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Pharmacologie des sympathomimétiques :


indications thérapeutiques en réanimation
M. Leone, B. Ragonnet, C. Martin

Les agents sympathomimétiques sont de médicaments vasopresseurs ou inotropes positifs. Certaines


catécholamines sont d’origine naturelle (adrénaline, noradrénaline, dopamine), d’autres d’origine syn-
thétique (dobutamine, dopexamine, isoprotérénol). D’autres agents n’ont pas la structure chimique des
catécholamines mais agissent sur les mêmes récepteurs pour donner leurs effets pharmacologiques (phé-
nyléphrine, éphédrine). Les agents sympathomimétiques sont une des bases, avec l’expansion volémique,
du traitement des détresses cardiocirculatoires. En présence d’un état de choc septique ou hémorragique,
la noradrénaline est la catécholamine à prescrire en première ligne. L’adrénaline est quant à elle toujours
la pierre angulaire du traitement des états de choc anaphylactique. La dobutamine garde une place
importante lorsque l’inotropisme cardiaque est altéré bien que son innocuité reste débattue. Il n’existe
pas d’indication à prescrire de la dopamine en réanimation.
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Mots-clés : Sympathomimétiques ; Catécholamines ; Récepteurs adrénergiques ; États de choc ; Hypotension

Plan  Introduction
■ Introduction 1 Les sympathomimétiques, agents inotropes positifs ou vaso-
■ Physiologie des catécholamines endogènes et autres presseurs, sont utilisés pour traiter les états de détresse
sympathomimétiques 1 cardiocirculatoire parce qu’ils augmentent le volume d’éjection
Noradrénaline et adrénaline 2 systolique et la pression artérielle systémique. Les agents uti-
Dopamine 5 lisés sont énumérés dans le Tableau 1. Ces médicaments sont

administrés aux patients en état de choc septique, allergique et
Médicaments sympathomimétiques 5
cardiogénique. Pour les chocs par hypovolémie ou les surdo-
Adrénaline 5
sages médicamenteux, les agents sympathomimétiques sont utiles
Noradrénaline 6
comme traitement adjuvant pour maintenir la pression artérielle,
Dopamine 7
le temps de restaurer une volémie efficace ou que les médicaments
Isoprénaline 7
s’éliminent.
Dobutamine 7
Dopexamine 8
Éphédrine 8
Phényléphrine 9  Physiologie des catécholamines
Catécholamines diverses non commercialisées en France 9
■ Utilisation clinique des agents sympathomimétiques 9
endogènes et autres
Sympathomimétiques et choc hémorragique 10 sympathomimétiques
Sympathomimétiques et choc cardiogénique 10
Sympathomimétiques et choc septique 11 L’appellation catécholamines endogènes regroupe la noradré-
Place du monitorage hémodynamique pour l’emploi des naline, l’adrénaline et la dopamine (Tableau 1). Longtemps
sympathomimétiques 12 considérée comme précurseur de la noradrénaline, la dopa-
Dopamine à doses dopaminergiques 12 mine est actuellement présentée comme un neuromédiateur
Sympathomimétiques et choc anaphylactique 13 à part entière. D’autres catécholamines ont été synthétisées :
■ Conclusion 13 isoprénaline, dobutamine, dopexamine, etc. (Tableau 1). Les caté-
cholamines ont une structure chimique commune caractérisée

EMC - Anesthésie-Réanimation 1
Volume 11 > n◦ 4 > octobre 2014
http://dx.doi.org/10.1016/S0246-0289(14)65559-6
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Tableau 1. lié aux neurotubules qui contribuent à son transport depuis le


Amines sympathomimétiques. corps cellulaire vers les terminaisons axoniques. Au cours de
Catécholamines (naturelles et synthétiques) la réaction, l’atome d’oxygène du radical hydroxyl est fourni
par l’oxygène circulant tandis que l’hydrogène est apporté par
Adrénaline (Adrénaline® )
la tétrahydrobioptérine. Celle-ci est transformée en dihydrobio-
Noradrénaline (Noradrénaline® , Levophed® )
ptérine. La réaction d’hydroxylation est couplée à une autre
Isoprotérénol (Isuprel® , Aleudrine® )
Dopamine (Dopamine® )
réaction enzymatique catalysée par la dihydrobioptérine réduc-
Dobutamine (Dobutrex® ) tase qui régénère en permanence la tétrahydrobioptérine. Le
Dopexamine (Dopacard® ) cofacteur de cette enzyme est le nicotinamide-adénine dinucléo-
tide (réduit) (NADH2 ). L’hydroxylation de la tyrosine est une
Agents non catécholaminergiques
réaction lente, qui constitue l’étape limitant la biosynthèse de la
Éphédrine (Éphédrine® ) noradrénaline.
Métaraminol (Aramine® )
Phényléphrine (Néo-Synéphrine® ) Décarboxylation de la dihydroxyphénylalanine
Méthoxamine (Vasoxyl® ) (non commercialisé) Dans une deuxième étape, la DOPA est décarboxylée en dopa-
Méphentermine (Wyamine® ) (non commercialisé) mine sous l’influence de la DOPA décarboxylase. Cet enzyme
utilise le phosphate de pyridoxal ou vitamine B6 comme cofac-
teur. La spécificité de la DOPA décarboxylase est très faible, celle-ci
décarboxylant la plupart des acides aminés aromatiques. Contrai-
Tyroxine rement à la tyrosine hydroxylase, enzyme spécifique du neurone
Tyroxine hydroxylase catécholaminergique, la DOPA décarboxylase est largement répar-
tie dans l’organisme. La vitesse de la réaction de décarboxylation
est très grande, ce qui interdit toute accumulation de DOPA dans
Dihydroxyphénylalanine
les neurones catécholaminergiques. Au niveau des neurones dopa-
minergiques, la biosynthèse s’arrête après cette étape. Dans les
Dopa décarboxylase
neurones noradrénergiques, elle se poursuit par l’hydroxylation
Phosphate dépyridoxal
de la dopamine.
Hydroxylation de la dopamine
Dopamine Dopamine bêtahydroxylase
Cette troisième étape de la biosynthèse s’effectue au niveau
Acide ascorbique des vésicules de stockage alors que les réactions précédentes
Cu++ ont lieu dans le cytoplasme. L’enzyme catalysant la réaction
d’hydroxylation est la dopamine bêtahydroxylase. La réaction uti-
Noradrénaline lise l’oxygène circulant, un cofacteur, l’acide ascorbique, et des
ions cuivriques indispensables pour l’activité enzymatique. Elle
Phényléthanolamine-N-méthyltransférase aboutit à la greffe d’un radical hydroxyl sur le carbone bêta de la
S-adénosyl-méthionine chaîne latérale de la dopamine, formant ainsi la noradrénaline.
Adrénaline
Au niveau des cellules chromaffines de la médullosurrénale ou
des neurones adrénergiques, la noradrénaline est transformée en
Figure 1. Synthèse des catécholamines. adrénaline par une réaction de méthylation. L’enzyme spécifique
responsable est la phényléthanolamine N-méthyl transférase. Le
cofacteur de la réaction est la S-adénosylméthionine qui fournit
par un noyau pyrocatéchol, sur lequel se fixe une chaîne laté- le groupement méthyl.
rale azotée variable selon la substance. D’autres substances ont
une structure chimique dérivée de celle des catécholamines et Action sur les récepteurs noradrénergiques
possèdent des effets physiologiques similaires (Tableau 1). Les récepteurs noradrénergiques comportent deux classes :
récepteurs ␣ et récepteurs ␤. Chaque classe de récepteurs se sub-
Noradrénaline et adrénaline divise en sous-groupes : ␣-1 et ␣-2, ␤-1, ␤-2 et ␤-3. Ces derniers ne
seront pas envisagés dans cette revue étant donné leur absence
La noradrénaline est le neuromédiateur des systèmes nora- d’implication thérapeutique [4–7] .
drénergiques centraux, des synapses périphériques du système Anciennement, les récepteurs ␣-1 et ␣-2 étaient différen-
nerveux orthosympathique où le second neurone est de type nora- ciés selon leur localisation, présynaptique pour les ␣-2 et
drénergique, et des interneurones noradrénergiques des synapses postsynaptique pour les ␣-1 [8–10] . L’existence de récepteurs ␣-1
ganglionnaires végétatives. Les cellules chromaffines de la médul- présynaptiques et ␣-2 postsynaptiques rend cette classification
losurrénale partagent la même origine embryologique que le désuète. La préférence est actuellement de classer ces récepteurs ␣
second neurone orthosympathique. À leur niveau, la voie métabo- en fonction des substances agonistes et antagonistes (Tableau 2).
lique de synthèse de la noradrénaline se poursuit avec la formation Toute substance agoniste ␣ exerce à la fois un effet ␣-1 et un
d’adrénaline. Les cellules chromaffines libèrent donc à la fois de effet ␣-2, d’importance variable selon la substance considérée. Un
la noradrénaline et de l’adrénaline dans la circulation sanguine [1] . coefficient est attribué à chaque agoniste. Il est égal au rapport
entre le pouvoir agoniste ␣-1 et le pouvoir agoniste ␣-2. Ainsi, par
Biosynthèse de la noradrénaline et de l’adrénaline exemple, la phényléphrine est affectée du nombre 31, signifiant
un effet agoniste ␣-1, 31 fois plus puissant que son effet ␣-2. Le
Les enzymes de la biosynthèse de la noradrénaline sont loca- même coefficient est attribué aux antagonistes, correspondant au
lisés au niveau des neurones noradrénergiques [2, 3] . Le précurseur rapport des pouvoirs antagonistes ␣-1 et ␣-2. Les chefs de file des
de la noradrénaline est la tyrosine, acide aminé véhiculé par le agonistes ␣-1 et ␣-2 sont respectivement la phényléphrine et la
sang et concentré au niveau du tissu nerveux contre un gra- clonidine. Les chefs de file des antagonistes ␣-1 et ␣-2 sont respec-
dient de concentration par un mécanisme de transport actif. Une tivement la prazosine et la yohimbine. Le Tableau 3 résume les
succession de réactions chimiques dont le siège est le neurone effets pharmacologiques observés après stimulation des récepteurs
noradrénergique aboutit à la synthèse de noradrénaline (Fig. 1). adrénergiques.
Hydroxylation de la tyrosine Action sur les récepteurs ␣ adrénergiques
La tyrosine est hydroxylée en dihydroxyphénylalanine (DOPA) Les mécanismes d’activation des récepteurs ␣-1 et ␣-2 ainsi que
grâce à l’action d’un enzyme spécifique, la tyrosine hydroxylase, leurs conséquences biochimiques au niveau cellulaire sont tota-
et d’un cofacteur, la tétrahydrobioptérine. La tyrosine hydroxy- lement différents. En effet, le récepteur ␣-1 met en jeu la voie
lase est un enzyme soluble, non associé aux membranes mais de l’inositol triphosphate (IP3), alors que le fonctionnement du

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Tableau 2. diacylglycérol (DAG). Après leurs actions respectives, le DAG et


