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Revue d’oncologie hématologie pédiatrique (2015) 3, 4—12

Disponible en ligne sur

ScienceDirect
www.sciencedirect.com

MISE AU POINT

Recommandations d’utilisation
des agonistes du récepteur
de la thrombopoïétine dans le purpura
thrombopénique immunologique
de l’enfant et de l’adolescent
French guidelines for the use of thrombopoietin receptor agonists in children
and teenager with immune thrombocytopenia

M. Pasquet a,∗,b, N. Aladjidi c, C. Guitton d, T. Leblanc e,


Y. Pérel c, G. Leverger f

a
Unité d’hématologie pédiatrique, hôpital des Enfants, CHU de Toulouse, 330, avenue de
Grande-Bretagne, TSA 70034, 31059 Toulouse, France
b
CRCT, équipe 16, Inserm U1037, 31059 Toulouse, France
c
Unité d’hématologie pédiatrique, Centre de référence national des cytopénies
auto-immunes de l’enfant (CEREVANCE), CIC-pédiatrique—Inserm CIC 0005, groupe hospitalier
Pellegrin, CHU de Bordeaux, 33000 Bordeaux, France
d
Unité d’hématologie pédiatrique, Le Kremlin Bicêtre, 94270 Paris, France
e
Unité d’hématologie pédiatrique, hôpital Robert-Debre, 75019 Paris, France
f
Unité d’hématologie pédiatrique, hôpital Armand-Trousseau, AP—HP, GHUEP, 75012, Paris,
France

Reçu le 29 octobre 2014 ; accepté le 30 décembre 2014


Disponible sur Internet le 27 janvier 2015

MOTS CLÉS Résumé Le purpura thrombopénique immunologique (PTI) est une maladie auto-immune
Agonistes du caractérisée par une diminution du chiffre de plaquettes circulantes entraînant une majoration
récepteur à la du risque hémorragique. Une minorité d’enfants porteurs de PTI chronique (évolution > 1 an)
thrombopoïétine nécessite une intervention thérapeutique afin de prévenir une hémorragie sévère, notamment
(TPO) ; intracérébrale. Les thérapeutiques utilisées sont alors les immunoglobulines, les corticoïdes,

∗ Auteur correspondant.
Adresse e-mail : pasquet.m@chu-toulouse.fr (M. Pasquet).

http://dx.doi.org/10.1016/j.oncohp.2014.12.006
2213-4670/© 2015 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
Agonistes du récepteur à la thrombopoïétine et purpura thrombopénique immunologique de l’enfant 5

Purpura la splénectomie ou les immunosuppresseurs. Les agonistes du récepteur de la thrombopoïé-


thrombopénique tine (ARTPO) se singularisent par un mode d’action radicalement différent en stimulant, de
immunologique ; façon dose-dépendante, la production plaquettaire, et leur efficacité a conduit à reconsidé-
Enfant rer le mécanisme partiellement « central » des PTI. Deux ARTPO sont commercialisés en France
depuis 2009 et 2010 pour le PTI chronique réfractaire de l’adulte mais aucun n’a d’autorisation
de mise sur le marché (AMM) chez l’enfant : le romiplostim (Nplate® ) administré par voie sous-
cutanée et hebdomadaire, et l’eltrombopag (Revolade® ) administré quotidiennement per os.
Cette revue décrit les enjeux, le rationnel et les conditions d’utilisation de ces nouvelles thé-
rapeutiques dans le PTI de l’enfant. En l’absence d’AMM, la prescription est encadrée par une
recommandation temporaire d’utilisation (RTU), et les paramètres d’efficacité et de tolérance
sont enregistrés par le Centre de référence national des cytopénies auto-immunes de l’enfant
(CEREVANCE).
© 2015 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

KEYWORDS Summary Immune thrombocytopenia (ITP) is an autoimmune disorder characterized by a


Thrombopoietin low circulating platelets count associated with the risk of haemorragy. A minority of children
(TPO) receptor with chronic ITP (evolution > 1 year) require therapeutic intervention to prevent the occur-
agonists; rence of severe haemorrhages including intracerebral haemorrhages. Therapeutic approaches
Immune used for chronic childhood ITP are intravenous immunoglobulins, corticosteroids, splenectomy
thrombocytopenia; and immunosuppressive therapies. Thrombopoietin receptor agonists (ARTPO) act in a radically
Child different way by stimulating, in a dose-dependant manner, the platelets production and their
efficiency led to reconsider the partially ‘‘central’’ mechanism of ITP. Two ARTPO are available
in France since 2009 and 2010 for chronic refractory ITP in adults, but none has a marketing
authorization (AMM) in children. Romiplostim (Nplate® ) is given weekly by subcutaneous route
whereas eltrombopag (Revolade® ) is given daily and orally. This review describes the challenges,
the rational and the conditions of use of these new molecules in childhood ITP. In the absence
of market approval, the prescription relies on ‘‘recommandations temporaires d’utilisation’’
(RTU) and efficacy and tolerance must be registered by the ‘‘Centre de référence national des
cytopénies auto-immunes de l’enfant (CEREVANCE)’’.
© 2015 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.

