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NOUVELLE

Les CAR-T cells à NKG2D 1Master 2 Immunologie Intégrative et Systémique,

en immunothérapie contre Mention BMC, Sorbonne Université, Paris, France.


2Master 2 Immunologie Translationnelle et Biothérapies,
le carcinome hépatocellulaire Mention BMC, Sorbonne Université, Paris, France.
Gilles Roussine Codo1, Sarra Khennas2 gilles.codo@etu.upmc.fr
sarra.khennas@gmail.com

Cellules CAR-T dans les cancers : antigénique tumorale rendant difficile la NKG2D/NKG2DL dans
quelles avancées ? sélection d’une cible anti-tumorale perti- la surveillance immunologique
Les CAR-T cells, pour chimeric antigen nente, de la présence de LT du patient dys- des tumeurs solides
receptor T cells, sont des lymphocytes T fonctionnels et surtout d’un microenvi- NKG2D est un récepteur activateur,
(LT) autologues portant un récepteur ronnement tumoral (MET) défavorable au exprimé par les cellules cytotoxiques de
construit par ingénierie génétique, spé- déclenchement d’une réponse anti-tumo- l’immunité innée et adaptative telles
cifique d’un antigène tumoral. Le CAR rale efficace, en empêchant la migra- que les cellules NK, NKT, les LT CD8+ et
est une protéine de fusion comportant tion et l’infiltration de cellules immuno- les LTγδ. Parmi ses ligands, on trouve,
1) un domaine extracellulaire de fixation compétentes au sein de la tumeur et en chez l’homme, les protéines ULBP (UL-
à l’antigène (Ag) composé d’un frag- favorisant en parallèle le recrutement 16-binding proteins) et les molécules
ment d’anticorps appelé scFv (pour single de cellules immunosuppressives [3,4]. MIC (MHC class-I-related molecule) A
chain fragment variable), contenant un Autant d’obstacles qu’il faudra franchir et B [6]. Généralement, ces ligands sont
domaine VH et un domaine VL associés par afin de rendre ces CAR-T cells fonction- absents ou très peu exprimés à la sur-
un polypeptide ; 2) un domaine intracellu- nelles dans les cancers solides, notam- face des cellules normales. En cas de
laire composé d’un ou de deux domaines ment par l’amélioration du ciblage des stress cellulaire, d’inflammation ou de
de co-stimulation activatrice CD28, OX40/ cellules, la définition d’une structure CAR transformation tumorale, on observe une
CD134 ou 4-1BB/CD137, associés à un adaptée et d’une cible antigénique adé- surexpression de ces ligands conduisant
domaine de signalisation, la chaîne ζ du quate [4]. Dans cette optique, la techno- à l’activation de cellules effectrices NK
CD3 [1]. Les CAR-T cells peuvent recon- logie CAR-T NKG2D ciblant des ligands de et de certaines sous-populations de
naître l’antigène indépendamment d’un NKG2D, des Ag surexprimés par une grande LT CD8+ via NKG2D [7]. Cependant, les
processus de présentation de peptides par variété de tumeurs, a été développée tumeurs mettent en place un mécanisme
les molécules du CMH (complexe majeur (Tableau I) [5]. Des études précliniques d’échappement au système immunitaire,
d’histocompatibilité), ce qui est avanta- ont démontré l’efficacité de ces cellules en clivant et en libérant les NKG2DL. En
geux pour les défenses contre les tumeurs, modifiées à détruire les cellules tumo- effet, il a été observé une augmentation
qui peuvent exprimer des niveaux faibles rales issues de différents types de cancers de la concentration des NKG2DL dans le
des molécules du CMH [1]. [4]. Cette cytotoxicité est associée à sérum de patients atteints de diverses
Depuis leur génération en 1989 [2] (➜) une production de cytokines pro-inflam- tumeurs. Ces ligands circulants se lient
les CAR-T cells ont fait (➜) Voir la synthèse matoires, telle que l’IFN(interféron)-γ aux récepteurs présents à la surface des
leurs preuves, parti- de V. Catros, m/s et l’IL(interleukine)-13 par les LT cyto- cellules NK et CD8+, limitant ainsi leur
culièrement dans les n° 4, avril 2019, toxiques et les cellules NK (natural killer), effet cytotoxique direct sur la cellule
hémopathies malignes page 316 dans le MET [5]. tumorale [7].
avec l’approbation en 2017 par la FDA
(food and drug administration) de la
commercialisation du tisagenlecleucel Tumeurs solides NKG2DL
pour le traitement des leucémies aiguës Gliomes primaires ↑↑ MICA, ↑↑ ULBP1-3, MICB
lymphoblastiques chez l’enfant et le jeune
adulte, et de l’axicabtagene ciloleucel Carcinome ovarien ↑↑ ULBP2, MICA, ULBP1, 3
dans les lymphomes diffus à grandes cel- Les tumeurs primaires de carcinomes (poumon, sein, rein,
lules B [3,4]. Dans les tumeurs solides, ↑↑ MICA
foie, prostate, ovaire et côlon), mélanome
les effets bénéfiques des CAR-T cells sont
limités en raison d’une hétérogénéité Tableau I. Profil d’expression des ligands de NKGD2 (NKG2DL) sur certaines tumeurs solides [7, 8].

