Influence de La Forme Pharmaceutique Sur La Pharmacocinétique Du PA PDF

UMR 5253 - Institut de Chimie Moléculaire
et des Matériaux de Montpellier
Voie orale :
Influence de la forme pharmaceutique
sur la pharmacocinétique du PA
Dr Sylvie Bégu
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Intérêts de la formulation pharmaceutique
Mise au point d’un produit optimisé à partir d’une molécule thérapeutique

efficace et dotée de propriétés physico chimiques et/ou physiologiques
optimales.
La formulation permet d’optimiser son efficacité tout en réduisant les
Introduction
effets secondaires : ratio bénéfice/risque
Avantages du concept de formulation

- choix de la voie d’administration la plus économique
- contrôle de la libération du PA
- diminuer la fréquence des prises
- amélioration de l’observance
- maintient de la concentration efficace
- amélioration de la biodisponibilité
- réduction des effets secondaires
Limites de la formulation
- cout
- transposition d’échelle 2
Forme pharmaceutique =
1 ou plusieurs principes actifs

Introduction
+ des excipients de formulation

et de biodisponibilité (solubilité,
promoteur d’absorption)
+ des procédés technologiques
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Voie d’administration
Formes pharmaceutiques Formes pharmaceutiques

Introduction
à libération modifiée à libération contrôlée ou

prolongée
À libération A libération
accélérée ralentie
A libération
retardée
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Modulation des formes pharmaceutiques en
Introduction
fonction de la voie d’administration:
- Voie orale
- Voie intraveineuse
- Voie ophtalmique
- Voie cutanée
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Partie 1 Les formes pharmaceutiques de la voie orale
1. LES FORMES CONVENTIONNELLES

liquides : solution, sirop, suspension
solides : poudre, gélule, comprimé
2. LES FORMES A LIBERATION MODIFIEE
Partie 2 Stratégie de formulation pour améliorer la biodisponibilité
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Les formes pharmaceutiques de la voie orale Partie 1 Les formes pharmaceutiques de la voie orale
Caractéristiques de la voie orale
 Bouche :
- circulation sublinguale importante
- villosités
 Estomac :
- surface d ’absorption faible : 0.11 m2
- pH acide : 1.2 (suc gastrique)
 Intestin grêle :
-surface d ’absorption importante : 300 m2
grâce aux microvillosités
- pH neutre : 7 à 7.4
 Colon :
- faible surface : 0.3 m2
- absorption des formes à libération prolongée

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 Étapes de la voie orale
Trois étapes majeures : libération, dissolution et absorption
Médicament =
P.A. + excipients
+ technologie
Libération
Dispersion solide
du P.A.
Dissolution
Dispersion moléculaire
du P.A.
Absorption
sang
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Les formes pharmaceutiques de la voie orale
1. Formes pharmaceutiques conventionnelles
Formes pharmaceutiques liquides

- solution (sirop)
- suspension
- émulsion
Formes pharmaceutiques solides

- poudre
- granules
- comprimé
- gélule
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Les formes pharmaceutiques de la voie orale
Les formes liquides Les formes solides
avantages
- homogènes - formes dites sèches
- facilement administrables - petit volume
- généralement bien tolérées - stabilité accrue = longue
- pas de problème de délitement conservation
ou de dissolution dans le TGI - dose précise et déterminée par
inconvénients unité
- instabilité, contamination microbienne
(solvant : eau ou sirop)
- conditionnement lourd et fragile (verre)
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Les formes pharmaceutiques LIQUIDES de la voie orale a. Formes galéniques liquides
= liquide pour administration orale (Phée. Eur.) contenant un PA (1 ou plus)

et des substances auxiliaires (ou excipients)
• Nature des formes liquides :

- solution aqueuse, huileuse ou alcoolique
- sirop
- émulsion
- suspension
• Utilisation :
- prêt à l ’emploi
- à reconstituer : poudre ou granulé
- à diluer : préparations liquides concentrées
• Conditionnement : unidose ou multidose
• Administration : en fonction de la précision demandée par le PA :

