Revue du rhumatisme 77S (2010) A18–A25

Conférence d’actualité

Les effets extra-osseux de la vitamine D : faits, questions et controverses夽

Béatrice Bouvard a,d , Cédric Annveiller b , Agnès Sallé c , Olivier Beauchet a , Daniel Chappard a,d ,
Maurice Audran a,d , Erick Legrand a,∗,d
a
Service de rhumatologie, CHU d’Angers, université d’Angers, UNAM, 49933 Angers, France
b
Service de gérontologie clinique, CHU d’Angers, université d’Angers, UNAM, 49933 Angers, France
c
Service d’endocrinologie diabétologie nutrition, CHU d’Angers, université d’Angers, UNAM, 49933 Angers, France
d
Inserm U922, université d’Angers, UNAM, 49933 Angers, France

i n f o a r t i c l e r é s u m é

Historique de l’article : La vitamine D a été longtemps considérée comme une hormone utile pour réguler le métabolisme phos-
Accepté le 3 septembre 2010 phocalcique et la minéralisation osseuse. Depuis dix ans, la progression des connaissances fondamentales
et cliniques sur son influence pluritissulaire est vertigineuse. Les auteurs passent en revue les effets
Mots clés : biologique et clinique de la vitamine D en particulier sur le système immunitaire, les maladies auto-
Vitamine D immunes, les infections, le cancer, le syndrome métabolique, le risque de chute, les fonctions cognitives
Obésité et le fonctionnement musculaire.
Cancer
Infection
© 2010 Publié par Elsevier Masson SAS pour la Société Française de Rhumatologie.
Maladies auto-immunes

1. Introduction la synthèse cutanée qui est la principale source de vitamine D3,

La vitamine D a été longtemps considérée comme une hormone
essentiellement utile pour réguler le métabolisme phosphocalcique
et la minéralisation osseuse. Depuis dix ans, la progression des
connaissances fondamentales et cliniques sur l’influence pluritis-
sulaire de ce stéroïde est vertigineuse. Tous les grands secteurs de
la médecine sont concernés : le tissu osseux et le risque de fracture,
le muscle et le risque de chute, le système nerveux central (SNC) et
les fonctions cognitives, l’immunité et l’auto-immunité, le risque de
cancer mais aussi celui d’infection et d’accident cardiovasculaire.
L’objectif de cet article n’est pas d’étudier les relations bien
connues entre vitamine D et métabolisme phosphocalcique ou
ostéoporose mais d’attirer l’attention des cliniciens et des cher-
cheurs sur certains effets extra-osseux de la vitamine D encore mal
connus et les conséquences cliniques importantes qu’il convient
d’en tirer.
2. Les données classiques
produite dans les couches profondes de l’épiderme, à partir du
7-déhydrocholestérol, mais uniquement sous l’action d’un rayon-
nement UVB (290 à 315 nm) [1].
Ce fait biologique majeur explique la fluctuation saisonnière de
la concentration sérique de vitamine D, concentration qui est aussi
influencée par la latitude, le sexe (concentration moindre chez les
femmes), l’âge, l’IMC, les habitudes vestimentaires, les habitudes
alimentaires, l’activité physique, le temps passé à l’extérieur du
domicile, l’horaire des sorties à l’extérieur, le tabagisme, le pho-
totype, le niveau de pollution, la nébulosité. Il a été montré que
dans certaines populations consommant de très grandes quantités
de poissons, la concentration de 25 hydroxyvitamine D pouvait se
maintenir à un taux normal toute l’année. Enfin, il faut garder en
mémoire que l’exposition au soleil quotidienne pendant 30 minutes
d’environ 30 % de corps en France (entre juin et octobre) est certes
efficace mais n’apporte que l’équivalent de 10 000 UI de vitamine D.
En d’autres termes, un séjour de vacance estival n’est pas en mesure
de couvrir les besoins annuels d’un patient.

2.1. Les apports de vitamine D 2.2. La concentration plasmatique de vitamine D

L’alimentation (poissons gras, fois, viande œufs) n’apporte que
100 à 200 UI de vitamine D par jour, soit seulement 10 à 20 % des
besoins, estimés suivants les auteurs entre 400 et 2000 UI/j. C’est
夽 Ne pas utiliser, pour citation, la référence française de cet article, mais sa
référence anglaise dans le même volume 78 de Joint Bone Spine.
∗ Auteur correspondant.
Adresse e-mail : erlegrand@chu-angers.fr (E. Legrand).
La vitamine D synthétisée dans la peau est rapidement hydroxy-
lée dans le foie en 25 hydroxyvitamine D, dont la demi-vie
plasmatique dépasse plusieurs semaines. Elle constitue un bon
marqueur de l’imprégnation en vitamine D de l’organisme, dont
témoigne d’ailleurs l’habituelle corrélation avec le taux circulant
de la parathormone (PTH). Une étude récente [2] réalisée en
Allemagne chez plus de 4000 patients âgés de 18 à 79 ans illustre
bien les concentrations habituellement observées dans les popu-
lations occidentales : 57 % de la population a un taux inférieur à

