Revue d’oncologie hématologie pédiatrique (2015) 3, 4—12

Disponible en ligne sur

ScienceDirect
www.sciencedirect.com

MISE AU POINT

Recommandations d’utilisation
des agonistes du récepteur
de la thrombopoïétine dans le purpura
thrombopénique immunologique
de l’enfant et de l’adolescent
French guidelines for the use of thrombopoietin receptor agonists in children
and teenager with immune thrombocytopenia

M. Pasquet a,∗,b, N. Aladjidi c, C. Guitton d, T. Leblanc e,

Y. Pérel c, G. Leverger f

a
Unité d’hématologie pédiatrique, hôpital des Enfants, CHU de Toulouse, 330, avenue de
Grande-Bretagne, TSA 70034, 31059 Toulouse, France
b
CRCT, équipe 16, Inserm U1037, 31059 Toulouse, France
c
Unité d’hématologie pédiatrique, Centre de référence national des cytopénies
auto-immunes de l’enfant (CEREVANCE), CIC-pédiatrique—Inserm CIC 0005, groupe hospitalier
Pellegrin, CHU de Bordeaux, 33000 Bordeaux, France
d
Unité d’hématologie pédiatrique, Le Kremlin Bicêtre, 94270 Paris, France
e
Unité d’hématologie pédiatrique, hôpital Robert-Debre, 75019 Paris, France
f
Unité d’hématologie pédiatrique, hôpital Armand-Trousseau, AP—HP, GHUEP, 75012, Paris,
France

Reçu le 29 octobre 2014 ; accepté le 30 décembre 2014

Disponible sur Internet le 27 janvier 2015

MOTS CLÉS Résumé Le purpura thrombopénique immunologique (PTI) est une maladie auto-immune
Agonistes du caractérisée par une diminution du chiffre de plaquettes circulantes entraînant une majoration
récepteur à la du risque hémorragique. Une minorité d’enfants porteurs de PTI chronique (évolution > 1 an)
thrombopoïétine nécessite une intervention thérapeutique afin de prévenir une hémorragie sévère, notamment
(TPO) ; intracérébrale. Les thérapeutiques utilisées sont alors les immunoglobulines, les corticoïdes,

∗ Auteur correspondant.
Adresse e-mail : pasquet.m@chu-toulouse.fr (M. Pasquet).

http://dx.doi.org/10.1016/j.oncohp.2014.12.006
2213-4670/© 2015 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
Agonistes du récepteur à la thrombopoïétine et purpura thrombopénique immunologique de l’enfant 5

Purpura la splénectomie ou les immunosuppresseurs. Les agonistes du récepteur de la thrombopoïé-

thrombopénique tine (ARTPO) se singularisent par un mode d’action radicalement différent en stimulant, de
immunologique ; façon dose-dépendante, la production plaquettaire, et leur efficacité a conduit à reconsidé-
Enfant rer le mécanisme partiellement « central » des PTI. Deux ARTPO sont commercialisés en France
depuis 2009 et 2010 pour le PTI chronique réfractaire de l’adulte mais aucun n’a d’autorisation
de mise sur le marché (AMM) chez l’enfant : le romiplostim (Nplate® ) administré par voie sous-
cutanée et hebdomadaire, et l’eltrombopag (Revolade® ) administré quotidiennement per os.
Cette revue décrit les enjeux, le rationnel et les conditions d’utilisation de ces nouvelles thé-
rapeutiques dans le PTI de l’enfant. En l’absence d’AMM, la prescription est encadrée par une
recommandation temporaire d’utilisation (RTU), et les paramètres d’efficacité et de tolérance
sont enregistrés par le Centre de référence national des cytopénies auto-immunes de l’enfant
(CEREVANCE).
© 2015 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

KEYWORDS Summary Immune thrombocytopenia (ITP) is an autoimmune disorder characterized by a

Thrombopoietin low circulating platelets count associated with the risk of haemorragy. A minority of children
(TPO) receptor with chronic ITP (evolution > 1 year) require therapeutic intervention to prevent the occur-
agonists; rence of severe haemorrhages including intracerebral haemorrhages. Therapeutic approaches
Immune used for chronic childhood ITP are intravenous immunoglobulins, corticosteroids, splenectomy
thrombocytopenia; and immunosuppressive therapies. Thrombopoietin receptor agonists (ARTPO) act in a radically
Child different way by stimulating, in a dose-dependant manner, the platelets production and their
efficiency led to reconsider the partially ‘‘central’’ mechanism of ITP. Two ARTPO are available
in France since 2009 and 2010 for chronic refractory ITP in adults, but none has a marketing
authorization (AMM) in children. Romiplostim (Nplate® ) is given weekly by subcutaneous route
whereas eltrombopag (Revolade® ) is given daily and orally. This review describes the challenges,
the rational and the conditions of use of these new molecules in childhood ITP. In the absence
of market approval, the prescription relies on ‘‘recommandations temporaires d’utilisation’’
(RTU) and efficacy and tolerance must be registered by the ‘‘Centre de référence national des
cytopénies auto-immunes de l’enfant (CEREVANCE)’’.
© 2015 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.

