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Revue du rhumatisme 77S (2010) A18–A25

Conférence d’actualité

Les effets extra-osseux de la vitamine D : faits, questions et controverses夽


Béatrice Bouvard a,d , Cédric Annveiller b , Agnès Sallé c , Olivier Beauchet a , Daniel Chappard a,d ,
Maurice Audran a,d , Erick Legrand a,∗,d
a
Service de rhumatologie, CHU d’Angers, université d’Angers, UNAM, 49933 Angers, France
b
Service de gérontologie clinique, CHU d’Angers, université d’Angers, UNAM, 49933 Angers, France
c
Service d’endocrinologie diabétologie nutrition, CHU d’Angers, université d’Angers, UNAM, 49933 Angers, France
d
Inserm U922, université d’Angers, UNAM, 49933 Angers, France

i n f o a r t i c l e r é s u m é

Historique de l’article : La vitamine D a été longtemps considérée comme une hormone utile pour réguler le métabolisme phos-
Accepté le 3 septembre 2010 phocalcique et la minéralisation osseuse. Depuis dix ans, la progression des connaissances fondamentales
et cliniques sur son influence pluritissulaire est vertigineuse. Les auteurs passent en revue les effets
Mots clés : biologique et clinique de la vitamine D en particulier sur le système immunitaire, les maladies auto-
Vitamine D immunes, les infections, le cancer, le syndrome métabolique, le risque de chute, les fonctions cognitives
Obésité et le fonctionnement musculaire.
Cancer
Infection
© 2010 Publié par Elsevier Masson SAS pour la Société Française de Rhumatologie.
Maladies auto-immunes

1. Introduction la synthèse cutanée qui est la principale source de vitamine D3,


produite dans les couches profondes de l’épiderme, à partir du
La vitamine D a été longtemps considérée comme une hormone 7-déhydrocholestérol, mais uniquement sous l’action d’un rayon-
essentiellement utile pour réguler le métabolisme phosphocalcique nement UVB (290 à 315 nm) [1].
et la minéralisation osseuse. Depuis dix ans, la progression des Ce fait biologique majeur explique la fluctuation saisonnière de
connaissances fondamentales et cliniques sur l’influence pluritis- la concentration sérique de vitamine D, concentration qui est aussi
sulaire de ce stéroïde est vertigineuse. Tous les grands secteurs de influencée par la latitude, le sexe (concentration moindre chez les
la médecine sont concernés : le tissu osseux et le risque de fracture, femmes), l’âge, l’IMC, les habitudes vestimentaires, les habitudes
le muscle et le risque de chute, le système nerveux central (SNC) et alimentaires, l’activité physique, le temps passé à l’extérieur du
les fonctions cognitives, l’immunité et l’auto-immunité, le risque de domicile, l’horaire des sorties à l’extérieur, le tabagisme, le pho-
cancer mais aussi celui d’infection et d’accident cardiovasculaire. totype, le niveau de pollution, la nébulosité. Il a été montré que
L’objectif de cet article n’est pas d’étudier les relations bien dans certaines populations consommant de très grandes quantités
connues entre vitamine D et métabolisme phosphocalcique ou de poissons, la concentration de 25 hydroxyvitamine D pouvait se
ostéoporose mais d’attirer l’attention des cliniciens et des cher- maintenir à un taux normal toute l’année. Enfin, il faut garder en
cheurs sur certains effets extra-osseux de la vitamine D encore mal mémoire que l’exposition au soleil quotidienne pendant 30 minutes
connus et les conséquences cliniques importantes qu’il convient d’environ 30 % de corps en France (entre juin et octobre) est certes
d’en tirer. efficace mais n’apporte que l’équivalent de 10 000 UI de vitamine D.
En d’autres termes, un séjour de vacance estival n’est pas en mesure
2. Les données classiques de couvrir les besoins annuels d’un patient.

2.1. Les apports de vitamine D 2.2. La concentration plasmatique de vitamine D

L’alimentation (poissons gras, fois, viande œufs) n’apporte que La vitamine D synthétisée dans la peau est rapidement hydroxy-
100 à 200 UI de vitamine D par jour, soit seulement 10 à 20 % des lée dans le foie en 25 hydroxyvitamine D, dont la demi-vie
besoins, estimés suivants les auteurs entre 400 et 2000 UI/j. C’est plasmatique dépasse plusieurs semaines. Elle constitue un bon
marqueur de l’imprégnation en vitamine D de l’organisme, dont
témoigne d’ailleurs l’habituelle corrélation avec le taux circulant
夽 Ne pas utiliser, pour citation, la référence française de cet article, mais sa
de la parathormone (PTH). Une étude récente [2] réalisée en
référence anglaise dans le même volume 78 de Joint Bone Spine.
Allemagne chez plus de 4000 patients âgés de 18 à 79 ans illustre
∗ Auteur correspondant. bien les concentrations habituellement observées dans les popu-
Adresse e-mail : erlegrand@chu-angers.fr (E. Legrand). lations occidentales : 57 % de la population a un taux inférieur à

