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Génétique des Populations et Génétique Quantitative

18 janvier 2021 - Durée : 90 minutes.
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0 0 0 0 0 0 0 0
1 1 1 1 1 1 1 1 ←− codez votre numéro d’étudiant
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2 2 2 2 2 2 2 2 numéro d’étudiant ci-dessous.
3 3 3 3 3 3 3 3
Nom et prénom :
4 4 4 4 4 4 4 4
5 5 5 5 5 5 5 5 .....................................
6 6 6 6 6 6 6 6 Numéro étudiant:
7 7 7 7 7 7 7 7
.....................................
8 8 8 8 8 8 8 8
9 9 9 9 9 9 9 9

1 Génétique des populations

Le lactose, principal composant du lait, est formé par une molécule de glucose et une molécule de galactose. Son
absorption nécessite au préalable une hydrolyse réalisée par une enzyme, la lactase. Chez les humains, cette enzyme
est présente dans le tube digestif de tous les enfants jusqu’à l’âge de 6-7 ans. Par contre, les adultes se répartissent
en deux phénotypes : les "lactase non persistants" (LNP) qui n’ont qu’une aptitude très faible à digérer le lactose
car ils ne produisent plus (ou très peu) de lactase, et les "lactase persistants" (LP) qui gardent l’aptitude à digérer
le lactose durant toute leur vie car leurs cellules intestinales continuent à produire de la lactase. L’expression de la
lactase humaine est sous le contrôle d’une région du génome située 14 kb en amont du gène de la lactase (LCT), dans
l’intron 13 du gène MCM6, sur le chromosome 2 (fig 1). Cette région présente au moins 5 sites impliqués dans la
persistance de la lactase mais seuls les allèles C et T du locus -13910 sont présents en Europe (fig. 1). L’allèle T est
responsable du phénotype de LP. Il est dominant sur C. Dans une population Finlandaise, on observe les fréquences
génotypiques suivantes :

