients sont htrognes,

retrouvant une lvation des neutrophiles et des osinophiles dans certains cas et des lymphocytes chez dautres.
Les donnes sur le LBA dans la CM sont peu dcrites. Dans
une exploration par LBA de huit patients porteurs de CM
sans atteinte pulmonaire, Wallaert et al. observaient une
alvolite neutrophile dans trois cas sur huit [29]. Dans la SS,
le LEAD, la PR et la PM/DM, une lvation des neutrophiles
mais galement des lymphocytes est rapporte [30,31]. Dans
plusieurs travaux sur la SS, la prsence dune neutrophilie
a t rapporte comme corrle ltendue de la fibrose
interstitielle et corrle une plus grande amputation de
la DLCO par rapport aux patients sans alvolite neutrophile
[30,31]. Dans un cas, lalvolite lymphocytaire pouvait tre
rattache un syndrome de Sjgren associ [30].
Un seul patient a bnfici dune biopsie pulmonaire chirurgicale (patient 1), mettant en vidence un aspect de
PINS fibrosante. Les anomalies histologiques de la PID/CM
comportent une infiltration des septa interalvolaires par
des lymphocytes, des cellules inflammatoires et des fibres
collagne de type III [6]. Aucune tude anatomopathologique systmatique na notre connaissance t ralise,
permettant notamment de prciser la prvalence histologique de la PINS par rapport lUIP dans la CM, comme cela
a t fait dans la SS [32] et la PM/DM [33]. Dans une srie de
96 patients porteurs de PID/CM, cinq patients avaient subi
une biopsie pulmonaire chirurgicale, montrant chaque fois
un aspect de PIC [17]. Dans la cohorte de patients ayant une
PID/connectivite dont cinq CM, il sagissait dans tous les cas
dune PINS [34].

Le pronostic des patients atteints de CM est variable, considr comme le plus souvent bnin [1], mais pouvant voluer
vers une maladie plus svre [36]. La principale cause de
mortalit de la CM est lHTP [37] ; la PID nest pas dcrite
comme faisant partie des causes directes de mortalit. Dans
notre srie, aucun patient nest dcd ou a volu vers
linsuffisance respiratoire chronique hypoxmiante. Dans
la littrature, le pronostic de la PID/CM est mal prcis,
notamment par rapport celui de la FPI et des PID associ
aux autres connectivites. Nanmoins, de manire gnrale,
les PID associes aux connectivites sont reconnues pour avoir
un meilleur pronostic que celui des PID idiopathiques : plus
dans le cas de PIC que de PINS dont le pronostic semble
identique [34,38].
Un cancer (carcinome pidermode pulmonaire) a t mis
en vidence chez un patient (patient 5) durant la priode
dobservation. Le tabagisme modr du patient (cinq PA),
sevr depuis 25 ans, laisse envisager la prsence dautres
facteurs de risques. Le risque noplasique a t valu
dans une srie de 40 patients porteurs de CM : quatre ont
dvelopp un cancer, ce qui, par comparaison une population tmoin, semble montrer un risque anormalement lev,
semblable celui des PM/DM [39].

Thrapeutique
La rponse de la PID/CM la corticothrapie systmique
ou aux immunosuppresseurs non strodiens tait initialement dcrite comme bonne [4,35,36]. Dans notre srie, une
rponse au traitement tait observe dans environ la moiti des cas. Dautres travaux retrouvent galement cette
proportion. Sullivan et al. ont suivi 20 patients avec PID/CM
traits par corticothrapie systmique et observ une amlioration respiratoire dans 50 % des cas. Parmi les patients
corticorsistants, sept ont rec
u du cyclophosphamide et
deux se sont amliors [35]. Certaines tudes ont observ
des rponses encore meilleures : sur 96 PID/CM traits par
corticothrapie et cyclophosphamide, 70 % ont prsent
une disparition complte de leurs images radiologiques [8].