- volume (par ex : 5ml et ses multiples)
- petit volume : compte goutte , seringue
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Les formes pharmaceutiques LIQUIDES de la voie orale
1. Les solutions aqueuses
SOLUTION STAGO® DILUÉE
Solution buvable : Flacon de 550 ml.
pcàs
Boldo, teinture
2,7 mg
Kinkéliba, teinture
2,4 mg
Camomille, teinture
4,05 mg
Solidage, teinture
1,8 mg
Excipients : huile essentielle de menthe poivrée, glycérol, alcool, tartrazine (E 102),

arôme banane, carbonate monosodique, parahydroxybenzoate de méthyle sodé
(E 219), macrogol 400, saccharine sodique, sorbitol à 70 % (cristallisable), eau purifiée.
12
orale
orale
voie
2. Les sirops
LIQUIDES de de lalavoie
 Définition :
Les formes pharmaceutiques
Préparations aqueuses de saveur sucrée et de consistance visqueuse.
 Composition :
- Eau
- Saccharose (environ 65%, minimum 45% m/m)

densité proche de 1,32
- PA
- Substances auxiliaires
 Conservation : altération liée à la concentration en sucre :

- faible : contamination microbienne
- forte : cristallisation du saccharose
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EUPHON® sirop
Sirop : Flacons de 150 ml et de 300 ml, avec godet de 15 ml

gradué à 2,5 ml, 5 ml, 7,5 ml, 10 ml et 15 ml.
p 15 ml
Codéine
15 mg
Érysimum officinale, extrait sec aqueux sur
maltodextrine* 45 mg
Excipients : acide citrique monohydraté, rouge cochenille A (E 124), arôme naturel de

framboise (alcoolat, alcoolature et extraits concentrés de framboise), alcool, solution
de saccharose, eau purifiée. Conservateurs : parahydroxybenzoates de méthyle
(E 218) et de propyle (E 216).
Titre alcoolique : 2,7 % (v/v).

Teneur en alcool absolu : 320 mg/15 ml.
Teneur en saccharose : 10,28 g/15 ml. 14
oraleorale
voievoie
3. Suspensions
LIQUIDESdedela la
 Définition :
Préparations généralement liquides constituées par un ou plusieurs
solides dispersés sous forme de fines particules dans un milieu de

dispersion encore appelé phase dispersante ou externe ou continue.
Cas des PA peu soluble dans l ’eau
 Composition :
- PA sous forme solide
- substances auxiliaires : épaississant (gomme arabique), stabilisant
(tensio actif), dispersant (tensio actif)
 Conservation :
Si sédimentation : étiquetage: « agiter emploi »
TRES UTLISEES
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PANFUREX® Gé
nifuroxazide
Suspension buvable à 4 % : Flacon de 90 ml, avec cuillère-mesure de 5 ml.
Suspension buvable : p c mes

Nifuroxazide (DCI) 220 mg
Excipients : parahydroxybenzoate de méthyle, polysorbate 80, saccharine

sodique, cellulose dispersible (Avicel RC 591), glycérol, eau purifiée, arôme
banane (dont saccharose).
Teneur en sodium : 39 mg pour 100 g, soit 2,14 mg par cuillère-mesure.
INDICATIONS
Traitement de la diarrhée aiguë.
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Les formes pharmaceutiques SOLIDES de la voie orale
*FLUVERMAL®
flubendazole
Suspension buvable à 2 % : Flacon de 30 ml, avec cuillère-mesure de

5 ml, boîte unitaire.
Suspension buvable : p c mes

Flubendazole (DCI)
100 mg
Excipients : saccharose, carbomère (carbopol 974P), laurylsulfate de sodium, arôme banane,

hydroxyde de sodium (qsp pH = 6,1 - 6,5), eau purifiée.
Conservateur : parahydroxybenzoate de méthyle sodique (E 219).
Teneur en saccharose : 1,40 g/c mes
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Les formes pharmaceutiques SOLIDES de la voie orale b. Formes galéniques solides
1. Les poudres
 Définition :
Préparations constituées par des particules solides, libres, sèches et plus
ou moins fines.
Les poudres contiennent un ou plusieurs PA additionnés ou non de
substances auxiliaires, et, si nécessaire, de matières colorantes
autorisées et d’aromatisants.
 Catégories :
Poudre simple ou poudre composée
À utiliser tel quel ou à reconstituer dans de l’eau avant
administration
Attention : homogénéité de taille sinon ségrégation

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orale
orale Problèmes spécifiques :
- Substances volatiles :
voie
lavoie
Cas du menthol, du camphre :volatilisation prévenue ou retardée par l’utilisation

de :
SOLIDES de de la
sachets scellés
papier glacé ou cireux

double enveloppe
- Mélanges eutectiques :
= combinaison de solides qui donne un mélange liquide à t°c ambiante
phénol, camphre, menthol, thymol,

antipyrine, phénacétine, acétanilide, aspirine
- Mélanges hygroscopiques et déliquescents

substances avec une affinité pour l’humidité
diluants inertes, double enveloppe
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orale
orale  Contrôles :
- granulométrie (QLS)
voie
- uniformité en teneur (UV, HPLC)

lavoie
- uniformité de masse (cas de unidoses)

