Chapitre 12

Le couple Ligand/Récepteur –
Les seconds messagers.
 Pourquoi une signalisation
intercellulaire ?
• Dans une population d’individus monocellulaires, on sait qu’une
communication diffusible existe pour les individus de la même espèce.
• Au cours de l’évolution, le passage d’un état monocellulaire à un état
pluricellulaire présentait un avantage indéniable : la possibilité d’une
spécialisation cellulaire.
• Le passage à un état pluricellulaire impose néanmoins une signalisation
entre les différentes cellules du même individu : cette signalisation a
d’abord été basée sur la signalisation utilisée au niveau d’une
population.
• Cette signalisation interindividuelle a persisté au cours de l’évolution sur
la base des phéromones et celles-ci restent importantes dans une
reproduction sexuée.
• Toute sécrétion en dehors de l’individu et dite exocrine.
La signalisation intercellulaire

+ (Exocrine)/Phéromones
 Introduction
• Toute molécule ou substance douée d’une activité
biologique, exerce cette dernière en interagissant
avec une molécule « acceptrice » ou récepteur.
• Tout récepteur est en fait une molécule allostérique :
elle voit son activité modulée par la fixation d’une
autre molécule.
• La molécule qui interagit avec un récepteur est un
ligand.
 Localisation des récepteurs
• Récepteurs membranaires : récepteurs à des
substances hydrophiles; souvent des protéines
tansmembranaires.
• Récepteurs cytoplasmiques : récepteurs à des
substances lipophiles comme les hormones
stéroïdiennes
• Récepteurs nucléaires : récepteurs aux hormones
thyroïdiennes (hormones également lipophiles).
• Attention :
– Récepteurs membranaires regroupés dans des rafts
– Récepteurs sur des organites.
 Les récepteurs
3 2

1 et 2
1
 Nombre de récepteurs

• Ce nombre est la résultante des phénomènes de synthèse et

de catabolisme (rappel de l’endocytose).
• On peut mesurer la demi-vie d’un récepteur, c’est-à-dire le
temps pour que 50% des récepteurs soient renouvelés. Le
récepteur à l’insuline a une demi-vie de 7 heures.
• Phénomènes de « up-regulation » et de « down regulation »
par le ligand lui-même : une faible concentration du ligand
favorise l’up-régulation et la haute concentration du ligand
favorise la down-régulation du ligand.
• Régulation hétérologue (T3 et T4 vis-à-vis des récepteurs aux
catécholamines)
• Régulation homologue (cas de l’IL-2).
Les seconds messagers des
récepteurs membranaires
Les protéines G et l’AMPc
Récepteurs de type 3
Les protéines G et l’AMPc
Récepteurs de type 3
Les protéines G et l’AMPc
Récepteurs de type 3
Les protéines « interrupteurs »
Les protéines G
 L’AMPc

Adénylate cyclase

Phosphodiestérase
 L’AMPc et la PKA
• La protéine kinase A ou
PKA est un sérine-
thréonine kinase qui est
présente sous la forme
d’un tétramère.
• Deux sous unités R,
pseudo-substrats,
inhibent deux sous unités
C, catalytiques.
• L’AMPc en se fixant à R
diminue l’affinité de C
pour R et C est libéré.
 Récepteur β-adrénergique du
myocyte cardiaque
Adrénaline ou
épinéphrine
Canal calcique
Adénylate cyclase de type L
récepteur
β-adrénergique

α-GDP

βγ P
ATP AMPc

α-GTP
+

PKA
 Le calcium.
• Processus inhabituel : il n’y a pas d’activation de second messager par
synthèse ou modification post- traductionelle puis destruction du second
messager
• Ce sont les variations locales de concentration du Ca2+ qui constituent le
second messager.
• Système de signalisation déjà présent chez les bactéries.
• Concentration extracellulaire 1 à 2 10-3M et intracellulaire 10-7M; signal à
partir de 10-5M.
• L’augmentation de la concentration de calcium se fait via des
canaux :
– Voltage dépendant dans la membrane plasmique.
– Ligand dépendant dans le réticulum endo- ou sarcoplasmique.
• Notion de domaine intracellulaire de variation de calcium.
Le calcium
 IP3 et DAG
Ouvre les canaux IP3R
du réticulum endoplasmique

Kinases

Reste dans la membrane

et active localement des kinases
 Les récepteurs à 7 régions
transmembranaires et les protéines G
αq αs
Le calcium
Le calcium
Le calcium
 Le calcium
• Deux types de protéines ayant une affinité
pour le calcium :
– Tampons : basse affinité et haute capacité
(calséquestrine, calréticuline, parvalbumine,…).
– Senseurs : haute affinité et basse capacité
(calmoduline, troponine, …).
• Domaine de liaison au calcium : EF-Hand.
 La calmoduline

Métabolisme des nucléotides cycliques

phosphodiestérase
adénylate cyclase
NO synthase

Protéine phosphorylation Cytosquelette

CAMK1 & 2 MAP-2
Ef-2-kinase Calmoduline Tau
phosphorylase kinase Neuromodulin
Myosin ligth chain kinase
Ca2+ transporteur
Protéine déphosphorylation PMCA
Calcineurine
L’inositol phosphate et les lipides
Les inositols phosphates
L’inositol phosphate


„
‚ ƒ
Le contrôle de la phospholipase C
Les canaux calciques IP3
 La phospholipase C

PLCβ

PLCγ
La phosphorylation de protéines
 La phosphorylation de protéines
• Il existe donc des sérine-thréonine kinases et des
tyrosine kinases.
• Il existe des kinases réceptrices transmembranaires
et des kinases cytoplasmiques:
– sérine/thréonine-kinase cytoplasmique : PKA
– Sérine/thréonine kinase réceptrice : récepteurs aux
membres de la famille du TGF-β
– Tyrosine kinase cytoplasmique : src (prononcez sarc).
– Tyrosine kinase réceptrice : récepteur à l’insuline, à l’EGF.
Tyrosine-kinase réceptrice
Tyrosine-kinase réceptrice
 La signalisation par un gaz : le NO

• Découvert en 1987 par Moncada qui travaillait

sur l’EDRF.
• Important effet myorelaxant sur les muscles
lisses vasculaires : rôle de la nitroglycérine
dans l’angine de poitrine.
• Rôle dans la transmission synaptique.
• Demi-vie courte (5 à 10 sec.) du fait de sa
réactivité : NO· devient soit NO+ soit NO-.
Production du NO

Catalysé par NO synthase ou NOS

bNOS; macNOS; eNOS; iNOS

 NOS
• Souvent modulée par
calmoduline.
• Sites consensus pour
la PKA et la PKC.
 Cibles du NO·
Le NO· produit par les macrophages sert à
“attaquer” les bactéries par son caractère de type “radicalaire”

Dans le SN, module la neurotransmission et pourrait être

un neurotransmetteur
Modulation de l’activité du NO par le
sildénafénil (Viagra°)
 Les récepteurs intracellulaires
• Les hormones dérivées du cholestérol :
– Corticoïdes
– Minéralocorticoïdes
– Hormones sexuelles
– (Vitamine D)
• Les hormones thyroïdiennes
• La vitamine A et les rétinoïdes.