Introduction : les enjeux du traitement du intermittente, à un score de Buchanan ≥ 3 ou un taux de pla-

PTI de l’enfant et de l’adolescent
Le purpura thrombopénique immunologique (PTI) pose deux
problèmes : d’une part le risque d’hémorragie grave vis-
cérale ou cérébro-méningée dont l’incidence est faible de
l’ordre de 0,1 à 0,9 % des cas, et d’autre part son retentis-
sement sur la qualité de vie des enfants [1].
Cette maladie auto-immune rare atteint chaque année
2 à 6/100 000 enfants de moins de 15 ans, et évolue vers la
chronicité dans environ 20 à 25 % des cas [2]. Elle est caracté-
risée par une thrombopénie parfois profonde, intermittente
ou constante, entraînant un risque d’hémorragie viscérale
ou intracrânienne sévère. La sévérité du syndrome hémor-
ragique est évaluée chez l’enfant par le score pédiatrique
de Buchanan [3], et son retentissement sur la vie quoti-
dienne par des échelles de qualité de vie spécifiques [4].
Les formes sévères de PTI chronique (moins de 25 % des cas
de PTI chronique) sont définies par un risque hémorragique
élevé, une asthénie marquée, ou une altération de la qua-
lité de vie justifiant d’une escalade thérapeutique [5] : ces
formes sont associées le plus souvent, de façon constante ou
quettes < 10 G/L. Les mesures d’accompagnement quotidien
des enfants incluent le maintien d’une scolarité normale,
autant que possible le maintien d’une activité physique
adaptée, l’ajustement des contrôles de numérations et de
la gestion des situations d’urgence. Sont impliqués tous les
acteurs de la ville et de l’hôpital, à un degré dépendant en
partie de la dynamique familiale et du lieu de résidence de
l’enfant.
La prise en charge du PTI de l’enfant a fait l’objet de
recommandations nationales (HAS PNDS 2009) et interna-
tionales [6—8]. Les traitements sont proposés par analogie
avec les adultes, même si le contexte sous-jacent est par-
fois différent et que la majorité des PTI de l’enfant guérit
spontanément. Dans les formes réfractaires aux traitements
de première ligne (immunoglobulines intraveineuses (IgIV)
ou corticoïdes), lorsqu’existent des signes de sévérité, un
traitement de deuxième ligne (immunosuppresseurs, splé-
nectomie, chimiothérapie) est souvent proposé, visant à
limiter les signes hémorragiques et tenant compte du ratio
bénéfice/risque. La splénectomie permet chez l’enfant une
« guérison » dans 75 à 80 % des cas, mais les risques infectieux
6 M. Pasquet et al.

et thromboemboliques, persistant toute la vie, font décaler

le plus possible l’indication de ce traitement radical [9].
Les données de la littérature ne permettent pas d’avoir en
2014 un raisonnement basé sur des preuves pour définir le
meilleur traitement de seconde ligne, et le choix est actuel-
lement laissé au clinicien en concertation avec les familles.

Rationnel de l’utilisation des agonistes du

récepteur de la thrombopoïétine
Les agonistes du récepteur de la thrombopoïétine (ARTPO)
se singularisent par un mode d’action radicalement dif-
férent des thérapeutiques évoquées ci-dessus (modulation
immunologique) : ils stimulent, de façon dose-dépendante,
la production plaquettaire [10]. La thrombopoïétine (TPO)
est le principal facteur de modulation de la production
plaquettaire, et des molécules stimulant le récepteur à la
thrombopoïétine ont été développées dans des études cli-
niques depuis 2006. Leur efficacité a conduit à reconsidérer
le mécanisme partiellement « central » des PTI (atteinte de
la lignée mégacaryocytaire et déficit relatif en TPO).

Physiologie : mégacaryopoïèse et
thrombopoïétine
La mégacaryopoïèse est le processus cellulaire permettant,
à partir de cellules souches hématopoïétiques pluripotentes
de conduire à la génération de plaquettes par fragmenta-
tion (Fig. 1 et 2). Cette production est contrôlée par de
nombreuses cytokines comme l’interleukine-6 (IL6), le stem
cell factor et l’IL1, mais la seule cytokine indispensable à la
maturation mégacaryocytaire est la TPO [11].
Le gène de la TPO, dont le locus est situé en 3q26.33-
q27, code pour une protéine de 332 acides aminés, dont
la partie N-terminale est essentielle pour l’activité biolo-
gique, et la partie C-terminale pour la stabilité et donc
la durée de vie de la protéine (20 à 40 h). Le récepteur à
la TPO (TPO-R) est une protéine glycosylée présente à la
surface des mégacaryocytes mais aussi de nombreux précur-
seurs hématopoïétiques [12]. L’action de la TPO ne concerne Figure 1. Mécanisme de la régulation de la TPO. La TPO est
pas seulement la régulation plaquettaire et mégacaryocy- produite en quantité constante par le foie et la rate et son taux
taire dans le sang mais aussi la prolifération et la survie des plasmatique est régulé grâce à la fixation à son récepteur et la
cellules souches médullaires dans les modèles murins [13]. dégradation de la protéine.
D’après Stasi et al., Blood 2010.