1169-8330/$ – see front matter © 2010 Publié par Elsevier Masson SAS pour la Société Française de Rhumatologie.
doi:10.1016/j.rhum.2010.09.003
 B. Bouvard et al. / Revue du rhumatisme 77S (2010) A18–A25
50 nmol/L, seuil « classique » de l’insuffisance en vitamine D. Même
en période estivale et chez les sujets de moins de 35 ans, les auteurs
observent que 44 % des hommes et 43 % des femmes ont un taux
inférieur à 50 nmol/L. Le lien classique entre la concentration plas-
matique et l’âge est retrouvé chez les femmes mais pas chez les
hommes. Les auteurs remarquent en revanche, dans les deux sexes,
l’influence négative d’un IMC trop bas ou trop élevé et de la saison
hivernale et l’influence positive de l’activité physique (plus de deux
heures par semaine) et curieusement de la vie en couple (dont on
sait qu’elle est régulièrement un facteur associé à une bonne santé
générale).
2.3. Le devenir de la vitamine D
La 25 hydroxyvitamine D se lie à une protéine de transport (D-
binding protein, ou DBP) et est transportée vers le tubule rénal
proximal pour subir une deuxième hydroxylation, générant ainsi,
sous l’influence de la 1␣-hydroxylase, la 1-25 dihydroxyvitamine
D. Cette forme active de la vitamine D est capable de pénétrer
la cellule cible, de se lier à son récepteur spécifique (VDR). Le
couple vitamine D/VDR est transloqué vers le noyau, ou il active
ou réprime l’expression de gènes. Le mode d’action majoritaire fait
toutefois intervenir d’autres cofacteurs en particulier le récepteur
à la vitamine A (RXR). À coté de ce mode d’action génomique, on a
également décrit des actions directes de la 1-25 dihydroxyvitamine
D sur les mouvements calciques : en se liant à des protéines mem-
branaires, elle modifie en quelques secondes, l’entrée du calcium
et sa distribution intracellulaire, contribuant à activer la voie de
transduction faisant appel à la protéine Kinase C.
Une production extrarénale de 1-25 dihydroxyvitamine D
est possible, par l’unité fœtoplacentaire, l’épiderme mais aussi
l’endothélium aortique, le cartilage de croissance, les ostéoblastes,
le cerveau, les cellules du système immunitaire, en particu-
lier au cours des granulomatoses. La 1-25 dihydroxyvitamine D
peut être utilisée localement, par exemple par kératinocytes qui
se différencient au sein de l’épiderme, sous l’influence de la
1-25 dihydroxyvitamine D produite localement [3].
2.4. Les cellules cibles
L’expression du VDR a été largement étudiée et s’avère
ubiquitaire [1] : tissu osseux, intestin, rein, cartilage, thyroïde,
parathyroïdes, hypophyse, surrénales, testicule, ovaire, pancréas,
cellules immunitaires, muscles, tissu cardiaque, prostate, peau,
glande mammaire, tractus digestif, appareil urinaire, cerveau. . .
Cette très large expression du VDR fournit un socle biologique
cohérent pour expliquer les effets cliniques pluritissulaires de
la vitamine D. Ces effets cliniques et biologiques peuvent rele-
ver de deux mécanismes : un « mécanisme hormonal classique »
ou la 1-25 dihydroxyvitamine D, produite par le rein, va agir
via la circulation générale sur le tissu cible et un « mécanisme
autocrine/paracrine » ou la 1-25 dihydroxyvitamine D produite
localement va agir sur les cellules environnantes.
3. Vitamine D et système immunitaire
Les actions de la vitamine D sur les cellules immunitaires sont
sous-tendues par deux faits biologiques : d’une part, la présence
du récepteur VDR dans les cellules immunitaires en particulier les
lymphocytes, les macrophages et les cellules dendritiques [4] et,
d’autre part, la présence également d’une 1␣-hydroxylase dans ces
cellules, leur permettant de produire localement la forme active de
la vitamine D [5].
A19
3.1. Données expérimentales in vitro et modèles animaux
3.1.1. L’immunité innée
3.1.1.1. La barrière cutanéomuqueuse. Le premier opposant à
l’infection est la barrière cutanéomuqueuse, en contact permanent
avec les agents infectieux. Les peptides anti-microbiens jouent un
rôle important dans cette défense passive : les plus connus étant
les ␣-défensines et les cathélicidines.
L’expression de la cathélicidine humaine (LL-37) qui pro-
tège la peau par une activité antimicrobienne directe et par
l’induction d’une réponse immunitaire est régulée par la vitamine
D. Dans l’épiderme agressé, l’activation locale de la 1␣-hydroxylase
présente dans les kératinocytes augmente la synthèse de
1-25 dihydroxyvitamine D, qui elle-même majore l’expression et
la fonction des cathélicidines [6]. Ainsi le blocage expérimental de
l’activité de la vitamine D (par du kétoconazole qui inhibe la 1␣-
hydroxylase) entraîne une diminution des peptides antimicrobiens
et une augmentation de la perte hydrique dans la peau agressée [7].
Les souris sans VDR dans leur derme forment une barrière cutanéo-
muqueuse anormale, avec notamment une synthèse anormale de
lipides [8].
3.1.1.2. Les macrophages. L’exemple le mieux connu de mise en jeu
de la défense innée et des macrophages, sous l’effet de la vitamine D,
est l’infection à Mycobacterium tuberculosis (BK). Les macrophages
jouent un rôle paradoxal dans la défense anti-tuberculeuse, pre-
mière ligne de défense cellulaire de l’hôte mais également premier
lieu de réplication. Suivant l’infection tuberculeuse, les monocytes
et macrophages augmentent l’expression des gènes du VDR et de
la 1␣-hydroxylase. La 1-25 dihydroxyvitamine D produite locale-
ment interagit avec le VDR et active les gènes de la cathélicidine.
La ␣-défensine 2, autre peptide anti-microbien, active également
l’immunité innée sous l’effet de la vitamine D [9].
Le BK réside dans les phagosomes macrophagiques et bloque
leur maturation et leur fusion avec les lysosomes sensés les
détruire. L’autophagie, processus biologique dans lequel le maté-
riel cytoplasmique contenu dans une vacuole à double membrane,
l’autophagosome, fusionne avec les lysosomes, contribue à tuer
le BK intracellulaire. La 1-25 dihydroxyvitamine D induit la for-
mation des autophagosomes et leur fusion avec les lysosomes
dans les macrophages humains. Ce processus est dépendant
de l’augmentation des cathélicidines dont l’inhibition bloque
l’autophagie ENREF 7 [10]. Le BK augmente la production de
métalloprotéinases (MMP) par les macrophages, conduisant à
une dégradation tissulaire excessive. La 1-25 dihydroxyvitamine D
diminue l’expression des MMP-7, MMP-9 et MMP-10 induite par
BK ENREF 8 [11]. Enfin, dans les macrophages, d’importantes molé-
cules anti-inflammatoires telles que la COX-2 et iNOS sont inhibées
par la 1-25 dihydroxyvitamine D entraînant une diminution de
PGE2 et du NO.
3.1.2. L’immunité adaptative
3.1.2.1. Cellules dendritiques. In vitro, la 1-25 dihydroxyvitamine D
inhibe la différenciation des cellules dendritiques myéloïdes et les
rend immatures et tolérogènes avec inhibition du développement
des Th1 et Th17 et induction des T régulateurs et sous certaines
conditions des Th2 également [12–16]. Aucun effet immunomodu-
lateur n’est retrouvé dans les cellules dendritiques plasmacytoïdes
[17] (Tableau 1).
3.1.2.2. Lymphocytes T. In vitro, la 1-25 dihydroxyvitamine dimi-
nue la production, par les lymphocytes T CD4+, de l’IL-2, de l’IFN-␥
et du TNF-␣ [18–21] de même que celle d’IL-17, d’IL-6 et d’IL-23. Elle
module directement la polarisation des Th17 avec une diminution
de l’IL-17A, IL-17F, TNFalpha et IL-22 produits par les T mémoires
de patients atteints de PR récente, naïfs de traitement [21].
A20 B. Bouvard et al. / Revue du rhumatisme 77S (2010) A18–A25