SOLIDES de de la
 Conditionnement - Type de poudre

En fonction de la dose :
- unidose
- multidose
Nature des récipients :

sachet (aluminium + film plastique thermosoudé)
paquet (officinale)
vrac
gélules
Nature du contenu :
• poudre effervescente
substances acides + carbonates, bicarbonates + H2O -> CO2
• poudre stabilisée (traitement de mat. premières pour palier à la modification
du PA) 20
SOLIDES de
Les formes pharmaceutiques voie
lavoie
de la orale
orale
Doliprane sachet
Principe actif :
Paracétamol (DCI)
Excipient :
Amidon de riz, Glycérol distéarate, Magnésium stéarate (E572),
21
voie orale
orale
2. Les capsules
SOLIDES de lavoie
de la
 Définition :
Préparations de consistance solide, constituées d’une enveloppe dure

ou molle, de forme et de capacité variable, contenant généralement une
dose unitaire de PA.
 Principe :
Altération de la paroi de la capsule par les sucs digestifs -> libération du
contenu donc du PA
 Composition :
 Enveloppe
 Contenu
Consistance variable : solide, liquide ou pâteuse,
ne doit pas générer de dégradation de l’enveloppe. 22
voie
lavoie orale
orale
2.1. Capsules dures = gélules

SOLIDES de de la
 Définition :
Comportent une enveloppe constituée par 2 parties cylindriques

ouvertes à une extrémité et dont le fond est hémisphérique.
Le ou les PA sont introduits dans l’une des deux parties (corps) puis la
seconde (coiffe) est emboîtée sur la première.
 Composition :
 Enveloppe :
gélatine seule
faible teneur en eau (15%)
 Contenu
forme solide
23
orale
orale
DOLIPRANE® 500 mg formes orales

voie
paracétamol
SOLIDES de
Les formes pharmaceutiques lavoie
de la
Gélule (jaune et bleu) : Boîte de 16, sous plaquettes thermoformées.
Composition p gélule
Paracétamol (DCI) 500 mg
Excipients : amidon de riz, distéarate de glycérol, stéarate de magnésium.
Enveloppe de la gélule : gélatine, dioxyde de titane (E 171), jaune de quinoléine

(E 104), oxyde de fer rouge (E 172), bleu patenté V (E 131).
24
oraleorale
voie
2.2. Capsules molles

delalavoie
 Définition :
SOLIDES de
Capsules à enveloppe molle dont l’enveloppe est en une seule partie.

Caractéristiques - composition :
 Enveloppe :
composition : gélatine + glycérine ou sorbitol

• enveloppe plus épaisse que celle des gélules
• formées, remplies et fermées au cours du même cycle de fabrication
 Contenu :
• état liquide, solide ou pâteux
• solides dissous ou dispersés dans une substance auxiliaire appropriée
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voie orale
orale
MÉTÉOSPASMYL®
lavoie
alvérine, siméticone
SOLIDES de de la
Capsule molle (blanche) : Étuis de 20 et de 30, sous plaquettes thermoformées de 10.

p capsule
Alvérine (DCF) citrate
60 mg
Siméticone (DCI)
300 mg
Excipients : gélatine, glycérol, dioxyde de titane.
26
oraleorale
voie
3. Les comprimés
delalavoie
 Définition : Phée Eur.

SOLIDES de
Préparations de consistance solide, contenant une unité de prise d ’un ou

plusieurs PA et sont obtenus en agglomérant par compression un volume

constant de particules.
Classification :
pelliculé filmé dragéifié
 Caractéristiques :
- avalés, croqués, à dissoudre ou à désagréger dans de l’eau avant la prise
- libère le PA à différents étages du TGI
- forme variable généralement cylindrique
- solides mais certains sécables
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Les formes pharmaceutiques SOLIDES de delalavoie
voie
oraleorale
28

