Variations génomiques

Pr. Ag. Rania SAKKA

2022-20223
Introduction

• Variations génomiques:

variations = différences par rapport à une référence

Comparer le génome d’un individu au génome de référence

Comparaison
 Analyse de séquences de gènes

Séquence sauvage

Séquence mutée
Analyses de séquences génomiques
Résultats des analyses génétiques :

1) Identité à 100%

2) Un ou des variants (=mutations) génomiques (géniques si on

s’intéresse à la séquence d’un seul gène):
Un changement permanent dans le matériel génétique
(= séquence de l’ADN) qui peut être transmis à la descendance.

• Sans conséquences phénotypiques: un polymorphisme

• Avec conséquences phénotypiques : Une mutation délétère
Polymorphisme vs mutation délétère
❖Polymorphisme:
• une séquence d'ADN qui peut prendre plusieurs formes sans effet sur le
phénotype.
✓une séquence d'ADN (un nucléotide ou plusieurs nucléotides adjacents,
minisatellites, microsatellites…)

✓Localisation:
dans les gènes (exons, introns, séquences régulatrices) ou entre les gènes
Polymorphisme vs mutation délétère

Polymorphisme Mutation délétère

- Fréquente dans la - dû(e) à un variant de
population :> 1% la séquence de l’ADN - Fréquence dans la
- Sans effet sur le population < 1%
- peut être transmis à la
phénotype descendance - avec effet délétère
- Localisé(e) dans les sur le phénotype
gènes ou entre les
gènes
• Un polymorphisme génétique≠ polymorphisme de caractère

• Un polymorphisme de caractère peut

être du à un polymorphisme génétique
et à d’autres facteurs.

Ex: la couleur de la peau

 Quizz:

A. Un variant génétique est synonyme de mutation génétique

B. Un polymorphisme entraîne une altération de la fonction du produit génique

C. Un polymorphisme peut être chromosomique

D. Le séquence d’ADN sauvage peut comporter un ou plusieurs polymorphismes

E. Une mutation pathogène peut se situer entre les gènes

1. Polymorphismes génétiques

2. Mutations géniques : (à potential pathogène)

 Polymorphismes d'un nucléotide (SNP)
- Fréquente dans la population :> 1%
Séquence de référence

SNP ( single nucleotide polymorphism)

 Polymorphismes d'un nucléotide (SNP)
SNP ( single nucleotide polymorphism)

❖ Formes :

• biallélique,
• tri-
• tétra-allélique

❖ Effet:

- Majorité neutres
- Fonctionnels:
o Effet possible sur la fonction d'un gène mais non délétère
o prédisposition à des maladies multifactorielles.
Polymorphismes d'un nucléotide (SNP)
SNP ( single nucleotide polymorphism)

❖Utilité en diagnostic:

➢Marqueurs:

• Effectuer une cartographie génomique globale ou ciblée

(sur une région chromosomique d'intérêt particulier).

Polymorphismes d'un nucléotide (SNP)
SNP ( single nucleotide polymorphism)

❖Utilité en diagnostic:

• Identifier des gènes de prédisposition aux maladies complexes

(=à hérédité multifactorielle= determinée par plusieurs genes et

l’environnnement)
Maladie: HTA

• Le SNP1 et le SNP2 sont aussi fréquents dans la population

saine que dans la population malade.

le gène responsable de la maladie n’est pas situé à proximité de

ces SNP

• SNP3: fréquence de l’allèle T est plus importante chez les

individus malades que chez les sains

Le gène à l’origine de la maladie est donc proche du SNP3

• SNP 4: l’allèle C est plus présent chez les individus sains que
chez les malades

SNP 4 est liée à un allèle d’un gène qui a un effet protecteur vis-à-
vis de la maladie.
Les polymorphismes de longueur de fragment de restriction (RFLP)

• Touchent des sites de reconnaissance des enzymes

de restriction, en abolissant ou en créant un site.

• Détectés par la technique de PCR suivie de la

digestion du produit de PCR
par l'enzyme de restriction concernée (PCR-RFLP).
 Polymorphismes structuraux

Séquence de référence

INDEL Sans effet sur le phénotype

(DELétion)
Polymorphismes structuraux

• INDEL (INsertion et DELétion)

• une insertion ou une délétion d'une séquence d'ADN

1 seule paire de base (pb) plusieurs paires de base (pb)

Séquence non répétitive Séquence répétitive

CNP
microsatellites minisatellites satellites
Microsatellites (SSR ou STR) Minisatellites (VNTR)

Satellites (classique ou de type Alpha) Polymorphisme de nombre de copies (CNP)

Polymorphismes structuraux

Inversions
Mutations géniques : (à potential pathogène)
Mutations ponctuelles

❖Substitutions nucléotidiques : remplacements d'une base.

Mutations ponctuelles

❖Indel : de type insertion ou insertion de nucléotides de nombre non

multiple de trois.

Larges insertions/délétions

❖ Larges segments d’ADN codant voire des gènes

entiers
 Substitutions nucléotidiques et effet sur la séquence d’acides aminés:

ADN codant

Mutation synonyme
ou silencieuse
 Substitutions nucléotidiques et effet sur la séquence d’acides aminés:

Mutation faux-sens

(conservative) (non conservative)

 Substitutions nucléotidiques et effet sur la séquence d’acides aminés:

ADN codant

Mutation non-sens
 Substitutions nucléotidiques et effet sur la séquence d’acides aminés:

ADN codant

Mutation frameshift

Codon STOP prématuré

 Indel et effet sur la séquence d’acides aminés:

ADN codant

Mutation frameshift
(décalant le cadre de
lecture)
Indel de type délétion mononucléotidique
 Mutations ponctuelles et sites d’épissage

Mutations d’ épissage Sites consensus

Sites cryptiques
Mutations dynamiques
Mutations dynamiques

Expansion de type CAG

 Mutations de novo, mosaïques germinales et mosaïques
somatiques

Mutation
somatique
Mutation
germinale
Conséquences des mutations (pathogènes)
 Effet sur la protéine

Perte de fonction Gain de fonction

Perte totale Effet dominant négatif
Perte partielle d'expression Acquisition d'une nouvelle fonction

Synthèse d'une protéine partiellement Modification des propriétés

ou totalement inactive fonctionnelles, production d'une
protéine toxique
Perte de fonction
 Gain de fonction

Dominance négative

Nouvelles fonctions
 Gain de fonction
Dominance négative

La produit de l’allèle anormal interfère avec

la fonction de l’allèle normal chez les
hétérozygotes

Exemple: Une mutation affectant la structure d’une chaîne de

collagène (délétion d’un ou de plusieurs exons) exerce à l’état
hétérozygote un effet plus délétère (dominant) car elle
empêche une association correcte de la sous-unité raccourcie
aux chaînes normales.
 Mutation gain de fonction:
acquisition d’une nouvelle
fonction

Maladie de C harcot-Marie-Tooth type 1A

Mutation perte de fonction

Neuropathie héréditaire avec

hypersensibilité à la pression
1- Distinguer les différents types de polymorphismes génomiques.
2- Distinguer les différents types de mutations géniques.
3- Expliquer les effets des mutations au niveau de la protéine et du
phénotype
A suivre…….

Chromosomes: structure et macrolésions