Introduction à la biologie moléculaire | Biologie moléculaire • UE1

Tutorat Santé Lyon Sud

UE1

Introduction à la biologie moléculaire

Cours du Professeur C. RODRIGUEZ

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SOMMAIRE

I. DEFINITION ......................................................................................................................................... 3
II. GRANDES ETAPES............................................................................................................................... 3
III. IMPACT MEDICAL .............................................................................................................................. 4
1. Les maladies monogéniques à hérédité mendélienne : ........................................................................4
2. Les maladies polygéniques ...................................................................................................................4
3. Le cancer ..............................................................................................................................................4
4. Autres domaines d’utilisation de la biologie moléculaire .....................................................................5
5. Impacts sur la thérapeutique ...............................................................................................................5
IV. LE GENOME HUMAIN ........................................................................................................................ 5
V. L’INFORMATION GENETIQUE ............................................................................................................. 7

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I. DEFINITION

La connaissance des gènes et du génome sert pour le diagnostic, le traitement, et la prévention.

La biologie moléculaire est la compréhension des mécanismes de la cellule au niveau moléculaire. C’est
l’étude des molécules porteuses du message héréditaire (ADN, ARN), de leur structure, leur synthèse, leur
altération et du contrôle de l’expression des gènes.

II. GRANDES ETAPES

Les Révolutions en biologie moléculaire sont des évènements récents.

 En 1869 Miescher découvre la « nucléine »
 En 1977 Avery découvre que l’ADN est le support de l’information génétique
 En 1953, Watson, Crick et Wilkins découvrent la structure en double hélice de l’ADN (même si cette
découverte a initialement été faite par Rosalind Franklin).
 Années 70 = révolution méthodologique :
- Les endonucléases servent à découper l’ADN
- Les ligases servent à intégrer l’ADN
- La transcriptase inverse sert à la transcription de l’ARN en ADN
- Les sondes et l’hybridation servent à « voir » l’ADN
- Le séquençage sert à « lire » l’ADN
 Années 80 = commercialisation de réactifs prêt à l’emploi
 En 1978, premier gène cloné et identifié : l’hémoglobine, puis premier diagnostic prénatal
(drépanocytose), puis première localisation de la chromatine
 Première banque d’ADN génomique
 Années 80-90, clonage positionnel (génétique inverse : découverte de gènes impliqués dans des
pathologies comme la myopathie de Duchenne, la mucoviscidose ou la chorée de Huntington)
 Années 2000, changement d’échelle : augmentation du nombre de techniques pour étudier les gènes :
- Micro-arrays (chips ou puces) : analyse du niveau d’expression des gènes (transcrits)
- Séquenceur haut débit : cartographie du génome humain. En 2004, 99% du génome humain a été
séquencé, 26000 gènes (au lieu de 50 à 10 000 supposés)
- Séquenceurs très haut débit (NGS ou Next Generation sequencing) : ils permettent de séquencer
plusieurs gigabases en quelques jours pour faire la carte d’identité des tumeurs, de l’exome ou
d’un génome complet.
- En 2003, projet ENCODE (Encyclopedia of DNA elements) visait à étudier les fonctions des gènes
humains. En 2007, ADN intergénique (ou junk ou poubelle) = 75% du génome, importance
fonctionnelle. En 2012, > 80% du génome humain fonctionnel.

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III. IMPACT MEDICAL

On s’intéresse aux maladies génétiques.

1. Les maladies monogéniques à hérédité mendélienne :

Ce sont des maladies à transmission (autosomique dominante ou récessive, ou liée au chromosome X)

conforme à la ségrégation prévue par les lois de Mandel.

Hétérogénéité allélique : multiplicité des mutations possibles dans un même gène, extrêmement fréquent.

Hétérogénéité génétique (ou convergence phénotypique) : multiplicité de gènes possibles pour une même
maladie (c’est-à-dire que la maladie est apparemment homogène sur le plan clinique, anapath ou bio mais
est due à des mutations siégeant dans plusieurs gènes). Ex : maladie de San Filippo (Mucopolysaccharidose
de type 3, maladie lysosomale parce qu’elle est liée au déficit d’enzymes présentes dans les lysosomes. Cette
maladie est caractérisé par une accumulation d’héparane sulfate due au déficit d’une des 4 enzymes de son
catabolisme).

Hétérogénéité phénotypique ou clinique (ou divergence phénotypique) : diversité des maladies

provoquées par les anomalies d’un même gène. Ex : myopathie de Duchenne et de Becker (2 entités
cliniques distinctes mais qui ont une mutation sur un gène commun, le gène DMD, qui code la dystrophine
présente dans les fibres musculaires.)