1169-8330/$ – see front matter © 2010 Publié par Elsevier Masson SAS pour la Société Française de Rhumatologie.
doi:10.1016/j.rhum.2010.09.003
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50 nmol/L, seuil « classique » de l’insuffisance en vitamine D. Même 3.1. Données expérimentales in vitro et modèles animaux
en période estivale et chez les sujets de moins de 35 ans, les auteurs
observent que 44 % des hommes et 43 % des femmes ont un taux 3.1.1. L’immunité innée
inférieur à 50 nmol/L. Le lien classique entre la concentration plas- 3.1.1.1. La barrière cutanéomuqueuse. Le premier opposant à
matique et l’âge est retrouvé chez les femmes mais pas chez les l’infection est la barrière cutanéomuqueuse, en contact permanent
hommes. Les auteurs remarquent en revanche, dans les deux sexes, avec les agents infectieux. Les peptides anti-microbiens jouent un
l’influence négative d’un IMC trop bas ou trop élevé et de la saison rôle important dans cette défense passive : les plus connus étant
hivernale et l’influence positive de l’activité physique (plus de deux les ␣-défensines et les cathélicidines.
heures par semaine) et curieusement de la vie en couple (dont on L’expression de la cathélicidine humaine (LL-37) qui pro-
sait qu’elle est régulièrement un facteur associé à une bonne santé tège la peau par une activité antimicrobienne directe et par
générale). l’induction d’une réponse immunitaire est régulée par la vitamine
D. Dans l’épiderme agressé, l’activation locale de la 1␣-hydroxylase
présente dans les kératinocytes augmente la synthèse de
2.3. Le devenir de la vitamine D 1-25 dihydroxyvitamine D, qui elle-même majore l’expression et
la fonction des cathélicidines [6]. Ainsi le blocage expérimental de
La 25 hydroxyvitamine D se lie à une protéine de transport (D- l’activité de la vitamine D (par du kétoconazole qui inhibe la 1␣-
binding protein, ou DBP) et est transportée vers le tubule rénal hydroxylase) entraîne une diminution des peptides antimicrobiens
proximal pour subir une deuxième hydroxylation, générant ainsi, et une augmentation de la perte hydrique dans la peau agressée [7].
sous l’influence de la 1␣-hydroxylase, la 1-25 dihydroxyvitamine Les souris sans VDR dans leur derme forment une barrière cutanéo-
D. Cette forme active de la vitamine D est capable de pénétrer muqueuse anormale, avec notamment une synthèse anormale de
la cellule cible, de se lier à son récepteur spécifique (VDR). Le lipides [8].
couple vitamine D/VDR est transloqué vers le noyau, ou il active
ou réprime l’expression de gènes. Le mode d’action majoritaire fait 3.1.1.2. Les macrophages. L’exemple le mieux connu de mise en jeu
toutefois intervenir d’autres cofacteurs en particulier le récepteur de la défense innée et des macrophages, sous l’effet de la vitamine D,
à la vitamine A (RXR). À coté de ce mode d’action génomique, on a est l’infection à Mycobacterium tuberculosis (BK). Les macrophages
également décrit des actions directes de la 1-25 dihydroxyvitamine jouent un rôle paradoxal dans la défense anti-tuberculeuse, pre-
D sur les mouvements calciques : en se liant à des protéines mem- mière ligne de défense cellulaire de l’hôte mais également premier
branaires, elle modifie en quelques secondes, l’entrée du calcium lieu de réplication. Suivant l’infection tuberculeuse, les monocytes
et sa distribution intracellulaire, contribuant à activer la voie de et macrophages augmentent l’expression des gènes du VDR et de
transduction faisant appel à la protéine Kinase C. la 1␣-hydroxylase. La 1-25 dihydroxyvitamine D produite locale-
Une production extrarénale de 1-25 dihydroxyvitamine D ment interagit avec le VDR et active les gènes de la cathélicidine.
est possible, par l’unité fœtoplacentaire, l’épiderme mais aussi La ␣-défensine 2, autre peptide anti-microbien, active également
l’endothélium aortique, le cartilage de croissance, les ostéoblastes, l’immunité innée sous l’effet de la vitamine D [9].
le cerveau, les cellules du système immunitaire, en particu- Le BK réside dans les phagosomes macrophagiques et bloque
lier au cours des granulomatoses. La 1-25 dihydroxyvitamine D leur maturation et leur fusion avec les lysosomes sensés les
peut être utilisée localement, par exemple par kératinocytes qui détruire. L’autophagie, processus biologique dans lequel le maté-
se différencient au sein de l’épiderme, sous l’influence de la riel cytoplasmique contenu dans une vacuole à double membrane,
1-25 dihydroxyvitamine D produite localement [3]. l’autophagosome, fusionne avec les lysosomes, contribue à tuer
le BK intracellulaire. La 1-25 dihydroxyvitamine D induit la for-
mation des autophagosomes et leur fusion avec les lysosomes
2.4. Les cellules cibles dans les macrophages humains. Ce processus est dépendant
de l’augmentation des cathélicidines dont l’inhibition bloque
L’expression du VDR a été largement étudiée et s’avère l’autophagie ENREF 7 [10]. Le BK augmente la production de
ubiquitaire [1] : tissu osseux, intestin, rein, cartilage, thyroïde, métalloprotéinases (MMP) par les macrophages, conduisant à
parathyroïdes, hypophyse, surrénales, testicule, ovaire, pancréas, une dégradation tissulaire excessive. La 1-25 dihydroxyvitamine D
cellules immunitaires, muscles, tissu cardiaque, prostate, peau, diminue l’expression des MMP-7, MMP-9 et MMP-10 induite par
glande mammaire, tractus digestif, appareil urinaire, cerveau. . . BK ENREF 8 [11]. Enfin, dans les macrophages, d’importantes molé-
Cette très large expression du VDR fournit un socle biologique cules anti-inflammatoires telles que la COX-2 et iNOS sont inhibées
cohérent pour expliquer les effets cliniques pluritissulaires de par la 1-25 dihydroxyvitamine D entraînant une diminution de
la vitamine D. Ces effets cliniques et biologiques peuvent rele- PGE2 et du NO.
ver de deux mécanismes : un « mécanisme hormonal classique »
ou la 1-25 dihydroxyvitamine D, produite par le rein, va agir 3.1.2. L’immunité adaptative
via la circulation générale sur le tissu cible et un « mécanisme 3.1.2.1. Cellules dendritiques. In vitro, la 1-25 dihydroxyvitamine D
autocrine/paracrine » ou la 1-25 dihydroxyvitamine D produite inhibe la différenciation des cellules dendritiques myéloïdes et les
localement va agir sur les cellules environnantes. rend immatures et tolérogènes avec inhibition du développement
des Th1 et Th17 et induction des T régulateurs et sous certaines
conditions des Th2 également [12–16]. Aucun effet immunomodu-
3. Vitamine D et système immunitaire lateur n’est retrouvé dans les cellules dendritiques plasmacytoïdes
[17] (Tableau 1).
Les actions de la vitamine D sur les cellules immunitaires sont
sous-tendues par deux faits biologiques : d’une part, la présence 3.1.2.2. Lymphocytes T. In vitro, la 1-25 dihydroxyvitamine dimi-
du récepteur VDR dans les cellules immunitaires en particulier les nue la production, par les lymphocytes T CD4+, de l’IL-2, de l’IFN-␥
lymphocytes, les macrophages et les cellules dendritiques [4] et, et du TNF-␣ [18–21] de même que celle d’IL-17, d’IL-6 et d’IL-23. Elle
d’autre part, la présence également d’une 1␣-hydroxylase dans ces module directement la polarisation des Th17 avec une diminution
cellules, leur permettant de produire localement la forme active de de l’IL-17A, IL-17F, TNFalpha et IL-22 produits par les T mémoires
la vitamine D [5]. de patients atteints de PR récente, naïfs de traitement [21].
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Tableau 1
Vitamine D et cellules immunitaires.