Tableau 1
Vitamine D et cellules immunitaires.

Cellules cibles Effets médiés par la 1,25(OH)2 D3

Cellule présentatrice de l’Antigène Diminution de l’expression MHC classe II

Diminution de l’expression des récepteurs de costimulation CD40, CD80, CD86
Diminution de la maturation des cellules dendritiques
Augmentation : IL-10, FoxP3
Diminution : IL-12, IL-17, IL-1, IL-23, TNF-␣

Lymphocytes T Diminution : IFN-␥, IL-2, IL-6, IL-17

Augmentation : IL-4, IL-5

Lymphocytes B Diminution : IgE

Cellules NK Diminution : IFN␥

L’encéphalite auto-immune expérimentale (EAE), modèle murin
de SEP médié par les lymphocytes T CD4, est réduite par
l’administration intrapéritonéale de 1-25 dihydroxyvitamine D. De
plus, les souris VDR déficientes développent une EAE moins sévère
[22–24].
Dans un modèle murin d’uvéite auto-immune, un traitement
oral par 1,25(OH)2 D3 prévient et améliore partiellement la maladie
et supprime la réponse immunologique, en diminuant l’IL-17 dans
les lymphocytes T [25].
Les données de l’action de la 1-25 dihydroxyvitamine D sur les
Th2 sont contradictoires. In vitro, elle augmente l’expression du
facteur de transcription de la voie Th2, GATA-3 et augmente la pro-
duction d’IL-4 et d’IL-10 par les CD4+ [26]. In vivo, dans un modèle
d’asthme expérimental, les souris sans VDR ne développent pas les
symptômes de l’asthme. Cependant le traitement par la vitamine
D de souris sauvage n’a pas d’effet sur la sévérité des symptômes
asthmatiques [27].
3.1.2.3. Lymphocytes B. La 1-25 dihydroxyvitamine D peut indirec-
tement inhiber les fonctions des cellules B via ses actions sur les
lymphocytes T ou les monocytes/macrophages [28,29]. Un effet
direct de la vitamine D sur la production d’IgE par les cellules B
humaines a été également rapporté [30].
3.1.3. Données cliniques
3.1.3.1. Infections et tuberculose. Une méta-analyse récente
indique que les patients avec une tuberculose active ont un taux
de vitamine D plus bas, comparés à des contrôles en bonne santé
appariés pour le sexe, l’âge, l’ethnie, l’apport alimentaire et la
localité géographique [31]. Le lien entre polymorphisme du VDR
et susceptibilité à la tuberculose est par ailleurs discuté [32].
Les infections grippales [33], les autres infections virales des
voies aériennes supérieures ou les infections bactériennes pour-
raient également être favorisée une insuffisance en vitamine D et
l’intérêt d’une supplémentation en vitamine D pour prévenir ses
infections est grandissant [34–36]. Les résultats de ces études sug-
gèrent que le traitement d’une carence en vitamine D pourrait
faciliter la guérison des patients mais certaines difficultés métho-
dologiques ne permettent pas de tirer des conclusions fiables.
3.1.3.2. Maladies auto-immunes. L’augmentation de l’incidence des
maladies auto-immunes telles que le diabète de type 1 [37] dans les
pays moins ensoleillés suggère un lien possible avec l’imprégnation
en vitamine D. Une étude finlandaise a ainsi montré que la sup-
plémentation en vitamine D au cours de la première année de vie
était associée à une diminution du risque de 78 % de développer un
diabète de type 1 [38].
Dans les modèles murins d’arthrite au collagène, les ago-
nistes du VDR préviennent l’expression de la maladie et
suppriment la maladie déjà établie [39–41]. Dans le modèle
murin de lupus érythémateux disséminé MRL/1, l’administration
de 1,25(OH)2 D3 prévient le développement des lésions cutanées et
réduit la protéinurie [42].
Les données humaines sont plus contradictoires notamment en
raison de multiples facteurs confondants (glucocorticoïdes, taba-
gisme, IMC, photosensibilité, écran solaire) et des problèmes de
seuil de concentration sérique de la vitamine D. Dans une étude
comparant 65 PR et 40 témoins, Turhanoglu et al. montrent qu’il
n’y pas de différence pour la concentration de 25OH vitamine D
entre les deux groupes mais que la sévérité de la PR est inver-
sement corrélée au taux sérique de 25OH vitamine D [43]. Cette
corrélation inverse entre activité de la maladie et la concentration
de 25OH vitamine D est retrouvée aussi bien dans les pays du Sud
que du Nord de l’Europe [44]. En revanche cette corrélation n’est
pas retrouvée dans une étude portant sur 266 afro-américains avec
une PR récente [45]. Enfin dans une étude portant sur 206 patients
atteints de polyarthrite, les patients avec les critères de PR (35 % de
la cohorte) ont un taux de 25OHD3 et de 1,25(OH)2 D3 plus bas que
les autres. Le taux de 25OHD3 est corrélé à la sévérité de la PR (DAS
28, CRP, HAQ) et est prédictif du HAQ à un an. Une augmentation de
10 ng/mL est associée à une diminution du score DAS28 de 0,30 et
de 25 % du taux de la CRP [46]. Ces résultats doivent être analysés
avec beaucoup de prudence car des ajustements en fonction des
variables confondantes que sont le tabagisme, l’âge et l’IMC n’ont
pas été réalisées de façon systématique. Une étude prospective a
montré qu’un apport plus important de vitamine D était inverse-
ment corrélé avec le risque de développer une PR chez des femmes
