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@ Masson, Paris, l9E3 Ann. Pharmaceut iques frangaises

1983, al, n'ó, pp. 499-50ó

REI/UE

Róle actuel de I'excipient en formulation

M. H. ROCHAT eI A. VERAIN
Lahoratoire dc Pharmacie Galénique. Foculté de pharmacie,
F .11t2¿r0 Me1,lan.

hes€ot prñ trlien b¡ excipients in formul¡tion,

M. H. Ro<xrr and A. Vrnrlx. Ann. pharnt. Jr/.. l9gj. 41.4g9-SCf,,.
Sl LtM{R\ Phurntutt'utnol ctoptcnt: lur<'nauh nrut'h progrt,s.t rercntl¡.. Thc authors describe the
trtuitt.tltp.t rú tht.¡ dnclt¡ptlt,nt untl lrrúi.\t' tht ct.tt,rttrul prtryt,rtit,s of tht,-st,ingietlients
n,hich are nou.used,
nttt or¡l) ltt nrul.t drtsttgc lirmt, hut uly¡ t() nk,.lulut(, tht actitit.,¡.t\f drug.r

Réle ¡ctuel de l'ercipient en formul¡tion,

M H, R<x'xrr cl A VrR^lN. Ann. pharnt. F¡..19g3. 4l.499_506.
Rí tit \ll l.'t.tcipicnt phurnutflltt.lu(' ¿ suhi. üu t ou¡.¡ tlu t(,mps, un(, importante éoolution, I*s
cn dltrirtnl lc: prini¡ulc: itopt't rt dt\linis.tant l.'.\ lrropti.tt.i.\ assinticlles de l'excipient gui joue, auleurs
á l,heure
ttttw'lk uilrtil(ltñd.nu'nt.tl.nonx'ult'rut'ntdun:l'iluho,rutittnth, la.formephurmaceutique,maisaussisurla
lthircttit»t du ¡rintipt acril i purttr du ntülionrn¡ drnr il paut moduie, l'actiuité
thérapeutique.

INTRODUCTION

Dans sa déllnition la plus élémentaire. l'excipient est la matiére qui,

associée au
principe acrif. conduir au médicamenr (fig. l).
Pour le Galéniste- l'excipient est l'élémenr acrif er dynamique de la
formulation;
il doit donc étre parfairement connu.
Toutes les études réalisées autour de cette mati¿re premiére ont
conduit á une
ér'olution considérable du.concept d'excipient. De nomLreux travaux
de recherche,
donr ceux du Laboratoire de pharmacie Galénique de Grenoble, tendent á

Mémoire présenté á I'Académie Nationale de Pharmacie le 5 mai 1982. acccpté le 20 janvier 19E3.
Tirés'd port: M. H. Rrrn..rr. á l'adresse ci-dessus.
 500 M. H. ROCHAT ET A. VERAIN

EXCIPIENT P.A.

\
Qualité physique
. róle de support inerte
. agent technologique
r systéme de délivrance

Modulateur de l'activité thérapeutique

Substance vivante

lnnocuité

o matériau « non innocent >»

o manifestations toxiques
o interaction métabolique

Frc l. Évolution du concept d'excipient.

-
démontrer le róle essentiel de I'excipient sur les propriétés fondamentales du
médicament, á savoir:
. qualités physiques (résultant des procédés employés);
o efficacité thérapeutique;
o innocuité.

L'EXCIPIENT AU SERVICE
DE LA QUALTTE PHYSIQUE DU MEDTCAMENT

Premiére étape: I'excipient « support du principe actif ».

Au cours de cette premiére étape qui a duré des siecles, I'excipient a éte le support des drogues
(végétales ou animales) puis des molecules actives. Il jouait alors le .ite de substance de remptissagi et
était également employé pour faciliter la prise médicamenteuse.
Ce róle lui est toujours dévolu et I'acceptabilité du médicament est un des paramétres de I'obsérvance
médicamenteuse.

Deuxiéme étape : l'excipient « agent technologique ».