Puissances comparées des substances agonistes et antagonistes sur les l’IP3 sont ensuite recyclés, le premier par une série de réactions
récepteurs ␣-1 et 2 a . appelées « cycle des lipides » et le deuxième par une autre voie
Agonistes Récepteurs ␣-1 Antagonistes dite cycle de l’inositol phosphate. Ces deux cycles se rejoignent
et reconstituent le PIP2 [12] .
L’IP3 stimule la libération de Ca++ hors du réticulum sarcoplas-
Méthoxamine (Vasoxyl® ) (32) Prazosine (Minipress® )
mique. Cette libération est également stimulée par l’entrée de
Phényléphrine Corynanthine (40) Ca++ par le canal ROC. Le DAG active directement la protéine
(Néosynéphrine® ) (31) Nicergoline (Sermion® ) kinase C en augmentant l’affinité de celle-ci pour le Ca++ . La pro-
Labétalol (Trandate® ) téine kinase C est alors stimulée par de très faibles concentrations
Indoramine (Baratol® )
de Ca++ . Cela favorise les mécanismes précédents. L’augmentation
Clozapine (24)
du Ca++ intracellulaire stimule également la protéine kinase C et
Azapétrine (12)
la calmoduline. Par ailleurs, elle est à l’origine de l’interaction
Phentolamine (Régitine® ) (2,7)
Phénoxybenzamine
actine–myosine aboutissant à la contraction musculaire car-
diaque. En effet, à l’état de repos, une protéine régulatrice
Noradrénaline (Noradrénaline® ) Miansérine (Athymil® ) (2,2)
appelée tropomyosine située sur le filament d’actine masque le
(1,5)
site d’interaction actine–myosine. Une deuxième protéine régu-
Adrénaline (Adrénaline® ) (0,6) Pipéroxane (0,7) latrice, la troponine, comprend trois sous-unités : la troponine T
Dihydroergocristine (site de fixation de la troponine à la tropomyosine), la troponine I
(Cervilane® ) (0,5) (sous-unité inhibitrice) et la troponine C (site de fixation du Ca++
Naphazoline (Frazoline® ) (0,4) Tolazoline (0,2) intracellulaire). Le Ca++ se fixe sur la troponine C. Le complexe
Fénoxazoline (Aturgyl® ) formé agit sur la sous-unité inhibitrice qui libère la troponine I
Tétryzoline (Constrilia® ) pour interagir avec la tropomyosine. Celle-ci effectue une rotation
Alphaméthyl DOPA (Aldomet® ) Dihydroergotamine et démasque le site d’interaction actine–myosine. La contraction
(Dergotamine® ) (0,15) a lieu [13] . Au niveau de la cellule musculaire lisse, la troponine C
Guanoxabenz (Benzerial® ) Yohimbol (0,12) n’existe pas. La contraction est alors modulée par la calmoduline.
Guanfacine (Estulic® ) Yohimbine (0,02) Celle-ci, stimulée par l’augmentation du Ca++ intracellulaire active
la myosin light chain kinase, qui phosphoryle les chaînes légères
Clonidine (Catapressan® ) (0,15)
de myosine. Cette phosphorylation résulte en un changement
Tramazoline (0,07) de conformation permettant la contraction. La protéine kinase C,
Rauwolscine (0,004) activée par le DAG, produit une phosphorylation identique des
chaînes légères de myosine.
Agonistes Récepteurs ␣-2 Antagonistes Au total, dans le muscle lisse, la contraction est modulée par la
calmoduline, la myosin light chain kinase et la protéine kinase C.
DOPA : dihydroxyphénylalanine. Au niveau cardiaque, la contraction est essentiellement modulée
a
(n) : rapport pouvoir ␣-1/pouvoir ␣-2. La méthoxamine a un rapport de
32, signifiant un effet agoniste ␣-1 32 fois plus puissant que son effet agoniste par la troponine C et la tropomyosine, la calmoduline agissant
␣-2. surtout sur la régulation d’autres réactions métaboliques.

Action sur les récepteurs ␤ adrénergiques


récepteur ␣-2 sera étudié au travers de celui du récepteur ␤, ce Structure du récepteur ␤.
dernier activant l’acide adénosine monophosphorique cyclique Le récepteur ␤ a sa partie réceptrice située sur la paroi mem-
(AMPc). branaire externe [14] . Son fonctionnement met en jeu un canal
Structure du récepteur ␣-1. ionophore calcique voltage-dépendant (voltage operated channel
Il est composé d’un complexe plurimoléculaire comportant au [VOC]), un système adénylcyclasique situé sur la partie interne de
moins le récepteur lui-même, une protéine G qui sert de liai- la membrane, une protéine de couplage G, une protéine kinase A
son entre le récepteur et les effecteurs intracellulaires, représentés possédant deux sous-unités (catalytique et régulatrice), une phos-
par les phospholipases membranaires C et A2. Ce récepteur ␣-1 phodiestérase et une phosphoprotéine phosphatase. Le canal
n’est pas isolé mais entouré de nombreux autres récepteurs, cer- calcique comporte une protéine membranaire phosphorylable :
tains agissant en synergie avec lui (récepteur au neuropeptide 1), la calciductine.
d’autres en opposition (récepteurs à la prostaglandine PGI2, récep- Activation du récepteur ␤.
teur delta des opiacés endogènes et exogènes). Par ailleurs, le La fixation agoniste sur le récepteur active l’adénylcyclase par
récepteur ␣-1 est associé à un canal calcique dépendant d’un récep- l’intermédiaire de la protéine G qui utilise pour ce faire une molé-
teur hormonal (receptor operated channel [ROC]). cule de GTP. L’adénylcyclase entraîne la formation de AMPc. Cet
Récepteurs ␣-1a et ␣-1b. AMPc agit sur la protéine kinase A et libère la sous-unité cataly-
Par action de réactifs pharmacologiques, les récepteurs ␣-1 sont tique [15] , qui phosphoryle la calciductine au niveau du ionophore.
actuellement subdivisés en deux types : 1a et 1b. L’implication Celle-ci change de configuration et augmente le flux entrant de
clinique de cette subdivision n’est pas encore connue. Toutefois, il Ca++ vers le secteur intracellulaire. L’augmentation de Ca++ intra-
existerait des mécanismes d’action différents pour ces deux types cellulaire aboutit alors à ses effets propres : libération de Ca++ à
de récepteurs. Les récepteurs ␣-1a favoriseraient l’entrée d’ions partir du réticulum sarcoplasmique, activation de la calmoduline
calcium (Ca++ ) intracellulaire en activant directement les canaux et de la protéine kinase C, fixation sur la troponine C. L’unité cata-
calciques ROC, alors que les récepteurs ␣-1b agiraient par le biais lytique peut, dans d’autres tissus, phosphoryler d’autres protéines
de l’IP3. entraînant d’autres effets [14] . Outre l’activation de la protéine
Activation du récepteur ␣-1. kinase A, l’AMPc a d’autres actions importantes au niveau du
La stimulation du récepteur ␣-1 par la noradrénaline provoque muscle cardiaque.
l’ouverture des canaux calciques ROC. Il résulte de cette action D’une part, il entraîne, via une protéine kinase, la phosphoryla-
l’afflux de Ca++ à l’intérieur de la cellule. Cela pourrait être en tion d’une protéine membranaire du réticulum sarcoplasmique :
relation avec une action directe du récepteur ␣-1 sur le canal cal- la phospholamban. L’activation de cette protéine augmente le
cique ou par l’activation de la phospholipase D, qui forme ensuite recaptage du Ca++ intracellulaire par le réticulum sarcoplasmique
l’acide phosphatidique, facilitant lui-même l’entrée du Ca++ [11] . par le biais d’une augmentation de l’affinité de la pompe à Ca++
La stimulation du récepteur ␣-1 par la noradrénaline est égale- pour le Ca++ et de la vitesse du transport. Cette action, associée à
ment transmise à l’enzyme phospholipase C par l’intermédiaire l’augmentation du flux calcique par le VOC, aboutit à la constitu-
de la protéine G et de la guanosine triphosphate (GTP). La tion de grandes réserves sarcoplasmiques de Ca++ disponibles pour
phospholipase C hydrolyse alors un phospholipide membra- être libérées lors des cycles cardiaques suivants. La force contrac-
naire, le phosphatidyl inositol 4,5-diphosphate (PIP2) en IP3 et tile du myocarde, étant proportionnelle à la concentration de

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Tableau 3.
Effets physiologiques de la stimulation des récepteurs ␣-1 et 2 et ␤-1 et 2 a .
Organes Récepteurs ␣-1 ou ␣-2 Récepteurs ␤-1 ou ␤-2
Métabolismes
Cœur Inotropisme+ (␣-1) Inotropisme+ (␤-1 et ␤-2)
Bathmotrope– (␣-1) Chronotropisme+ (␤-1 et ␤-2)
(allongement période réfractaire) Dromotropisme+ (␤-1)
Bathmotropisme+ (␤-1)
Vaisseaux Vasoconstriction (␣-1) Vasodilation (␤-2)
– coronaires Vasoconstriction (␣-1) Vasodilation (␤-2)
– cérébraux Vasoconstriction (␣-1) Vasodilation (␤-2)
– cutanés Vasoconstriction (␣-1) Vasodilation (␤-2)
– muqueux Vasoconstriction (␣-1) Vasodilation (␤-2)
– musculaires Vasoconstriction (␣-1) Vasodilation (␤-2)
– mésentériques Vasoconstriction (␣-1) Vasodilation (␤-1 et ␤-2)
– rénaux Vasoconstriction (␣-1) Vasodilation (␤-2)
– pulmonaires Vasodilation (␤-2)
Veines
Ces mêmes vaisseaux possèdent en position extrasynaptique des récepteurs ␣-2 postjonctionnels sensibles uniquement aux catécholamines circulantes : par
exemple, vaisseaux rénaux : ␣-1 > ␣-2 ; vaisseaux pulmonaires et mésentériques : ␣-1 = ␣-2 ; cérébraux : ␣-2 > ␣-1
Bronches Bronchoconstriction (␣-2) Bronchodilatation (␤-2)
Rate Splénocontraction (␣-1) Relaxation (␤-2)
Membrane nictitante Contraction (␣-1) Relâchement (␤-2)
Utérus Contraction (␣-1) Relaxation (␤-2)
Muscle intestinal Relâchement (␣-2) Contraction (␤-1)
Sphincters intestinaux Contraction (␣-1) Relâchement (␤-1)
Muscle lisse vésical 0 Relâchement (␤-1)
Sphincter vésical Contraction (␣-1) Relaxation (␤-2)
Muscle dilatateur iris Contraction = mydriase active (␣-1) 0
Muscles ciliaires 0 Relâchement pour la vision de loin
Glandes lacrymales Sécrétion riche en enzymes (␣-1)
Muscle horripilateur Contraction (␣-1)
Glandes sudoripares de la paume des mains et plante des pieds Sécrétion (␣-1)
Glandes salivaires Augmentation de la composante aqueuse (␣-2)
Augmentation de la composante
enzymatique (␣-1)
Cellules de Langerhans Diminution libération insuline (␣-2) Augmentation libération insuline (␤-1 et
␤-2)
Vésicules séminales Contraction (␣-1)
Organes génitaux Éjaculation
Métabolisme glucidique Stimulation glycogénolyse hépatique (␣-1 et ␤-2) Stimulation glycogénolyse musculaire (␤-1)
Tissus adipeux Lipolyse (␣-2) Lipolyse (␤-1)
Rein Inhibition action rénale ADH
Appareil juxtoglomérulaire Diminution sécrétion rénine (␣-2) Augmentation sécrétion rénine (␤-2)
Sécrétion de parathormone Augmentation sécrétion (␤-2)
Agrégation plaquettaire Facilitation (␣-2)
Mastocytes Libération des médiateurs (␣-2) Inhibition libération de médiateurs
Kaliémie Augmentation (␣-1) Baisse (pompe Na/K dépendante des
récepteurs ␤-2)
Fibrinolyse 0 Augmentation (␤-2)
Acinus du pancréas Baisse de la sécrétion
Glande pinéale Synthèse de la mélatonine
Posthypophyse Sécrétion de l’ADH (␤-1)
Récepteurs préjonctionnel (␤-2) de la jonction neuroeffectrice Freination libération Na (␣-1)
Freination libération Na (␣-2)
Récepteurs présynaptiques du système cholinergique Diminution de la libération d’acétylcholine (␣-2)
Hypophyse Libération GH
Inhibition libération ACTH
Système sérotoninergique central Inhibition libération sérotonine (␣-2)
Ganglion du système nerveux autonome Hyperpolarisation (␣-2)
Système nerveux central Chute tonus sympathique (␣-2)
Augmentation tonus vagal (␣-2)
Diminution activité rénine centrale (␣-2)
Sédation (␣-2)
Suppression sommeil paradoxal (␣-2)
Analgésie médullaire (␣-2)
Diminution prise d’eau
Diminution libération d’ADH