Cellules cibles Effets médiés par la 1,25(OH)2 D3

Cellule présentatrice de l’Antigène Diminution de l’expression MHC classe II


Diminution de l’expression des récepteurs de costimulation CD40, CD80, CD86
Diminution de la maturation des cellules dendritiques
Augmentation : IL-10, FoxP3
Diminution : IL-12, IL-17, IL-1, IL-23, TNF-␣

Lymphocytes T Diminution : IFN-␥, IL-2, IL-6, IL-17


Augmentation : IL-4, IL-5

Lymphocytes B Diminution : IgE


Cellules NK Diminution : IFN␥

L’encéphalite auto-immune expérimentale (EAE), modèle murin de 1,25(OH)2 D3 prévient le développement des lésions cutanées et
de SEP médié par les lymphocytes T CD4, est réduite par réduit la protéinurie [42].
l’administration intrapéritonéale de 1-25 dihydroxyvitamine D. De Les données humaines sont plus contradictoires notamment en
plus, les souris VDR déficientes développent une EAE moins sévère raison de multiples facteurs confondants (glucocorticoïdes, taba-
[22–24]. gisme, IMC, photosensibilité, écran solaire) et des problèmes de
Dans un modèle murin d’uvéite auto-immune, un traitement seuil de concentration sérique de la vitamine D. Dans une étude
oral par 1,25(OH)2 D3 prévient et améliore partiellement la maladie comparant 65 PR et 40 témoins, Turhanoglu et al. montrent qu’il
et supprime la réponse immunologique, en diminuant l’IL-17 dans n’y pas de différence pour la concentration de 25OH vitamine D
les lymphocytes T [25]. entre les deux groupes mais que la sévérité de la PR est inver-
Les données de l’action de la 1-25 dihydroxyvitamine D sur les sement corrélée au taux sérique de 25OH vitamine D [43]. Cette
Th2 sont contradictoires. In vitro, elle augmente l’expression du corrélation inverse entre activité de la maladie et la concentration
facteur de transcription de la voie Th2, GATA-3 et augmente la pro- de 25OH vitamine D est retrouvée aussi bien dans les pays du Sud
duction d’IL-4 et d’IL-10 par les CD4+ [26]. In vivo, dans un modèle que du Nord de l’Europe [44]. En revanche cette corrélation n’est
d’asthme expérimental, les souris sans VDR ne développent pas les pas retrouvée dans une étude portant sur 266 afro-américains avec
symptômes de l’asthme. Cependant le traitement par la vitamine une PR récente [45]. Enfin dans une étude portant sur 206 patients
D de souris sauvage n’a pas d’effet sur la sévérité des symptômes atteints de polyarthrite, les patients avec les critères de PR (35 % de
asthmatiques [27]. la cohorte) ont un taux de 25OHD3 et de 1,25(OH)2 D3 plus bas que
les autres. Le taux de 25OHD3 est corrélé à la sévérité de la PR (DAS
3.1.2.3. Lymphocytes B. La 1-25 dihydroxyvitamine D peut indirec- 28, CRP, HAQ) et est prédictif du HAQ à un an. Une augmentation de
tement inhiber les fonctions des cellules B via ses actions sur les 10 ng/mL est associée à une diminution du score DAS28 de 0,30 et
lymphocytes T ou les monocytes/macrophages [28,29]. Un effet de 25 % du taux de la CRP [46]. Ces résultats doivent être analysés
direct de la vitamine D sur la production d’IgE par les cellules B avec beaucoup de prudence car des ajustements en fonction des
humaines a été également rapporté [30]. variables confondantes que sont le tabagisme, l’âge et l’IMC n’ont
pas été réalisées de façon systématique. Une étude prospective a
montré qu’un apport plus important de vitamine D était inverse-
3.1.3. Données cliniques
ment corrélé avec le risque de développer une PR chez des femmes
3.1.3.1. Infections et tuberculose. Une méta-analyse récente
âgées de 61 ans en moyenne [47]. Ces résultats n’ont pas été retrou-
indique que les patients avec une tuberculose active ont un taux
vés (a) dans une étude portant sur 722 PR de la cohorte NHS en
de vitamine D plus bas, comparés à des contrôles en bonne santé
tenant compte de l’alimentation et de l’exposition solaire [48] ; (b)
appariés pour le sexe, l’âge, l’ethnie, l’apport alimentaire et la
ni dans l’étude de Nielen et al. [49] dans laquelle le taux de 25OH-
localité géographique [31]. Le lien entre polymorphisme du VDR
vitamine D n’apparaît prédictif du développement ultérieur d’une
et susceptibilité à la tuberculose est par ailleurs discuté [32].
PR un an, deux ans et cinq ans plus tard. Comme pour les infections,
Les infections grippales [33], les autres infections virales des
le polymorphisme du gène VDR pourrait également jouer un rôle
voies aériennes supérieures ou les infections bactériennes pour-
notamment dans la sévérité de la maladie [50].
raient également être favorisée une insuffisance en vitamine D et
l’intérêt d’une supplémentation en vitamine D pour prévenir ses
infections est grandissant [34–36]. Les résultats de ces études sug- 4. Vitamine D et cancers
gèrent que le traitement d’une carence en vitamine D pourrait
faciliter la guérison des patients mais certaines difficultés métho- 4.1. Données expérimentales
dologiques ne permettent pas de tirer des conclusions fiables.
Il est acquis que de très nombreuses cellules cancéreuses
3.1.3.2. Maladies auto-immunes. L’augmentation de l’incidence des expriment le récepteur à la vitamine D et en particulier