La deuxiéme étape est marquee par I'importance de I'excipient dans !a forme pharmaceutique, en tant
qu'agent technologique. En effet, lorsque le monde occidental entre dans l'ére de la technologie et dc
I'industrialisation, la fabrication des médicaments n'echappe pas i cette révolufon. Bien au contraiio, elle er
 L'EXCTPIENT EN FORMULATTON 5OI
profite pour se développer considérablement.
perd so¡ caractére empirique et artisanal et devient partie
intégrante d'unc science á pan cnriére : la Phaáacie
Garénique. lr"Ji;"ip"iii", d. fo.*", telles que
gélules' les comprimés. les ampoules les
et l'industrialisation de leur r"ur¡."iir,'i. des excipients doit
désormais s'appuyer sur des bases scientifiques "ioix
."i.oin".r.
A son r6le de supporl de la substance active, l'excipient
voit donc s'ajouter celui d,agent technologique,
indispensable á la fabric¿rion industrielle des
medicaáents. Apparait aiors toute une serie d,adjuvants
fabrication rers que res rub¡itianrs. res aesinrcgrairs, de
i., ¿ruriánn"r", b, ;;i;;ilnts, etc... qui jouent un
róle fondamental dans l'élaboration de I" fo-.-.miái*menteuse.
Mais á l'heure actuelle chercheurs. industriels el
universitaires ont dü arriver á une utilisation
rationnelle des excipicnr 14.7. encore plus
l2l.
¡
c'est ainsr qu'ils ont été amenés á rravailler I'excipient
de maniere á l,adapter aux
tcc'hnologrqucr ou thóra¡xutiques. besoins
De ces besoins sont nees des familres d,excipients.
Danr lc cas dc l'amidon qui est l'un des diluants
les plus utilisés pou.iu r"i.i"ution des comprimés,
gracc a dc n(rmhrcu)i traitemcnls physiques er chimiques, on a
au\ c.nrrarnre\ rehnologiques : obrenlion d'amidons modiié ce polysaccharide pour l,adapter
prégératinisés, *i;;;;-;;;, d,amidons modifiés,
fx'rn'rclranr cnrrc autrcs. de substitu.er en, partie Ia gomme
arabique [g].
N.us rxrurons aussi citer les familles a. r" rrnourr".,
des celluloses, ies lactoses, des glycerides
s,'"nl hót,ques. etc... semi-

' D'autrc part' l'étude fondamentale des grandes oneratlol¡ pharmaceutiques teiles que compression.
dr\rrcr\i()n' filtrat¡.n. fait prendre conscience*de
Ia necessité d'une compositiln d?¡nie et
ph\\¡qu!'\ ct lcchnologiqucs bien.connue, pour de propriétés
les lx.ipients pharmacer,iqr*i9¡.
I)¡ns Ie d.nraine des comprimés. des corrérarior,
;;i il ;;;;ilr;;;T;:i.iétés
dc' d¡luantr ct laptilude á la coulabilité.t ¿ ra-"orrésion-du rechnorogiques
pr()prr¿'ti'\ du granulé comprimable mélange p.éi í¡;. comprimé[15]. Les
ont été transférees á l'excipiert
e()nrnrc\\!(rn dtrcctc 15. I-lJ. iri'rri ;";;;u un excipient pour
[-c Pr.fcsscur Sxerr;n¡u a classé les excipients
directement compressibles en trois grands groupes:
ceur obrcnur par modification de I'état physique
(DlrAR. Er< oupnrss). racrose cristailis¿: de corps simpres: phosphates
r.e.i. íextra fine crystals), ractosi atomisé; dicalciques
ccur oblcnus par modification physicochimique
de substances simples: obtention de celluloses
m¡cr(,.rstall¡n!-: par isoremenr des rráctions
cristaríines des fibres de ceilulose (Avrc¡r_);
ceux obtcnus par incorporalion d'impuretés
au moment de leur fabricatior, qul modifie leur
structure crisrailine : addirion de 3
% de mario-dextrines ¿ du .uor*;;;., ;;;ñ;" "eson
compression direcle I ou encore addition ut¡isation en
óe 4 o/o de I""tor. a.rtror..'ili;il;;,ié.
¡iu"nt t. róle de liant.
r L'óta¡re la plus récente de cette connaissance
de l'excipj.ent en tant qu,agent
I ólaboration des formes nouvelles.
,¿¡trUl". ,, ,V.i¿i., ¿" délivrance » du -principe technologique est
c\ciprcnrs (le prus souvenr macromolécur"i..g actif gráce á des
d.stinls, d rester rongtemps ians
,nn,Tl,i^'ttn*s
complémenhires leur r.i,
á¿r lá.r r*lamées quant á leur biodégradabilité
'organisme. et leur