3. LES FORMES A LIBERATION CONTROLEE
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Les formes pharmaceutiques à libération modifiée
2. Formes pharmaceutiques à libération modifiée
Définition
- Préparation dont la vitesse de libération du PA sera différente d ’une
forme conventionnelle destinée à la même voie d ’administration.
- Obtention d’une cinétique différente
Catégories
- formes à libération accélérée
ex : cpé effervescent
- formes à libération retardée
ex : gastro-résistance
- formes à libération prolongée
vitesse de libération ralentie
=>augmentation de la durée d ’action
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Courbes de biodisponibilité de formes à libération modifiée
31
Cas des comprimés
La pharmacopée européenne définit les comprimés comme « des

préparations solides contenant une unité de prise d’un ou plusieurs PA. Il
sont généralement obtenus en agglomérant par compression un volume
constant de particules. »
On distingue 8 catégories:
- non enrobés
- enrobés
- effervescents
- solubles
- dispersibles
- orodispersibles
- gastro resistants
- à libération contrôlée
Comprimés matriciels
Comprimés pelliculés
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 A libération accélérée
Principe
- Augmenter la libération du PA, généralement pour obtenir une forme
dont la dissolution est rapide voire flash.
- Obtention de solution ou de suspension du PA qui est alors administrée

ou de formes destinées à une dissolution dans la cavité buccale
Avantages
- facilité d’administration
- ne nécessité pas l ’avalement de la forme
- facilité et rapidité de la prise
- meilleure absorption du PA
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Les formes pharmaceutiques à libération modifiée Comprimés effervescents
provoque la désintégration rapide de la forme
permet une dissolution donc plus rapide (< 1 min.)
Excipients :
- acide organique (acide citrique, fumarique…)
- base (bicarbonate de Na, K)
=> génération de CO2
Comprimés dispersibles
meilleure dissolution dans un verre d ’eau qu’in vivo
Comprimés orodispersibles
à faire fondre dans la bouche
ex : Orosolupred®
Formes lyophilisées (pas comprimés)

- combinaison d ’excipients solubles dans l ’eau avec le PA
-formation dans un blister puis lyophilisation
ex : Lyoc® : Spasfon Lyoc ® Vogalib®

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Ne pas confondre comprimés orodispersibles et comprimés sublinguaux !
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 A libération ralentie : comprimés osmotiques
formes flottantes
 Comprimés osmotiques
Principe :
Délivrance du PA à vitesse constante (cinétique d ’ordre zéro)
Libération par phénomène osmotique grâce à un noyau soluble
hypertonique
Mode d’action :
- diffusion de l’eau à l’intérieur du système au travers d ’une
membrane semi-perméable
- gonflement du compartiment intérieur par absorption
- expulsion du PA au travers d ’un orifice calibré
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Système push-pull OROS™ :
- PA peu solubles et de 1/2 vie courte
- PA très soluble rapidement résorbés
PA
Micro-orifice de libération
Membrane
semi-perméable
PA
+ excipients
H2O
H2O
H2O
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Composition des systèmes push-pull:
-cp pelliculé avec agent d ’enrobage: acétate de cellulose

=membrane semi-perméable
-orifice de 250 à 500 µm
- noyau en bicouche :
partie sup.: PA + excipients
partie inf.: agent osmotique (NaCl)
+ dérivé cellulosique
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Intérêt des comprimés osmotiques
- libération indépendante du pH
- vitesse constante
- délai d ’action : 2 à heures
- durée de libération : 8 heures
- excrétion de la membrane
- ne pas couper, ne pas broyer
Exemples
Chronadalate™
PA = nifédipine, inhibiteur calcique
1 cp/j le matin
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 Formes flottantes
Principe des systèmes flottants

- rétention dans l ’estomac à la surface du liquide stomacal
Formulation
- formes à faible densité : PA+ hydrocolloïde + excipient
- formes générant in situ des micro-réservoirs d’air ou de gaz
Mode d’action
- diffusion du suc gastrique dans le comprimé
- solubilisation de l’hydrocolloïde : formation d’un gel
- maintien de la forme et évite la désagrégation
- densité faible = flotte
- dissolution et diffusion du PA hors de la forme
pharmaceutique
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Gaviscon™
Pansement digestif (reflux gastro-œsophagien)
mélange :
alginate (forme in situ un hydrogel)
=> flottabilité d ’une masse visqueuse de pH > pH gastrique
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Les formes pharmaceutiques à libération modifiée  A libération retardée
 Comprimés gastro résistant
Principe
Libération retardée dans le TGI, après le passage de l’estomac :
formes gastro-résistantes
Intérêts
- protection du PA contre les sucs gastriques : dégradation
- éviter le contact PA - muqueuse gastrique : ulcère
-cibler la portion du TGI pour l’absorption ou pour l ’action
du PA
Formulation
Pelliculage du comprimé en turbine ou en lit d ’air fluidisé
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Excipient d’enrobage gastro résistants
- acétophtalate de cellulose
- phtalate d ’HPMC : type 5 et type 5.5
pH proximal : 5
pH distal : 5.5
- copolymères de l ’acide métacrylique (Eudragit™)
gamme fonction du pH de libération
Exemples :
- comprimés GR : Voltarène®protection de la muqueuse gastrique
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comprimés matriciels
comprimés pelliculés
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3. Formes pharmaceutiques à libération contrôlée
Comprimés matriciels à libération contrôlée
- comprimés matriciels
- comprimés enrobés
• Comprimés matriciels
Incorporation du PA dans une matrice polymérique