maladies auto-immunes telles que le diabète de type 1 [37] dans les celles du mélanome, du carcinome mammaire, de la LMC, de
pays moins ensoleillés suggère un lien possible avec l’imprégnation l’adénocarcinome colique, utérin, prostatique, vésical [1].
en vitamine D. Une étude finlandaise a ainsi montré que la sup- La vitamine D agit sur la différentiation et la prolifération cel-
plémentation en vitamine D au cours de la première année de vie lulaire : elle inhibe la prolifération de ces cellules en les bloquant
était associée à une diminution du risque de 78 % de développer un en phase G1, en activant la synthèse des protéines p21 et p27. Elle
diabète de type 1 [38]. module la production de certains proto-oncogènes et peut favo-
Dans les modèles murins d’arthrite au collagène, les ago- riser l’apoptose de certaines cellules cancéreuses en bloquant la
nistes du VDR préviennent l’expression de la maladie et production de la protéine Bcl-2 [51]. Elle est également susceptible
suppriment la maladie déjà établie [39–41]. Dans le modèle de favorise la différenciation de ces cellules tumorales, de réduire
murin de lupus érythémateux disséminé MRL/1, l’administration l’angiogenèse et le risque de dissémination métastatique [52]. De
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nombreuses études animales vont dans ce sens en montrant la sait la mortalité globale (toutes causes confondues) d’environ 10 %
capacité de la vitamine D ou de ses analogues à prolonger la survie [60].
des souris inoculées avec des cellules tumorales. Enfin l’étude des
souris déficientes pour le VDR montre des altérations cellulaires 5. Vitamine D et obésité
susceptibles de favoriser la survenue de tumeurs, en particulier en
présence de produits carcinogènes [53]. 5.1. L’obésité, facteur de risque de carence en vitamine D
Il faut cependant garder en mémoire que certaines tumeurs, en
particulier celles du sein, de l’utérus et du poumon produisent loca- L’obésité est un facteur de risque indépendant reconnu de défi-
lement de la 1-25 dihydroxyvitamine D car elles disposent de la cit en vitamine D. Selon les études et les critères retenus pour
1␣-hydroxylase et que l’effet potentiel de la vitamine D sur ce type définir le statut en vitamine D, la fréquence des déficits varie
de tumeurs pourrait être potentiellement délétère. entre 21 et 81 % chez l’obèse [61–63]. Goldner et al., en utilisant
les critères actuellement admis (carence pour des taux de 25OH
4.2. Données cliniques vitamine D inférieure à 50 nmol/L et insuffisance pour des taux
compris entre 50 et 75 nmol/L) rapportent que chez des sujets
Si les données fondamentales et les expérimentations animales obèses (IMC moyen : 56,4 ± 12,3 kg/m2 ), la fréquence des carences
procurent un rationnel convaincant, le rôle protecteur de la vita- est de 61 % et celle des insuffisances de 90 % contre respectivement
mine D est plus discuté en cancérologie humaine. Un rapport récent 12 et 32 % chez des témoins appariés pour l’âge, le sexe, l’origine
réalisé par des experts internationaux apporte de très nombreuses ethnique et l’exposition solaire [62]. Finalement c’est tout l’axe
informations [54]. Beaucoup d’études épidémiologiques ont mon- parathyroïde-vitamine D qui est influencé par l’IMC et l’obésité
tré une association entre la latitude et la mortalité par cancer, mais est associée à un taux accru d’hyperparathyroïdie qui varie de 25 à
cette association doit être regardée avec circonspection en raison 50 % selon les études [61–63]. Goldner, par exemple, en définissant
de facteurs confondants liés au mode de vie des populations vivant l’hyperparathyoïdie par un taux de PTH supérieure à 70 ng/L, trouve
à une latitude élevée. que 49 % des sujets obèses sont en hyperparathyroïdie, contre 2 %
Les études observationnelles montrent une forte association pour les sujets témoins [62].
entre le risque de cancer colorectal et une faible concentration
sérique de 25 hydroxyvitamine D. Le risque de cancer colorectal 5.2. Mécanismes expliquant la carence en vitamine D chez l’obèse
est ainsi diminué de 50 % chez les patients avec une concentration
sérique de 25OH vitamine D supérieure à 82,5 nmol/L par rap- Plusieurs mécanismes ont été évoqués pour expliquer
port aux patients avec une concentration inférieure à 30 nmol/L l’association entre l’obésité et l’hypovitaminose D : carence
[55]. Le niveau de preuve est moins élevé pour le cancer du sein d’apport alimentaire, moindre exposition solaire du fait de la
mais les études tendent à montrer la même relation que pour le sédentarité ou encore un rétrocontrôle négatif sur la synthèse
cancer colique : le risque de cancer serait réduit de 50 % chez les hépatique de 25OH vitamine D par la 1,25(OH)2 vitamine D qui est
patientes dont la concentration de 25OH vitamine D est supérieure augmentée en cas d’obésité [64]. Il est toutefois démontré que s’ils
à 130 nmol/L [56]. Le risque de cancer de prostate n’est pas influencé existent, ces mécanismes sont secondaires et que des mécanismes
par le taux de vitamine D [54]. spécifiques sont en cause. Il est rapporté dans plusieurs études que