Les 2 ARTPO disponibles en France européenne le 04/02/2009, et est commercialisé en France

Deux ARTPO sont commercialisés mais aucun n’a d’auto-
risation de mise sur le marché (AMM) chez l’enfant en
France. Ces molécules ne présentent pas d’homologie de
structure avec la TPO, ce qui permet d’éviter le risque de
survenue d’anticorps anti-TPO qui avait été noté avec la TPO
recombinante.
Le romiplostim (Nplate® , Amgen) est un oligopeptide de
synthèse (4 éléments) couplé au fragment Fc des immuno-
globulines (peptibody) et agit par compétition avec la TPO.
Il est administré par voie sous-cutanée de façon hebdoma-
daire à la posologie de 1 à 10 ␮g/kg/j. Il a obtenu l’AMM
depuis le 18/05/2009.
L’eltrombopag (Revolade® , GSK) est une molécule inter-
agissant avec le domaine transmembranaire du TPO-R
humain. Il est administré par voie orale de façon quoti-
dienne, à la posologie de 25, 50 ou 75 mg. Il a obtenu l’AMM
européenne le 11/03/2010, et est commercialisé en France
depuis le 01/06/2010.
Les deux médicaments activent le récepteur de la TPO et
des cascades de signalisation similaires mais non identiques
à celles de la thrombopoïétine endogène (TPO) permettant
la prolifération et la différenciation des mégacaryocytes à
partir des précurseurs de la moelle osseuse.
Agonistes du récepteur à la thrombopoïétine et purpura thrombopénique immunologique de l’enfant
Figure 2. Représentation schématique des voies de signalisation liées à l’activation du récepteur à la thrombopoïétine. Sont aussi
représentés les sites de liaison respectifs des 2 ARTPO disponibles.
D’après Deutsch, BJH, 2013.
Des études d’efficacité et de tolérance de phase III, ran-
domisées en double insu (versus placebo), ont inclus depuis
2008 plus de 1000 patients adultes [14—16]. Romiplostim et
eltrombopag ont obtenu une AMM chez l’adulte splénec-
tomisé présentant un PTI chronique réfractaire aux autres
traitements (par exemple corticoïdes, immunoglobulines).
Ils peuvent être envisagés comme traitement de seconde
intention chez l’adulte non splénectomisé quand la chirurgie
est contre-indiquée.
Revue de la littérature des données chez
l’adulte
Les données issues des études de phase I à III ont montré
que ces thérapeutiques permettaient une ascension pla-
quettaire importante à la fois chez les volontaires sains et
chez les patients adultes présentant un PTI. Après les études
pré-cliniques chez des volontaires sains [17], les premières
études de phase I/II ont montré une augmentation du chiffre
plaquettaire de manière dose-dépendante, sans effets indé-
sirables notables hormis l’observation d’un rebond de la
thrombopénie à l’arrêt du traitement chez 4 patients sur les
21 traités par romiplostim. Aucun anticorps neutralisant n’a
été mis en évidence aux États-Unis ni en Europe [18,19].
Deux essais princeps de phase III randomisés en double
insu ont été effectués :
• le romiplostim a été administré pour une durée de 6 mois,
versus placebo, à 63 patients avec PTI splenectomisés et
62 patients avec PTI non splénectomisés. Une réponse
plaquettaire (plaquettes > 50 G/L pendant 4 semaines au
7
moins) a été observée chez respectivement 79 % et 88 %
des patients traités versus 0 et 14 % des patients non trai-
tés. Dans l’étude d’extension, la réponse persistait dans
77 % des cas à moyen et long terme avec une diminution
des signes hémorragiques de 20 à 40 %. La dose moyenne
administrée de romiplostim était de 5,9 ug/kg/semaine
dans l’étude d’extension. Dans ces 2 études, 87 % des
patients ont pu diminuer ou arrêter les thérapeutiques
concomitantes pour leur PTI, notamment les IgIV et les
corticoïdes. Ceci permet potentiellement de minimiser la
morbi-mortalité chez des patients adultes souvent traités
longuement par immunosuppresseurs [14,20] ;
• l’eltrombopag a été administré à 114 patients pour un PTI
chronique ou réfractaire pendant 6 semaines à la posolo-
gie journalière de 50 mg. Après 3 semaines de traitement,
si les plaquettes étaient ≤ 50 G/L, la posologie pouvait
être augmentée à 75 mg/j : 59 % des patients traités par
eltrombopag versus 16 % recevant un placebo ont répondu
au jour 43 de l’étude selon des critères d’évaluation simi-
laires [21].
Par la suite, plus d’une quinzaine d’essais cliniques de
phase III et de suivi ont été menés, avec le romiplostim
[16,22] ou l’eltrombopag [23]. Ils ont montré, pour près de
1000 patients, qu’à 5 ans ces traitements restaient efficaces
avec un profil de tolérance acceptable.
Quelques cas cliniques ont aussi été rapportés dans leur
utilisation en urgence devant un syndrome hémorragique
sévère en association avec les thérapeutiques convention-
nelles [24].
Enfin les premières études de remplacement d’un ago-
niste par l’autre en cas d’échec du premier ont montré
8 M. Pasquet et al.
la possibilité d’une récupération d’efficacité dans 46 %
des cas (romiplostim substitué pour l’eltrombopag) à 80 %
des cas (eltrombopag substitué par le romiplostim) [25].
Il est à noter qu’aucune étude n’est disponible compa-
rant l’équilibre bénéfice—risque du romiplostim et de
l’eltrombopag.
Le profil de sécurité des ARTPO chez l’adulte est donc
décrit avec un recul maintenant de plus de 5 ans
[15,16,20,22,26]. Les travaux publiés ne montrent pas
d’augmentation de la mortalité liée au traitement, ni finale-
ment d’augmentation significative du risque de thrombose
(5 à 6,5 % selon les études) malgré les grandes oscillations
parfois observées du taux de plaquettes.
Les effets secondaires fréquemment observés pour les
2 molécules sont les céphalées, arthralgies, douleur au
point d’injection, asthénie et rhinite (10 à 79 % des cas).
Une toxicité hépatique (cytolyse hépatique) et ophtalmo-
logique potentielle et réversible de l’eltrombopag exige