Introduction : les enjeux du traitement du intermittente, à un score de Buchanan ≥ 3 ou un taux de pla-


quettes < 10 G/L. Les mesures d’accompagnement quotidien
PTI de l’enfant et de l’adolescent
des enfants incluent le maintien d’une scolarité normale,
Le purpura thrombopénique immunologique (PTI) pose deux autant que possible le maintien d’une activité physique
problèmes : d’une part le risque d’hémorragie grave vis- adaptée, l’ajustement des contrôles de numérations et de
cérale ou cérébro-méningée dont l’incidence est faible de la gestion des situations d’urgence. Sont impliqués tous les
l’ordre de 0,1 à 0,9 % des cas, et d’autre part son retentis- acteurs de la ville et de l’hôpital, à un degré dépendant en
sement sur la qualité de vie des enfants [1]. partie de la dynamique familiale et du lieu de résidence de
Cette maladie auto-immune rare atteint chaque année l’enfant.
2 à 6/100 000 enfants de moins de 15 ans, et évolue vers la La prise en charge du PTI de l’enfant a fait l’objet de
chronicité dans environ 20 à 25 % des cas [2]. Elle est caracté- recommandations nationales (HAS PNDS 2009) et interna-
risée par une thrombopénie parfois profonde, intermittente tionales [6—8]. Les traitements sont proposés par analogie
ou constante, entraînant un risque d’hémorragie viscérale avec les adultes, même si le contexte sous-jacent est par-
ou intracrânienne sévère. La sévérité du syndrome hémor- fois différent et que la majorité des PTI de l’enfant guérit
ragique est évaluée chez l’enfant par le score pédiatrique spontanément. Dans les formes réfractaires aux traitements
de Buchanan [3], et son retentissement sur la vie quoti- de première ligne (immunoglobulines intraveineuses (IgIV)
dienne par des échelles de qualité de vie spécifiques [4]. ou corticoïdes), lorsqu’existent des signes de sévérité, un
Les formes sévères de PTI chronique (moins de 25 % des cas traitement de deuxième ligne (immunosuppresseurs, splé-
de PTI chronique) sont définies par un risque hémorragique nectomie, chimiothérapie) est souvent proposé, visant à
élevé, une asthénie marquée, ou une altération de la qua- limiter les signes hémorragiques et tenant compte du ratio
lité de vie justifiant d’une escalade thérapeutique [5] : ces bénéfice/risque. La splénectomie permet chez l’enfant une
formes sont associées le plus souvent, de façon constante ou « guérison » dans 75 à 80 % des cas, mais les risques infectieux
6 M. Pasquet et al.

et thromboemboliques, persistant toute la vie, font décaler


le plus possible l’indication de ce traitement radical [9].
Les données de la littérature ne permettent pas d’avoir en
2014 un raisonnement basé sur des preuves pour définir le
meilleur traitement de seconde ligne, et le choix est actuel-
lement laissé au clinicien en concertation avec les familles.

Rationnel de l’utilisation des agonistes du


récepteur de la thrombopoïétine
Les agonistes du récepteur de la thrombopoïétine (ARTPO)
se singularisent par un mode d’action radicalement dif-
férent des thérapeutiques évoquées ci-dessus (modulation
immunologique) : ils stimulent, de façon dose-dépendante,
la production plaquettaire [10]. La thrombopoïétine (TPO)
est le principal facteur de modulation de la production
plaquettaire, et des molécules stimulant le récepteur à la
thrombopoïétine ont été développées dans des études cli-
niques depuis 2006. Leur efficacité a conduit à reconsidérer
le mécanisme partiellement « central » des PTI (atteinte de
la lignée mégacaryocytaire et déficit relatif en TPO).