Analyse selon la progression de la PID

Dans ce travail, nous avons identifi un groupe de patients
avec PID progressive et un groupe avec PID stable. Dans
notre tude, la forme progressive de PID tait associe de
fac
on significative la prsence de manifestations cliniques
ou paracliniques de sclrodermie. Cette corrlation a dj
t dcrite par Prakash et al. [4]. La forme progressive de la
PID est par ailleurs associe dans notre srie dautres paramtres : altration plus importante de la DLCO, prsence
dune alvolite neutrophile, danomalies en rayon de miel
et dune HTP. La petite taille des groupes peut expliquer
labsence de significativit de la corrlation avec ces derniers critres. Cependant, ces observations peuvent trouver
une cohrence avec les donnes de la littrature. Ainsi, dans
la SS, une corrlation entre alvolite neutrophile, altration
de la DLCO et tendue radiologique de la PID a t dcrite
[30,31].
La corrlation HTP avec PID progressive peut sexpliquer
par forte prvalence des profils sclrodermiformes dans ce
groupe. Il est en effet prouv que dans la SS, lHTP a
une prvalence suprieure celle observe dans les autres

PID et connectivite mixte

connectivites. Aucune donne de la littrature ne prcise
si les patients porteurs dHTP/CM prsentaient ou non des
manifestations cliniques sclrodermiformes.
Les patients avec PID progressive semblaient dans notre
srie prsenter plus dimages en rayon de miel que ceux
avec PID stable. Cet aspect radiologique correspond au dernier stade du processus fibrosant pulmonaire. L encore,
le nombre important de patients avec manifestations sclrodermiformes peut expliquer ce rsultat car Prakash a
observ que chez ces patients, le degr de fibrose tait plus
svre [16]. Saito et al. ont montr que les images en rayon
de miel taient plus frquentes dans la SS que dans la CM
[28]. La DLCO tait plus altre chez les patients avec PID
progressive ; ce paramtre est classiquement corrl la
progression de la PID [9]. Enfin lalvolite neutrophile tait
plus frquente chez les patients avec PID progressive. Une
association entre alvolite neutrophile et progression de la
PID a t dj t observe dans la PM/DM, dans la SS [40],
dans le syndrome de Goujerot-Sjgren [41] mais aussi sur un
ensemble de 50 patients porteurs de diffrentes connectivites sans atteinte pulmonaire (SS, PM/DM, LEAD, CM et PR)
o lalvolite neutrophile tait associe chez les patients
non traits une dtrioration significative de leur fonction
respiratoire sur 12 mois par rapport aux patients porteurs
dune alvolite lymphocytaire ou sans alvolite [29].
En conclusion, les caractristiques de la PID/CM sont
htrognes et peuvent tre considres comme une combinaison de celles des PID associes aux autres connectivites
majeures. Dans sa forme minimale (triade Raynaud, polyarthralgies, doigts boudins), la PID semble peu svre et
peu volutive dans le temps. La prsence de manifestations
sclrodermiformes doit tre systmatiquement recherche
car elle est associe une forme de PID progressive.

Conflit dintrt
Aucun.

Rfrences
[1] Sharp GC, Irvin WS, Tan EM, Gould RG, Holman HR. Mixed
connective tissue disease an apparently distinct rheumatic disease syndrome associated with a specific antibody to an
extractable nuclear antigen (ENA). Am J Med 1972;52:14859.
[2] Smolen JS, Steiner G. Mixed connective tissue disease: to be
or not to be? Arthritis Rheum 1998;41:76877.
[3] Kozuka T, Johkoh T, Honda O, Mihara N, Koyama M, Tomiyama
N, et al. Pulmonary involvement in mixed connective tissue
disease: high-resolution CT findings in 41 patients. J Thorac
Imaging 2001;16:948.
[4] Prakash UB, Luthra HS, Duvertie MB. Intrathoracic manifestations in mixed connective tissue disease. Mayo Clin Proc
1985;60:81321.
[5] OConnell DJ, Bennett RM. Mixed connective tissue disease:
clinical and radiologic aspects of 20 cases. Br J Radiol
1977;50:6205.
[6] Wiener-Kronish JP, Solinger AM, Warnock ML, Churg A, Ordonez
N, Golden JA. Severe pulmonary involvement in mixed connective tissue disease. Am Rev Respir Dis 1981;124:499503.
[7] Derderian SS, Tellis CJ, Abbrecht PH, Welton RC, Rajagopal
KR. Pulmonary involvement in mixed connective tissue disease.
Chest 1985;88:458.