Réaction du polymère aux liquides biologiques
Libération contrôlée du PA
Contrôle de la libération en fonction

- du type de PA
- du type de polymère
- de l’addition d’autres excipients
- de la composition relative du système
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1. Processus de libération du PA dans les cpes matriciels
- pénétration de l’eau dans la matrice du fait des gradients de

concentration
- dissolution des cristaux et des agrégats de polymorphes de PA

- dissolution des excipients
- diffusion des ions/molécules de PA et/ou des excipients dissous

du fait du gradient de concentration
- gonflement et/ou dissolution du polymère
Ces phénomènes peuvent être utilisés pour contrôler de manière efficace les
cinétiques de libération : augmentation ou diminution.
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Trois types de processus de transport de masse sont impliqués dans
le contrôle de la libération de PA à partir de comprimés matriciels
polymériques:
- processus diffusionnel
- gonflement du polymère
- dissolution du polymère
Processus seul ou combinaison pour contrôle efficace.
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Comprimés matriciels à libération contrôlée 1. Processus diffusionnels
Trois espèces peuvent diffuser:

- l’eau dans le comprimé
- le PA hors du système
- les molécules de polymère désenchevêtrées dans le milieu de
libération
Vitesse de diffusion d’un e espèce suivant la loi de Fick
dM/dt= -AD dc/dx
La vitesse des processus diffusionnels de transport de masse (dM/dt)

augmente proportionnellement à
une augmentation
- de la surface disponible pour la diffusion (A)
- de la mobilité de l’espèce diffusant (D)
- de la différence de concentration (dc)
une diminution des chemins de diffusion (dx)

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2. Gonflement du polymère
Grande importance suivant les propriétés du polymère
Conséquences du gonflement du polymère

- augmentation des chemins de diffusion pour le PA
diminution de la vitesse de libération
- augmentation de la mobilité des macromolécules

augmentation mobilité des molécules/ions PA incorporés
augmentation de la vitesse de libération
Diffusion du PA limitée dans la partie sèche (non gonflée)
50
Gonflement = Relaxation des chaines polymériques :
Atteinte de la concentration d’eau critique (sp du polymère) :
augmentation de la mobilité des macromolécules

Apparition d’un « front de gonflement » :
séparation partie non gonflée (mobilité réduite)/partie gonflée (mobilité accrue
51
3. Dissolution du polymère
En fonction des propriétés des polymères : dissolution ± rapide

diminution des chemins de diffusion
augmentation de la vitesse de libération des PA
52
1. Processus de libération du PA dans les cpes matriciels
2. Formulation de comprimés matriciels polymériques
- Cas de HPMC hydroxypropylmethylcellulose : agent matriciel très

courant
Formule
Contrôle de la libération par combinaison des 3 processus diffusion,
gonflement et dissolution
- Autres polymères utilisés

- dérivés cellulosiques : ethyl cellulose
- polymères acryliques
- alginates
53
3. Contrôle de la vitesse de libération du PA avec les comprimés
matriciels
a. Nature du polymère (partie 2.)
b. Ratio « charge initiale en PA/ solubilité du PA »

- seuls les molécules/ions dissous sont disponibles à la diffusion
- cristaux et agrégats amorphes de PA ne diffusent pas
Si taux initial de PA est sup à solubilité du PA: tout le PA n’est pas dissous et
donc dispo lors de la pénétration de l’eau dans le système.
Coexistence PA dissous et non dissous : formation d’un « front de diffusion »
Schéma
Font d’érosion : sépare le milieu de libération de la matrice 54

Les vitesses relatives d’évolution des 3 fronts : érosion, diffusion et

gonflement déterminent la longueur des chemins de diffusion et
la mobilité du PA et donc la vitesse de libération.
55
c. Interactions PA-polymère
interactions ion/ion : Cas des PA et polymères chargés :