Les études d’intervention disponibles n’ont pas apporté, pour les taux circulants de 25OH vitamine D sont corrélés négativement
le moment, la preuve d’une action positive de la supplémenta- à l’IMC et à l’adiposité et, qu’à l’inverse, les taux de PTH sont
tion en vitamine D mais elles ont été critiquées en raison de leur corrélés positivement à ces deux paramètres [62–65]. Les études
contexte méthodologique et des faibles doses de vitamine D uti- de régression multiples montrent, après ajustement sur l’âge,
lisées. Les résultats de trois études randomisées sont disponibles. l’apport alimentaire et l’exposition solaire, que l’IMC et l’adiposité
Trivedi et al. [57] ont montré en 2003 que la vitamine D à la dose sont les seuls déterminants des taux circulants de 25OH vitamine
de 300 000 UI tous les quatre mois pendant cinq ans réduisait le D. De plus, chez les sujets obèses, les taux circulants de vitamine
risque de fracture ostéoporotique de 33 % (objectif principal de D ne diffèrent pas entre les saisons hivernales et estivales, à la
l’étude) mais ne réduisait pas le risque de cancer. Mais le petit différence de ce que l’on observe chez les sujets de poids normaux
nombre de cancers observés et la faible dose de vitamine D uti- [62]. Tout cela rend compte d’un métabolisme particulier de la
lisée ne permettent pas de conclure. Au cours de l’étude WHI [58], vitamine D au cours de l’obésité. La moindre réponse à l’exposition
l’apport quotidien de 1 g de calcium et de 500 UI de vitamine D a solaire pourrait être due à une moindre conversion cutanée de la
été réalisée pendant sept ans, en incluant 36 282 patientes : aucun provitamine D3 en prévitamine D3 comme cela est suggéré par les
impact sur le cancer du côlon n’a été observé ; pour le cancer du travaux de Wortsman et al. [66]. La deuxième théorie retenue est
sein, un effet sur la taille de la tumeur a été observé mais sans celle d’une diminution de 50 % de la biodisponibilité de la vitamine
impact sur l’incidence. Ces résultats ont fait l’objet de vives cri- D synthétisée par voie cutanée du fait de sa séquestration dans les
tiques en raison de l’absence de dosages de la 25 hydroxyvitamine adipocytes sous cutanés [66].
D avant et au cours de l’intervention thérapeutique, de la faible
dose de vitamine D utilisée, des interactions probables avec les 5.3. Conséquences de la carence
autres médicaments testés en particulier les estrogènes. . . Enfin
Lappe et al. [59] ont publié des résultats très favorables à la vita- Les conséquences chez le sujet obèse du déficit chronique en
mine D (réduction de 60 % du risque de cancer à quatre ans), avec vitamine D sont débattues. Dans la population générale, le déficit en
des doses plus adaptées (1000 UI/j) mais ces résultats ont été éga- vitamine D est associé à une augmentation des évènements cardio-
lement très décriés en raison d’erreurs possibles dans les analyses vasculaire [67] et l’augmentation de la PTH est un facteur prédictif
statistiques. indépendant de mortalité cardiovasculaire [68]. Les conséquences
Ces résultats contradictoires doivent conduire à de nouveaux métaboliques de l’altération de l’axe parathyroïde-vitamine D chez
essais car certaines données suggèrent que la vitamine D pour- l’obèse morbide sont plus controversées. Ainsi Hjelmesaeth et al.
rait influencer non pas le risque de cancer mais sa progression et [69] montrent que la PTH est un facteur prédictif indépendant de
donc la mortalité. Une méta-analyse portant sur 18 études rando- syndrome métabolique dans une cohorte de 1170 sujets obèses
misées indépendantes a montré en effet que la supplémentation morbides alors que d’autres ne rapportent aucune association signi-
en vitamine D à des doses oscillant entre 300 et 2000 UI/j rédui- ficative entre PTH, vitamine D et syndrome métabolique dans une
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population similaire [70]. L’obésité est habituellement considé- métabolique qui associe de plus l’insulinorésistance et l’HTA. Le
rée comme protectrice vis-à-vis de l’ostéoporose et il est licite de syndrome métabolique est un facteur de risque très important pour
s’interroger sur les conséquences osseuses du déficit chronique en les accidents cardiovasculaires. De nombreuses études ont égale-
vitamine D dans cette population. Dans une étude récente, Casa- ment retrouvé un lien entre la carence en vitamine D et le risque
grande et al. rapportent chez 33 femmes obèses morbides (IMC de survenue d’un diabète et d’un accident cardiovasculaire [79].
moyen 43,2 ± 4,8 kg/m2 ) dont 81,8 % présentaient une insuffisance En revanche les résultats des études d’intervention thérapeutiques
en vitamine D, une augmentation significative de la résorption sont moins clairs [80]. Il est donc possible que les concentrations
osseuse, corrélée à l’IMC et au déficit en vitamine D sans réper- basses de vitamine D, témoin d’un mode de vie très sédentaire,
cussion sur la densité minérale osseuse [61]. soient doublement associées au syndrome métabolique et au risque
cardiovasculaire mais que la vitamine D n’exerce pas nécessaire-
5.4. Vitamine D et traitements de l’obésité ment un effet cardiovasculaire direct et majeur.