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https://doi.org/10.1051/medsci/2020118

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NKG2D/NKG2DL dans didats pour une prise en charge efficace base de CAR-T cells NKG2D dans le CHC.
le carcinome hépatocellulaire : du CHC, demeure peu explorée. L’analyse En se fondant sur ces observations, une

MAGAZINE
une cible anti-tumorale comparative de profils transcriptomiques étude récente de Sun et al., en 2019, a
Le carcinome hépatocellulaire (CHC) est d’échantillons de foie cancéreux de 32 exploré l’efficacité d’une construction
un cancer primitif du foie très agressif, qui patients et de tissus normaux, prove- particulière de CAR-T cells ciblant les
se développe dans 75 à 80 % des cas sur nant de la base de données The Cancer ligands de NKG2D dans un modèle précli-
une maladie chronique comme la cirrhose Genome Atlas, a révélé une surexpression nique de souris porteuses de xénogreffes
[9]. Il correspond à la deuxième cause de du MICA/B et ULBP 1, 2, 4 et 5 (NKG2DL) de cellules tumorales de CHC [10]. Les LT
mortalité liée au cancer dans le monde. dans les échantillons de foie cancéreux. ayant servi à la génération de CAR-T cells
Dans les premiers stades de la maladie, La surexpression du MICA a été observée ont été isolés à partir de trois donneurs
la chirurgie a un effet bénéfique pour les chez 23 patients (72 %) et celle de l’ULBP2 sains et de deux patients présentant un

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patients, mais avec une médiane de survie chez 31 patients (97 %), avec absence de CHC. Dans cette étude, les cellules géné-
aux environs de 60 mois [10]. Aux stades ces marqueurs dans les tissus de patients rées comportent le domaine extracellu-
plus avancés, la FDA a approuvé des inhi- cirrhotiques non cancéreux [10]. Jusqu’à laire du récepteur NKG2D pour les CAR-T
biteurs de tyrosine kinases (ITK) dont le présent, aucun des Ag cibles associés cells NKG2D, ou un scFv anti-CD19 pour
sorafénib en première ligne, le régorafénib aux tumeurs hépatiques évalués dans le les CAR-T cells CD19 (témoins négatifs).
ou le cabozantinib en deuxième ligne. cadre de thérapie à base de CAR-T cells Les deux constructions de CAR-T cells
D’autres thérapies sont en cours d’appro- n’a permis d’obtenir des réponses théra- NKGD2D et CAR-T anti-CD19 portent les
bation et d’évaluation dans des essais peutiques [10]. Cependant, les observa- mêmes domaines intracellulaires compo-
cliniques. La stratégie de l’utilisation des tions décrites ci-dessus suggèrent que sés du domaine de costimulation 4-1BB
CAR-T cells, pour laquelle il est néces- les NKGD2L pourraient être des candidats et du domaine de signalisation ζ CD3
saire d’identifier des biomarqueurs can- intéressants pour une immunothérapie à (Figure 1).