une surveillance régulière. La présence d’anticorps neu-
tralisants a été parfois retrouvée mais sans conséquence
clinique décrite. Le risque de rebond de la thrombopénie
à l’arrêt du traitement est évalué à 5 à 7 %. Le pro-
blème principal limitant potentiellement l’utilisation de ces
molécules est la survenue d’une fibrose médullaire avec aug-
mentation du risque de dépôts réticuliniques ; ceci a été
observé principalement chez des sujets âgés et splénecto-
misés. Globalement, l’incidence d’une fibrose médullaire
a été estimée à 1,5 à 8 % des sujets et ceci apparaît
comme réversible à l’arrêt de l’ARTPO. Enfin, le problème
de l’implication des ARTPO dans les voies de leucémo-
génèse reste non résolu à ce jour, il a été décrit dans
des modèles murins et publié dans quelques cas cliniques
[27,28]. La difficulté résiste dans l’identification parfois
complexe de formes myélodysplasiques dans la population
de patients présentant un PTIC, ce qui justifie des explora-
tions médullaires à l’instauration et durant le suivi de ces
médicaments.
Revue de la littérature des données chez
l’enfant
La littérature concernant l’utilisation des ARTPO chez
l’enfant reste pauvre en 2014.
Concernant le romiplostim, cinq petites séries pédia-
triques ont été publiées à ce jour, concernant une cinquan-
taine d’enfants, dont une série rétrospective française.
La première étude multicentrique (États-Unis, Espagne,
Italie) a été menée entre 2007 et 2009 : 22 patients entre
12 mois et 17 ans, présentant un PTI depuis plus de 6 mois,
ont été randomisés pour recevoir du romiplostim (n = 17) ou
un placebo (n = 5) à la posologie initiale de 1 ␮g/kg/semaine.
Une réponse plaquettaire (≥ 50,109 /L) a été notée chez 88 %
des patients dès la semaine 2 avec ascension plaquettaire
pendant 7 semaines, maintenue dans l’étude d’extension
sur 4 semaines. Les effets indésirables étaient modérés,
essentiellement céphalées, nausées et douleur abdominale.
Aucun patient n’a bénéficié de suivi médullaire [29].
Elalfy et al. ont rapporté une seconde étude randomi-
sée de 18 patients présentant un PTI chronique, 12 recevant
du romiplostim et 6 un placebo pendant 12 semaines. Ils
notent une diminution rapide, dès la première semaine,
du syndrome hémorragique grade 3 (33 % vs 0 %) et grade
2 (50 % vs 17 %) et 50 % d’effets indésirables « de classe »
(céphalées, arthralgies, douleur au point d’injection, asthé-
nie et rhinite). Une analyse par myélogramme et biopsie
ostéomédullaire à j0 et à la semaine 18 ne montre pas de
myélofibrose [30].
L’étude rétrospective française décrivant l’utilisation du
romiplostim chez 10 patients porteurs de PTI chronique a
montré un taux de réponse clinique et biologique de 50 %
avec un suivi médian de 25 mois. Ce taux inférieur à celui qui
est publié dans la littérature peut s’expliquer par la sévérité
clinico-biologique particulière des patients [31].
Dans une petite série rétrospective égyptienne de
7 patients pédiatriques porteurs de PTI chronique le romiplo-
stim permettait d’obtenir une réponse complète durable et
3 réponses partielles transitoires [32]. Enfin, pour 3 enfants
espagnols traités par romiplostim, comme pour une partie
des précédents, la réponse se caractérise par des oscillations
et un épuisement en 10 à 24 semaines [33].
Par ailleurs, une étude évaluant la qualité de vie de
88 enfants, traités par romiplostim pour un PTI chronique
par l’échelle spécifique Kid’s ITP Tool, a mis en évidence
une tendance à l’amélioration de la qualité de vie, plus
significative sur l’évaluation par les parents que par l’enfant
lui-même. Chez l’adulte, les effets sur la qualité de vie ne
se manifestent qu’au-delà de 6 semaines de traitement [4].
De nombreuses études sont actuellement en cours : une
étude de phase III randomisée en double insu contre pla-
cebo aux État-Unis, Canada et Australie (Study 20080279),
une étude ouverte d’extension de suivi au long terme (Study
20090340), et une étude ouverte internationale de phase
IIIb, visant à apprécier l’efficacité et la tolérance au long
terme, qui incluera 200 enfants dans 50 centres et impli-
quera la réalisation de biopsies ostéomédullaires (Study
20101221). Ces études permettront dans un avenir proche
de préciser la place des ARTPO chez l’enfant.
Concernant l’eltrombopag, seules des observations iso-
lées ont été rapportées, et les résultats des études
internationales pédiatriques PETIT et PETIT2 ont été tout
récemment présentés à l’EHA en mai 2014. Dans l’étude
PETIT de phase I/II, l’administration d’eltrombopag était
randomisée chez 45 patients versus 22 recevant un placebo,
62 % des patients versus 37 % ont atteint l’objectif principal
(plaquettes > 50 G/L des semaines 1 à 6 sans autre thérapeu-
tique). Les réponses observées dans le bras eltrombopag ont
été similaires quel que soit l’âge. Quarante-trois pour cent
des patients ont maintenu cette réponse à 12—24 mois dans
la phase d’extension. Les effets secondaires ont été simi-
laires dans les 2 groupes, une élévation des transaminases
et des atteintes ophtalmologiques ont été notées dans la
phase d’extension, motivant l’arrêt chez 2 patients (Bussel,
EHA, 2014).
Dans l’étude de phase III randomisée en double insu
PETIT2, 40 % des patients recevant l’eltrombopag ver-
sus 3 % des patients recevant un placebo ont atteint
l’objectif principal (plaquettes > 50 G/L pendant au mini-
mum 6/8 semaines d’étude entre les semaines 5 à 12,
p < 0,001), et ce avec une réduction de la symptomatolo-
gie hémorragique et de l’utilisation de thérapeutiques de
recours (19 % à 13 %). Le profil de tolérance était compara-
ble au profil établi chez les adultes (3/87 patients ont arrêté
Agonistes du récepteur à la thrombopoïétine et purpura thrombopénique immunologique de l’enfant