âgées de 61 ans en moyenne [47]. Ces résultats n’ont pas été retrou-
vés (a) dans une étude portant sur 722 PR de la cohorte NHS en
tenant compte de l’alimentation et de l’exposition solaire [48] ; (b)
ni dans l’étude de Nielen et al. [49] dans laquelle le taux de 25OH-
vitamine D n’apparaît prédictif du développement ultérieur d’une
PR un an, deux ans et cinq ans plus tard. Comme pour les infections,
le polymorphisme du gène VDR pourrait également jouer un rôle
notamment dans la sévérité de la maladie [50].
4. Vitamine D et cancers
4.1. Données expérimentales
Il est acquis que de très nombreuses cellules cancéreuses
expriment le récepteur à la vitamine D et en particulier
celles du mélanome, du carcinome mammaire, de la LMC, de
l’adénocarcinome colique, utérin, prostatique, vésical [1].
La vitamine D agit sur la différentiation et la prolifération cel-
lulaire : elle inhibe la prolifération de ces cellules en les bloquant
en phase G1, en activant la synthèse des protéines p21 et p27. Elle
module la production de certains proto-oncogènes et peut favo-
riser l’apoptose de certaines cellules cancéreuses en bloquant la
production de la protéine Bcl-2 [51]. Elle est également susceptible
de favorise la différenciation de ces cellules tumorales, de réduire
l’angiogenèse et le risque de dissémination métastatique [52]. De
 B. Bouvard et al. / Revue du rhumatisme 77S (2010) A18–A25
nombreuses études animales vont dans ce sens en montrant la
capacité de la vitamine D ou de ses analogues à prolonger la survie
des souris inoculées avec des cellules tumorales. Enfin l’étude des
souris déficientes pour le VDR montre des altérations cellulaires
susceptibles de favoriser la survenue de tumeurs, en particulier en
présence de produits carcinogènes [53].
Il faut cependant garder en mémoire que certaines tumeurs, en
particulier celles du sein, de l’utérus et du poumon produisent loca-
lement de la 1-25 dihydroxyvitamine D car elles disposent de la
1␣-hydroxylase et que l’effet potentiel de la vitamine D sur ce type
de tumeurs pourrait être potentiellement délétère.
4.2. Données cliniques
Si les données fondamentales et les expérimentations animales
procurent un rationnel convaincant, le rôle protecteur de la vita-
mine D est plus discuté en cancérologie humaine. Un rapport récent
réalisé par des experts internationaux apporte de très nombreuses
informations [54]. Beaucoup d’études épidémiologiques ont mon-
tré une association entre la latitude et la mortalité par cancer, mais
cette association doit être regardée avec circonspection en raison
de facteurs confondants liés au mode de vie des populations vivant
à une latitude élevée.
Les études observationnelles montrent une forte association
entre le risque de cancer colorectal et une faible concentration
sérique de 25 hydroxyvitamine D. Le risque de cancer colorectal
est ainsi diminué de 50 % chez les patients avec une concentration
sérique de 25OH vitamine D supérieure à 82,5 nmol/L par rap-
port aux patients avec une concentration inférieure à 30 nmol/L
[55]. Le niveau de preuve est moins élevé pour le cancer du sein
mais les études tendent à montrer la même relation que pour le
cancer colique : le risque de cancer serait réduit de 50 % chez les
patientes dont la concentration de 25OH vitamine D est supérieure
à 130 nmol/L [56]. Le risque de cancer de prostate n’est pas influencé
par le taux de vitamine D [54].
Les études d’intervention disponibles n’ont pas apporté, pour
le moment, la preuve d’une action positive de la supplémenta-
tion en vitamine D mais elles ont été critiquées en raison de leur
contexte méthodologique et des faibles doses de vitamine D uti-
lisées. Les résultats de trois études randomisées sont disponibles.
Trivedi et al. [57] ont montré en 2003 que la vitamine D à la dose
de 300 000 UI tous les quatre mois pendant cinq ans réduisait le
risque de fracture ostéoporotique de 33 % (objectif principal de
l’étude) mais ne réduisait pas le risque de cancer. Mais le petit
nombre de cancers observés et la faible dose de vitamine D uti-
lisée ne permettent pas de conclure. Au cours de l’étude WHI [58],
l’apport quotidien de 1 g de calcium et de 500 UI de vitamine D a
été réalisée pendant sept ans, en incluant 36 282 patientes : aucun
impact sur le cancer du côlon n’a été observé ; pour le cancer du
sein, un effet sur la taille de la tumeur a été observé mais sans
impact sur l’incidence. Ces résultats ont fait l’objet de vives cri-
tiques en raison de l’absence de dosages de la 25 hydroxyvitamine
D avant et au cours de l’intervention thérapeutique, de la faible
dose de vitamine D utilisée, des interactions probables avec les
autres médicaments testés en particulier les estrogènes. . . Enfin
Lappe et al. [59] ont publié des résultats très favorables à la vita-
mine D (réduction de 60 % du risque de cancer à quatre ans), avec
des doses plus adaptées (1000 UI/j) mais ces résultats ont été éga-
lement très décriés en raison d’erreurs possibles dans les analyses
statistiques.
Ces résultats contradictoires doivent conduire à de nouveaux