Physiologie : mégacaryopoïèse et
thrombopoïétine
La mégacaryopoïèse est le processus cellulaire permettant,
à partir de cellules souches hématopoïétiques pluripotentes
de conduire à la génération de plaquettes par fragmenta-
tion (Fig. 1 et 2). Cette production est contrôlée par de
nombreuses cytokines comme l’interleukine-6 (IL6), le stem
cell factor et l’IL1, mais la seule cytokine indispensable à la
maturation mégacaryocytaire est la TPO [11].
Le gène de la TPO, dont le locus est situé en 3q26.33-
q27, code pour une protéine de 332 acides aminés, dont
la partie N-terminale est essentielle pour l’activité biolo-
gique, et la partie C-terminale pour la stabilité et donc
la durée de vie de la protéine (20 à 40 h). Le récepteur à
la TPO (TPO-R) est une protéine glycosylée présente à la
surface des mégacaryocytes mais aussi de nombreux précur-
seurs hématopoïétiques [12]. L’action de la TPO ne concerne Figure 1. Mécanisme de la régulation de la TPO. La TPO est
pas seulement la régulation plaquettaire et mégacaryocy- produite en quantité constante par le foie et la rate et son taux
taire dans le sang mais aussi la prolifération et la survie des plasmatique est régulé grâce à la fixation à son récepteur et la
cellules souches médullaires dans les modèles murins [13]. dégradation de la protéine.
D’après Stasi et al., Blood 2010.

Les 2 ARTPO disponibles en France européenne le 04/02/2009, et est commercialisé en France


depuis le 18/05/2009.
Deux ARTPO sont commercialisés mais aucun n’a d’auto- L’eltrombopag (Revolade® , GSK) est une molécule inter-
risation de mise sur le marché (AMM) chez l’enfant en agissant avec le domaine transmembranaire du TPO-R
France. Ces molécules ne présentent pas d’homologie de humain. Il est administré par voie orale de façon quoti-
structure avec la TPO, ce qui permet d’éviter le risque de dienne, à la posologie de 25, 50 ou 75 mg. Il a obtenu l’AMM
survenue d’anticorps anti-TPO qui avait été noté avec la TPO européenne le 11/03/2010, et est commercialisé en France
recombinante. depuis le 01/06/2010.
Le romiplostim (Nplate® , Amgen) est un oligopeptide de Les deux médicaments activent le récepteur de la TPO et
synthèse (4 éléments) couplé au fragment Fc des immuno- des cascades de signalisation similaires mais non identiques
globulines (peptibody) et agit par compétition avec la TPO. à celles de la thrombopoïétine endogène (TPO) permettant
Il est administré par voie sous-cutanée de façon hebdoma- la prolifération et la différenciation des mégacaryocytes à
daire à la posologie de 1 à 10 ␮g/kg/j. Il a obtenu l’AMM partir des précurseurs de la moelle osseuse.
Agonistes du récepteur à la thrombopoïétine et purpura thrombopénique immunologique de l’enfant 7

Figure 2. Représentation schématique des voies de signalisation liées à l’activation du récepteur à la thrombopoïétine. Sont aussi
représentés les sites de liaison respectifs des 2 ARTPO disponibles.
D’après Deutsch, BJH, 2013.