Forces attractives ou répulsives entre PA et matrice
Si on recherche ralentissement de la vitesse de libération d’un PA chargé

négativement:
formuler dans une matrice chargée positivement et insoluble dans
le tractus gastro intestinal
d. Paramètres de procédés : pression de compression
Action sur la porosité du comprimé et donc sur la diffusion
56


comprimés matriciels
comprimés pelliculés
57
Comprimés pelliculés à libération contrôlée • Comprimés pelliculés – pelliculage ou enrobage par film
1. Techniques utilisées
 Enrobage
Dragéification : Enrobage pharmaceutique dérive de la confiserie (dragées)

Procédé multi étapes délicates et chronophages (3 jours pour 1 lot de cps)
Enrobage à sec par double compression (1960)

Nécessité de machines à comprimer spéciales
 Pelliculage par film (laboratoire Abbot 1964) : principale technique de

macro enrobage
- Procédé permettant de déposer sur support solide (cristaux, grains,

granules, comprimés) une mince pellicule de film polymérique 20 à 100 µm
- Procédé simple en 1 étape
- Grande possibilité de fonctionnalités en fonction du polymère pour
contrôler la libération du PA 58
Intérêts du pelliculage
Comprimés pelliculés à libération contrôlée
- suppression des caractères organoleptiques
- amélioration de l’aspect esthétique de la forme pharmaceutique
- conserver les caractéristiques macroscopiques (gravures et

barrettes de séccabilité)
- réduction des poussières et protection contre les salissures
- protection des PA fragiles (lumière, photolyse, oxygène et humidité)
- résolution des pbs d’incompatibilité entre PA : séparation physique

par enrobage
- amélioration des pptés mécaniques (transport)
- modification des pptés de libération des PA

59
Comprimés pelliculés à libération contrôlée
2. Formulation pour pelliculage
La formulation qualitative du liquide d’enrobage intègre toutes les

ingrédients nécessaires aux propriétés requises:
- polymères
- plastifiants
- substances de charges ou pigments
- solvants
Formulation de comprimés présentant des profils de libération de PA

différents.
60
Partie 1 . Influence de la forme pharmaceutique sur la cinétique
Partie 2. Stratégie de formulation pour améliorer la biodisponibilité
Agents améliorant la biodisponibilité de PA faiblement absorbés

1. Polymères
2. Transporteurs de bas PM
3. Lipides
61
1. Polymères
Avantages de systèmes de libération à base de polymères:
- libération localisée du PA : réduction des effets secondaires

systémiques
- libération prolongée du PA : diminution du nbre de prises,

observance accrue
- stabilisation du PA (ex proteines)
Ex : Zoladex ® cancer de la prostate

Gliadel® tumeur au cerveau
62
• Carbopol
Polymère hydrosoluble, de PM élevé (pas d’absorption systémique)

Réticulé et produit à partir de l’acide acrylique
Approuvé par la FDA : Carbopol 934P
Rôle :
Augmentation significative de l’absorption intestinale de PA
peptidique (héparine)
Mode d’action :
Capacité à chélater les ions Ca2+ : interfère avec les jonctions
intercellulaire et augmente la perméabilité paracellulaire
Propriétés mucoadhésives
63
• Association polycaprolactone/Eudragit®
Polycaprolactone : polymère biodégradable

Eudragit polymère acrylique, polycationique et non biodégradable
Formulation de nanoparticules d’insuline pour voie orale

Etude preclinique
64
2. Transporteurs de bas PM
Utilisation de transporteurs ou agent complexant avec une affinité
pour les structures des tissus tumoraux
• Tensio actifs
Solubilisation de PA lipophiles par formation de micelles au dessus de

la cmc
Catégories de TA
- non ioniques
POE : polyoxyde d’éthylène
- anioniques
SDS : sodium dodecyl sulfate
attention aux interactions cellulaires
- cationiques
ammoniums quaternaires
nbreux effets secondaires
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• Vitamine
•Vitamine B12
Mécanisme naturel d’absorption de la vitamine B12

Formulation et transport (laboratoire Acess)
- de peptide ou proteines
- de nanoparticules chargées en PA
Limites
- faible capacité de chargement
•Vitamine E-TPGS
66
3. Les lipides
Les lipides formulés permettent d’obtenir de nombreuses formes
•Les émulsions
•Les microémulsions
•Les systèmes auto émulsionnant: SEDDS et SMEDDS
67
 Microémulsions
- fines gouttelettes (10 et 200 nm)

- faible tension superficielle à l’aide d’un co-surfactant (0,6 nN/m) qui
abaisse la TS et améliore la fluidité du film.
- Formulation :
-phase lipophile
- phase hydrophile
- tensioactif et d’un co-surfactant
- stable thermodynamiquement et transparentes.
Les microémulsions : pas nécessairement

des dispersions mais peuvent présenter
une structure discontinue.
Trois types de microémulsions :