leur traitement dans la phase d’extension en raison d’effets
secondaires)(Grainger, EHA, 2014).
Les études engagées pour le romiplostim et pour
l’eltrombopag, dans le contexte d’un plan d’investigation
pédiatrique européen, devraient conduire à l’obtention
d’une AMM chez l’enfant.
Recommandations internationales pour
l’enfant
En 2010, un consensus international a été publié, décrivant
les éléments d’investigations, cliniques et biologiques ainsi
que les traitements des PTI de l’enfant et de l’adulte [8].
Les experts ont classé le PTI en 3 périodes sur une base tem-
porelle : PTI aigu (0 à 3 mois du diagnostic), persistant (3 à
12 mois) et chronique (> 1 an). Un traitement médical est
recommandé pour la première année d’évolution ; la splé-
nectomie reste la principale seconde ligne de traitement en
cas de PTI chronique réfractaire. Chez l’adulte, les ARTPO
ont une place après échec de la splénectomie, ou en cas
de contre-indication. Leur délai d’action est pour le romi-
plostim visible dès j4—j9, et pour l’eltrombopag d’une à
deux semaines. Il n’existe pas dans ce document de recom-
mandations concernant l’utilisation d’ARTPO dans le PTI
chronique de l’enfant. De même, dans les recommandations
de l’American Society of Haematology publiées en 2011 [7],
l’utilisation des ARTPO chez l’enfant n’est pas mentionnée.
Recommandations françaises pour l’enfant
Les ARTPO n’ont pas été mentionnés dans le PNDS rédigé
en 2009, compte tenu de l’absence d’études pédiatriques
publiées, et de l’absence d’AMM en France pour l’enfant.
Bonnes pratiques cliniques : groupe
CEREVANCE
Compte tenu de ce qui précède, le CEREVANCE, centre de
référence des cytopénies auto-immunes de l’enfant, a sou-
haité depuis 2010 encadrer les indications et la surveillance
de l’équilibre bénéfice—risque de ces traitements nouveaux
et prometteurs.
Les indications sont autant que possible discutées en
concertation régionale ou nationale (modalités sur le
site www.cerevance.org). Après information et accord
des parents, les données du dossier médical de l’enfant
sont enregistrées dans la cohorte prospective de suivis
OBS’CEREVANCE, coordonnée à Bordeaux, et qui rassemble
mi-2014, 10 ans après sa création, près de 1000 enfants
suivis pour PTI chronique, anémie hémolytique auto-
immune, ou syndrome d’Evans. Enfin, dans l’attente de
l’obtention d’une AMM pédiatrique, l’ANSM a accordé en
octobre 2013 une recommandation temporaire d’utilisation
(RTU) pour le romiplostim et l’eltrombopag, dans le PTI
chronique réfractaire de l’enfant et de l’adolescent de
moins de 18 ans. Les données d’efficacité et de tolérance
sont enregistrées par le CEREVANCE, et des rapports et
9
analyses, en particulier de pharmaco-vigilance, seront régu-
lièrement transmis à l’ANSM.
Définir des recommandations concernant l’indication et
les modalités d’utilisation de ces médicaments dans le PTI de
l’enfant implique la prise en compte de plusieurs données :
• l’existence rare de formes hémorragiques sévères à risque
vital, et la nécessaire prévention de ce risque hémorra-
gique imprévisible pour tous ;
• le retentissement non négligeable de cette maladie « non
maligne » sur la qualité de vie de certains enfants et ado-
lescents (asthénie, anxiété) ;
• les données d’efficacité clinique et biologique des ARTPO
chez l’adulte et dans de petites cohortes pédiatriques,
qui paraissent équivalentes pour le romiplostim et
l’eltrombopag ;
• l’absence à ce jour d’étude de suivi permettant de déter-
miner avec certitude les effets indésirables à long terme
d’une administration à l’enfant ;
• la prise en compte du caractère uniquement suspensif
de l’action thérapeutique dans une maladie à évolution
capricieuse, qui peut, même dans les formes chroniques,
être spontanément résolutive chez l’enfant ;
• la possibilité de laisser le choix à l’enfant et à sa famille,
entre une administration hebdomadaire par voie sous-
cutanée, ou une administration orale quotidienne ;
• enfin le coût non négligeable de ces médicaments
et l’impact médicoéconomique potentiellement associé
en cas de dérives : romiplostim (ampoule de 250 ␮g :
677 euros), eltrombopag (comprimés à 12,5, 25 et 50 mg
non sécables, 1 cpm de 50 mg : 75 euros). À noter
l’absence de présentation galénique adaptée à l’enfant
(conditionnements des flacons de romiplostim obli-
geant à jeter une partie de l’ampoule ouverte ; sirop
d’eltrombopag en cours d’évaluation mais non encore dis-
ponible).
Pour les membres du comité scientifique de CERE-
VANCE, les indications de romiplostim ou d’eltrombopag
pour l’enfant et l’adolescent de moins de 18 ans atteints
de PTI pourraient être les suivantes :
• PTI aigu, persistant ou chronique avec syndrome hémor-
ragique sévère à risque vital ou fonctionnel (score de
Buchanan à 4 ou 5, hémorragie cérébro-méningée ou vis-
cérale) ; l’ARTPO peut être associé soit d’emblée aux
thérapeutiques d’urgence usuelles (IgIV, bolus de cor-
ticoïdes, transfusions de plaquettes), soit en cas de
résistance ;
• PTI chronique avec score hémorragique de Bucha-
nan ≥ 3, altération de la qualité de vie ou épisodes
d’asthénie marquée, et plaquettes < 10 000, réfractaire
aux IgIV/corticoïdes, et à au moins à une seconde ligne
thérapeutique (immunosuppresseur, splénectomie) ;
• PTI chronique dans le but de retarder ou d’éviter
un geste de splénectomie, ou dans l’attente de
l’efficacité d’immunosuppresseurs ou hydroxychloroquine
(3—4 mois) ;
• PTI chronique avec altération majeure de la qualité de vie
chez un enfant ou un adolescent, à une période où la pra-
tique d’activités notamment physiques ou l’acquisition
de l’autonomie d’adulte peuvent être très perturbées
par le caractère capricieux et imprévisible du PTI. Cette
indication devra rester exceptionnelle et temporaire, et
10 M. Pasquet et al.