245
[8] Bodolay E, Szekanecz Z, Devenyi K, Galuska L, Csipo I, Vegh
J, et al. Evaluation of interstitial lung disease in mixed
connective tissue disease (MCTD). Rheumatology (Oxford)
2005;44:65661.
[9] Antoniou KM, Margaritopoulos G, Economidou F, Siafakas
NM. Pivotal clinical dilemmas in collagen vascular diseases
associated with interstitial lung involvement. Eur Respir J
2009;33:88296.
[10] Alarcon Segovia D, Cardiel MH. Comparison between
3 diagnostic criteria for mixed connective disease. Study of
593 patients. J Rheumatol 1989;16:32834.
[11] American Thoracic Society/European Respiratory Society.
International Multidisciplinary Consensus Classification of the
Idiopathic Interstitial Pneumonias. Am J Respir Crit Care Med
2002;165:277304.
[12] Chenivesse C, Rachenne V, Fournier C, Leroy S, Neviere R, Wallaert B. Intrt de lpreuve fonctionnelle dexercice dans la
dtection de lhypertension pulmonaire dexercice. Rev Mal
Respir 2006;23:1418.
[13] Burdt MA, Hoffman RW, Deutcsher SL, Wang GS, Johnson JC,
Sharp GC. Long-term outcome in mixed connective tissue
disease: longitudinal clinical and serologic findings. Arthritis
Rheum 1999;42:899909.
[14] Lundberg I, Hedfors E. Clinical course of patients with anti-RNP
antibodies. A prospective study of 32 patients. J Rheumatol
1991;18:15119.
[15] Van den Hoogen FH, Spronk PE, Boerbooms AM, Bootsma H,
de Rooij DJ, Kallenberg CG, et al. Long-term follow-up of
46 patients with anti-(U1)snRNP antibodies. Br J Rheumatol
1994;33:111720.
[16] Prakash UB. Respiratory complications in mixed connective tissue disease. Clin Chest Med 1998;19:73346.
[17] Vegh J, Szilasi M, Soos G, Devenyi K, Dezso B, Soltesz P, et al.
Interstitial lung disease in mixed connective tissue disease. Orv
Hetil 2005;146:243543.
[18] Takeda T, Tsutsumi A, Ogura N, et al. A case of mixed connective
tissue disease with acute interstitial pneumonitis. Nihon Rinsho
Meneki Gakkai Kaishi 1995;18:3037.
[19] Horiki T, Fuyuno G, Ishii M, et al. Fatal alveolar hemorrhage
in a patient with mixed connective tissue disease presenting
polymyositis features. Intern Med 1998;37:55460.
[20] Schwarz MI, Zamora MR, Hodges TN, Chan ED, Bowler RP,
Tuder RM. Isolated pulmonary capillaritis and DAH in rheumatoid arthritis and mixed connective tissue disease. Chest
1998;113:160915.
[21] Sharp GC, Singsen BH. Mixed connective tissue disease. In:
McCarthy DJ, editor. Arthritis and allied conditions: A textbook
of Rheumatology. 10th ed. Philadelphia: Lea & Febiger, 1985,
p. 96270.
[22] Kim EA, Lee KS, Johkoh T, Kim TS, Suh GY, Kwon OJ, et
al. Interstitial lung diseases associated with collagen vascular
diseases: radiologic and histopathologic findings. Radiographics
2002;22:S15165.
[23] Schurawitzki H, Stiglbauer R, Graninger W, Herold C, Plzleitner D, Burghuber OC, et al. Interstitial lung disease in
progressive systemic sclerosis: high-resolution CT findings vs
radiography. Radiology 1990;176:7559.
[24] Ikezoe J, Johkoh T, Kohno N, Takeuchi N, Ichikado K, Nakamura H, et al. findings of lung disease in patients with
polymyositis and dermatomyositis. J Thorac Imaging 1996;11:
2509.
[25] Nishimura K, Kitaichi M, Izumi T, Nagai S, Kanaoka M, Itoh H.
Usual interstitial pneumonia: histologic correlation with highresolution CT. Radiology 1992;182:33742.
[26] Kim TS, Lee KS, Chung MP, Han J, Park JS, Hwang JH,
et al. Nonspecific interstitial pneumonia with fibrosis: highresolution CT and pathologic findings. AJR Am J Roentgenol
1998;171:164550.