La chirurgie bariatrique est le traitement actuellement reconnu 6. Vitamine D, muscle et système nerveux central
de l’obésité sévère compliquée et morbide. Elle a fait la preuve de
son efficacité à long terme sur le poids mais également sur les 6.1. La prescription de vitamine D diminue le risque de chute
comorbidités et la mortalité [71]. Les conséquences à long terme
de cette thérapeutique sont dominées par les complications nutri- D’un point de vue épidémiologique, la carence en vitamine D
tionnelles secondaires aux modifications anatomiques. Avec les est associée aux antécédents de chutes. Sa prévalence a ainsi été
techniques mixtes (by-pass gastrique, ou BPG) et malabsorptives estimée entre 40 et 50 % chez les sujets âgés de plus de 65 ans non-
pures (diversion biliopancrétatique avec duodenal switch, ou DS) il chuteurs, mais atteint plus de 70 % chez les chuteurs [81–83]. Il a
existe un court circuit plus ou moins long de l’intestin grêle et un également été observé, dans une population de sujets âgés insti-
défaut de contact entre les aliments et les sécrétions biliopancréa- tutionnalisés, que les chuteurs avaient des concentrations sériques
tiques. L’absorption de nombreux nutriments est donc altérée et de vitamine D significativement plus basses que les non-chuteurs
particulièrement celle des vitamines liposolubles telles que la vita- [82].
mine D. Ainsi, après BPG l’absorption orale de vitamine D serait La majorité des études interventionelles [84–88] ont montré
diminuée de 42 % [72]. Selon les critères utilisés pour définir le une réduction du taux de chute avec une supplémentation en vita-
statut en vitamine D, le type de chirurgie, l’ancienneté de la chi- mine D. La dernière méta-analyse publiée en 2009 a confirmé chez
rurgie et le type de supplémentation reçu, un déficit en vitamine 1921 patients âgés de plus de 65 ans qu’une supplémentation en
D est observé chez 50 à 80 % des patients après chirurgie [73,74]. vitamine D à la dose de 700 à 1000 UI/j permettait une réduction
Les sujets les plus touchés sont ceux opérés d’un duodenal switch moyenne du taux de chute de 19 % [86]. Une précédente méta-
[73,75,76]. Les conséquences à long terme ne sont pas connues. analyse avait montré que le nombre de sujets à traiter pour éviter
À court terme (deux à trois ans), plusieurs études font état d’une une chute était de 15 [85]. Par ailleurs, outre la réduction du nombre
accélération du remodelage osseux et d’une perte de masse osseuse de chutes chez un même chuteur, cette supplémentation réduit
après chirurgie bariatrique sans conséquence fracturaire immé- également le nombre de chuteurs jusqu’à 50 % [85–87]. L’amplitude
diate [61,75]. La perte de poids serait en cause au même titre que de l’effet est habituellement indépendante du type de vitamine D
la carence en vitamine D [75]. Des cas d’ostéomalacie sont décrits prescrite, de la durée de la prise du traitement et du sexe [85,88]. En
après duodenal switch [77]. Le lien avec la fatigabilité, les douleurs revanche, elle semble dépendante du taux sérique initial de vita-
diffuses et la faiblesse musculaire décrite après chirurgie est évoqué mine D, l’existence d’une insuffisance amplifiant le plus souvent
mais non prouvé. La perte de poids liée à la chirurgie permet- l’effet de la supplémentation [88]. Lors du traitement, la concen-
tant une rémission des facteurs de risque cardiovasculaires (HTA, tration cible à atteindre pour éviter la chute se situe aux alentours
diabète, dyslipidémie), il n’y a pas de données disponibles sur les de 60 nmol/L [86].
conséquences du déficit en vitamine D et de l’hyperparathyroïdie
secondaire sur le profil métabolique de ces patients. Cette situation 6.2. Les mécanismes en cause
de carence en vitamine D « iatrogène » pose avant tout un problème
thérapeutique. Aucun consensus n’est actuellement disponible sur Le maintien de la posture implique la réception et l’intégration
les modalités de supplémentation. Il est admis que les doses de multiples afférences sensorielles au niveau du SNC. Le SNC
usuelles de vitamine D recommandées (400 à 800 UI/j) sont inadap- favorise alors une série de contractions musculaires qui se tra-
tées. Les doses requises sont sans doute largement supérieures duisent par des mouvements coordonnés avec un comportement
puisque dans une étude « dose-réponse » un an après BPG, 30 % des moteur adapté complexe. La survenue d’une chute repose donc
patients recevant 5000 UI/j ont encore un taux inférieur à 75 nmol/L principalement (a) sur une anomalie des effecteurs musculaires
contre 56 % pour ceux recevant 800 UI/j [74]. Les seules certitudes périphériques ou (b) sur une anomalie du traitement des infor-
à ce jour sont que les doses requises dépendent de la concentration mations sensorimotrices au niveau du SNC [89]. L’hypothèse d’une