- huile dans l'eau (H/E)
- eau dans l’huile (E/H)
- phases bicontinues
68
Exemple : comparaison de 2 formulations

galéniques de la cyclosporine A (classe BCS II)
- Emulsion (Sandimmune®)
10% de cyclosporine A,
huile de maïs, labrafil M2125 CS (HLB 3-4), glycérol, éthanol
déshydraté 12,7%.
Cette formulation est administrée dans de l’eau, jus de fruit ou
lait, et l’émulsion huile dans eau se crée in situ.
- Microémulsion (Neoral®)
mélange de mono, di et triglycérides, d’huile de maïs, d’huile de
ricin polyhydrogénées, de cremophor RH40 (HLB 14-16), de
vitamine E (anti-oxydant), de propylène glycol, éthanol
déshydraté (deux co-solvants).
69
Contrôles:
• Taille des particules déterminée par dispersion dynamique par laser

(PCS) : grande différence entre les deux formulations :
Sandimmune® : 900 à 5 000 nm
Neoral® : 20 à 30 nm
• Stabilité thermodynamique :
Sandimmune® : instable
Neoral® : stable
• Biodisponibilité :
Etude sur 24 hommes volontaires en bonne santé: augmentation de 40%
de la biodisponibilité de la cyclosporine A avec Neoral®.
Avantages des microémulsions :

Augmentation de la solubilité des substances actives
Grande capacité de solubilisation
Bonne stabilité
Réduction de la variabilité intersujets
Réduction de l’effet des aliments
70
 Systèmes auto-émulsionnants
Objectif :
Maintenir le principe actif en solution après l’administration.
Composition
- formulation sans eau
- une phase lipophile, de tensioactifs et du principe actif.
Principe :
Formation spontanée d'une émulsion H/E ou E/H, au moment du contact
avec le milieu gastro-intestinal.
Les systèmes binaires : formulation simple

Les systèmes d’administration auto-émulsionnants (SEDDS)
Les systèmes d’administration auto-microémulsionnants
(SMEDDS®) breveté par Gattefossé
71
Amélioration de la biodisponibilité avec systèmes auto émulsionnants:
- augmentation de la solubilité en maintenant le PA en dispersion

moléculaire
- augmentation de la surface d’échange
- rapidité d’action
- réduction de l’effet des aliments
- excellente reproductibilité
- pas de variations inter sujets
72
Systèmes binaires
Composition :
Simple mélange de PA et d’excipients renforcateurs de la
biodisponibilité : labrasol®, gelucire®, labrafil ®
Catégorie Produit Nom chimique HLB

TG à longues Labrafil Polyoxyethylated oleic 4
chaines glycerides
TG à chaines Gelucire 44/14 Polyoxyethylated lauric 14
moyennes glycerides
Labrasol Caprylacaproyl mono 5
glycerides
Mode d’action
Excipients capables de s’auto émulsionner au contact de l’eau de liquides
du TGI: fine émulsion huile/eau avec dispersion très fine du PA
73
Système SEDDS (self emulsifying drug delivery systems)
Composition
Solution d’huile et de TA non ioniques avec HLB 12-14 (hydrophile) (30 à
60% m:m).
Mode d’action
Formation d’une microémulsion H/E après une légère agitation dans
l’eau ou liquides biologiques.
Forte concentration en TA : évite la précipitation des PA dans le lumen

intestinal
Grand pouvoir de solubilisation et de dispersion de PA

donc augmentation de l’absorption de PA lipophiles
74
ABSORPTION DES SYSTEMES AUTO-EMULSIONNANTS
Réestérification ⇒
TG + cholestérol + PL
Micelles ⇒ chylomicrons
Émulsion fine mixtes
Lipases
A
Voie
pancréatiques B lymphatique
Sels S
AG + biliaires : T.A.
β-monoglycérides O
SEDDS Fluides
LIPOLYSE SOLUBILISATION
R
SMEDDS intestinaux
P
T
I
O Veine
porte
N
Microémulsion Pgp
CytP450
pH 75
Système SMEDDS :
Application à la formulation de la SIMVASTATINE (classe II, ttt