246
[27] Lohrmann C, Uhl M, Warnatz K, Ghanem N, Kotter E, Schaefer
O, et al. High-resolution CT imaging of the lung for patients
with primary Sjogrens syndrome. Eur J Radiol 2004;52:13743.
[28] Saito Y, Terada M, Takada T, Ishida T, Moriyama H, Ooi H, et
al. Pulmonary involvement in mixed connective tissue disease:
comparison with other collagen vascular diseases using high
resolution CT. J Comput Assist Tomogr 2002;26:34957.
[29] Wallaert B, Hatron PY, Grosbois JM, Tonnel AB, Devulder B, Voisin C. Subclinical pulmonary involvement in collagen-vascular
disease assessed by bronchoalveolar lavage. Am Rev Respir Dis
1986;133:57480.
[30] Silver RM, Metcalf JF, Stanley JH, LeRoy EC. Interstitial lung
disease in scleroderma: analysis by bronchoalveolar lavage.
Arthritis Rheum 1984;27:125462.
[31] Silver RM, Miller KS, Kinsella MB, Smith EA, Schabel SI. Evaluation and management of scleroderma lung disease using
bronchoalveolar lavage. Am J Med 1990;88:4706.
[32] Bouros DE, Polychronopoulos V, Conron M, Black CM, Nicholson
A, duBois RM. Histopathologic subgroups in patients with fibrosing alveolitis associated with systemic sclerosis. Eur Respir J
1999;14:272S.
[33] Dalakas M, Hohlfeld R. Polymyositis and dermatomyositis. Lancet 2003;362:97182.
[34] Park JH, Kim DS, Park IN, Jang SJ, Kitaichi M, Nicholson AG,
et al. Prognosis of fibrotic interstitial pneumonia: idiopathic
versus collagen vascular disease-related subtypes. Am J Respir
Crit Care Med 2007;175:70511.

G. Colin et al.
[35] Sullivan WD, Hurst DJ, Harmon CE, Esther JH, Agia GA, Maltby
JD, et al. A prospective evaluation emphasizing pulmonary
involvement in patients with mixed connective tissue disease.
Medecine (Baltimore) 1984;63:92107.
[36] Lundberg IE. The prognosis of mixed connective tissue disease.
Rheum Dis Clin North Am 2005;31:53547.
[37] Kasukawa R, Nishimaki T, Takagi T, Miyawaki S, Yokohari R,
Tsunematsu T. Pulmonary hypertension in connective tissue
disease. Clinical analysis of sixty patients in multi-institutional
study. Clin Rheumatol 1990;9:5662.
[38] Wells AU, Cullinan P, Hansell DM, Rubens MB, Black CM,
Newman-Taylor AJ, et al. Fibrosing alveolitis associated with
systemic sclerosis has a better prognosis than lone cryptogenic fibrosing alveolitis. Am J Respir Crit Care Med
1994;149:158390.
[39] Black KA, Zilko PJ, Dawkins RL, Armstrong BK, Mastaglia
GL. Cancer in connective tissue disease. Arthritis Rheum
1982;25:1130.
[40] Witt C, Borges AC, John M, Fietze I, Baumann G, Krause A.
Pulmonary involvement in diffuse cutaneous systemic sclerosis: bronchoalveolar fluid granulocytosis predicts progression
of fibrosing alveolitis. Ann Rheum Dis 1999;58:63540.
[41] Salaffi F, Manganelli P, Carotti M, Baldelli L, Blasetti P, Subiaco
S, et al. A longitudinal study of pulmonary involvement in primary Sjgrens syndrome: relationship between alveolitis and
subsequent lung changes on high-resolution CT. Br J Rheumatol
1998;37:2639.