initiale de vitamine D, du type de chirurgie et de l’IMC. Plus l’IMC est action directe de la vitamine D sur des organes cibles tels que le
élevé et plus la dose nécessaire pour corriger la carence est impor- muscle ou le SNC a donc été envisagée [90,91].
tante [78] même si la possibilité, lors de l’amaigrissement, d’un
relargage de la vitamine D stockée dans les adipocytes est évoquée 6.2.1.1. Vitamine D et muscle
par certains [72]. La question de la voie d’administration la plus Les sujets souffrant d’une ostéomalacie ou d’un rachitisme pré-
appropriée se pose également, notamment après DS : place de la sentent une myopathie le plus souvent proximale et localisée au
voie intramusculaire [76] et pourquoi pas de la voie sublinguale ? niveau des membres inférieurs [92]. Dans 30 % des cas, il existe des
signes histologiques de myopathie carentielle associant une atro-
5.5. Obésité, syndrome métabolique et vitamine D phie des fibres de type II, une infiltration graisseuse et des réactions
de fibrose non inflammatoire [92]. Les comportements moteurs
La fréquence de l’obésité ne cesse d’augmenter dans le monde tels que la capacité à monter les escaliers [93] ou la vitesse de
et la France n’est pas épargnée avec une prévalence de 14,5 % marche [94] sont liés au statut sérique vitaminique D, mais éga-
en 2009 correspondant à une augmentation de 70,6 % en 12 ans. lement à la puissance musculaire quadricipitale [95]. Ces données
L’obésité, en particulier abdominale, s’intègre dans le syndrome suggèrent donc un lien entre concentration sérique de vitamine
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D et puissance musculaire, la puissance musculaire étant le résul- l’information [107]. Ces fonctions cognitives permettent d’adapter
tat du produit de la force musculaire multipliée par la vitesse de nos comportements aux situations imprévues de la vie courante et
contraction musculaire [96]. d’éviter la survenue de chutes [89,91]. Enfin, Dhesi et al. ont montré
La relation entre vitamine D et force musculaire est controversée que la supplémentation en vitamine D chez des sujets âgés chuteurs
car inconstamment décrite [88,93,97–99]. Dans la cohorte Epidos diminuait significativement les temps de réaction aux stimuli et
[98,99], il existe une association significative entre d’une part un améliorait l’équilibre statique sans que cet effet soit lié à une action
taux sérique bas de vitamine D et d’autre part une force quadricipi- musculaire [108]. L’existence d’une atteinte dysexécutive au cours
tale basse [98] ou une force de préhension palmaire basse [99]. Mais des carences en vitamine D pourrait donc expliquer, au moins en
cette association n’est plus significative après ajustement pour les partie, l’augmentation du nombre de chutes et de chuteurs en cas
variables confondantes (âge, IMC, nombre de maladies chroniques, d’hypovitaminose D.
activité physique, la concentration sérique de parathormone, de
calcium et la clairance de la créatinine). La divergence des résultats
7. Conclusions
précédemment publiés peut donc être expliquée par la prise en
compte insuffisante des facteurs de confusion. Cette observation
7.1. À l’échelon collectif
a fait suggérer que l’effet positif de la vitamine D sur la puissance
musculaire pourrait ne pas être lié à la force musculaire, mais à
Quel que soit le domaine considéré, il est clair que la concen-
la vitesse de contraction musculaire [96]. La vitamine D participe
tration sérique de vitamine D constitue un puissant biomarqueur
en effet au bon équilibre fonctionnel des fibres musculaires en
de l’état de santé d’un patient de plus de 50 ans. Les concentrations
régulant la concentration intramusculaire de calcium [97], car les
basses de la 25 hydroxyvitamine D sont associées avec un excès de
attachements-détachements séquentiels des filaments d’actine et
mortalité et de nombreuses pathologies en particulier le syndrome
de myosine, à l’origine de la contraction musculaire, nécessitent
métabolique, l’obésité, le cancer colique et peut être le cancer du
la présence de calcium intracellulaire [96]. Il a par ailleurs été
sein, le risque d’infection, le risque de maladie auto-immune, le
démontré que la supplémentation en vitamine D sur une durée
risque de chute et de fracture et peut être une part du déclin cogni-
de trois à 24 mois majorait la proportion des fibres de type II, qui
tif des sujets âgés. Certes dépendante de l’ethnie et de l’âge, cette
sont les fibres musculaires à contraction rapide [96,97]. Les résul-
concentration sérique en vitamine D est aussi le reflet de l’IMC, de
tats des études d’intervention sont divergents quant aux effets
l’activité physique extérieure et du mode de vie en général. Il est
d’une supplémentation en vitamine D sur la fonction musculaire