Des études d’efficacité et de tolérance de phase III, ran- moins) a été observée chez respectivement 79 % et 88 %
domisées en double insu (versus placebo), ont inclus depuis des patients traités versus 0 et 14 % des patients non trai-
2008 plus de 1000 patients adultes [14—16]. Romiplostim et tés. Dans l’étude d’extension, la réponse persistait dans
eltrombopag ont obtenu une AMM chez l’adulte splénec- 77 % des cas à moyen et long terme avec une diminution
tomisé présentant un PTI chronique réfractaire aux autres des signes hémorragiques de 20 à 40 %. La dose moyenne
traitements (par exemple corticoïdes, immunoglobulines). administrée de romiplostim était de 5,9 ug/kg/semaine
Ils peuvent être envisagés comme traitement de seconde dans l’étude d’extension. Dans ces 2 études, 87 % des
intention chez l’adulte non splénectomisé quand la chirurgie patients ont pu diminuer ou arrêter les thérapeutiques
est contre-indiquée. concomitantes pour leur PTI, notamment les IgIV et les
corticoïdes. Ceci permet potentiellement de minimiser la
morbi-mortalité chez des patients adultes souvent traités
longuement par immunosuppresseurs [14,20] ;
Revue de la littérature des données chez • l’eltrombopag a été administré à 114 patients pour un PTI
l’adulte chronique ou réfractaire pendant 6 semaines à la posolo-
gie journalière de 50 mg. Après 3 semaines de traitement,
Les données issues des études de phase I à III ont montré si les plaquettes étaient ≤ 50 G/L, la posologie pouvait
que ces thérapeutiques permettaient une ascension pla- être augmentée à 75 mg/j : 59 % des patients traités par
quettaire importante à la fois chez les volontaires sains et eltrombopag versus 16 % recevant un placebo ont répondu
chez les patients adultes présentant un PTI. Après les études au jour 43 de l’étude selon des critères d’évaluation simi-
pré-cliniques chez des volontaires sains [17], les premières laires [21].
études de phase I/II ont montré une augmentation du chiffre
plaquettaire de manière dose-dépendante, sans effets indé- Par la suite, plus d’une quinzaine d’essais cliniques de
sirables notables hormis l’observation d’un rebond de la phase III et de suivi ont été menés, avec le romiplostim
thrombopénie à l’arrêt du traitement chez 4 patients sur les [16,22] ou l’eltrombopag [23]. Ils ont montré, pour près de
21 traités par romiplostim. Aucun anticorps neutralisant n’a 1000 patients, qu’à 5 ans ces traitements restaient efficaces
été mis en évidence aux États-Unis ni en Europe [18,19]. avec un profil de tolérance acceptable.
Deux essais princeps de phase III randomisés en double Quelques cas cliniques ont aussi été rapportés dans leur
insu ont été effectués : utilisation en urgence devant un syndrome hémorragique
• le romiplostim a été administré pour une durée de 6 mois, sévère en association avec les thérapeutiques convention-
versus placebo, à 63 patients avec PTI splenectomisés et nelles [24].
62 patients avec PTI non splénectomisés. Une réponse Enfin les premières études de remplacement d’un ago-
plaquettaire (plaquettes > 50 G/L pendant 4 semaines au niste par l’autre en cas d’échec du premier ont montré
8 M. Pasquet et al.