d’hypercholesterolemie)
Comparer la biodisponibilité de la simvastatine à partir du Zocor 20 mg
et d’une formulation SMEDDS.
Formule SMEDDS
Lipide Surfactant Co-surfactant
Capryol 90 Cremophor EL Carbitol
Propylène glycol Éther oxyde d’huile de ricin Ethyldiéthylène glycol
monocaprylate HLB = 13 HLB = 17
HLB = 4
28% 28%
37%
Bok Ki Kang et al. IJP Vol 274 2004 65-73.
76
Agents améliorant la biodisponibilité de PA faiblement absorbés CAS DE LA SIMVASTATINE : RESULTATS IN VITRO
SMEDDS
% libéré
Zocor® cpe
Temps (h)
Profils de dissolution de la simvastatine à partir de formulations SMEDDS et Zocor 20 mg. Bok Ki
Kang et al. IJP Vol 274 2004 65-73
 Simvastatine solubilisée en fines gouttelettes (∅ : 33nm) dans le fluide

intestinal ⇒ ↑ biodisponibilité du P.A. classe II.
 % de libération de la simvastatine en 24h :

- Zocor 20 mg : 40%
- SMEDDS : 80%
77

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UMR 5253 - Institut de Chimie Moléculaire

et des Matériaux de Montpellier

Mise au point d’un produit optimisé à partir d’une molécule thérapeutique

effets secondaires : ratio bénéfice/risque

Avantages du concept de formulation

1 ou plusieurs principes actifs

+ des excipients de formulation

+ des procédés technologiques

Formes pharmaceutiques Formes pharmaceutiques

à libération modifiée à libération contrôlée ou

fonction de la voie d’administration:

1. LES FORMES CONVENTIONNELLES

2. LES FORMES A LIBERATION MODIFIEE

Partie 2 Stratégie de formulation pour améliorer la biodisponibilité

Caractéristiques de la voie orale

- absorption des formes à libération prolongée

Trois étapes majeures : libération, dissolution et absorption

1. Formes pharmaceutiques conventionnelles

Formes pharmaceutiques liquides

Formes pharmaceutiques solides

Les formes liquides Les formes solides

= liquide pour administration orale (Phée. Eur.) contenant un PA (1 ou plus)

• Nature des formes liquides :

• Conditionnement : unidose ou multidose

• Administration : en fonction de la précision demandée par le PA :

1. Les solutions aqueuses

SOLUTION STAGO® DILUÉE

Solution buvable : Flacon de 550 ml.

Excipients : huile essentielle de menthe poivrée, glycérol, alcool, tartrazine (E 102),

Préparations aqueuses de saveur sucrée et de consistance visqueuse.

- Saccharose (environ 65%, minimum 45% m/m)

 Conservation : altération liée à la concentration en sucre :

Sirop : Flacons de 150 ml et de 300 ml, avec godet de 15 ml

Excipients : acide citrique monohydraté, rouge cochenille A (E 124), arôme naturel de

Titre alcoolique : 2,7 % (v/v).

solides dispersés sous forme de fines particules dans un milieu de

Suspension buvable à 4 % : Flacon de 90 ml, avec cuillère-mesure de 5 ml.

Suspension buvable : p c mes

Excipients : parahydroxybenzoate de méthyle, polysorbate 80, saccharine

Teneur en sodium : 39 mg pour 100 g, soit 2,14 mg par cuillère-mesure.

Suspension buvable à 2 % : Flacon de 30 ml, avec cuillère-mesure de

Suspension buvable : p c mes

Excipients : saccharose, carbomère (carbopol 974P), laurylsulfate de sodium, arôme banane,

Teneur en saccharose : 1,40 g/c mes

Attention : homogénéité de taille sinon ségrégation

Cas du menthol, du camphre :volatilisation prévenue ou retardée par l’utilisation

papier glacé ou cireux

= combinaison de solides qui donne un mélange liquide à t°c ambiante

phénol, camphre, menthol, thymol,

- Mélanges hygroscopiques et déliquescents

- uniformité en teneur (UV, HPLC)

- uniformité de masse (cas de unidoses)

 Conditionnement - Type de poudre

Nature des récipients :

Préparations de consistance solide, constituées d’une enveloppe dure

2.1. Capsules dures = gélules

Comportent une enveloppe constituée par 2 parties cylindriques

seconde (coiffe) est emboîtée sur la première.

DOLIPRANE® 500 mg formes orales

Gélule (jaune et bleu) : Boîte de 16, sous plaquettes thermoformées.

Paracétamol (DCI) 500 mg

Excipients : amidon de riz, distéarate de glycérol, stéarate de magnésium.

Enveloppe de la gélule : gélatine, dioxyde de titane (E 171), jaune de quinoléine