ADH : vasopressine ; GH : growth hormone ; ACTH : adrenocorticotropic hormone.


a
Lorsque le sous-type de récepteur n’est pas précisé, c’est que sa détermination précise est encore équivoque.

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Ca++ intracellulaire, est ainsi augmentée [15] . La phosphorylation possède un coefficient 2 et l’apomorphine 25. Ces récepteurs sont
de la protéine phospholamban participe également à la relaxation largement distribués dans les zones du système nerveux central où
du myocarde du fait de l’accélération du recaptage calcique par se trouvent des synapses dopaminergiques : locus niger, striatum,
le réticulum sarcoplasmique. Au niveau de la cellule musculaire amygdale, noyau caudé, putamen, tubercule olfactif, hypotha-
contractile, la phospholamban joue également un rôle régula- lamus, ganglion cervical supérieur. On les trouve également en
teur fondamental. Phosphorylée après activation de l’AMPc et périphérie, au niveau des artères rénales, mésentériques, coro-
stimulation secondaire d’une protéine kinase, elle augmente le naires et cérébrales. Leur stimulation par la dopamine à faible dose
fonctionnement des pompes à Ca++ du réticulum sarcoplasmique. entraîne une vasodilatation dans ces territoires.
La baisse de concentration de Ca++ intracellulaire qui s’ensuit Type DA2
entraîne un arrêt de la contraction, voire un effet vasodilatateur.
Les récepteurs DA2 ont une activité indépendante du système
Ainsi pourrait s’expliquer la dualité des effets inotropes positifs
adénylcyclase-3 -5 AMPc, mais font intervenir le GTP. Au niveau
et vasodilatateurs de certains médicaments comme les inhibi-
du système nerveux central, ils sont localisés sur les membranes
teurs des phosphodiestérases. Au niveau myocardique, l’élévation
postsynaptiques des neurones du striatum, du système mésolim-
d’AMPc et l’activation secondaire de la protéine kinase A jouent
bique, de l’area postrema (vomissements) et de l’adénohypophyse.
surtout sur la phosphorylation du canal calcique, avec entrée de
Par ailleurs, on retrouve des récepteurs DA2 sur la membrane
Ca++ , et peu ou pas sur la phosphorylation de la phospholamban.
présynaptique des neurones noradrénergiques. Leur stimulation
Il en résulte un maintien d’une concentration élevée de Ca++ intra-
par la dopamine inhibe la libération de la noradrénaline. Les
cellulaire et un effet inotrope positif [16–18] . Au niveau des cellules
récepteurs DA2 sont également stimulés par la bromocriptine et
vasculaires, un effet prédominant de phosphorylation de la phos-
l’apomorphine. Ils sont antagonisés par les phénothiazines et les
pholamban existerait. Le Ca++ serait donc pompé vers les sites de
butyrophénones et les benzamides à fortes doses.
stockage du réticulum endoplasmique. La baisse de concentration
de Ca++ intracellulaire entraînerait donc l’effet vasodilatateur [19] . Type DA3
L’AMPc phosphoryle d’autre part la sous-unité I de la troponine Il s’agit d’autorécepteurs situés au niveau des dendrites ou
(sous-unité inhibitrice), diminuant ainsi l’affinité du complexe de la membrane présynaptique des neurones dopaminergiques.
actine–myosine pour le Ca++ . Cet effet aboutit à une augmentation Leur activité dépend du GTP. Ils sont inhibés par les phé-
de la vitesse de relaxation. nothiazines, les butyrophénones et les benzamides aux doses
L’AMPc est hydrolysé par les phosphodiestérases, le trans- habituelles.
formant en AMP. Les phosphodiestérases comportent trois Type DA4
isoenzymes. Seul l’isoenzyme III est spécifique de l’AMPc. Les
Ces récepteurs sont localisés au niveau du striatum, de
isoenzymes I et II hydrolysent, outre l’AMPc, la guanosine mono-
l’hypophyse, du système mésolimbique. Ce sont des récepteurs
phosphate cyclique. La stimulation des récepteurs ␣-2 inhibe la
postsynaptiques, dont l’activité est GTP-dépendante. Ici encore,
formation d’AMPc en bloquant l’action de l’adénylcyclase. Pour
bromocriptine et apomorphine sont des substances agonistes de
ce faire, ils agissent via une protéine Gi (inhibitrice). Ils pour-
ces récepteurs. Les phénothiazines, les butyrophénones et les ben-
raient également bloquer directement le fonctionnement des
zamides les inhibent.
canaux calciques par un mécanisme indépendant de l’inhibition
de l’AMPc. Leurs effets biologiques s’opposent à ceux de la stimu-
lation des récepteurs ␤.
 Médicaments
Dopamine sympathomimétiques
Métabolisme de la dopamine Adrénaline
La synthèse de la dopamine passe par les mêmes étapes que Ce produit est une catécholamine naturelle (Tableaux 3, 4).
celles de la noradrénaline. La tyrosine est hydroxylée en DOPA L’adrénaline est éliminée par voie rénale et métabolisée
par la tyrosine hydroxylase. La DOPA est ensuite décarboxylée rapidement par la monoamine oxydase (MAO) et la catéchol-
en dopamine par la DOPA décarboxylase. La dopamine syn- oxy-méthyl-transférase (COMT) ou recaptée dans les granules
thétisée est stockée dans les granules qui migrent le long des de stockage. Son utilisation en perfusion intraveineuse est
axones jusqu’aux terminaisons nerveuses formant les vésicules donc recommandée. Avec l’augmentation des doses de 0,1 à
synaptiques. Le facteur limitant de la synthèse est la tyroxine 1 ␮g kg−1 min−1 , la stimulation des récepteurs ␣ devient prédomi-
hydroxylase. C’est à son niveau qu’agissent certaines régulations nante (Fig. 2) [17] . La fourchette de doses de prescription est de 0,1
dopaminergiques. L’administration d’un antagoniste des récep- à 5 ␮g kg−1 min−1 .
teurs dopaminergiques entraîne une activation de la tyrosine L’adrénaline a des effets directs sur les récepteurs, indépen-
bêtahydroxylase par élévation de l’affinité pour la tétrahydrobio- dants donc de la libération de noradrénaline endogène. Elle a
ptérine, augmentant donc la synthèse de dopamine. des effets inotropes positifs puissants. Elle est également broncho-
dilatatrice et favorise la stabilisation des membranes des cellules
Action sur les récepteurs dopaminergiques mastocytaires. En raison d’effets balancés sur les récepteurs ␣ et ␤,
Les récepteurs dopaminergiques sont répartis en deux catégories l’adrénaline peut être utilisée par voie intramusculaire ou sous-
fonctionnelles : les récepteurs postsynaptiques dont l’activation cutanée. Cette possibilité est mise à profit dans l’attente de la
par la dopamine transmet l’influx nerveux, et les autorécepteurs mise en place d’un abord veineux. L’installation intratrachéale
situés sur les corps cellulaires des dendrites ou les terminaisons est utilisée dans la réanimation initiale de l’arrêt cardiocircula-
présynaptiques. Ces derniers contribuent à la régulation de la syn- toire, dans l’attente, là aussi, de la mise en place d’une voie
thèse et de la libération de la dopamine. La nomenclature actuelle veineuse.
définit quatre types principaux de récepteurs [16–20] . Cette catécholamine est tachycardisante et peut entraîner la
survenue d’arythmies de type auriculaire (fibrillation) ou ventricu-
Type DA1 laire (extrasystoles, parfois en salve). Par effet sur les récepteurs ␣,
Leur stimulation active un système adénylcyclasique aboutis- il existe un risque de vasoconstriction avec ischémie dans diffé-
sant à la synthèse d’AMPc. Ce type de récepteur a une localisation rents territoires : hypertension artérielle pulmonaire, oligurie par
postsynaptique. Il est reconnu par les agonistes et les antagonistes vasoconstriction rénale, vasoconstriction des artères utérines [18] .
dopaminergiques. Parmi ces derniers figurent les neuroleptiques, Il existe également un risque d’ischémie myocardique. Cet effet,
en particulier les phénothiazines. Les butyrophénones ont une commun à tous les agents sympathomimétiques, résulte de
action antagoniste moins importante, alors que les benzamides l’augmentation des besoins en oxygène du myocarde en relation
en sont dépourvus. Ces récepteurs sont également stimulés par la avec la tachycardie et l’effet inotrope positif. Une coronaropathie
bromocriptine et l’apomorphine. Si un coefficient 1 est attribué à sous-jacente est un facteur aggravant majeur. Cependant, l’effet
l’affinité de la dopamine pour le récepteur DA1, la bromocriptine bénéfique d’augmentation de la pression artérielle diastolique

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36-365-A-10  Pharmacologie des sympathomimétiques : indications thérapeutiques en réanimation

Tableau 4.
Effets comparés cardiaques et vasculaires des principales catécholamines (0 à 5+ : puissance de l’effet).
Cœur Vaisseaux

Produits Effet Doses Contractilité Fréquence ␤-1 Conduction Dilatation ␤-2 Constriction␣- Diurèse
(␮g kg min) ventricules troubles 1 et 2 Circulation
oreillettes ␤-1 rythme ␤-1 splanchnique
et ␤-2 ? ␣-1 DA1

Adrénaline Direct 0,1 5 5+ 4+ 4+ 2+ 2+ à 5+ 0


(Adrénaline® ) ␤ ␣
Noradrénaline Direct 0,1 5 2+ à 3+ 5+ bradycardie 4+ 0à+ 6+ 0
(Noradrénaline® ) ␤ ␣ (sujet normal)

Dopamine a Direct 3 40 3+ 3+ 3+ 2+ 0 à 4+ 3 + (effet direct)


(Dopamine® ) Indirect a DA ␤ ␣
Isoprénaline Direct 0,01 1 6+ 5+ 6+ 6+ 0 0
(Isuprel® )
Dobutamine Direct 3 25 4+ 2+ 3+ + à 2+ 0à+ 0
(Dobutrex® ) > 15 ␮g kg min
Dopexamine Direct 0,5 6 0à+ 0à+ 0à+ 2+ 0 ++
(Dopacard® )
a
Les effets indirects sont liés à une libération de noradrénaline endogène qui s’épuise en cas d’insuffisance cardiaque ou d’état de choc prolongé (types de récepteurs
stimulés).