la possibilité d’une récupération d’efficacité dans 46 % notent une diminution rapide, dès la première semaine,
des cas (romiplostim substitué pour l’eltrombopag) à 80 % du syndrome hémorragique grade 3 (33 % vs 0 %) et grade
des cas (eltrombopag substitué par le romiplostim) [25]. 2 (50 % vs 17 %) et 50 % d’effets indésirables « de classe »
Il est à noter qu’aucune étude n’est disponible compa- (céphalées, arthralgies, douleur au point d’injection, asthé-
rant l’équilibre bénéfice—risque du romiplostim et de nie et rhinite). Une analyse par myélogramme et biopsie
l’eltrombopag. ostéomédullaire à j0 et à la semaine 18 ne montre pas de
Le profil de sécurité des ARTPO chez l’adulte est donc myélofibrose [30].
décrit avec un recul maintenant de plus de 5 ans L’étude rétrospective française décrivant l’utilisation du
[15,16,20,22,26]. Les travaux publiés ne montrent pas romiplostim chez 10 patients porteurs de PTI chronique a
d’augmentation de la mortalité liée au traitement, ni finale- montré un taux de réponse clinique et biologique de 50 %
ment d’augmentation significative du risque de thrombose avec un suivi médian de 25 mois. Ce taux inférieur à celui qui
(5 à 6,5 % selon les études) malgré les grandes oscillations est publié dans la littérature peut s’expliquer par la sévérité
parfois observées du taux de plaquettes. clinico-biologique particulière des patients [31].
Les effets secondaires fréquemment observés pour les Dans une petite série rétrospective égyptienne de
2 molécules sont les céphalées, arthralgies, douleur au 7 patients pédiatriques porteurs de PTI chronique le romiplo-
point d’injection, asthénie et rhinite (10 à 79 % des cas). stim permettait d’obtenir une réponse complète durable et
Une toxicité hépatique (cytolyse hépatique) et ophtalmo- 3 réponses partielles transitoires [32]. Enfin, pour 3 enfants
logique potentielle et réversible de l’eltrombopag exige espagnols traités par romiplostim, comme pour une partie
une surveillance régulière. La présence d’anticorps neu- des précédents, la réponse se caractérise par des oscillations
tralisants a été parfois retrouvée mais sans conséquence et un épuisement en 10 à 24 semaines [33].
clinique décrite. Le risque de rebond de la thrombopénie Par ailleurs, une étude évaluant la qualité de vie de
à l’arrêt du traitement est évalué à 5 à 7 %. Le pro- 88 enfants, traités par romiplostim pour un PTI chronique
blème principal limitant potentiellement l’utilisation de ces par l’échelle spécifique Kid’s ITP Tool, a mis en évidence
molécules est la survenue d’une fibrose médullaire avec aug- une tendance à l’amélioration de la qualité de vie, plus
mentation du risque de dépôts réticuliniques ; ceci a été significative sur l’évaluation par les parents que par l’enfant
observé principalement chez des sujets âgés et splénecto- lui-même. Chez l’adulte, les effets sur la qualité de vie ne
misés. Globalement, l’incidence d’une fibrose médullaire se manifestent qu’au-delà de 6 semaines de traitement [4].
a été estimée à 1,5 à 8 % des sujets et ceci apparaît De nombreuses études sont actuellement en cours : une
comme réversible à l’arrêt de l’ARTPO. Enfin, le problème étude de phase III randomisée en double insu contre pla-
de l’implication des ARTPO dans les voies de leucémo- cebo aux État-Unis, Canada et Australie (Study 20080279),
génèse reste non résolu à ce jour, il a été décrit dans une étude ouverte d’extension de suivi au long terme (Study
des modèles murins et publié dans quelques cas cliniques 20090340), et une étude ouverte internationale de phase
[27,28]. La difficulté résiste dans l’identification parfois IIIb, visant à apprécier l’efficacité et la tolérance au long
complexe de formes myélodysplasiques dans la population terme, qui incluera 200 enfants dans 50 centres et impli-
de patients présentant un PTIC, ce qui justifie des explora- quera la réalisation de biopsies ostéomédullaires (Study
tions médullaires à l’instauration et durant le suivi de ces 20101221). Ces études permettront dans un avenir proche
médicaments. de préciser la place des ARTPO chez l’enfant.
Concernant l’eltrombopag, seules des observations iso-
lées ont été rapportées, et les résultats des études
internationales pédiatriques PETIT et PETIT2 ont été tout
Revue de la littérature des données chez récemment présentés à l’EHA en mai 2014. Dans l’étude
l’enfant PETIT de phase I/II, l’administration d’eltrombopag était
randomisée chez 45 patients versus 22 recevant un placebo,
La littérature concernant l’utilisation des ARTPO chez 62 % des patients versus 37 % ont atteint l’objectif principal
l’enfant reste pauvre en 2014. (plaquettes > 50 G/L des semaines 1 à 6 sans autre thérapeu-
Concernant le romiplostim, cinq petites séries pédia- tique). Les réponses observées dans le bras eltrombopag ont
triques ont été publiées à ce jour, concernant une cinquan- été similaires quel que soit l’âge. Quarante-trois pour cent
taine d’enfants, dont une série rétrospective française. des patients ont maintenu cette réponse à 12—24 mois dans
La première étude multicentrique (États-Unis, Espagne, la phase d’extension. Les effets secondaires ont été simi-
Italie) a été menée entre 2007 et 2009 : 22 patients entre laires dans les 2 groupes, une élévation des transaminases
12 mois et 17 ans, présentant un PTI depuis plus de 6 mois, et des atteintes ophtalmologiques ont été notées dans la
ont été randomisés pour recevoir du romiplostim (n = 17) ou phase d’extension, motivant l’arrêt chez 2 patients (Bussel,
un placebo (n = 5) à la posologie initiale de 1 ␮g/kg/semaine. EHA, 2014).
Une réponse plaquettaire (≥ 50,109 /L) a été notée chez 88 % Dans l’étude de phase III randomisée en double insu
des patients dès la semaine 2 avec ascension plaquettaire PETIT2, 40 % des patients recevant l’eltrombopag ver-
pendant 7 semaines, maintenue dans l’étude d’extension sus 3 % des patients recevant un placebo ont atteint
sur 4 semaines. Les effets indésirables étaient modérés, l’objectif principal (plaquettes > 50 G/L pendant au mini-
essentiellement céphalées, nausées et douleur abdominale. mum 6/8 semaines d’étude entre les semaines 5 à 12,
Aucun patient n’a bénéficié de suivi médullaire [29]. p < 0,001), et ce avec une réduction de la symptomatolo-
Elalfy et al. ont rapporté une seconde étude randomi- gie hémorragique et de l’utilisation de thérapeutiques de
sée de 18 patients présentant un PTI chronique, 12 recevant recours (19 % à 13 %). Le profil de tolérance était compara-
du romiplostim et 6 un placebo pendant 12 semaines. Ils ble au profil établi chez les adultes (3/87 patients ont arrêté
Agonistes du récepteur à la thrombopoïétine et purpura thrombopénique immunologique de l’enfant 9