essais car certaines données suggèrent que la vitamine D pour-
rait influencer non pas le risque de cancer mais sa progression et
donc la mortalité. Une méta-analyse portant sur 18 études rando-
misées indépendantes a montré en effet que la supplémentation
en vitamine D à des doses oscillant entre 300 et 2000 UI/j rédui-
A21
sait la mortalité globale (toutes causes confondues) d’environ 10 %
[60].
5. Vitamine D et obésité
5.1. L’obésité, facteur de risque de carence en vitamine D
L’obésité est un facteur de risque indépendant reconnu de défi-
cit en vitamine D. Selon les études et les critères retenus pour
définir le statut en vitamine D, la fréquence des déficits varie
entre 21 et 81 % chez l’obèse [61–63]. Goldner et al., en utilisant
les critères actuellement admis (carence pour des taux de 25OH
vitamine D inférieure à 50 nmol/L et insuffisance pour des taux
compris entre 50 et 75 nmol/L) rapportent que chez des sujets
obèses (IMC moyen : 56,4 ± 12,3 kg/m2 ), la fréquence des carences
est de 61 % et celle des insuffisances de 90 % contre respectivement
12 et 32 % chez des témoins appariés pour l’âge, le sexe, l’origine
ethnique et l’exposition solaire [62]. Finalement c’est tout l’axe
parathyroïde-vitamine D qui est influencé par l’IMC et l’obésité
est associée à un taux accru d’hyperparathyroïdie qui varie de 25 à
50 % selon les études [61–63]. Goldner, par exemple, en définissant
l’hyperparathyoïdie par un taux de PTH supérieure à 70 ng/L, trouve
que 49 % des sujets obèses sont en hyperparathyroïdie, contre 2 %
pour les sujets témoins [62].
5.2. Mécanismes expliquant la carence en vitamine D chez l’obèse
Plusieurs mécanismes ont été évoqués pour expliquer
l’association entre l’obésité et l’hypovitaminose D : carence
d’apport alimentaire, moindre exposition solaire du fait de la
sédentarité ou encore un rétrocontrôle négatif sur la synthèse
hépatique de 25OH vitamine D par la 1,25(OH)2 vitamine D qui est
augmentée en cas d’obésité [64]. Il est toutefois démontré que s’ils
existent, ces mécanismes sont secondaires et que des mécanismes
spécifiques sont en cause. Il est rapporté dans plusieurs études que
les taux circulants de 25OH vitamine D sont corrélés négativement
à l’IMC et à l’adiposité et, qu’à l’inverse, les taux de PTH sont
corrélés positivement à ces deux paramètres [62–65]. Les études
de régression multiples montrent, après ajustement sur l’âge,
l’apport alimentaire et l’exposition solaire, que l’IMC et l’adiposité
sont les seuls déterminants des taux circulants de 25OH vitamine
D. De plus, chez les sujets obèses, les taux circulants de vitamine
D ne diffèrent pas entre les saisons hivernales et estivales, à la
différence de ce que l’on observe chez les sujets de poids normaux
[62]. Tout cela rend compte d’un métabolisme particulier de la
vitamine D au cours de l’obésité. La moindre réponse à l’exposition
solaire pourrait être due à une moindre conversion cutanée de la
provitamine D3 en prévitamine D3 comme cela est suggéré par les
travaux de Wortsman et al. [66]. La deuxième théorie retenue est
celle d’une diminution de 50 % de la biodisponibilité de la vitamine
D synthétisée par voie cutanée du fait de sa séquestration dans les
adipocytes sous cutanés [66].
5.3. Conséquences de la carence
Les conséquences chez le sujet obèse du déficit chronique en
vitamine D sont débattues. Dans la population générale, le déficit en
vitamine D est associé à une augmentation des évènements cardio-
vasculaire [67] et l’augmentation de la PTH est un facteur prédictif
indépendant de mortalité cardiovasculaire [68]. Les conséquences
métaboliques de l’altération de l’axe parathyroïde-vitamine D chez
l’obèse morbide sont plus controversées. Ainsi Hjelmesaeth et al.
[69] montrent que la PTH est un facteur prédictif indépendant de
syndrome métabolique dans une cohorte de 1170 sujets obèses
morbides alors que d’autres ne rapportent aucune association signi-
ficative entre PTH, vitamine D et syndrome métabolique dans une
A22 B. Bouvard et al. / Revue du rhumatisme 77S (2010) A18–A25
population similaire [70]. L’obésité est habituellement considé-
rée comme protectrice vis-à-vis de l’ostéoporose et il est licite de
s’interroger sur les conséquences osseuses du déficit chronique en
vitamine D dans cette population. Dans une étude récente, Casa-
grande et al. rapportent chez 33 femmes obèses morbides (IMC
moyen 43,2 ± 4,8 kg/m2 ) dont 81,8 % présentaient une insuffisance
en vitamine D, une augmentation significative de la résorption
osseuse, corrélée à l’IMC et au déficit en vitamine D sans réper-
cussion sur la densité minérale osseuse [61].
5.4. Vitamine D et traitements de l’obésité
La chirurgie bariatrique est le traitement actuellement reconnu
de l’obésité sévère compliquée et morbide. Elle a fait la preuve de
son efficacité à long terme sur le poids mais également sur les
comorbidités et la mortalité [71]. Les conséquences à long terme
de cette thérapeutique sont dominées par les complications nutri-
tionnelles secondaires aux modifications anatomiques. Avec les