Figure 2. Effets des catécholamines sur les


Isoprénaline Effets β1 et β2 Vasodilatation, arythmies récepteurs du système sympathique (orange :
récepteurs ␤ ; violet : récepteurs ␣ ; rouge : récep-
teurs dopaminergiques ; vert : récepteurs ␤-2).

Dobutamine Effets β1 prédominants

Dopamine Effets δ1 puis β1 puis α1 (dose-dépendant) Arythmies

Adrénaline Effets δ2 puis β1 puis α1 (dose-dépendant) Arythmies

Noradrénaline Faible effet δ1 et puissant effet α1 Risque : vasoconstriction excessive

Dose croissante

peut limiter l’ischémie en améliorant la circulation coronaire. Tableau 5.


L’adrénaline est rarement l’objet d’un phénomène de tachyphy- Puissance relative de divers vasoconstricteurs sur les vaisseaux résistifs.
laxie. Noradrénaline (Noradrénaline® ) 1
L’adrénaline est indiquée pour le traitement des états de choc où
Métaraminol a (Aramine® ) 0,09
un effet inotrope positif puissant est recherché, éventuellement
associé à un effet d’élévation des résistances vasculaires systé- Phényléphrine (Néosynéphrine® ) 0,07
miques [17] . Dans l’arrêt cardiaque, l’adrénaline est le médicament Tyramine a 0,01
de choix [17] . Il en est de même dans les situations de dissociation Méphentermine a (Wyamine® ) 0,005
électromécanique, l’anaphylaxie grave et le bronchospasme. Dans Éphédrine (Éphédrine ) ®
0,002
ce dernier cas, l’adrénaline peut être administrée par voie intravei-
Méthoxamine a (Vasoxyl® ) 0,002
neuse, par aérosols ou en instillation intratrachéale. L’adrénaline
peut être associée avec les autres agents sympathomimétiques a
Produits non commercialisés en France.
pour potentialiser les effets inotropes. L’association avec un vaso-
dilatateur peut être le traitement de choix de certains chocs puis rapidement éliminée par recaptage [17] . Son utilisation
cardiogéniques pour contrebalancer les effets vasoconstricteurs en perfusion continue est recommandée. L’augmentation des
de l’adrénaline [21] . Celle-ci est titrée en fonction du débit car- doses de 0,1 à 5 ␮g kg−1 min−1 s’accompagne d’une stimulation
diaque et le vasodilatateur en fonction des résistances vasculaires préférentielle des récepteurs ␣. Cette catécholamine est le plus
systémiques. puissant stimulant des récepteurs ␣ (Tableau 5) [17] .
La noradrénaline a des effets directs sur les récepteurs. Elle aug-
mente le retour veineux via une veinoconstriction. Elle augmente
Noradrénaline durablement la pression artérielle et redistribue le débit cardiaque
vers le cœur et le cerveau [22, 23] . En revanche, elle entraîne une
Ce médicament est une catécholamine naturelle tachycardie modérée chez les sujets en état de choc. Cela contraste
(Tableaux 2 à 4) qui est métabolisée par la MAO et le COMT, avec la bradycardie réflexe à l’hypertension artérielle observée

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Pharmacologie des sympathomimétiques : indications thérapeutiques en réanimation  36-365-A-10

chez le sujet normotendu. Les puissants effets vasoconstricteurs 1 ␮g kg−1 min−1 . L’effet est direct sur les récepteurs. L’isoprénaline
peuvent se compliquer d’effets ischémiques sur certaines circula- possède l’activité inotrope positive la plus puissante de toutes les
tions locales. Le phénomène de tachyphylaxie est très rare. catécholamines. Elle a une puissante action bronchodilatatrice
L’efficacité est remarquable dans tous les états de choc où la qui est observée par voie systémique ou trachéale. Elle améliore
vasodilatation prédomine, comme le sepsis et l’anaphylaxie (après la conduction auriculoventriculaire. Elle représente le traitement
l’adrénaline) [22–24] . La noradrénaline est l’agent vasoconstricteur d’urgence de première intention des blocs auriculoventriculaires
utilisé en première ligne chez les patients en choc septique [25] . complets en attendant la mise en place d’un entraînement
Cette catécholamine vasoconstrictrice ne doit jamais être utili- électrosystolique.
sée lorsque les résistances vasculaires systémiques sont élevées L’isoprénaline n’est pas un agent vasopresseur. Lors de son
(supérieures à 1200 dynes sec−1 cm5 ) [26] . Elle restaure en revanche administration, la pression artérielle peut diminuer en dépit de
les circulations régionales dans les états septiques avec vaso- l’augmentation du débit cardiaque. De plus, il existe un risque
dilatation [27] . Du fait d’intenses propriétés vasoconstrictrices, de détournement du flux sanguin vers la peau et les muscles au
l’association avec un inotrope puissant (dobutamine) peut être détriment du rein, du cœur et du cerveau [32] . La tachycardie est
très utile, la noradrénaline étant titrée en fonction des résistances fréquente et importante avec arythmies (souvent de type ven-
vasculaires et l’agent inotrope en fonction du débit cardiaque. triculaire). Il a été rapporté des cas d’ischémie voire de nécrose
myocardique par l’association de tachycardie, d’augmentation de
l’inotropisme, de baisse de la pression artérielle et possible vol
Dopamine coronarien (par une vasodilatation coronaire directe qui annule
Il s’agit d’une catécholamine naturelle (Tableaux 3, 4) [17] . l’autorégulation) [33] . La tachyphylaxie est très rare.
Le produit est rapidement éliminé par recaptage. Son utili- L’isoprénaline est utilisée dans les syndromes de bas débit
sation en perfusion continue est recommandée. Une courbe cardiaque avec baisse modérée ou absente de la tension arté-
dose–réponse a été établie avec trois plages approximatives [28, 29] . rielle, lorsqu’un effet inotrope puissant est nécessaire et qu’une
De 1 à 3 ␮g kg−1 min−1 , l’action est préférentielle sur les récep- tachycardie n’est pas néfaste (choc septique, chirurgie des car-
teurs dopaminergiques de type DA1. Cet effet est maximal à diopathies congénitales, transplantation cardiaque, hypertension
artérielle pulmonaire avec défaillance ventriculaire droite). Dans
3 ␮g kg−1 min−1 . À ces faibles doses, les récepteurs de type DA2
un modèle expérimental de cardiomyopathie dilatée, l’extraction
sont également stimulés, ce qui ajoute un effet vasodilatateur
myocardique de l’oxygène est préservée chez les chiens traités par
supplémentaire. La stimulation des récepteurs ␣ commence dès
isoprénaline, alors qu’elle diminue chez ceux traités avec la dobu-
5 ␮g kg−1 min−1 et annule progressivement les effets de la sti-
tamine. Un effet bénéfique de l’action sur les récepteurs ␤-2 est
mulation des récepteurs DA2. La vasoconstriction devient nette
suggéré [34] .
dès la dose de 10 ␮g kg−1 min−1 (Fig. 2). De 3 à 10 ␮g kg−1 min−1 ,
L’isoprénaline est indiquée dans l’état de mal asthmatique en
l’action sur les récepteurs ␤-1 et ␤-2 est prédominante. Au-delà
cas d’échec des ␤-2 mimétiques. L’intoxication par les bêtablo-
de 10 ␮g kg−1 min−1 , l’action est mixte, à la fois sur les récep-
quants est une indication de cette catécholamine après échec
teurs ␤-1 et ␤-2 et les récepteurs ␣. La dopamine a des effets
de l’emploi de dobutamine. L’isoprénaline peut s’associer à la
directs sur les récepteurs adrénergiques [28, 29] . Dans des modèles
dopamine, la noradrénaline et l’adrénaline pour obtenir un effet
animaux, elle augmente les perfusions hépatosplanchnique et
inotrope positif plus puissant en bénéficiant des effets ␣ de ces
rénale [16, 28, 29] . À des doses allant de 2 à 4 ␮g kg−1 min−1 , elle sti- produits [35] .
mule des récepteurs ␣-2 veineux et augmente le retour veineux
par veinoconstriction. Cette propriété est mise à profit dans les
chocs avec baisse du retour veineux (par exemple dans la phase Dobutamine
initiale du choc hémorragique). À forte dose (> 10 ␮g kg−1 min−1 ), La dobutamine est une catécholamine synthétique
la dopamine a des effets vasopresseurs marqués [30, 31] . (Tableaux 3, 4) (Fig. 2) [17] . Elle est rapidement éliminée de
L’action sur les récepteurs adrénergiques est également en partie l’organisme par conjugaison hépatique et transformation par
indirecte [29, 30] . Dans les situations de détresses cardiocirculatoires, la COMT. Son absence de métabolisation par la MAO en fait
les stocks de noradrénaline endogène sont épuisés par l’intense un excellent choix (à faible dose) chez les sujets traités par un
stimulation adrénergique secondaire à l’hypotension artérielle. inhibiteur de la MAO. Son utilisation en perfusion continue est
Les effets de la dopamine sont alors considérablement diminués. recommandée. La fourchette de doses va de 3 à 25 ␮g kg−1 min−1 .
Quand le retour veineux des patients n’est pas optimisé, son L’effet est direct sur les récepteurs [36] . Les effets inotropes positifs
administration peut résulter en une tachyarythmie avec hypo- sont puissants. La dobutamine entraîne des vasodilatations
tension artérielle. Les effets inotropes positifs de la dopamine pulmonaire et systémique, bien que moins marquées que celle
sont inférieurs à ceux de la noradrénaline et de l’adrénaline. de l’isoprénaline. Celles-ci sont liées à une diminution de la
Les risques d’ischémie par vasoconstriction sont identiques à postcharge des deux ventricules. Cette diminution est secon-
ceux de l’adrénaline. La dopamine est indiquée dans les chocs daire à une baisse de la pression et du volume télédiastolique
avec bas débit cardiaque et/ou résistances vasculaires systémiques ventriculaire consécutive à l’augmentation du volume d’éjection
abaissées [31, 32] . Elle est également employée comme traitement systolique. Il existe une baisse fréquente de la pression télédias-
adjuvant à l’expansion volémique à la phase initiale des chocs tolique du ventricule gauche, ce qui peut améliorer la perfusion
hypovolémiques. myocardique [33, 36] . L’effet de la dobutamine est modéré sur la fré-
En cas de choc cardiogénique avec un bas débit cardiaque et quence cardiaque. Il est moins marqué que celui de l’isoprénaline,
des résistances vasculaires systémiques élevées, l’association de semblable à celui de la dopamine.
la dopamine avec un vasodilatateur est particulièrement adap- Tachycardie et arythmies sont possibles, notamment à fortes
tée. La dopamine est titrée en fonction du débit cardiaque (effet doses [36] . Une hypotension artérielle est également possible
inotrope) et le vasodilatateur en fonction des résistances. Comme si la baisse des résistances vasculaires périphériques excède
dans tout traitement de ce type, la vasodilatation contribue à l’augmentation du débit cardiaque. La dobutamine est un pur
diminuer le retour veineux et une baisse trop importante de la agent inotrope positif [37, 38] . Un syndrome de vol coronarien est
précharge ventriculaire doit être compensée par une expansion possible du fait de l’effet vasodilatateur. Un détournement du flux
volémique adaptée. sanguin des reins et du système splanchnique vers la peau et les
muscles du fait de l’effet vasodilatateur est possible. La tachyphy-
Isoprénaline laxie est rare avec cette catécholamine.
La dobutamine est parfaitement adaptée au traitement des
L’isoprénaline est une catécholamine synthétique syndromes des bas débits cardiaques avec résistances vasculaires
(Tableaux 3, 4) [17] . Elle est rapidement éliminée de l’organisme systémiques élevées, comme le choc cardiogénique, surtout en cas
par métabolisation hépatique (conjugaison) ou transformation de coronaropathie sous-jacente. Cela est lié aux effets favorables,
par la MAO et la COMT. Son utilisation en perfusion conti- bien qu’inconstants, de ce produit sur la balance besoins–apports
nue est recommandée. La fourchette de doses va de 0,01 à en oxygène de la circulation coronaire [36] . Cette catécholamine