leur traitement dans la phase d’extension en raison d’effets analyses, en particulier de pharmaco-vigilance, seront régu-
secondaires)(Grainger, EHA, 2014). lièrement transmis à l’ANSM.
Les études engagées pour le romiplostim et pour Définir des recommandations concernant l’indication et
l’eltrombopag, dans le contexte d’un plan d’investigation les modalités d’utilisation de ces médicaments dans le PTI de
pédiatrique européen, devraient conduire à l’obtention l’enfant implique la prise en compte de plusieurs données :
d’une AMM chez l’enfant. • l’existence rare de formes hémorragiques sévères à risque
vital, et la nécessaire prévention de ce risque hémorra-
gique imprévisible pour tous ;
• le retentissement non négligeable de cette maladie « non
Recommandations internationales pour maligne » sur la qualité de vie de certains enfants et ado-
l’enfant lescents (asthénie, anxiété) ;
• les données d’efficacité clinique et biologique des ARTPO
En 2010, un consensus international a été publié, décrivant chez l’adulte et dans de petites cohortes pédiatriques,
les éléments d’investigations, cliniques et biologiques ainsi qui paraissent équivalentes pour le romiplostim et
que les traitements des PTI de l’enfant et de l’adulte [8]. l’eltrombopag ;
Les experts ont classé le PTI en 3 périodes sur une base tem- • l’absence à ce jour d’étude de suivi permettant de déter-
porelle : PTI aigu (0 à 3 mois du diagnostic), persistant (3 à miner avec certitude les effets indésirables à long terme
12 mois) et chronique (> 1 an). Un traitement médical est d’une administration à l’enfant ;
recommandé pour la première année d’évolution ; la splé- • la prise en compte du caractère uniquement suspensif
nectomie reste la principale seconde ligne de traitement en de l’action thérapeutique dans une maladie à évolution
cas de PTI chronique réfractaire. Chez l’adulte, les ARTPO capricieuse, qui peut, même dans les formes chroniques,
ont une place après échec de la splénectomie, ou en cas être spontanément résolutive chez l’enfant ;
de contre-indication. Leur délai d’action est pour le romi- • la possibilité de laisser le choix à l’enfant et à sa famille,
plostim visible dès j4—j9, et pour l’eltrombopag d’une à entre une administration hebdomadaire par voie sous-
deux semaines. Il n’existe pas dans ce document de recom- cutanée, ou une administration orale quotidienne ;
mandations concernant l’utilisation d’ARTPO dans le PTI • enfin le coût non négligeable de ces médicaments
chronique de l’enfant. De même, dans les recommandations et l’impact médicoéconomique potentiellement associé
de l’American Society of Haematology publiées en 2011 [7], en cas de dérives : romiplostim (ampoule de 250 ␮g :
l’utilisation des ARTPO chez l’enfant n’est pas mentionnée. 677 euros), eltrombopag (comprimés à 12,5, 25 et 50 mg
non sécables, 1 cpm de 50 mg : 75 euros). À noter
l’absence de présentation galénique adaptée à l’enfant
Recommandations françaises pour l’enfant (conditionnements des flacons de romiplostim obli-
geant à jeter une partie de l’ampoule ouverte ; sirop
Les ARTPO n’ont pas été mentionnés dans le PNDS rédigé d’eltrombopag en cours d’évaluation mais non encore dis-
en 2009, compte tenu de l’absence d’études pédiatriques ponible).
publiées, et de l’absence d’AMM en France pour l’enfant.
Pour les membres du comité scientifique de CERE-
VANCE, les indications de romiplostim ou d’eltrombopag
pour l’enfant et l’adolescent de moins de 18 ans atteints
Bonnes pratiques cliniques : groupe de PTI pourraient être les suivantes :
CEREVANCE • PTI aigu, persistant ou chronique avec syndrome hémor-
ragique sévère à risque vital ou fonctionnel (score de
Compte tenu de ce qui précède, le CEREVANCE, centre de Buchanan à 4 ou 5, hémorragie cérébro-méningée ou vis-
référence des cytopénies auto-immunes de l’enfant, a sou- cérale) ; l’ARTPO peut être associé soit d’emblée aux
haité depuis 2010 encadrer les indications et la surveillance thérapeutiques d’urgence usuelles (IgIV, bolus de cor-
de l’équilibre bénéfice—risque de ces traitements nouveaux ticoïdes, transfusions de plaquettes), soit en cas de
et prometteurs. résistance ;
Les indications sont autant que possible discutées en • PTI chronique avec score hémorragique de Bucha-
concertation régionale ou nationale (modalités sur le nan ≥ 3, altération de la qualité de vie ou épisodes
site www.cerevance.org). Après information et accord d’asthénie marquée, et plaquettes < 10 000, réfractaire
des parents, les données du dossier médical de l’enfant aux IgIV/corticoïdes, et à au moins à une seconde ligne
sont enregistrées dans la cohorte prospective de suivis thérapeutique (immunosuppresseur, splénectomie) ;
OBS’CEREVANCE, coordonnée à Bordeaux, et qui rassemble • PTI chronique dans le but de retarder ou d’éviter
mi-2014, 10 ans après sa création, près de 1000 enfants un geste de splénectomie, ou dans l’attente de
suivis pour PTI chronique, anémie hémolytique auto- l’efficacité d’immunosuppresseurs ou hydroxychloroquine
immune, ou syndrome d’Evans. Enfin, dans l’attente de (3—4 mois) ;
l’obtention d’une AMM pédiatrique, l’ANSM a accordé en • PTI chronique avec altération majeure de la qualité de vie
octobre 2013 une recommandation temporaire d’utilisation chez un enfant ou un adolescent, à une période où la pra-
(RTU) pour le romiplostim et l’eltrombopag, dans le PTI tique d’activités notamment physiques ou l’acquisition
chronique réfractaire de l’enfant et de l’adolescent de de l’autonomie d’adulte peuvent être très perturbées
moins de 18 ans. Les données d’efficacité et de tolérance par le caractère capricieux et imprévisible du PTI. Cette
sont enregistrées par le CEREVANCE, et des rapports et indication devra rester exceptionnelle et temporaire, et
10 M. Pasquet et al.