techniques mixtes (by-pass gastrique, ou BPG) et malabsorptives
pures (diversion biliopancrétatique avec duodenal switch, ou DS) il
existe un court circuit plus ou moins long de l’intestin grêle et un
défaut de contact entre les aliments et les sécrétions biliopancréa-
tiques. L’absorption de nombreux nutriments est donc altérée et
particulièrement celle des vitamines liposolubles telles que la vita-
mine D. Ainsi, après BPG l’absorption orale de vitamine D serait
diminuée de 42 % [72]. Selon les critères utilisés pour définir le
statut en vitamine D, le type de chirurgie, l’ancienneté de la chi-
rurgie et le type de supplémentation reçu, un déficit en vitamine
D est observé chez 50 à 80 % des patients après chirurgie [73,74].
Les sujets les plus touchés sont ceux opérés d’un duodenal switch
[73,75,76]. Les conséquences à long terme ne sont pas connues.
À court terme (deux à trois ans), plusieurs études font état d’une
accélération du remodelage osseux et d’une perte de masse osseuse
après chirurgie bariatrique sans conséquence fracturaire immé-
diate [61,75]. La perte de poids serait en cause au même titre que
la carence en vitamine D [75]. Des cas d’ostéomalacie sont décrits
après duodenal switch [77]. Le lien avec la fatigabilité, les douleurs
diffuses et la faiblesse musculaire décrite après chirurgie est évoqué
mais non prouvé. La perte de poids liée à la chirurgie permet-
tant une rémission des facteurs de risque cardiovasculaires (HTA,
diabète, dyslipidémie), il n’y a pas de données disponibles sur les
conséquences du déficit en vitamine D et de l’hyperparathyroïdie
secondaire sur le profil métabolique de ces patients. Cette situation
de carence en vitamine D « iatrogène » pose avant tout un problème
thérapeutique. Aucun consensus n’est actuellement disponible sur
les modalités de supplémentation. Il est admis que les doses
usuelles de vitamine D recommandées (400 à 800 UI/j) sont inadap-
tées. Les doses requises sont sans doute largement supérieures
puisque dans une étude « dose-réponse » un an après BPG, 30 % des
patients recevant 5000 UI/j ont encore un taux inférieur à 75 nmol/L
contre 56 % pour ceux recevant 800 UI/j [74]. Les seules certitudes
à ce jour sont que les doses requises dépendent de la concentration
initiale de vitamine D, du type de chirurgie et de l’IMC. Plus l’IMC est
élevé et plus la dose nécessaire pour corriger la carence est impor-
tante [78] même si la possibilité, lors de l’amaigrissement, d’un
relargage de la vitamine D stockée dans les adipocytes est évoquée
par certains [72]. La question de la voie d’administration la plus
appropriée se pose également, notamment après DS : place de la
voie intramusculaire [76] et pourquoi pas de la voie sublinguale ?
5.5. Obésité, syndrome métabolique et vitamine D
La fréquence de l’obésité ne cesse d’augmenter dans le monde
et la France n’est pas épargnée avec une prévalence de 14,5 %
en 2009 correspondant à une augmentation de 70,6 % en 12 ans.
L’obésité, en particulier abdominale, s’intègre dans le syndrome
métabolique qui associe de plus l’insulinorésistance et l’HTA. Le
syndrome métabolique est un facteur de risque très important pour
les accidents cardiovasculaires. De nombreuses études ont égale-
ment retrouvé un lien entre la carence en vitamine D et le risque
de survenue d’un diabète et d’un accident cardiovasculaire [79].
En revanche les résultats des études d’intervention thérapeutiques
sont moins clairs [80]. Il est donc possible que les concentrations
basses de vitamine D, témoin d’un mode de vie très sédentaire,
soient doublement associées au syndrome métabolique et au risque
cardiovasculaire mais que la vitamine D n’exerce pas nécessaire-
ment un effet cardiovasculaire direct et majeur.
6. Vitamine D, muscle et système nerveux central
6.1. La prescription de vitamine D diminue le risque de chute
D’un point de vue épidémiologique, la carence en vitamine D
est associée aux antécédents de chutes. Sa prévalence a ainsi été
estimée entre 40 et 50 % chez les sujets âgés de plus de 65 ans non-
chuteurs, mais atteint plus de 70 % chez les chuteurs [81–83]. Il a
également été observé, dans une population de sujets âgés insti-
tutionnalisés, que les chuteurs avaient des concentrations sériques
de vitamine D significativement plus basses que les non-chuteurs
[82].
La majorité des études interventionelles [84–88] ont montré
une réduction du taux de chute avec une supplémentation en vita-
mine D. La dernière méta-analyse publiée en 2009 a confirmé chez
1921 patients âgés de plus de 65 ans qu’une supplémentation en
vitamine D à la dose de 700 à 1000 UI/j permettait une réduction
moyenne du taux de chute de 19 % [86]. Une précédente méta-
analyse avait montré que le nombre de sujets à traiter pour éviter
une chute était de 15 [85]. Par ailleurs, outre la réduction du nombre
de chutes chez un même chuteur, cette supplémentation réduit
également le nombre de chuteurs jusqu’à 50 % [85–87]. L’amplitude
de l’effet est habituellement indépendante du type de vitamine D