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36-365-A-10  Pharmacologie des sympathomimétiques : indications thérapeutiques en réanimation

Tableau 6.
Effets comparés cardiaques et vasculaires (catécholamines et sympathomimétiques non catécholaminergiques) a .
Cœur Vaisseaux
Produits Effet Doses Contractilité Fréquence ␤-1 Conduction Vasodilatation Vasoconstriction␣-
(␮g kg min) ventricules trouble rythme ␤-2 1 et 2
oreillettes ␤-1 ␤-1
et ␤-2 ? ␣-1

Éphédrine Direct+ 5 30 mg IVD + + + ? 2+


(Éphédrine® ) Indirect++ pas de perfusion
Métaraminol Direct+ 1 10 mg IVD + + + ? 2+
(Aramine® ) Indirect++* pas de
perfusion
Phényléphrine Direct 0,1 1 mg IVD 0à+ 0 0 0 2+
(Néo-Synéphrine® ) 0,1 (récepteurs ␣)
0,3 ␮g kg min
Méthoxamine Direct 2 10 mg IVD 0 0 0 0 2+
(Vasoxyl® ) pas de perfusion
Méphentermine Direct++ 10 30 mg + + + 0 2+
(Wyamine® ) Indirect+++ IVD
5
10 ␮g kg min
a
Les effets indirects sont liés à une libération de noradrénaline endogène qui s’épuise en cas d’insuffisance cardiaque ou d’état de choc prolongé (types de récepteurs
stimulés).

ne doit pas être utilisée seule en cas de résistances vasculaires La dopexamine augmente les perfusions hépatique, rénale
systémiques basses. Les effets inotropes et vasodilatateurs de la et mésentérique. En cas de défaillance cardiaque prolongée,
dobutamine sont indissociables [36] . La dobutamine peut s’associer la densité des récepteurs ␤ myocardiques diminue (phénomène
aux autres agents inotropes positifs pour potentialiser leurs effets. de désensibilisation). Cet effet affecte principalement les récep-
L’association avec un vasoconstricteur puissant comme la nora- teurs ␤-1. Les récepteurs ␤-2 restent fonctionnels. La dopexamine,
drénaline est particulièrement adaptée au traitement du choc agoniste des récepteurs ␤-2, pourrait donc trouver une indication
septique [39] . La dobutamine est titrée en fonction du débit car- de choix dans ces situations en remplacement des agonistes ␤-1
diaque et la noradrénaline en fonction des résistances vasculaires type adrénaline ou dopamine [40, 41] . Avec la dopexamine, il existe
systémiques. un risque de baisse de la pression artérielle. L’effet inotrope positif
est faible.
On peut utiliser la dopexamine dans les syndromes de bas débit
“ Point important cardiaque avec des résistances vasculaires systémiques élevées
sous réserve d’une pression artérielle maintenue [41] . La préven-
tion de l’insuffisance rénale aiguë par la dopexamine n’a pas
• L’adrénaline agit de façon à peu près équilibrée sur été démontrée chez l’homme. La dopexamine pourrait théori-
les récepteurs ␣-1 et ␤-1 adrénergiques. Elle augmente la quement s’associer avec la noradrénaline et la dopamine pour
pression artérielle et le débit cardiaque. potentialiser les effets inotropes et combattre une intense vaso-
• La noradrénaline agit essentiellement sur les récep- constriction.
teurs ␣-1 adrénergiques et augmente la pression artérielle.
• À doses moyennes (3–10 ␮g kg−1 min−1 ), la dopamine Éphédrine
agit sur les récepteurs ␤-1 adrénergiques. À doses élevées
(> 10 ␮g kg−1 min−1 ), elle active les récepteurs ␣-1 adr- L’éphédrine est un sympathomimétique non catécholaminer-
gique d’origine végétale (Tableau 6) [17] . Cet agent n’est pas
énergiques. Elle agit alors surtout sur la pression artérielle.
métabolisé par la MAO et la COMT. Il est éliminé par voie rénale.
• L’isoprénaline (la plus puissante) et la dobutamine
En raison de l’action indirecte par libération de noradrénaline
agissent sur les récepteurs ␤ adrénergiques. Il ne faut pas, endogène, il n’est pas indiqué en cas de traitement par les inhi-
en général, attendre une élévation de la pression artérielle biteurs de la MAO. Ce produit n’est pas recommandé pour une
avec ces deux médicaments. utilisation en perfusion continue. L’utilisation est possible par
voie intraveineuse en bolus pour une courte durée, mais égale-
ment par voie intramusculaire, sous-cutanée et orale.
L’éphédrine associe des effets vasopresseurs et inotrope posi-
tif (Tableau 6). La durée d’action est cinq à six fois celle de
Dopexamine l’adrénaline. Elle est peu tachycardisante. Parce qu’elle n’entraîne
pas de vasoconstriction utérine, elle a longtemps été un traitement
La dopexamine est une catécholamine synthétique de choix en obstétrique. Les effets sont indirects sur les récep-
(Tableaux 3, 4) (Fig. 2) [17] . Elle agit sur les récepteurs DA1 teurs adrénergiques. Les effets hémodynamiques sont modérés
(muscle lisse des artères rénales, mésentériques, coronaires et par comparaison avec ceux des vasopresseurs vus précédemment.
cérébrales) avec un tiers de la puissance de la dopamine [40, 41] . Sur L’éphédrine est inefficace si les stocks de noradrénaline sont épui-
les récepteurs DA2, la dopexamine a une action six fois moins sés, comme dans l’insuffisance cardiaque évoluée ou les états de
puissante que celle de la dopamine. Sur les récepteurs ␤-1, l’effet choc prolongés. La tachyphylaxie est constante et contre-indique
est extrêmement modeste. Sur les récepteurs ␤-2, la dopexamine toute utilisation prolongée. L’éphédrine est dangereuse en cas de
est 60 fois plus puissante que la dopamine [41] . La dopexamine n’a traitement par les inhibiteurs de la MAO du fait de la libération
pas d’effet sur les récepteurs ␣-1. Ce n’est pas un agent vasocons- de noradrénaline.
tricteur. Elle s’emploie à des doses allant de 0,5 à 3 ␮g kg−1 min−1 . Elle est indiquée dans le traitement temporaire d’une hypoten-
Au-delà de cette dose, il existe un risque d’hypotension et de sion par baisse du débit cardiaque et des résistances vasculaires
tachycardie (Tableau 4). systémiques. C’est le cas lors d’anesthésies locorégionales ou de

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surdosage en anesthésiques généraux. On peut également utiliser inotropes positifs mais ses effets sur les récepteurs adrénergiques
cet agent pour le traitement temporaire d’une hypovolémie en sont indirects. Les inconvénients et les indications sont ceux de
association à l’expansion volémique. l’éphédrine.

Phényléphrine
 Utilisation clinique des agents
C’est un agent adrénergique synthétique non catécholami-
nergique (Tableau 6) [17] . L’effet inotrope positif serait dû à la
sympathomimétiques
stimulation des récepteurs ␣-1 myocardiques, et non à la stimula-
Le préalable indispensable est l’obtention d’une précharge
tion des récepteurs ␤. L’élimination est rapide et ne dépend que
ventriculaire optimale par une expansion volémique. En cas
de la MAO. Ce produit s’utilise en perfusion continue ou en injec-
d’hypovolémie ou de sepsis, un objectif de pression veineuse
tion intraveineuse directe, à la dose de 100 ␮g avec un effet en 30
centrale (PVC) supérieur à 8 mmHg ou de pression de l’artère pul-
à 40 secondes. Il ne faut surtout pas réinjecter avant la fin de ce
monaire occluse (PAPO) supérieur à 15 mmHg est habituellement
délai.
retenu. En cas de troubles de la compliance ventriculaire (coro-
L’effet est direct sur les récepteurs. La phényléphrine a un
nariens, hypertendus) une PAPO de 18 mmHg est recommandée.
effet antiarythmique sur les troubles rythmiques auriculaires par
On utilise chez les patients recevant des agents sédatifs dont les
action quinidine-like. Elle s’administre par voie intraveineuse mais
poumons sont ventilés mécaniquement les variations de la pres-
les voies intramusculaire et sous-cutanée sont possibles. Il n’y a
sion pulsée (PP) ou du volume systolique (SVV). L’objectif est
pas d’effet inotrope positif. La phényléphrine augmente le tra-
alors d’obtenir un PP inférieur à 12 % ou un SVV inférieur à
vail cardiaque par augmentation de la postcharge. Elle diminue
10 % [43] . Les données échocardiographiques peuvent également
possiblement la perfusion du rein et du système splanchnique.
prédire avec acuité la réserve de précharge. Après obtention
Une tachyphylaxie modérée est fréquente. La phényléphrine est
d’une précharge optimale, si les signes de défaillance circu-
utilisée pour traiter les hypotensions avec baisse des résistances
latoire persistent, l’utilisation des agents cardio-vaso-actifs est
vasculaires systémiques. Cela est observé lors du choc septique,
licite [44, 45] .
d’anesthésies locorégionale ou générale, de surdosage en agents
vasodilatateurs. C’est le produit de choix chez les coronariens et
les sujets présentant une sténose aortique.