Tableau 1 Données galéniques et pharmacologiques des ARTPO.


Romiplostim Eltrombopag
Dosages Ampoules pour sous-cutanée de 250 et Comprimés de 12,5, 25 et 50 mg non
500 ug sécables
Pas de suspension buvable
Dilution ou administration Reconstitution dans 0,7 (ampoule de Per os
250 ug) ou 1,2 mL (ampoule de 500 ug) Au moins 4 h avant ou après la prise
d’anti-acides ou de produits laitiers
Posologie initiale 1 ug/kg/semaine Âge 12—17 ans : 50 mg/j (patients d’Asie
3 ug/kg/semaine si signes hémorragiques SE 25 mg/j)
menaçants Âge 6—11 ans : poids < 27 kg, 12,5 mg ;
poids ≥ 27 kg, 25 mg (idem Asie SE).
Âge 1—5 ans : 0,7 mg/kg
Adaptation thérapeutique Augmentation de 1 ug/kg/semaine pour Augmentation de 12,5 mg/semaine pour
obtention pq > 50 G/L obtention pq > 50 G/L
Si pq entre 150 et 400 G/L : dose Si pq entre 150 et 400 G/L : dose
identique identique
Si pq > 400 G/L : baisser de Si pq > 400 G/L, baisser de
1 ug/kg/semaine 12,5 mg/semaine
Dose maximale 10 ug/kg/semaine 75 mg/j
Critères d’arrêt Absence de réponse clinique et Absence de réponse clinique et
biologique après 4 semaines de biologique après 4 semaines de
traitement à dose maximale traitement à dose maximale
Pq : plaquettes.