Facteurs ajoutés :
 Modifications épistatiques : interaction génétique qui se manifeste par le fait que l’allèle d’un gène dit
épistatique masque le phénotype conféré par un autre gène.
 Modifications épigénétiques : modifications de l’expression des gènes transmissibles lors de la mitose
ou de la méiose mais non inscrites dans la séquence nucléotidique primaire. Elles concernent des
phénomènes comme la méthylation ou l’acétylation et modifient l’expression des gènes. C’est un
mpyen de régulation.

2. Les maladies polygéniques

Les maladies polygéniques (diabète, hypertension artérielle, athérosclérose, maladie

neurodégénératives…) sont multifactorielles. Elles impliques différents facteurs environnementaux et
génétiques et sont donc difficiles à étudier.

3. Le cancer

Le cancer est une pathologie de l’ADN. Plusieurs dizaines de gènes (appelés proto-oncogènes) essentiels
pour la régulation de la croissance et de la multiplication cellulaires subissent des mutations dominantes,
ce qui aboutit à un processus de cancérisation.

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4. Autres domaines d’utilisation de la biologie moléculaire

La biologie moléculaire est également utilisée pour l’identification des pathogènes en virologie,
bactériologie, parasitologie, …

Elle a aussi un intérêt dans un certain nombre de domaines tels que la paléoanthropologie, la génétique
des populations ou encore en médecine légale (pour avoir des empreintes génétiques).

5. Impacts sur la thérapeutique

 Permet de fabriquer par génie génétique un certain nombre de médicaments et de protéines comme
l’insuline, l’hormone de croissance, l’interféron, le facteur VIII anti-hémophilique…

 Permet d’avoir un gène médicament, ou thérapie génique, utilisé pour les maladies héréditaires. Ex :
adrénoleucodystrophie liée à l’X : protéine déficitaire, accumulation des acides gras à très longues
chaines. Le gène médicament existe dans le cadre de cette maladie, on fait donc une autogreffe de
cellule souche qui va conduire au gène sain.

 Pharmacogénétique : étude de la réponse thérapeutique en fonction du profil génétique du patient. Ex :

toxicité du 5-FU.

IV. LE GENOME HUMAIN

La structure primaire de l’ADN (séquence de l’ADN) porte l’information génétique et constitue le génome.
Génome est le nom résultant de la combinaison des mots gène et chromosome.
Le génome humain est constitué du génome nucléaire et mitochondrial. Le génome nucléaire humain
haploïde a une taille de 3,2 milliard de paires de nucléotides (ou paires de bases pb) ou 3,2 Gb. Un cellule
haploïde comprend 23 chromosomes et une cellule diploïde 46 chromosomes donc 6,4 Gb.
La partie fonctionnelle du génome (l’euchromatine) correspond à 3.0 Gb et la partie condensée inactive
(l’hétérochromatine) comprend 0.2 Gb.

Remarque :
Le terme haploïde désigne une cellule dont le noyau contient un seul génome, c’est-à-dire un seul
chromosome de chaque paire. Etymologie : Haplo=simple, oïde=qui ressemble.

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Le nombre de gènes codant est actuellement estimé à 26000, ce qui représente seulement 2% environ du
génome nucléaire. La densité des gènes est très variable suivant les chromosomes. Le génome est
compacté en 23 paires de chromosomes dont 22 paires d’autosomes et 1 paire de gonosomes
(chromosomes sexuels X et Y).

Vocabulaire :

Chromatine : ensemble des chromosomes (ensemble des doubles brins d’ADN qui sont présents à
l’intérieur du noyau)

Chromosomes : présents en 2 états :

- En pré-phase S (synthèse) une molécule d’ADN comporte 2 brins donc 1 chromatide
- En post-phase S, une duplication de l’ADN a eu lieu, les deux chromatides sont
réunies par le centromère et vont former un chromosome à deux chromatides.
Dans ce chromosome, il y a une brin p (pour petit) et un brin q. Entre les deux régions, il y a
une zone appelée centromère qui est une zone de constriction qui permet aux
chromosomes de se fixer aux microtubules de tubuline pendant la division cellulaire.

Télomères : correspondent aux extrémités des chromosomes, ils sont indispensables pour préserver
l’intégrité du matériel génétique.

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V. L’INFORMATION GENETIQUE

Dans une cellule, l’ADN stocke information génétique. L’information circule du gène pour arriver aux
protéines.
L’expression d’un gène est un phénomène qui débute lors de l’activation de la transcription er se termine
par la synthèse d’une protéine fonctionnelle. Elle comprend donc la transcription, la traduction en protéine
et se termine après modification post traductionnelle des protéines.
Une partie de l’information est stockée en dehors des gènes, c’est le code épigénétique (ex : méthylation
de l’ADN, méthylation et acétylation des histones).

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