“ Point important “ Point important


• Chez certains patients, une hypotension majeure (pres-
• L’éphédrine et la phényléphrine sont des agents qu’il sion artérielle moyenne < 50 mmHg) met en jeu la survie
n’est pas recommandé d’utiliser en perfusion prolongée. en raison d’un risque de désamorçage de la pompe car-
Ces médicaments sont principalement utilisés sur une diaque ou de baisse des perfusions cérébrale et coronaire.
courte période, par bolus, éventuellement répétés. Leurs Dans cette situation, un traitement vasopresseur (donc
indications de choix sont les perturbations hémodyna- jamais la dobutamine, ni l’isoprénaline, ni la dopexamine)
miques qui sont rapidement évolutives. doit être prescrit en même te temps que l’expansion
• On préfère l’éphédrine lorsque la fréquence cardiaque volémique, sans attendre que des valeurs maximales de
est basse (produit tachycardisant par libération de nora- précharge soient obtenues.
drénaline endogène) et la phényléphrine lorsque la • On utilise : adrénaline : 0,05 à 0,1 mg intraveineux en
fréquence cardiaque est élevée (> 90 battements/min). bolus ; noradrénaline : 0,1 à 0,2 ␮g kg −1 min−1 ; éphé-
drine : 3 à 30 mg intraveineux en bolus ; phényléphrine :
100 ␮g intraveineux en bolus.

Catécholamines diverses non


commercialisées en France
Les Tableaux 7 et 8 exposent un choix raisonné des agents
Le métaraminol est un agent synthétique non catécholami- adrénergiques en fonction des paramètres hémodynamiques. De
nergique (Tableau 5) [17] . Ses effets vasopresseurs sont comparés façon générale, tous ces agents nécessitent une voie de per-
dans les Tableau 5 et 6 à ceux des autres agents adrénergiques. fusion séparée (cathéter multilumière ou cathéter à part) pour
Les effets sur le débit cardiaque sont modestes. Son effet dans éviter les à-coups de perfusion (injections, prélèvements, prises
le choc septique est comparable à celui de la noradrénaline [42] . de PVC) et les mélanges avec les solutés incompatibles (alca-
L’utilisation est possible par voie intraveineuse, intramuscu- lins). Une voie veineuse centrale est préférable pour éviter tout
laire et sous-cutanée. Les indications et les inconvénients sont risque de diffusion avec nécrose cutanée à partir d’une voie
ceux de l’éphédrine. Un phénomène de tachyphylaxie est périphérique.
fréquent. L’utilisation des vasoconstricteurs puissants (dopamine à
La méthoxamine est un agent synthétique non catécholami- dose ␣, noradrénaline) est réservée aux cas où existe une baisse
nergique (Tableau 6) [17] . Les effets durent de 60 à 90 minutes. de la pression artérielle associée à un débit cardiaque normal ou
L’utilisation en perfusion continue n’est pas recommandée. Les élevé, comme dans le choc septique. Ils sont utilisés pour restaurer
effets sont directs sur les récepteurs. Les voies intraveineuse, intra- des valeurs normales de pression artérielle moyenne, notamment
musculaire et sous-cutanée sont possibles. La méthoxamine est au-delà de 65 et 85 mmHg [46, 47] . Les patients ayant une hyper-
indiquée dans les détresses cardiocirculatoires avec baisse des résis- tension artérielle connue nécessitent probablement des niveaux
tances vasculaires systémiques. Comme tous les agents avec une de pression artérielle vers la limite haute de cet intervalle, afin
action vasoconstrictrice prédominante, cet agent ne doit pas être de réduire le risque d’insuffisance rénale aiguë. Ceux n’ayant
utilisé si une élévation des résistances vasculaires systémiques pas d’antécédent d’hypertension artérielle ont besoin d’avoir un
est suspectée, notamment chez les sujets ayant une réserve de niveau de pression artérielle moyenne vers la limite basse pour
contractilité cardiaque limitée. éviter les arythmies. Lors de l’utilisation des vasoconstricteurs,
La méphentermine est un agent adrénergique non catécholami- il faut surveiller régulièrement les valeurs de pression artérielle
nergique (Tableau 6) [17] . L’utilisation se fait par voie intraveineuse moyenne et les signes de vasoconstriction cutanée pour titrer
directe ou en perfusion. L’utilisation par voie intramusculaire ou les doses en fonction des effets. Chez les sujets avec une cardio-
sous-cutanée est possible. Le produit a des effets vasopresseurs et pathie, le choix entre un agent inotrope et vasodilatateur pour

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36-365-A-10  Pharmacologie des sympathomimétiques : indications thérapeutiques en réanimation

Tableau 7.
Choix d’un traitement cardiovasoactif.
Adrénaline Noradrénaline Dopamine Dobutamine Isoprénaline
Index cardiaque inadéquat a (SvcO2 > 70 %) ± +++ ± – –
Index cardiaque inadéquat (SvcO2 ≤ 70 %) a +++ – ++ +++ +++
Résistances vasculaires systémiques basses ≤ 600–800 dynes sec−1 cm5 ++ ++++ +++ – –
Résistances vasculaires systémiques élevées ≥ 1200–1500 dynes sec−1 cm5 – – – +++ ++
PVC > 12 mmHg +++ ± ± +++ +++
PVC < 8 mmHg ± ± ± – –

SvcO2 : saturation de l’hémoglobine du sang veineux central en oxygène ; PVC : pression veineuse centrale.
a
Sous réserve que le patient ne soit pas anémique : hémoglobine > 9 g/dl, hypoxémique : SpO2 (saturation pulsée en oxygène) > 90 %, ni agité, ni algique.

Tableau 8.
Traitement d’une défaillance cardiocirculatoire.
IC PAPO PA Traitement
Inadéquat (SvcO2 < 70 %) Basse : choc Basse (choc avec diminution du Expansion volémique
cardiogénique < 18 mmHg ; retour veineux)
sepsis et hypovolémie < 8 mmHg
Inadéquat (SvcO2 < 70 %) Élevée Basse (choc cardiogénique) Inotrope+ (± vasodilatateur si
RVS > 1200 dynes)
Adéquat (SvcO2 ≥ 70 %) Normale ou ± élevée Basse (choc hyperkinétique) Vasoconstricteur (noradrénaline)
Inadéquat (SvcO2 < 70 %) Élevée Normale (choc cardiogénique à Inodilatateurs a ou inotrope+
PA conservée) (dobutamine, adrénaline) ou les deux
Adéquat (SvcO2 ≥ 70 %) Élevée Normale (insuffisance cardiaque Inodilatateurs a ± diurétique
aiguë)

IC : index cardiaque ; PAPO : pression de l’artère pulmonaire occluse ; PA : pression artérielle ; RVS : résistances vasculaires systémiques ; SvcO2 : saturation en oxygène de
l’hémoglobine du sang veineux central.
a
Inodilatateurs : amrinone, milrinone, énoximone, dopexamine, lévosimendan.

traiter une défaillance cardiaque dépend de la pression artérielle Elle a un effet inotrope positif qui a peu de traduction en termes
et de la cardiopathie sous-jacente. Les vasodilatateurs peuvent d’augmentation du débit cardiaque, du fait de l’augmentation
être utilisés avec prudence si la pression artérielle est normale et rapide des résistances vasculaires. L’effet chronotrope négatif avec
si le sujet a une cardiopathie ischémique dilatée ou une insuffi- une bradycardie réflexe est observé si une hypertension artérielle
sance valvulaire. Les pressions de remplissage ventriculaire sont marquée survient. Cela n’est généralement pas le cas lors d’un
surveillées. choc hémorragique. Bien que la noradrénaline soit une arme
L’association d’un agent inotrope positif, en pratique la efficace pour restaurer la pression artérielle en cas de choc hémor-
dobutamine, et d’un agent vasodilatateur (nitroglycérine) est ragique, cet effet est obtenu au détriment du débit cardiaque. La
intéressante chez les sujets hypertendus. Cette association est dose à utiliser est de 0,5 à 5 ␮g kg−1 min−1 .
supérieure à l’utilisation de chaque médicament pris individuel- L’adrénaline a un effet direct sur les récepteurs ␤ et ␣. C’est un
lement [44, 45] . L’agent inotrope augmente le volume systolique en puissant agent inotrope positif, dose-dépendant. L’effet chrono-
renforçant la contraction cardiaque et l’agent vasodilatateur en trope est plus marqué à faible dose que pour des doses élevées.
réduisant la postcharge. L’association diminue les pressions de L’adrénaline est chronotrope et bathmotrope positive (troubles du
remplissage ventriculaire. Une expansion volémique secondaire rythme), et vasoconstrictrice au-delà de certaines doses. Son uti-
peut d’ailleurs être nécessaire. Les résistances vasculaires systé- lisation est possible dans les chocs hémodynamiques réfractaires
miques sont surveillées. Dans ce contexte, elles peuvent diminuer aux autres catécholamines [19, 25] . La dobutamine n’a aucune place
sans altérer le niveau de pression artérielle, voire en l’améliorant à ce stade de la réanimation.
par augmentation du volume systolique [44, 45] . Indépendamment
de la cause du choc, la prescription de plus de deux catéchola-
mines est associée à un mauvais pronostic [48] .
Sympathomimétiques et choc cardiogénique
Le profil hémodynamique du choc cardiogénique est caracté-
Sympathomimétiques et choc hémorragique risé par une baisse de la pression artérielle systolique inférieure à
85 mmHg non corrigée par l’expansion volémique, un index car-
Seul l’arrêt du saignement permet au patient de recouvrer un diaque inférieur à 2,2 l min−1 m−2 , des pressions de remplissage
statut hémodynamique stable. L’objectif thérapeutique princi- ventriculaire élevées (PAPO > 18 mmHg) et des résistances vascu-
pal consiste à appliquer un traitement d’hémostase de la ou des laires périphériques fortement augmentées [52] . Plus rarement, le
lésions hémorragiques, chirurgie ou endoscopie dans la grande choc cardiogénique est lié à une défaillance élective ou prédomi-
majorité des cas, embolisation plus rarement, traitement médical nante du ventricule droit : la pression auriculaire droite devient
parfois. Pour éviter le désamorçage cardiaque, les catécholamines égale ou supérieure à la pression de l’oreillette gauche [53] .
sympathomimétiques sont utilisées en cas d’efficacité insuffisante Le choc cardiogénique est le plus souvent secondaire à un syn-
de l’expansion volémique qui représente toujours la première thé- drome coronarien aigu. Il est également lié à l’évolution terminale
rapeutique à mettre en œuvre. Malgré de nombreux arguments des cardiopathies dilatées, à une myocardite aiguë, à une valvulo-
théoriques en faveur de l’introduction précoce de vasopresseurs pathie, à une tamponnade, à une embolie pulmonaire massive, à
en présence d’un état de choc hémorragique [49, 50] , un défaut des lésions traumatiques cardiaques ou des gros vaisseaux, à une
de preuve clinique persiste. Le type d’agent comme l’horaire intoxication, à des troubles du rythme, ou à une cardiomyopathie.
d’initiation du traitement reste à préciser. Il faut probablement pri- Des cas surviennent après circulation extracorporelle.
vilégier les médicaments vasopresseurs sans action inotrope dans Le traitement prioritaire est étiologique : réduction d’un
ces situations [49, 50] . Bien qu’il n’existe pas de données factuelles trouble du rythme, ponction évacuation d’une tamponnade,
sur la catécholamine à utiliser en première intention dans le choc thrombolyse (syndrome coronarien aigu, embolie pulmonaire),
hémorragique, la noradrénaline est préconisée par les experts [51] . angioplastie coronaire [53] . La place des catécholamines est