s’associer aux autres mesures d’accompagnement de vie être débuté d’emblée à 3 ␮g/kg si signes hémorragiques
quotidienne ; menaçants ;
• PTI chronique et préparation à un geste chirurgical pro- • le traitement par eltrombopag est débuté chez l’adulte
grammé (splénectomie, extraction de dents de sagesse, à la posologie de 50 mg/j per os en une prise. Chez les
amygdalectomie) ; la prescription d’ARTPO sera ici tran- patients pédiatriques et originaires d’Asie de l’Est, la
sitoire, encadrant le geste à risque hémorragique. dose initiale doit être réduite à 25 mg (étude PETIT et
RCP). L’augmentation de dose est réalisée par paliers de
Modalités des traitements par ARTPO et de leur sur- 25 mg, avec une posologie maximum de 75 mg/j, jusqu’à
veillance (Tableau 1) : l’obtention d’un taux de plaquettes > 50 G/L. La prise doit
• le traitement par ARTPO est précédé par : avoir lieu au moins 4 h avant ou après la prise d’anti-acides
◦ un examen clinique complet vérifiant l’absence de ou de produits laitiers (fiche RCP produit). En l’absence
contre-indication, et évaluant le rythme et la sévé- de réponse clinique et/ou biologique à 4 semaines, le trai-
rité des poussées hémorragiques (score de Buchanan), tement sera interrompu ;
l’asthénie et la qualité de vie, • la durée de traitement ne devrait pas excéder 6 mois à
◦ un bilan sanguin : NFS, plaquettes, volume globulaire 1 an, en l’absence de données de sécurité à long terme
moyen, frottis attentif à la recherche de signes de myé- en pédiatrie ;
lodysplasie, • une surveillance clinique et biologique (hémogramme
◦ nous recommandons la réalisation préalable d’un complet et frottis sanguin, bilan hépatique complet sous
contrôle du myélogramme, avec analyse cytologique eltrombopag) et ophtalmologique (cataracte sous eltrom-
et cytogénétique. Si, pour une raison clinique, le bopag) sera menée, initialement hebdomadaire, puis
patient nécessite une anesthésie générale, une ponc- mensuelle à l’état d’équilibre. Un examen médullaire
tion biopsie osseuse peut être utile, pour la surveillance de surveillance sera réalisé en cas d’anomalies quanti-
ultérieure de fibrose ou de dépôts réticuliniques ; tatives ou qualitatives de la NFS et du frottis et discuté
cependant le risque hémorragique individuel et le à la fin de ce traitement, notamment s’il a été adminis-
risque anesthésique doivent être bien évalués par le tré de manière prolongée. Une surveillance clinique et
clinicien et cet examen ne sera pas réalisé si tel est le de l’hémogramme est conseillée à l’arrêt du traitement
cas, même si l’existence d’un effet rebond semble rare.
◦ avant eltrombopag, il est recommandé de réaliser
un bilan hépatique et un examen ophtalmologique
complet (cataractes sous traitement chez l’adulte) ;
• le traitement par romiplostim est débuté à la posolo- Conclusions/perspectives
gie de 1 ␮g/kg par voie sous-cutanée, augmentée de
1 ␮g/kg/semaine jusqu’à l’obtention d’un taux de pla- L’utilisation d’ARTPO chez l’enfant ou l’adolescent de moins
quettes > 50 G/L (fiche RCP produit). Le traitement pourra de 18 ans porteur de PTI chronique réfractaire en échec des
Agonistes du récepteur à la thrombopoïétine et purpura thrombopénique immunologique de l’enfant 11

lignes thérapeutiques antérieures représente une opportu- thrombocytopenic purpura of adults and children: report from
nité thérapeutique nouvelle dans cette maladie, avec une an international working group. Blood 2009;113:2386—93.
efficacité chez au moins 50 % des enfants traités. Le pro- [6] Matzdorff A, Giagounidis A, Greinacher A, et al. Diagnosis
fil de sécurité à court terme est bon à cet âge comme chez and therapy of autoimmune thrombocytopenia. Recommenda-
tions of a joint Expert Group of DGHO, DGTI, DTH. Onkologie
l’adulte, avec cependant un suivi nécessaire à moyen et long
2010;33(Suppl 3):2—20.
terme, notamment hématologique, de la croissance et de la
[7] Neunert C, Lim W, Crowther M, Cohen A, Solberg Jr L, Crowther
puberté. Actuellement, s’ouvre la possibilité d’utilisation MA. The American Society of Hematology 2011 evidence-
des ARTPO dans les formes hémorragiques sévères de PTI based practice guideline for immune thrombocytopenia. Blood
aigu, persistant ou chronique, engageant le pronostic vital, 2011;117:4190—207.
permettant, en combinaison avec les IgIV, les corticoïdes, [8] Provan D, Stasi R, Newland AC, et al. International consen-
et les transfusions plaquettaires, de diminuer la morbidité sus report on the investigation and management of primary
ou la mortalité dans cette maladie. La prescription de ces immune thrombocytopenia. Blood 2010;115:168—86.
nouvelles molécules dans un cadre règlementaire légal via [9] Aladjidi N, Santiago R, Pondarré C, et al. Revisiting sple-
une RTU, en attendant une AMM pédiatrique, est désor- nectomy in childhood immune thrombocytopenic purpura in
the era of new therapies: the French experience. J Blood
mais possible. Le centre de référence CEREVANCE se propose
Disord Transfus 2012:S3-003, http://dx.doi.org/10.4172/
de coordonner l’enregistrement prospectif au long cours de
2155-9864.S4173-4003.
l’équilibre bénéfice—risque. [10] Tarantino M. Recent advances in the treatment of child-
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