Tableau 1 Données galéniques et pharmacologiques des ARTPO.

Romiplostim Eltrombopag
Dosages Ampoules pour sous-cutanée de 250 et Comprimés de 12,5, 25 et 50 mg non
500 ug sécables
Pas de suspension buvable
Dilution ou administration Reconstitution dans 0,7 (ampoule de Per os
250 ug) ou 1,2 mL (ampoule de 500 ug) Au moins 4 h avant ou après la prise
d’anti-acides ou de produits laitiers
Posologie initiale 1 ug/kg/semaine Âge 12—17 ans : 50 mg/j (patients d’Asie
3 ug/kg/semaine si signes hémorragiques SE 25 mg/j)
menaçants Âge 6—11 ans : poids < 27 kg, 12,5 mg ;
poids ≥ 27 kg, 25 mg (idem Asie SE).
Âge 1—5 ans : 0,7 mg/kg
Adaptation thérapeutique Augmentation de 1 ug/kg/semaine pour Augmentation de 12,5 mg/semaine pour
obtention pq > 50 G/L obtention pq > 50 G/L
Si pq entre 150 et 400 G/L : dose Si pq entre 150 et 400 G/L : dose
identique identique
Si pq > 400 G/L : baisser de Si pq > 400 G/L, baisser de
1 ug/kg/semaine 12,5 mg/semaine
Dose maximale 10 ug/kg/semaine 75 mg/j
Critères d’arrêt Absence de réponse clinique et Absence de réponse clinique et
biologique après 4 semaines de biologique après 4 semaines de
traitement à dose maximale traitement à dose maximale
Pq : plaquettes.