In vitro In vivo
Isolation
des LT CD8+
du patient CHC Surexpression des NKG2DL
CD8+ sur les cellules tumorales
hépatiques
Transduction de MICA
CAR spécifiques CD8+ IL-10
DEC** NKG2DR des NKG2DL CAR-T
(site de Injection des
ULBP 2 NKG2D
reconnaissance) CAR-T cells NKG2D
au patient
4-1BB/ CD137 CD8+
CAR-T Perforine/ INF-γ
(domaine de NKG2D
costimulation) granzyme
TNF-α
IL-2
Chaîne CD3 ζ Génération de CAR-T cells NKG2D
(domaine de Production de cytokines
signalisation )

Récepteur CAR NKG2D


Lyse spécifique des cellules tumorales
CAR : chimeric antigen receptor
MICA : MHC class 1 chain-related protein A
ULBP 2 : UL-16-binding protein 2 Interaction CAR-T cells NKG2D – cellules tumorales
*CHC : carcinome hépatocellulaire **DEC : domaine extracellulaire hépatiques

Figure 1. Génération, structure et interaction des CAR-T NKG2D avec les cellules tumorales hépatiques dans le traitement du carcinome hépatocel-
lulaire (CHC). 1. Les LT CD8+ du patient CHC sont isolés à partir du sang périphérique. 2. Ces LT CD8+ sont modifiés génétiquement afin d’exprimer
un récepteur chimérique qui reconnaît spécifiquement les ligands du récepteur NKG2D. Ce récepteur chimérique est composé d’un domaine extra-
cellulaire (le récepteur NKG2D) et deux domaines intracellulaires (domaine de costimulation 4-1BB et domaine de signalisation ζ CD3) 3. Une
fois générés, ces CAR-T cells NKG2D sont réinjectées au patient. 4. Les CAR-T cells NKG2D vont ensuite interagir spécifiquement avec les cellules
tumorales hépatiques qui surexpriment NKG2DL au cours du carcinome hépatocellulaire. 5. L’action cytotoxique des CAR-T cells induit la lyse des
cellules tumorales. 6. Les CAR-T cells vont produire également des cytokines telles que l’IL-2, le TNF-α, l’IL-6, l’IL-10 et l’IFN-γ.