L'EXCIPIENT MODULATEUR
DE L'ACTIVITÉ THÉRAPEUTIQUE
L'excipient devient un élément « vivant » de
d années' il est apparu que l'on Ia forme médicamenteuse. Depuis une quinzaine
,r"i, *nri¿iiur.""ri'rirmli'i.'ráilt'i..L",iienr
therapeurique méme du médicamenr. dans l.acriviré
moleculc active. relégua pendant
L't;;;;. lrt;r
que a toujours porté, á jusre tirre, á la
sou¡qo¡¡¿i¡ pas I'imoortance
l""gt.-p.-árL""i?prrn 'on ces produits dits «inertes» donr on
sur le plan'Uiolog¡queñ. OJ. ne
Dans ce contexle' i, .ro"tc.i.iiir."ü;ilffilj"nr, que l,on doir prendre en considérarion
esr
t
502 M. H, ROCHAT ET A. YERAIN
la solubilité. L'exemple désormais classique des gélules de diphénylhydantoine
rapporté par Tvnen
illustre parfaitement cette intervention des diluants-sur l'efficacitá ¿u ,¿áurn.ni : le remplacement
d,un
sel de calcium insoluble par du lactose eut pour résultat d'augmenter
considérablement I'effet
thérapeutique d'une méme dose de principe actii¡t+¡.
Les caractéristiques d'hydrophilie et d;hydrophobie du
matériau sont essentielres.
Les lubrifiants hydrophobes tels le stéarate di magnésium
forment un hlm autour des particules á
agglomérer. S'il est en proportion trop forte dans la formule de
fabrication, il .ls.q;e d.*f;;;;;;;;;;
gangue imperméable les agrégats.contenant le principe
actif et ainsi de retarder (voire d,em@her) sa
libération' D'autres types de lubrifiants présentint I'avantage
de moins ralentir la libération du principe
actif gráce á leur structure non lame_llaire (par exemple le mono-
et le distéarate de glycérol; mono-, di- et
tripalmitostéarate de glvcéror; polytétrafluoréthyüne) ou gráce
(stéaryl fumarate de sodium; lauryl sulfate de magnésium).
á ;;;;;";;r" moins hydrophobe
Les agents de solubilisation tels les sutfactifs ont
une action profonde. Les tensioactifs_ no.n ioniques (polysorbati
sol r""ilit.ni-;penétration a"s ¡quiáes
dans le comprimé et lavorisent ainsi la dissolution du principe
actii.
Enfin. les propriétés technologiques, et en particulier la granulométrie,
^.
C'est ainsi que Stlttot'tt a montré que le rempiacement du lictose
ont une influence considérable.
labrication de comprimés d'Indoproféne, lnduisait des variations ;;;;i;;;"r.
broyé non broyé dans la
principe actifll ll.
a" i, **.ntration sanguine du
Dans le cadre de l'étude de la biodisponibilité d'une forme
médicamenteuse, il est donc impératif que
Ie Galéniste puisse suivre in uitro,.pouichaque fabrication,
ta libération áu prir"ip" actif. cette étude
constitue la lyodisponibilité, et
se. réalise gráce aux appareils de cinétique
étudie depuis plusieurs années
¿.irloiution que le laboratoire
[2]' Il a pu étre *ont.é qu. de faibles variations uu nir.uu de la production
modifiaient la libération du principe actif.

EXCIPIENT ET INNOCUITÉ
Toute préparation pharmaceutique doit répondre á deux
critéres essentiels: efficacité et sécurité.
L'excipient, par son róle technologique et son influence
sur la biodisponibilité, contribue d assurer au
médicament son efficacitó thérapeutique.
L'obtention de cette eflicacité ne- doit cependant pas se faire
au détriment de la sécurité du malade.
L'excipient doit étre choisi en vrre d'assurer la plus giande
innocuité au médicament en tenant compte,
non seulement de la toxicité de-chaque substance prlse séparément,
d'une
*ai. aursi ¿. celle qui peut résulter
inadéquate. La création des centres de pharmacovigil"r""
-association ..t- l" meilleur reflet de
I'intérét. que suscitent les problémes de toxicité pour
toutes les matiéres premiéres entrant dans la
composition des médicaments, qu'elles soient principe
actif ou excipient,
o Pour tous les excipients nouveaux qui n'ont pas_subi_l'épreuve
du temps, la prudence s,impose.
D'ailleurs, la directive communautaire du 2o mal 1975 indique
sans ambiguité que « tout excipient
nouveau doit étre considéré co.Tre.ln principe actif».
Il lira donc, ¿ c.-iitie, r,objet d,une étude
toxicologique compléte, sans oublier l'évaiuation du pouvoir
sensibilisant .i;ri-il¿ la mise en évidence
d'une activité annexe telle que le pouvoir cancérogéne, lorsqu'il
s'agit áe p.¿p"]rii", administrées per
os [3].
o L'excipient, n'étant pas..aussi « innocent » qu'on I'a cru pendant
des décennies, est également
susceptible d'induire des modifications méraboliq;es
au niveau de I'organisme-re"er"ur.
Nous avoni, pour notre part, étudié la jossibilité d'une modiñcati;;
enzymatiques sous I'action des,excipients pharmaceutiques,
¡e diverses
activités
et plus particuliérement d'additifs tels que les
aromatisants, les colorants, les édulcorants et res ánti-oxydlnistr0]
fondamentaux
o""--ryrie-", enzymatiques
ont été retenus pour leur ubiquité et leur sensibiliü á ¿es
subsiances étrangéres aux
organismes vivants: ce sont I'aryl hydrocarbuie
hydroxylaseet la guanyl cyclase. L'aryl hydrocarbure
hydroxylase est une mono-oxygénase á fonction
Áixte localisee dans la fraction microsomale du
réticulum endoplasmique (les microsomes de foie de Rat
ont été utilises dans cet r" guanyl cyclase
"r."¡.
 L'EXCTPIENT EN FO RMIJLATION
$3
Tc¡rt,,\r l. - E/i¡,, t.ontpuró.s d?s suhstan(estes¡ées
sur la guuntl ().(lu.\t, .,t -sur l,ar.¡l
trrarrr¡or¡ur'o'irii¡rtorr.