s’associer aux autres mesures d’accompagnement de vie
quotidienne ;
• PTI chronique et préparation à un geste chirurgical pro-
grammé (splénectomie, extraction de dents de sagesse,
amygdalectomie) ; la prescription d’ARTPO sera ici tran-
sitoire, encadrant le geste à risque hémorragique.
Modalités des traitements par ARTPO et de leur sur-
veillance (Tableau 1) :
• le traitement par ARTPO est précédé par :
◦ un examen clinique complet vérifiant l’absence de
contre-indication, et évaluant le rythme et la sévé-
rité des poussées hémorragiques (score de Buchanan),
l’asthénie et la qualité de vie,
◦ un bilan sanguin : NFS, plaquettes, volume globulaire
moyen, frottis attentif à la recherche de signes de myé-
lodysplasie,
◦ nous recommandons la réalisation préalable d’un
contrôle du myélogramme, avec analyse cytologique
et cytogénétique. Si, pour une raison clinique, le
patient nécessite une anesthésie générale, une ponc-
tion biopsie osseuse peut être utile, pour la surveillance
ultérieure de fibrose ou de dépôts réticuliniques ;
cependant le risque hémorragique individuel et le
risque anesthésique doivent être bien évalués par le
clinicien et cet examen ne sera pas réalisé si tel est le
cas,
◦ avant eltrombopag, il est recommandé de réaliser
un bilan hépatique et un examen ophtalmologique
complet (cataractes sous traitement chez l’adulte) ;
• le traitement par romiplostim est débuté à la posolo-
gie de 1 ␮g/kg par voie sous-cutanée, augmentée de
1 ␮g/kg/semaine jusqu’à l’obtention d’un taux de pla-
quettes > 50 G/L (fiche RCP produit). Le traitement pourra
être débuté d’emblée à 3 ␮g/kg si signes hémorragiques
menaçants ;
• le traitement par eltrombopag est débuté chez l’adulte
à la posologie de 50 mg/j per os en une prise. Chez les
patients pédiatriques et originaires d’Asie de l’Est, la
dose initiale doit être réduite à 25 mg (étude PETIT et
RCP). L’augmentation de dose est réalisée par paliers de
25 mg, avec une posologie maximum de 75 mg/j, jusqu’à
l’obtention d’un taux de plaquettes > 50 G/L. La prise doit
avoir lieu au moins 4 h avant ou après la prise d’anti-acides
ou de produits laitiers (fiche RCP produit). En l’absence
de réponse clinique et/ou biologique à 4 semaines, le trai-
tement sera interrompu ;
• la durée de traitement ne devrait pas excéder 6 mois à
1 an, en l’absence de données de sécurité à long terme
en pédiatrie ;
• une surveillance clinique et biologique (hémogramme
complet et frottis sanguin, bilan hépatique complet sous
eltrombopag) et ophtalmologique (cataracte sous eltrom-
bopag) sera menée, initialement hebdomadaire, puis
mensuelle à l’état d’équilibre. Un examen médullaire
de surveillance sera réalisé en cas d’anomalies quanti-
tatives ou qualitatives de la NFS et du frottis et discuté
à la fin de ce traitement, notamment s’il a été adminis-
tré de manière prolongée. Une surveillance clinique et
de l’hémogramme est conseillée à l’arrêt du traitement
même si l’existence d’un effet rebond semble rare.
Conclusions/perspectives
L’utilisation d’ARTPO chez l’enfant ou l’adolescent de moins
de 18 ans porteur de PTI chronique réfractaire en échec des
Agonistes du récepteur à la thrombopoïétine et purpura thrombopénique immunologique de l’enfant
lignes thérapeutiques antérieures représente une opportu-
nité thérapeutique nouvelle dans cette maladie, avec une
efficacité chez au moins 50 % des enfants traités. Le pro-
fil de sécurité à court terme est bon à cet âge comme chez
l’adulte, avec cependant un suivi nécessaire à moyen et long
terme, notamment hématologique, de la croissance et de la
puberté. Actuellement, s’ouvre la possibilité d’utilisation
des ARTPO dans les formes hémorragiques sévères de PTI
aigu, persistant ou chronique, engageant le pronostic vital,
permettant, en combinaison avec les IgIV, les corticoïdes,
et les transfusions plaquettaires, de diminuer la morbidité
ou la mortalité dans cette maladie. La prescription de ces
nouvelles molécules dans un cadre règlementaire légal via
une RTU, en attendant une AMM pédiatrique, est désor-
mais possible. Le centre de référence CEREVANCE se propose
de coordonner l’enregistrement prospectif au long cours de
l’équilibre bénéfice—risque.
Remerciements
Nous remercions les patients et parents porteurs de PTI
pour leur confiance, l’AFSE, Association française pour
le syndrome d’Evans créée en 2001, relayée en 2013 par
O’CYTO, l’Association pour la recherche sur les maladies
auto-immunes hématologiques, l’ABASP et l’association
de Trousseau pour leur soutien, ainsi que les attachés de
recherche clinique et la secrétaire du groupe CEREVANCE
pour leur rôle dans ce travail.
Déclaration d’intérêts
M. Pasquet déclare ne pas avoir de conflits d’intérêts en
relation avec cet article.
T. Leblanc : essai clinique en tant qu’investigateur : GSK,
AMGEN.
N. Aladjidi, Y. Pérel, G. Leverger : essai clinique en qua-
lité d’investigateurs : GSK.
N. Aladjidi, Y. Pérel pour le CEREVANCE : soutien financier
à la recherche clinique : GSK, AMGEN.
C. Guitton déclare ne pas avoir de conflits d’intérêts en
relation avec cet article.
Références
[1] Neunert CE, Buchanan GR, Imbach P, et al. Severe hemorrhage
in children with newly diagnosed immune thrombocytopenic
purpura. Blood 2008;112:4003—8.
[2] Terrell DR, Beebe LA, Vesely SK, Neas BR, Segal JB, George JN.
The incidence of immune thrombocytopenic purpura in chil-
dren and adults: a critical review of published reports. Am J
Hematol 2010;85:174—80.
[3] Buchanan GR, Adix L. Grading of hemorrhage in chil-