prescrite, de la durée de la prise du traitement et du sexe [85,88]. En
revanche, elle semble dépendante du taux sérique initial de vita-
mine D, l’existence d’une insuffisance amplifiant le plus souvent
l’effet de la supplémentation [88]. Lors du traitement, la concen-
tration cible à atteindre pour éviter la chute se situe aux alentours
de 60 nmol/L [86].
6.2. Les mécanismes en cause
Le maintien de la posture implique la réception et l’intégration
de multiples afférences sensorielles au niveau du SNC. Le SNC
favorise alors une série de contractions musculaires qui se tra-
duisent par des mouvements coordonnés avec un comportement
moteur adapté complexe. La survenue d’une chute repose donc
principalement (a) sur une anomalie des effecteurs musculaires
périphériques ou (b) sur une anomalie du traitement des infor-
mations sensorimotrices au niveau du SNC [89]. L’hypothèse d’une
action directe de la vitamine D sur des organes cibles tels que le
muscle ou le SNC a donc été envisagée [90,91].
6.2.1.1. Vitamine D et muscle
Les sujets souffrant d’une ostéomalacie ou d’un rachitisme pré-
sentent une myopathie le plus souvent proximale et localisée au
niveau des membres inférieurs [92]. Dans 30 % des cas, il existe des
signes histologiques de myopathie carentielle associant une atro-
phie des fibres de type II, une infiltration graisseuse et des réactions
de fibrose non inflammatoire [92]. Les comportements moteurs
tels que la capacité à monter les escaliers [93] ou la vitesse de
marche [94] sont liés au statut sérique vitaminique D, mais éga-
lement à la puissance musculaire quadricipitale [95]. Ces données
suggèrent donc un lien entre concentration sérique de vitamine
 B. Bouvard et al. / Revue du rhumatisme 77S (2010) A18–A25
D et puissance musculaire, la puissance musculaire étant le résul-
tat du produit de la force musculaire multipliée par la vitesse de
contraction musculaire [96].
La relation entre vitamine D et force musculaire est controversée
car inconstamment décrite [88,93,97–99]. Dans la cohorte Epidos
[98,99], il existe une association significative entre d’une part un
taux sérique bas de vitamine D et d’autre part une force quadricipi-
tale basse [98] ou une force de préhension palmaire basse [99]. Mais
cette association n’est plus significative après ajustement pour les
variables confondantes (âge, IMC, nombre de maladies chroniques,
activité physique, la concentration sérique de parathormone, de
calcium et la clairance de la créatinine). La divergence des résultats
précédemment publiés peut donc être expliquée par la prise en
compte insuffisante des facteurs de confusion. Cette observation
a fait suggérer que l’effet positif de la vitamine D sur la puissance
musculaire pourrait ne pas être lié à la force musculaire, mais à
la vitesse de contraction musculaire [96]. La vitamine D participe
en effet au bon équilibre fonctionnel des fibres musculaires en
régulant la concentration intramusculaire de calcium [97], car les
attachements-détachements séquentiels des filaments d’actine et
de myosine, à l’origine de la contraction musculaire, nécessitent
la présence de calcium intracellulaire [96]. Il a par ailleurs été
démontré que la supplémentation en vitamine D sur une durée
de trois à 24 mois majorait la proportion des fibres de type II, qui
sont les fibres musculaires à contraction rapide [96,97]. Les résul-
tats des études d’intervention sont divergents quant aux effets
d’une supplémentation en vitamine D sur la fonction musculaire
[88,100,101]. Dans une revue de la littérature portant sur 33 essais
cliniques et un collectif total de 2496 sujets âgés, seuls trois essais
ont montré une amélioration significative de la force musculaire
[100]. Pour la vitesse de contraction, une seule étude a montré que
le délai d’obtention de la force maximale d’un muscle soléaire de
rat était plus long chez les rats carencés en vitamine D comparés
aux rats contrôles, et que cet effet était réversible après correction
des taux de vitamine D [101].
6.2.2. Vitamine D et système nerveux central
Au regard de la divergence des résultats publiés [98], il appa-
raît que la vitamine D pourrait affecter le risque de chute par
des mécanismes incluant non seulement le muscle mais aussi le
SNC. Des récepteurs à la vitamine D ont été mis en évidence au
niveau des neurones et des cellules gliales de l’hippocampe, de
l’hypothalamus, du système limbique mais aussi au sein de zones
motrices corticales, sous-corticales et spinales [102].
La vitamine D agit telle une hormone neurostéroïde et a
démontré in vitro des propriétés neurotrophiques en régulant
de facteurs de croissance comme le nerve growth factor ou
le glial cell line-derived neurotrophic factor [102,103], ainsi que
des propriétés de neuroprotection via différents mécanismes :
neuro-immunomodulation, facultés anti-ischémiques et pouvoir
antioxydant [102,103]. On connaît l’implication du stress oxyda-
tif et des phénomènes inflammatoires, dégénératifs et vasculaires
au cours de l’histoire naturelle des pathologies démentielles de la