Guan_r'l cyclasc Aryl hydrocarbure

hydroxylase
ARov,rlrs,trrr
Salrol
Estragol - 409o
. .
54 o/o -960A
Eugt'nol
Van¡ll¡nc
*- 48yo - 84 o/o
*89 %
É-rhrlranrll¡nr
+ 95yo 75 o/o

(ilutam¡lc dc rrrdrunt
+ 1440^ -
+ 83 o/o -74%
Íttrt 1,,r¡.1a,a -ll,A
('rel¡n¡.¡lr dc srxllunr
S¡ccha
+ 29yo + 37yo
r¡ ne

(tt¡tr¡¡¡1¡.
-6lyo -670A
Am¡ r¡ nlc
('rrhcnrlle +970A + 135 0A
..
Í:rr thrr¡rlnc
.
+ ll2 0/o
+ 105 yo
Illcuparcnri....... + 24yo
%
-25
+ 55 o/o
T¡ rt rlzi ne -53%
-33% + lTyo
Artrr¡¡¡¡r¡..¡1
Ilutrl hrtJror.r anisol.
ButrI h¡drorr tolucr.,. + g60h
+ 53 o/o -9t %
-79%
qur est l'enz]mc responsable.de
la formation du GMp cyclique,
(nous a\ons fair appcl est présente dans de nombreux
au rissu hépatique á.r-fni*", ,.O1. tissus

,,,":"i:ol'Jy:-',ll,ll,il,tl'1,.11;ni*.**;i,-ii,uu*"n"., sur res r5 resrées modinent

-#;
ces essais permetrenr..á'ab'ó'riei,
er d'enrrevoir une expricarion
i,iilol.,':l[:"
de prus de
pran biologique, t,existence
d,inreractions principes
¿
".ii"in"..¿*]¡árr'a.l:"re"ri-J,o.. o" r,absorption des

CONCLUSION

....10,t;t;,I'-.il'"1:t:?i:_,:dispensable d ta strucrure d,une forme médicamenteuse_

connus er mairrisés
,#i:'Sfi:J,::::srands
tvpes de problémes
Ñ;;;é;;;
."";,,1::::u.'fi,1;i'.t §lTI;,:i1H qui aménenr re Garéniste á posséder
une
relaürs d ¡a libér;ti; du principe acrif et á son absorption
,.r;,|fi?:mes par
 504 M. H. ROCHAT ET A. I/ERAIN
TesLreu Il. Fiche signalétique du lqctose.
-
Nou ou pnooulr : 4-O-B-o Galactopyranosyl-a-o-Glucopyranose monohydrate :
a-Lactose monohydrate.

RÉFÉRENcE: Lactose Merck (8195) o(+) pour comprimés.

Taille du lot : Z x l0 kg.
Formule; C,rHrrOr, HrO

Poids moléculaire
360.3
Hzo

Composit¡on centésimale . C = 42,10'A; H = 6,49 %; O = 5l,42o[

Densité uraie : 1,53.
Point de fusion .-
Capillaire : 216'C (Hollenkamp).
Instantanée :222"C (Banc de Kofler).
Caractéres organoleptiques.. Poudre cristalline, blanche, inodore.
Obseruations microscopiques.. photographies.