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Non
Hypotension, hyperfusion ou choc Inotrope : non recommandé [III]

Oui

Traitement vasopresseur Administration de lévosimendan


Inotrope intraveineux
(noradrénaline) à considérer (ou inhibiteur de la
(dobutamine) si pression
chez les patients en choc phosphodiestérase) à
artérielle systolique < 85 mmHg)
cardiogénique, en dépit d’un considérer pour antagoniser
et/ou hypoperfusion
traitement par inotrope les effets des bêtabloquants

Objectifs : élévations
Objectif : augmenter Surveillance : Objectif : limiter les
Surveillance : du débit cardiaque, de la Surveillance :
la pression artérielle électrocardiogramme bêtabloquants s’ils
électrocardiogramme pression artérielle et électrocardiogramme
et la perfusion des et pression artérielle contribuent à
continu [IIb] amélioration de la continu [IIa]
organes vitaux invasive continus l’hypoperfusion
perfusion périphérique

Figure 3. Arbre décisionnel. Prise en charge du choc cardiogénique (entre crochets : niveau de preuve).

résumée dans la Figure 3 [54, 55] . Plusieurs études montrent que • la diminution des résistances vasculaires périphériques, due au
l’effet à long terme de la dobutamine est délétère sur la perfor- faible tonus artériolaire ;
mance cardiaque et la survie, ce qui incite à l’utiliser de façon • l’élévation de résistances vasculaires pulmonaires, avec pour
rationnelle [56–59] . conséquence une hypertension artérielle pulmonaire.
En termes de devenir, il n’existe pas d’étude concernant les La réanimation hémodynamique des patients présentant une
patients atteints de choc cardiogénique traités par de la nora- hypotension ou une augmentation de la lactatémie est une
drénaline en association à la dobutamine versus de l’adrénaline. urgence [38, 61] . Ses objectifs sont [37, 62] :
Toutefois, un plus grand nombreux d’effets secondaires associés à • la PVC : 8 à 12 mmHg. Sachant que la pertinence de la PVC pour
la prescription d’adrénaline seule justifie l’emploi de la noradré- évaluer la précharge est contestée, on préfère généralement des
naline associée à la dobutamine en première intention [58, 59] . indices dynamiques ;
En cas d’échec de la réanimation hémodynamique, une étude • la pression artérielle moyenne supérieure à 65 mmHg ;
randomisée ne montre pas de bénéfice à la mise en place d’une • le débit urinaire supérieur à 0,5 ml kg−1 h−1 ;
contrepulsion intra-aortique [60] . En présence d’un état de choc • la saturation veineuse centrale en oxygène (SvcO2 ) supérieure
cardiogénique réversible ou dans l’attente d’une transplantation à 70 %.
cardiaque, la mise en œuvre d’une assistance artérioveineuse doit Le traitement vasopresseur est débuté lorsque l’expansion
être envisagée. volémique n’a pas restauré une pression artérielle et une perfu-
sion d’organe adéquate. Il est parfois nécessaire transitoirement
en attendant que l’expansion volémique soit complétée. La
noradrénaline est utilisée en première intention dans cette indi-

“ Point important cation [62–64] . Son utilisation est associée à une diminution de la
mortalité par rapport à celle de la dopamine. L’adrénaline peut
être ajoutée ou se substituer à la noradrénaline si les objectifs de
• Dans les recommandations pour le traitement du choc la réanimation ne sont pas atteints avec cette dernière [62] . Leur
administration est réalisée par un cathéter introduit dans une
cardiogénique de l’infarctus du myocarde, la noradréna-
voie veineuse profonde. La prescription de vasopressine n’est pas
line a une place de choix au stade initial en dépit de son recommandée comme traitement vasopresseur initial mais peut
effet modéré ou nul sur le débit cardiaque. être prescrite en association à la noradrénaline, indication où elle
• Le but est d’éviter un décès par hypotension marquée. a montré un bénéfice en termes de survie chez les patients dans
L’élévation de pression artérielle maintient, voire améliore, les états les moins graves [65, 66] . Elle est introduite comme théra-
les circulations cérébrales et coronaires. peutique de dernier recours chez les patients qui sont en état de
• Secondairement, un effet sur le débit cardiaque est choc réfractaire à l’expansion volémique en dépit de fortes doses
obtenu avec la dobutamine. Cette séquence thérapeu- de vasopresseur (noradrénaline ou adrénaline) [38, 62] . Un débit car-
tique s’impose lorsque la pression artérielle systolique est diaque élevé est un préalable indispensable à son utilisation. Elle
inférieure à 70 mmHg. s’emploie à des doses allant de 0,01 à 0,04 unité min−1 [62] . En
raison de la non-disponibilité de la vasopressine en France, la ter-
lipréssine est utilisée en remplacement en injectant 0,25 mg en
bolus intraveineux direct. A priori, la dose peut être répétée après
quatre à six heures [37] .
Il faut envisager l’utilisation de dobutamine chez les patients
qui ont un débit cardiaque inadapté malgré l’optimisation de la
Sympathomimétiques et choc septique précharge. Il ne faut pas augmenter artificiellement l’index car-
diaque afin de maintenir un niveau supranormal de transport en
Les catécholamines sont indispensables pour le traitement de oxygène [67] . En général, on admet qu’une SvcO2 inférieure à 70 %
l’hypotension artérielle et de la défaillance cardiaque, principales reflète un débit cardiaque inadapté, après correction d’une ané-
causes de mortalité précoce du choc septique [38, 61] . mie aiguë, d’une hypoxémie, et d’une consommation excessive
Les anomalies hémodynamiques habituellement observées d’oxygène (agitation, douleur, hyperthermie, etc.). Cette situa-
sont : tion est présente dès l’admission chez environ 15 % des patients
• l’augmentation de la fréquence cardiaque ; en choc septique. Dans ce cas, la dobutamine est titrée pour res-
• l’augmentation du débit cardiaque après correction des ano- taurer une SvcO2 inférieure ou égale à 70 % [68] . Le Tableau 9 et
malies du retour veineux malgré une dysfonction myocardique la Figure 4 résument la stratégie thérapeutique des six premières
sous-jacente, expliquée par la tachycardie conjuguée à la vaso- heures de traitement [37, 62, 68] .
dilatation ;

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Place du monitorage hémodynamique Si le débit cardiaque est inadapté aux besoins de l’organisme,
la SvO2 (saturation en oxygène de l’hémoglobine du sang vei-
pour l’emploi des sympathomimétiques neux) (centrale ou sang veineux mêlé) est abaissée en dessous
Le but du traitement des états de choc est de restaurer l’apport d’un seuil de 65 à 70 % (en l’absence d’altération de l’extraction
d’oxygène aux tissus. Dans une première étape, il est nécessaire de de l’oxygène). Si les paramètres d’évaluation de la précharge sont
corriger les éventuelles anomalies du contenu artériel en oxygène : abaissés, l’expansion volémique s’impose. Dans le cas contraire,
hémoglobine et saturation artériel en oxygène. Dans une seconde si les valeurs de pression artérielle moyenne sont conservées, on
étape, il faut normaliser le transport artériel en oxygène. Dans ce envisage la prescription d’un vasodilatateur, d’un diurétique ou la
but, il est recommandé de mettre en place un cathéter artériel et mise en œuvre d’une hémodiafiltration. En parallèle, si la pression
une voie veineuse centrale en territoire cave supérieur (mesure de artérielle moyenne est inférieure à 65 mmHg chez un sujet normo-
la SvcO2 ). Dans ce contexte, le monitorage du débit cardiaque est tendu, ou abaissée de 40 mmHg ou plus chez un sujet hypertendu,
une aide indispensable pour le clinicien à condition qu’il obtienne l’emploi d’un vasopresseur s’impose. Enfin, après avoir optimisé
des données fiables, reproductibles et interprétables. Dans ce sens, le remplissage vasculaire, si le débit cardiaque reste inadapté, la
il est souvent nécessaire de combiner plusieurs variables. Quelle prescription d’un agent inotrope positif est nécessaire. Toutes
que soit la technique utilisée, le débit cardiaque est estimé avec ces mesures thérapeutiques sont titrées dans le but de normali-
des biais plus ou moins importants. ser les différents paramètres de surveillance. Ainsi, les besoins en
monitorage varient en fonction du temps et de l’évolution du
patient.

Tableau 9.
Objectifs pour les six premières heures du traitement du choc sep- Dopamine à doses dopaminergiques
tique [62, 68] .
L’insuffisance rénale aiguë complique souvent l’évolution des
1. Mesurer le lactate sérique patients hospitalisés [69] . Cet événement est significativement
2. Prélever des hémocultures avant l’administration des associé à un moins bon pronostic [69] . Il n’est donc pas sur-
antibiotiques
prenant que les cliniciens aient cherché à mettre à profit un
3. Prescrire dans les 3 heures une antibiothérapie probabiliste à
médicament « miracle » pour lutter contre cette entité. Tout a été
large spectre
basé sur la découverte des effets natriurétiques de la dopamine
4. En cas d’hypotension (PAS < 90 mmHg ou PAM < 70 mmHg) ou
de lactate > 4 mmol/l, débuter une expansion volémique avec au
dans l’insuffisance cardiaque congestive réfractaire [70] . Ensuite,
minimum 30 ml de cristalloïde par kg de poids corporel estimé une succession d’études a suggéré que les doses dopaminer-
5. Utiliser des vasopresseurs pour traiter l’hypotension pendant et giques de dopamine préviendraient ou corrigeraient l’insuffisance
après l’expansion volémique initiale. rénale aiguë de diverses origines. Une première méta-analyse [71]
6. En cas de choc septique, ou de lactate > 4 mmol/l, mesurer la a évalué 17 études de puissance insuffisante. La conclusion est
PVC et la SvcO2 ou la SvO2 que la dopamine n’apporte aucun avantage en termes de sur-
7. En cas de choc septique ou de lactate > 4 mmol/l, maintenir la vie, d’insuffisance rénale aiguë ou de recours à l’hémodialyse.
PVC entre 8 et 12 mmHg L’étude de l’ANZICS (Australian and New Zealand Intensive
8. Envisager un traitement inotrope positif (ou une transfusion Care Society) Clinical Trials Group apporte une réponse claire.
par concentrés globulaires si l’hématocrite ≤ 30 %) si la Une étude prospective et randomisée sur 318 patients, dont la
ScvO2 < 70 %, ou si la SvO2 < 65 % et la PVC ≥ 8 mmHg puissance est de 90 %, montre que l’administration de faibles
doses de dopamine à des patients de réanimation à risque élevé
PAS : pression artérielle systolique ; PAM : pression artérielle moyenne ; PVC :
pression veineuse centrale ; SvcO2 : saturation en oxygène de l’hémoglobine d’insuffisance rénale aiguë n’apporte aucune protection signifi-
du sang veineux en veine cave supérieure ; SvO2 : saturation en oxygène de cative contre l’apparition d’une dysfonction rénale [72] . À cette
l’hémoglobine du sang veineux. absence d’effet sur l’insuffisance rénale aiguë, il faut ajouter la