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Preuves expérimentales de l’efficacité résultats ont montré que 100 % des souris leurs actions, ce qui constitue une limite
des CAR-T cells NKG2D dans le ayant reçu la thérapie CAR-T cells CD19 à l’utilisation thérapeutique des CAR-T
carcinome hépatocellulaire n’ont pas survécu plus de 27 jours, alors cells NKG2D [7]. Néanmoins, cette étude
L’effet cytotoxique des différentes que 100 % des souris traitées par les CAR-T est intéressante car elle vient contour-
constructions de CAR T cells générées a cells NKG2D survivent au-delà de 53 jours, ner certains obstacles qui s’opposaient à
ensuite été analysé in vitro, en présence avec plus de la moitié des souris traitées en l’utilisation des CAR-T cells convention-
de trois lignées cellulaires de CHC : SMMC- complète rémission et les autres présen- nelles dans les tumeurs solides, et offre
7721 et MHCC97H qui expriment fortement tant un faible résiduel de la masse tumo- une preuve scientifique de l’efficacité
MICA et ULBP2, et Hep3b qui les exprime rale. Parce qu’une interaction directe entre de ce type d’approche dans le carcinome
faiblement. Les résultats révèlent que pour les CAR-T cells et les cellules tumorales est hépatocellulaire, ce qui ouvre un champ
un ratio effecteur : cible (E:T) de 8:1, les nécessaire à l’efficacité de la thérapie, la thérapeutique prometteur pour le traite-
CAR-T cells CD19 n’induisent aucune lyse détection des CAR-T NKG2D par marquage ment de ce type de cancer très agressif. ‡
des cellules des lignées testées alors que immunohistochimique (IHC) du domaine NKG2D CAR-T cells as an immunothe-
les CAR-T cells NKG2D conduisent à la CD3-ζ, qu’elles expriment, réalisé sur les rapy in hepatocellular carcinoma
lyse de 100 % des cellules SMMC-7721 et xénogreffes et les tissus sains, a révélé une
MHCC97H et de 30 % des cellules Hep3b localisation préférentielle des CAR-T cells LIENS D’INTÉRÊT
Les auteurs déclarent n’avoir aucun lien d’intérêt
NKG2DLlow. Une augmentation significa- NKG2D au sein de la tumeur.
concernant les données publiées dans cet article.
tive de la production des cytokines TNF-α Partant de l’hypothèse que les lympho-
(tumor necrosis factor alpha), IL-10, IL-2 cytes des patients CHC peuvent pré- RÉFÉRENCES
et IFN-γ est observée quand les cellules de senter des anomalies fonctionnelles,
1. June CH, O’Connor RS, Kawalekar OU, et al. CAR-T cell
la lignée SMMC-7721 sont mises en contact les auteurs ont testé dans un second immunotherapy for human cancer. Science 2018 ;
avec les CAR-T cells NKG2D. temps les CAR-T cells NKG2D générés à 359 : 1361-5.
Les résultats du test de cytotoxicité partir des LT de patients CHC, in vitro 2. Catros V. Les CAR-T cells, des cellules tueuses
spécifiques d’antigènes tumoraux : de nouvelles
suggèrent que l’effet thérapeutique sur les lignées cellulaires et in vivo générations pour le traitement des tumeurs solides.
des CAR-T cells NKG2D serait fortement dans les souris portant les xénogreffes Med Sci (Paris) 2019 ; 35 : 316-26.
3. Schultz L, Mackall C. Driving CAR T cell translation
dépendant du niveau d’expression des tumorales. Une activité cytotoxique et forward. Sci Transl Med 2019 ; 11.
NKG2DL. Dans le but de confirmer cette un effet thérapeutique, comparables à 4. Castellarin M, Watanabe K, June CH, et al. Driving cars to
hypothèse, une surexpression ectopique ceux obtenus avec des CAR-T cells des the clinic for solid tumors. Gene Ther 2018 ; 25 : 165-75.
5. Sentman CL, Meehan KR. NKG2D CARs as cell therapy
de NKG2DL a été induite à la surface des donneurs sains, ont été observés. for cancer. Cancer J 2014 ; 20 : 156-9.
cellules Hep3b. Il a été observé une lyse En conclusion, les CAR-T cells NKG2D 6. El-Gazzar A, Groh V, Spies T. Immunobiology and
conflicting roles of the human NKG2D lymphocyte
de 60 % contre 10 % pour les cellules ciblent les antigènes (NKG2DL) surex- receptor and its ligands in cancer. J Immunol 2013 ;
de la lignée sauvage au même ratio E:T. primés presque exclusivement par les 191 : 1509-15.
En parallèle, l’inhibition de l’expres- hépatocytes tumoraux au cours du CHC, 7. Spear P, Wu MR, Sentman ML, et al. NKG2D ligands as
therapeutic targets. Cancer Immun 2013 ; 13 : 8.
sion des ligands, par transduction de permettant d’obtenir un effet cytotoxique 8. Liu H, Wang S, Xin J, et al. Role of NKG2D and its
séquences tronquées shMICA et ULBP2 spécifique, et par conséquent moins de ligands in cancer immunotherapy. Am J Cancer Res
2019 ; 9 : 2064-78.
dans les cellules des lignées SMMC-7721 toxicité et une protection des tissus sains, 9. Blanc JF, Barbare JC, Baumann AS, et al. Carcinome
et MHCC97H, diminue considérablement associée à une inhibition de la prolifé- hepatocellulaire. Thésaurus National de Cancérologie
l’action cytotoxique des CAR-T cells ration tumorale. Ces résultats décrivent Digestive 2019.
10. Sun B, Yang D, Dai H, et al. NKG2D-BBz CAR-T
NKG2D. Cependant, cette activité cyto- dans leur globalité l’activité anti-tumo- eliminates hepatocellular cancer. Cancer Immunol Res
toxique reste conservée dans le cas où rale de CAR-T cells NKG2D contre des 2019 ; 7 : 1-11.
un seul des deux ligands est absent. Les cellules de lignées de cellules hépato-
CAR-T cells NKG2D ciblent donc directe- carcinomateuses. Cependant, l’utilisation
ment les cellules malignes qui surexpri- élargie de ce type d’approche thérapeu-
ment un ou plusieurs types de NKG2DL, tique nécessite d’analyser plus ample-
couvrant ainsi l’hétérogénéité antigé- ment la toxicité des CAR-T cells NKGD2 médecine/sciences

nique qui est observée dans les tumeurs, et leurs effets secondaires. De plus, il
tout en protégeant les cellules saines s’avère nécessaire de prendre en consi-
qui expriment faiblement ces ligands. dération les mécanismes d’échappement Abonnez-vous
L’effet thérapeutique in vivo des CAR-T des tumeurs, qui ont la capacité de cliver à médecine/sciences
cells NKG2D a ensuite été évalué dans des et de libérer les NKG2DL dans le sang, qui
modèles de souris portant une xénogreffe en interagissant avec les récepteurs Bulletin d’abonnement page 678
de cellules tumorales SMMC-7721. Les NKG2D des cellules cytotoxiques limitent dans ce numéro de m/s

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