Cristallographie.. Structure monoclinique, O-polymorphisme.

Mícrodureté.
Solubilité :
Trés lentement soluble dans 7 parties d,eau.
Trés soluble dans l'eau bouillante.
Trés légérement soluble dans l'éthanol.
Données analytiques:
Aspect de la solution : conforme.
-
- Pouvoir rotatoire spécifique : + 52,2" <c<* 52,g".
Acidité ou alcalinité : conforme.
- Arsenic: limite I ppm.
- Plomb: limite 0,5 ppm.
-
- Substances extractibles ¿l l,éthanol : 12 mg (0,4S %).
Cendres sulfuriques : 0,1 o/o.
-
Conseraation: En récipient bien fermé, á I'abri de I'humidité.
Stabilité.' Bonne.
Electricité statique ; 0.
Incompatibilités: Réaction de Maillard.
 l

I 1
i

j
l
l
J
I

L'EXCIPI ENT EN FORM T]TÁTION

505

TrsLeeu ll (suite).

(',rl,rr I f r rs¡ x.¿l r s I l(.HlrOLOCteLES.

lhtt¡thutt,,n rtúnul¡,nr.;ttt.lut,. Tamisor. amplitude E0, temps5

I
mn, Dro = 165¡r.
\y,!r.t \ltttltqn 7ll"(-: 0.15 m:,g: T" ambiante: 0,10 m2/g.
fk^rtt( lrt rtRu!dü.,

lt¡,i\;f , t.i, lt.ll r1¡lumónométre Engelsmann.

lluu,,,j.:, ¡, ltttt,
,('. ll R Jcncur cn cau = 0.
{'i ", ll R 'lcncur cn cau = 0.
6('. ll R Tcncur en cau = 0.4.
¡'". ll R Tencur en eau = l.g.
l\¡t¡nttnttutn ¿nÍulúru,. prisc d.essai 25 g.
f nt.,nn,,rr dc drami.trc infórieur: l2 mm; a : 2E..
{urur: rrstcntc rjc vihration: 26" < c < 30..
ll rur ¡¡¡¡ fdrr¡¡¡cc cntonnoir-surface de reception).
( tnryn ttthhti Cinétique de tassement au voluménométre
(courbe)

Dó r crm i na r ion *o or¿r¡ rlli.vorr"r"ó

20 tl
R( \t \ tdn( .' au tuoillement .. (courbe)
nrr\\c \olunrique de mise en place : 0,770 glcrns;
crrals. lr¡axiaur :

crpkrr¡¡i1¡¡ de -3 á l0 bars,
di'rcrmination de la courbe intrinseque,
iroiurion dc C et p en foncfion de'o.,
t.xri nt¡n surconsolidé.
l.\\¿: ¿t t itutlltnt,nt tlirct t ..

crplorlrion de -1 -{ ¡6 6urr.
rrlud( de la varialion de volume
en fonction de a
de C er,i e, ronctior;;;;;-""" ",' *
:l,l],r,].,
§ssJr non surconsolidé.

CAR {crÉRrsneu[s BrolocreuEs.

T(r\i(¡t(i . 0.

lndurtion en:),notique ; 0.
 506 M. H. ROCHAT ET A. VERAIN
Les études concernant ces deux problémes sont indispensables
á l,obtention
d'une activité thérapeutique donnée du principe actif et ¿onc
¿ l,efficacité du
médicament.
o Problémes relatifs á la sécurité : l,innovation et la recherche d,excipients
nouveaux plus pratiques, plus économiques, ou mieux adaptés
pharmaceutique donnée, ne doivent pas fáire oublier I'existence
á une iorme
d'éventuels effets
secondaires, qu'il est nécessaire de rechercher et de mettre
en évidence. on doit
savoir en estimer l'importance par rapport á l,intérét que présente
I'introduction de
I'excipient dans la formule médicamenteuse et garder pour
objectif premier la
sécurité et le bien-étre du malade.
Pour résoudre tous ces problémes, le Galéniste doit parfaitement
connaitre les
caractéristiques des matiéres premiéres pharmaceutiques,
principes actifs aussi bien
qu'excipients.
L'étude des propriétés physiques, chimiques, technorogiques,
métaboliques voire
toxicologiques constitue. la
premiére étapi de la mise-uu poirt d,un nouveau
médicament, étape que l'on désigne aujourd,hui sous le t..rá
d" préformulation.
Pour chaque matiére premiére, on est áinsi amené á établir
une rrche signalétique
dont nous donnons ci-joint un exemple type (cas du lactose: tabreau
II).

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