Hypotension dans un contexte septique

H6 : objectifs non obtenus

Exploration hémodynamique invasive Objectifs thérapeutiques Traitement d’urgence (première heure) :


et échographie cardiaque (6 heures) - antibiothérapie à large spectre
1. volémie adaptée ? 1. pression artérielle moyenne (intraveineuse)
- si non : poursuivre l’expansion volémique entre 65 et 85 mm Hg - mesure du lactate plasmatique
(arrêt si hypoxémie, râles crépitants) 2. diurèse > 0,5 ml kg-1 h-1 - cristalloïdes (5 à 7 ml kg-1 15 min-1
2. pression artérielle moyenne suffisante ? 3. lactatémie < 2 mmol.l-1 (ou à renouveler si nécessaire)
- si non : augmenter les doses de diminution de 20 % en 2 h) - noradrénaline (débuter à
noradrénaline 4. saturation veineuse centrale 0,3 µg kg-1 min-1)
- envisager l’emploi de la terlipréssine en oxygène : - mettre en place une voie veineuse
(0,25 mg en intraveineuse directe si débit - hémoglobine > 9 g/dl centrale dès que possible
cardiaque > 3 l min-1) - saturation artérielle en - mesure de la saturation veineuse
3. débit cardiaque inadapté oxygène > 90 % centrale en oxygène
- évaluation : saturation veineuse centrale en - patient calme - sondage urinaire, cathéter artériel,
oxygène < 70 % ou échocardiographie 5. Traitement de la cause évaluation de la précharge
- envisager dobutamine(5 à 20 µg kg-1 min-1) - recherche de la cause

H6 : objectifs obtenus

Surveillance
Adaptation du traitement

Figure 4. Arbre décisionnel. Prise en charge du choc septique.

12 EMC - Anesthésie-Réanimation

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mise en évidence dans plusieurs revues générales d’effets adverses à répéter toutes les une à deux minutes jusqu’à correction des
de la dopamine [73–75] : aggravation de l’ischémie splanchnique, troubles hémodynamiques. Par voie intramusculaire ou intratra-
hypopituitarisme, baisse de T3 et de T4, diminution de la sécré- chéale, les doses vont de 0,5 à 1 mg. Chez l’enfant, par voie
tion d’hormone de croissance, baisse de luteinizing hormone (LH), intraveineuse, des injections de 0,005 mg kg−1 sont répétées toutes
anomalies des lymphocytes T, altérations de la commande venti- les une à deux minutes jusqu’à correction des troubles hémo-
latoire [73] . dynamiques. Par voie intramusculaire, les injections sont de
Deux derniers éléments complètent le puzzle. Il a été démontré 0,01 mg kg−1 toutes les trois à cinq minutes jusqu’à correction
que la dopamine induit un risque élevé de fibrillation auriculaire des troubles hémodynamiques. Par voie intratrachéale, on utilise
après chirurgie cardiaque [76] . Cela est important puisque cette 0,1 mg kg−1 . La répétition des injections peut être remplacée par
complication est la cause majeure d’augmentation de la durée une perfusion continue de 0,05 à 0,2 ␮g kg−1 min−1 . Les sujets pré-
d’hospitalisation après cette chirurgie. Enfin, une méta-analyse sentant des réactions anaphylactiques doivent s’équiper de kits
regroupant 61 études et 3359 patients ne montre aucun effet sur la d’auto-injection (1 mg ml−1 ). Ces seringues permettent de déli-
mortalité (risque relatif [RR] : 0,96 ; index de confiance [IC] [95 %] : vrer quatre doses de 0,25 mg d’adrénaline en intramusculaire.
0,78–1,19) et le recours à l’hémodialyse (RR : 0,93 ; IC [95 %] : L’injection dans la cuisse est recommandée.
0,76–1,15) [77] .
Au total, il n’y a aucune justification à l‘emploi de doses dopa-
minergiques de dopamine (< 5 ␮g kg−1 min−1 ) chez les patients de
réanimation. Des conclusions similaires s’appliquent à la pédia-
 Conclusion
trie et la néonatalogie. Une méta-analyse regroupant 19 études Il existe de nombreux sympathomimétiques que le clinicien
conclut à l’absence de preuve scientifique de l’utilité de cette tech- peut utiliser pour le traitement des perturbations hémodyna-
nique de soin [78] . miques. En fonction de leur puissance d’action sur les récepteurs
adrénergiques, du type de récepteurs stimulés, de la durée du trai-
“ Point important tement envisagée, la variété des médicaments disponibles permet
de traiter depuis un simple collapsus par vasoplégie jusqu’au choc
cardiogénique le plus grave.
Il n’existe aucune indication et aucun bénéfice à pres-
crire de la dopamine à doses « dopaminergiques »
(< 5 ␮g kg−1 min−1 ). À ces doses, des effets néfastes sont  Références
fréquents et ils aggravent le pronostic des patients.
[1] Langer SZ, Hicks PE. Physiology of the sympathetic nerve ending. Br
J Anaesth 1984;56:689–700.
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qui est le plus souvent modulée par les immunoglobulines E, appliquée. Paris: Arnette; 2006. p. 95–109.
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polynucléaires basophiles, cinq à 30 minutes après le contact avec et de la noradrénaline. Ann Anesth Fr 1981;22:85–95.
un allergène. Cette dégranulation libère alors massivement des [5] Varghese P, Harrison RW, Lofhouse RA. Beta 3-adrenoceptor
médiateurs et des facteurs chimiotactiques tels que l’histamine, deficiency blocks nitric oxide-dependent inhibition of myocardial
la tryptase, des cytokines, des prostaglandines, des leucotriènes contractility. J Clin Invest 2000;106:693–703.
ou le platelet-activating factor. La coagulation et les systèmes du [6] McNeel RL, Mersmann HJ. Distribution and qualification of beta 1-,
complément et kallicréine–kinine sont également impliqués [79] . beta 2-, and beta 3-adrenergic receptor subtype transcripts in porcine
Cette réaction anaphylactique conduit dans les cas les plus tissue. J Anim Sci 1999;77:611–21.
graves à un tableau de choc associant une vasoplégie intense [7] Moniotte S, Kobzik L, Feron O. Upregulation of beta 3-adrenoceptros
et un trouble de la perméabilité capillaire. Ce dernier provoque and altered contractile response to inotropic amines in human failing
la fuite importante de liquide intravasculaire vers le secteur myocardium. Circulation 2002;103:1649–55.
interstitiel [80] . La réaction de l’organisme face à cette chute de [8] Taube HD, Strarke K, Borowski E. Presynaptic receptor systems of
la volémie efficace se traduit par la mise en jeu du système the noradrenergic neurons of rat brain. Naunyn Schmiedebergs Arch
rénine–angiotensine–aldostérone et une sécrétion accrue de caté- Pharmacol 1977;299:123–41.
cholamines endogènes [79] . Sur le plan cardiaque, il existe une [9] Langer SZ. Presynaptic regulation of the release of catecholamines.
tachycardie, une augmentation de la contractilité cardiaque et Pharmacol Rev 1981;32:338–62.
une vasoconstriction coronaire. Des cas d’ischémie myocardique [10] Mazzingham R, Dubocovich ML, Langer SZ. The role of presynaptic
ont été décrits. Sur le plan respiratoire, la réaction anaphylac- receptors in the cardiovascular action of N.N. di-n-propyldopamine
tique provoque un œdème laryngé et bronchique responsable in the cat and dog. Naunyn Schmiedebergs Arch Phamarcol
d’une détresse respiratoire aiguë. Les causes les plus fréquentes 1980;314:17–28.
sont les allergies aux aliments, aux venins d’hyménoptères et aux [11] Marks AR. Cardiac intracellular calcium release channels: role in heart
médicaments [81] . La gravité des réactions anaphylactiques est éta- failure. Circ Res 2000;78:8–11.
blie selon quatre grades [82] . Le risque d’évolution vers le choc [12] Longrois D, Devaux Y. Physiologie de la défaillance cardiocirculatoire
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est d’autant plus important que la réaction est précoce après le
humaine appliquée. Paris: Arnette; 2006. p. 255–67.
contact avec l’allergène [83] .
[13] Lefkowitz R, Caron MG, Stiles GL. Mechanisms of membrane-
Le pronostic dépend de la précocité du traitement. Celui-ci receptor regulation. Biochemical, physiological and clinical insights
repose sur l’injection d’adrénaline en intraveineux lorsqu’une derived from studies of the adrenergic receptors. N Engl J Med
voie veineuse est disponible rapidement, ou en intramusculaire 1984;310:1570–9.
dans les autres cas. Cette dernière solution est discutée par cer- [14] Zaugg M, Schaub MC, Pasch T. Modulation of beta-adrenergic recep-
tains auteurs dans les cas de chocs distributifs graves [84] . En cas de tor subtypes activities in perioperative medicine: mechanisms and sites
bronchospasme intense et d’intubation orotrachéale, l’instillation of action. Br J Anaesth 2002;88:101–23.
intratrachéale d’adrénaline peut être proposée. L’injection sous- [15] Leone M, Albanèse J, Martin C. Positive inotropic stimulation. Curr
cutanée ne doit pas être utilisée [85] . Des formes orales à délitement Opin Crit Care 2002;8:395–403.
rapide sont actuellement à l’étude [86] . L’adrénaline par voie paren- [16] Kebabian JW, Calne DB. Multiple receptors for dopamine. Nature
térale devra être titrée en fonction des effets obtenus sur la 1979;277:93–6.
pression artérielle et la fonction respiratoire [87] . Chez l’adulte, [17] Smith LD, Odershaw PJ. Inotropic and vasopressor agents. Br J
l’adrénaline est titrée par voie intraveineuse, de 0,1 à 0,3 mg Anaesth 1984;56:767–80.

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M. Leone (marc.leone@ap-hm.fr).
B. Ragonnet.
C. Martin.
Service d’anesthésie et de réanimation, Hôpital Nord, Assistance publique–Hôpitaux de Marseille, Aix-Marseille Université, boulevard Pierre-Dramard, 13915
Marseille cedex 20, France.

Toute référence à cet article doit porter la mention : Leone M, Ragonnet B, Martin C. Pharmacologie des sympathomimétiques : indications thérapeutiques
en réanimation. EMC - Anesthésie-Réanimation 2014;11(4):1-15 [Article 36-365-A-10].

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