personne âgée [102,104]. De tels éléments sont donc en faveur d’un
lien entre vitamine D et cognition chez la personne âgée [104].
Cette hypothèse a été récemment validée par une revue systé-
matique qui a mis en lumière une association entre insuffisance
en vitamine D et atteinte cognitive globale explorée au moyen
d’échelles neuropsychologiques composites [105]. Cette associa-
tion a été confirmée depuis sur une large cohorte de 752 femmes
communautaires âgées en moyenne de 80 ans, qui présentaient
un doublement du risque d’avoir un déficit cognitif global en cas
de carence en 25OHD (25(OH)vitamine D inférieure à 25 nmol/L)
comparées aux femmes non carencées [106]. Buell et al. ont mis
en évidence une relation étroite entre la concentration sérique de
vitamine D, les fonctions exécutives et la vitesse de traitement de
A23
l’information [107]. Ces fonctions cognitives permettent d’adapter
nos comportements aux situations imprévues de la vie courante et
d’éviter la survenue de chutes [89,91]. Enfin, Dhesi et al. ont montré
que la supplémentation en vitamine D chez des sujets âgés chuteurs
diminuait significativement les temps de réaction aux stimuli et
améliorait l’équilibre statique sans que cet effet soit lié à une action
musculaire [108]. L’existence d’une atteinte dysexécutive au cours
des carences en vitamine D pourrait donc expliquer, au moins en
partie, l’augmentation du nombre de chutes et de chuteurs en cas
d’hypovitaminose D.
7. Conclusions
7.1. À l’échelon collectif
Quel que soit le domaine considéré, il est clair que la concen-
tration sérique de vitamine D constitue un puissant biomarqueur
de l’état de santé d’un patient de plus de 50 ans. Les concentrations
basses de la 25 hydroxyvitamine D sont associées avec un excès de
mortalité et de nombreuses pathologies en particulier le syndrome
métabolique, l’obésité, le cancer colique et peut être le cancer du
sein, le risque d’infection, le risque de maladie auto-immune, le
risque de chute et de fracture et peut être une part du déclin cogni-
tif des sujets âgés. Certes dépendante de l’ethnie et de l’âge, cette
concentration sérique en vitamine D est aussi le reflet de l’IMC, de
l’activité physique extérieure et du mode de vie en général. Il est
donc possible que la haute prévalence de l’insuffisance en vitamine
D, observée dans les pays à haut niveau de vie, soit en partie liée à
notre mode de vie, urbain, suralimenté et sédentaire, mode de vie
qui en lui-même favorise la survenue de ces pathologies.
Les études actuelles, en majorité observationnelles, ne
répondent pas à toutes les questions et en particulier ne permettent
pas de déterminer si la carence en vitamine D est un reflet du mau-
vais état de santé ou si elle induit directement les pathologies, en
particulier en raison de ses effets à l’échelon génomique et cellulaire
sur les cellules immunitaires ou les cellules dysplasiques, précan-
céreuses. Les études thérapeutiques randomisées sont encore trop
peu nombreuses pour pouvoir répondre à toutes ces questions
même si elles apportent des preuves convaincantes en faveur d’une
action antichute et anti-fracturaire de la vitamine D et suggèrent
également une réduction multifactorielle de la mortalité chez les
sujets vraiment carencés et traités.
7.2. À l’échelon individuel
La qualité de biomarqueur de la vitamine D justifie que la
détermination de sa concentration sérique devienne une procé-
dure biologique systématique dans l’évaluation de l’état de santé
des sujets de plus de 50 ans. L’observation chez un patient d’une
concentration basse de vitamine D doit conduire à l’interroger sur
son mode de vie et à proposer des modifications comportant une
augmentation des activités physiques à l’extérieur du domicile, une
majoration raisonnable de l’exposition au soleil, une augmentation
de la consommation de poissons, un sevrage tabagique et peut-être
une supplémentation en période hivernale.
Au-delà, l’apport de doses importantes de vitamine D (avec
vérification biologique de l’efficacité thérapeutique) est utile
dans le contexte d’une ostéoporose ou d’une carence majeure
s’accompagnant d’une hypocalcémie ou d’une élévation de la PTH.
En revanche, il n’existe pas assez d’arguments scientifiques pour
proposer actuellement un traitement systématique des patients de
plus de 50 ans, au titre d’une réduction trop hypothétique du risque
de cancer ou d’accident cardiovasculaire.
De nouveaux essais thérapeutiques randomisés de grande
ampleur et prenant en compte la concentration initiale de vitamine
A24 B. Bouvard et al. / Revue du rhumatisme 77S (2010) A18–A25
D, les cofacteurs classiques que sont l’âge, l’IMC, le tabagisme et les
comorbidités sont indispensables afin d’évaluer l’impact d’un trai-
tement par la vitamine D sur les pathologies cardiovasculaires, le
syndrome métabolique et le risque de cancer [109] mais également
sur les troubles cognitifs des sujets âgés.
Conflit d’intérêt
Les auteurs ne déclarent aucun conflit d’intérêt.
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