donc possible que la haute prévalence de l’insuffisance en vitamine
[88,100,101]. Dans une revue de la littérature portant sur 33 essais
D, observée dans les pays à haut niveau de vie, soit en partie liée à
cliniques et un collectif total de 2496 sujets âgés, seuls trois essais
notre mode de vie, urbain, suralimenté et sédentaire, mode de vie
ont montré une amélioration significative de la force musculaire
qui en lui-même favorise la survenue de ces pathologies.
[100]. Pour la vitesse de contraction, une seule étude a montré que
Les études actuelles, en majorité observationnelles, ne
le délai d’obtention de la force maximale d’un muscle soléaire de
répondent pas à toutes les questions et en particulier ne permettent
rat était plus long chez les rats carencés en vitamine D comparés
pas de déterminer si la carence en vitamine D est un reflet du mau-
aux rats contrôles, et que cet effet était réversible après correction
vais état de santé ou si elle induit directement les pathologies, en
des taux de vitamine D [101].
particulier en raison de ses effets à l’échelon génomique et cellulaire
sur les cellules immunitaires ou les cellules dysplasiques, précan-
6.2.2. Vitamine D et système nerveux central
céreuses. Les études thérapeutiques randomisées sont encore trop
Au regard de la divergence des résultats publiés [98], il appa-
peu nombreuses pour pouvoir répondre à toutes ces questions
raît que la vitamine D pourrait affecter le risque de chute par
même si elles apportent des preuves convaincantes en faveur d’une
des mécanismes incluant non seulement le muscle mais aussi le
action antichute et anti-fracturaire de la vitamine D et suggèrent
SNC. Des récepteurs à la vitamine D ont été mis en évidence au
également une réduction multifactorielle de la mortalité chez les
niveau des neurones et des cellules gliales de l’hippocampe, de
sujets vraiment carencés et traités.
l’hypothalamus, du système limbique mais aussi au sein de zones
motrices corticales, sous-corticales et spinales [102].
La vitamine D agit telle une hormone neurostéroïde et a 7.2. À l’échelon individuel
démontré in vitro des propriétés neurotrophiques en régulant
de facteurs de croissance comme le nerve growth factor ou La qualité de biomarqueur de la vitamine D justifie que la
le glial cell line-derived neurotrophic factor [102,103], ainsi que détermination de sa concentration sérique devienne une procé-
des propriétés de neuroprotection via différents mécanismes : dure biologique systématique dans l’évaluation de l’état de santé
neuro-immunomodulation, facultés anti-ischémiques et pouvoir des sujets de plus de 50 ans. L’observation chez un patient d’une
antioxydant [102,103]. On connaît l’implication du stress oxyda- concentration basse de vitamine D doit conduire à l’interroger sur
tif et des phénomènes inflammatoires, dégénératifs et vasculaires son mode de vie et à proposer des modifications comportant une
au cours de l’histoire naturelle des pathologies démentielles de la augmentation des activités physiques à l’extérieur du domicile, une
personne âgée [102,104]. De tels éléments sont donc en faveur d’un majoration raisonnable de l’exposition au soleil, une augmentation
lien entre vitamine D et cognition chez la personne âgée [104]. de la consommation de poissons, un sevrage tabagique et peut-être
Cette hypothèse a été récemment validée par une revue systé- une supplémentation en période hivernale.
matique qui a mis en lumière une association entre insuffisance Au-delà, l’apport de doses importantes de vitamine D (avec
en vitamine D et atteinte cognitive globale explorée au moyen vérification biologique de l’efficacité thérapeutique) est utile
d’échelles neuropsychologiques composites [105]. Cette associa- dans le contexte d’une ostéoporose ou d’une carence majeure
tion a été confirmée depuis sur une large cohorte de 752 femmes s’accompagnant d’une hypocalcémie ou d’une élévation de la PTH.
communautaires âgées en moyenne de 80 ans, qui présentaient En revanche, il n’existe pas assez d’arguments scientifiques pour
un doublement du risque d’avoir un déficit cognitif global en cas proposer actuellement un traitement systématique des patients de
de carence en 25OHD (25(OH)vitamine D inférieure à 25 nmol/L) plus de 50 ans, au titre d’une réduction trop hypothétique du risque
comparées aux femmes non carencées [106]. Buell et al. ont mis de cancer ou d’accident cardiovasculaire.
en évidence une relation étroite entre la concentration sérique de De nouveaux essais thérapeutiques randomisés de grande
vitamine D, les fonctions exécutives et la vitesse de traitement de ampleur et prenant en compte la concentration initiale de vitamine
A24 B. Bouvard et al. / Revue du rhumatisme 77S (2010) A18–A25

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