dren with idiopathic thrombocytopenic purpura. J Pediatr
2002;141:683—8.
[4] Klaassen RJ, Mathias SD, Buchanan G, et al. Pilot study of the
effect of romiplostim on child health-related quality of life
(HRQoL) and parental burden in immune thrombocytopenia
(ITP). Pediatr Blood Cancer 2012;58:395—8.
[5] Rodeghiero F, Stasi R, Gernsheimer T, et al. Standardization
of terminology, definitions and outcome criteria in immune
11
thrombocytopenic purpura of adults and children: report from
an international working group. Blood 2009;113:2386—93.
[6] Matzdorff A, Giagounidis A, Greinacher A, et al. Diagnosis
and therapy of autoimmune thrombocytopenia. Recommenda-
tions of a joint Expert Group of DGHO, DGTI, DTH. Onkologie
2010;33(Suppl 3):2—20.
[7] Neunert C, Lim W, Crowther M, Cohen A, Solberg Jr L, Crowther
MA. The American Society of Hematology 2011 evidence-
based practice guideline for immune thrombocytopenia. Blood
2011;117:4190—207.
[8] Provan D, Stasi R, Newland AC, et al. International consen-
sus report on the investigation and management of primary
immune thrombocytopenia. Blood 2010;115:168—86.
[9] Aladjidi N, Santiago R, Pondarré C, et al. Revisiting sple-
nectomy in childhood immune thrombocytopenic purpura in
the era of new therapies: the French experience. J Blood
Disord Transfus 2012:S3-003, http://dx.doi.org/10.4172/
2155-9864.S4173-4003.
[10] Tarantino M. Recent advances in the treatment of child-
hood immune thrombocytopenic purpura. Semin Hematol
2006;43:S11—7 [discussion S18-19].
[11] Kaushansky K. The molecular mechanisms that control throm-
bopoiesis. J Clin Invest 2005;115:3339—47.
[12] Stasi R, Bosworth J, Rhodes E, Shannon MS, Willis F, Gordon-
Smith EC. Thrombopoietic agents. Blood Rev 2010;24:179—90.
[13] Kaushansky K, Lin N, Grossmann A, Humes J, Sprugel KH,
Broudy VC. Thrombopoietin expands erythroid, granulocyte-
macrophage, and megakaryocytic progenitor cells in normal
and myelosuppressed mice. Exp Hematol 1996;24:265—9.
[14] Bussel JB, Kuter DJ, Pullarkat V, Lyons RM, Guo M, Nichol
JL. Safety and efficacy of long-term treatment with romi-
plostim in thrombocytopenic patients with chronic ITP. Blood
2009;113:2161—71.
[15] Kuter DJ, Rummel M, Boccia R, et al. Romiplostim or standard
of care in patients with immune thrombocytopenia. N Engl J
Med 2010;363:1889—99.
[16] Rodeghiero F, Stasi R, Giagounidis A, et al. Long-term safety
and tolerability of romiplostim in patients with primary
immune thrombocytopenia: a pooled analysis of 13 clinical
trials. Eur J Haematol 2013;91:423—36.
[17] Wang T, Wang Z, Yang R. Thrombopoietic growth factors in
the treatment of immune thrombocytopenic purpura. Crit Rev
Oncol Hematol 2011;77:172—83.
[18] Bussel JB, Kuter DJ, George JN, et al. AMG 531, a
thrombopoiesis-stimulating protein, for chronic ITP. N Engl J
Med 2006;355:1672—81.
[19] Newland A, Caulier MT, Kappers-Klunne M, et al. An open-label,
unit dose-finding study of AMG 531, a novel thrombopoiesis-
stimulating peptibody, in patients with immune thrombocyto-
penic purpura. Br J Haematol 2006;135:547—53.
[20] Kuter DJ, Bussel JB, Lyons RM, et al. Efficacy of romi-
plostim in patients with chronic immune thrombocytopenic
purpura: a double-blind randomised controlled trial. Lancet
2008;371:395—403.
[21] Bussel JB, Provan D, Shamsi T, et al. Effect of eltrombopag
on platelet counts and bleeding during treatment of chronic
idiopathic thrombocytopenic purpura: a randomised, double-
blind, placebo-controlled trial. Lancet 2009;373:641—8.
[22] Kuter DJ, Bussel JB, Newland A, et al. Long-term treatment
with romiplostim in patients with chronic immune throm-
bocytopenia: safety and efficacy. Br J Haematol 2013;161:
411—23.
[23] Saleh MN, Bussel JB, Cheng G, et al. Safety and efficacy of
eltrombopag for treatment of chronic immune thrombocytope-
nia: results of the long-term, open-label EXTEND study. Blood
2013;121:537—45.
[24] Tagariello G, Sartori R, Radossi P, Maschio N, Risato R, Stasi
R. Romiplostim for the early management of severe immune
12
thrombocytopenia unresponsive to conventional treatment. Br
J Haematol 2012;157:256—8.
[25] Khellaf M, Viallard JF, Hamidou M, et al. A retrospective pilot
evaluation of switching thrombopoietic receptor-agonists
in immune thrombocytopenia. Haematologica 2013;98:
881—7.
[26] Newland A. Emerging strategies to treat chronic immune
thrombocytopenic purpura. Eur J Haematol Suppl
2008;69:27—33.
[27] Dadfarnia T, Lee S. Progression of romiplostim myelofibrosis to
myeloproliferative neoplasm. Blood 2014;123:1987.
[28] Gardner K, Mathe S, Sahu S. Leukaemic transformation with
romiplostim. Br J Haematol 2012;158:153.
[29] Bussel JB, Buchanan GR, Nugent DJ, et al. A randomized,
double-blind study of romiplostim to determine its safety
M. Pasquet et al.
and efficacy in children with immune thrombocytopenia (ITP).
Blood 2011;118:28—36.
[30] Elalfy MS, Abdelmaksoud AA, Eltonbary KY. Romiplostim in
children with chronic refractory ITP: randomized placebo
controlled study. Ann Hematol 2011;90:1341—4.
[31] Pasquet M, Aladjidi N, Guiton C, et al. Romiplostim in chil-
dren with chronic immune thrombocytopenia (ITP): the French
experience. Br J Haematol 2013;164:266—71.
[32] Mokhtar GM, Tantawy AA, El Sherif NH. Romiplostim therapy in
children with unresponsive chronic immune thrombocytopenia.
Platelets 2013;23:264—73.
[33] Vilaplana VE, Aragones JH, Fernandez-Llamazares CM, Bieler
CB, Rodriguez SM, Saez MS. Use of romiplostim for primary
immune thrombocytopenia in children. Pediatr Hematol Oncol
2012;29:197—205.