génotype C/C C/T T/T total

effectifs 27 66 61 154
 Correction
ARTICLES
2q21.3–2q22.1
a ≅ 3 Mb
134000000 134500000 135000000 135500000 136000000 136500000 137000000 137500000 138000000
b lactase persistence–associated SNPs within
[136215806
Centromere
LCT
UBXD2
MCM6
49.3 kb
c
© 2007 Nature Publishing Group http://www.nature.com/naturegenetics
MCM6 36.2 kb
136350481]
5′
* population from Tanzania (26%) (Fig. 2a
d and Supplementary Table 1).
Intron 13
. . . C G/C TAAGTTACCA . . . . . . . . . . . . AAGATAA T/G GTAG C/T CC C/G TG . . . .
–14010 bp –13915bp –13910 bp –13907 bp
Figure 1: Locus impliqué dans lathepersistance
Although deto la
T-13910 variant is likely be thelactase
causal variantchez
for l’humain. LCT : gène de la lactase.
the lactase persistence trait in Europeans, analyses of this SNP in
culturally and geographically diverse African populations indicated
that it is present (and at low frequency (o14%)) in only a few West
Question 1 Comment appelle-t-on ce type de polymorphisme ?
African pastoralist populations, such as the Fulani (or Fulbe) and
Hausa from Cameroon15,19,20. It is absent in all other African
populations tested, including East African pastoralist populations
Simple Nucleotide Polyphenism
with a high prevalence of the lactase persistence trait19. Thus, the
lactase persistence trait has evolved independently in most African
Un indel (insertion/délétion)
populations owing to distinct genetic events15,19,20.
Here, we examine genotype-phenotype associations in 470 East
Variable Number of Tandem Repeat (VNTR)
Africans, and we identify three previously undescribed variants
associated with the lactase persistence trait, each of which arose
Silencious Nucleotide Polymorphism
independently from the European T-13910 allele and resulted in
enhanced transcriptional activity in LCT promoter–driven reporter
Simple Nucleotide Polymorphism gene assays. We demonstrate that the most common variant in
Kenyans and Tanzanians spread rapidly to high frequency in East
Single Nucleotide Polymorphism Africa over the past B7,000 years owing to the strong selective force of
adult milk consumption, and we show that chromosomes with these
Un microsatellite variants have one of the strongest genetic signatures of natural
selection yet reported in humans.
Question 2
Estimez la fréquence de l’allèle T sur ce locus dans la population Finlandaise
RESULTS
Frequency of lactase persistence in East African populations
We classified individuals as having lactase persistence, lactase inter-
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9
mediate persistence (LIP) or lactase non-persistence (LNP) by exam-
ining the maximum rise in blood glucose levels after administration of
, 50 g of lactose using a lactose tolerance test (LTT)21 in 470 individuals
from 43 ethnic groups originating from Tanzania, Kenya and Sudan.
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9
These populations speak languages belonging to the four major
language families present in Africa (Afro-Asiatic, Nilo-Saharan,
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9
Niger-Kordofanian and Khoisan) and practice a wide range of sub-
sistence patterns (Fig. 2 and Supplementary Table 1 online). Because
genetic substructure can result in false genotype-phenotype associa-
tions22, we analyzed data from samples separated by geographic region
and language family, with the exception of the Sandawe and Hadza
(both click-speaking Khoisan), whom we analyzed independently
(Fig. 2). We made these groupings to minimize population structure,
based on a global analysis of B1,200 unlinked nuclear markers (S.A.T.
32
Figure 1 Map of the LCT and MCM6 gene region
and location of genotyped SNPs. (a) Distribution
of 123 SNPs included in genotype analysis.
(b) Map of the LCT and MCM6 gene region.
(c) Map of the MCM6 gene. (d) Location of
introns 9 and 13 of the MCM6 gene in African
[136459692 and European populations.
Telomere
DARS
LOC391448
and F.A.R., unpublished data). The frequency
of lactase persistence was highest in the
Afro-Asiatic–speaking Beja pastoralist popu-
136313666]
lation from Sudan (88%) and lowest in the
3′
Khoisian-speaking Sandawe hunter-gatherer
Intron 9
SNPs associated with lactase persistence
. . . .GGC G/A CGGTGG . . . .
in Africans
–22018 bp To identify SNPs associated with regulation of
the lactase persistence trait, we sequenced
3,314 bp of intron 13 and 1,761 bp of intron
9 of MCM6 (Fig. 1c,d) in 40 LNP individuals and 69 lactase-persistent
individuals at the extremes of the phenotype distribution (Supple-
mentary Fig. 1 online). A newly discovered SNP, G/C-14010, showed
a significant association with the lactase persistence trait in Kenyans
(n ¼ 53; w2 ¼ 14.4, d.f. ¼ 2 and P ¼ 0.0007) and Tanzanians (n ¼ 31;
w2 ¼ 10.9, d.f. ¼ 2 and P ¼ 0.0043) (Fig. 1d). A second newly
discovered SNP, T/G-13915, was significantly associated with lactase
persistence in Kenyans (n ¼ 53, d.f. ¼ 1, w2 ¼ 4.70, P ¼ 0.0302) and a
third newly discovered SNP, C/G-13907, was marginally significantly
associated with lactase persistence in the Beja population from north-
ern Sudan (n ¼ 11, d.f. ¼ 1, w2 ¼ 2.93, P ¼ 0.0869) (Fig. 1d).
Sequencing of these regions in a panel of great apes indicated that the
C-14010, G-13915 and G-13907 alleles are derived.
In order to determine regional haplotype structure and further
characterize the frequency and degree of association of these alleles, we
genotyped 123 SNPs (including G/C-14010, T/G-13915 and
C/G-13907) across a 3-Mb region flanking the MCM6 and LCT
genes in the full set of 470 individuals with reliable phenotype data
and in 24 additional individuals (Fig. 1a and Supplementary Table 2
online). We determined the genotype-phenotype distribution and w2
tests of association for our three candidate SNPs (Fig. 3a–d) with data
partitioned according to classification of lactase persistence, LIP or
LNP in major geographic regions. Additionally, we used a linear-
regression approach23,24 (which accounts for the continuous pheno-
type distribution) to test for an association between all 123 SNPs and
a rise in blood glucose after digestion of lactose. G/C-14010 is the most
significantly associated SNP in the Kenyan Nilo-Saharan and Tanza-
nian Afro-Asiatic populations (r2 ¼ 0.19 and 0.16, and P ¼ 2.67 "
10#7 and 2.79 " 10#4, respectively; Fig. 3e) as well as in overall
populations combined in the meta-analysis (P ¼ 2.9 " 10#7; Fig. 3f).
Although C/G-13907 and T/G-13915 are associated with the pheno-
type, this association was not statistically significant after Bonferroni
correction in either the individual populations or in the meta-analysis
(Fig. 3e,f). The C-14010, G-13915 and G-13907 alleles in Africans exist
on haplotype backgrounds that are divergent from each other and
from the European T-13910 haplotype background (Fig. 4).
Based on analysis of variance (ANOVA) of the phenotypes for each
of the six classes of observed compound G/C-14010, T/G-13915 and
C/G-13907 genotypes, B20% of the total phenotypic variation is
VOLUME 39 [ NUMBER 1 [ JANUARY 2007 NATURE GENETICS
 Correction

Question 3 La population Finlandaise est-elle à l’équilibre de Hardy-Weinberg sur ce locusa ? Qu’en concluez-vous
? d c b a Reservé correcteur!

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................................................................................................................
a χ2 seuils à 5%: χ21ddl =3,84, χ22ddl =5,99, χ23ddl =7,81, χ24ddl =9,49 χ25ddl =11,07, χ26ddl =12,59

Question 4 Dans une population panmictique où l’allèle T serait présent à une fréquence de 0.4, quelle est la
fréquence attendue des individus de phénotype LP ?

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9
,
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9

Question 5 Dans une population panmictique où l’allèle T serait présent à une fréquence de 0.4, quelle est la
fréquence des individus de génotype C/T parmi les individus de phénotype LP ?

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9
,
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9

Grâce à l’apport de l’ADN ancien obtenu sur différents sites archéologiques en Europe, l’évolution de la fréquence
de l’allèle T a été étudiée au cours du temps (Fig. 2a). Par ailleurs, grâce au simulateur que vous avez utilisé en TP,
on étudie la trajectoire de 100 populations virtuelles sur un locus autosomique (fréquence d’un allèle A) dans une
population de taille 500 et pendant 4000 générations (soit 10000 ans si l’on considère 25 ans/génération) (Fig. 2b).

Question 6 Combien d’allèle(s) A y a-t-il au sein des populations virtuelles à la génération 0 dans la fig. 2b ?

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9
 Correction

(a) (b)

Figure 2: (a) Evolution de la fréquence de l’allèle T en Europe. Chaque carré correspond à un échantillon d’ADN
ancien pour lequel on a estimé la fréquence de l’allèle T (la taille du carré est proportionnelle au nombre d’individus
contenus dans chaque échantillon). Les couleurs indiquent la zone d’origine des restes humains (Europe Nord=bleu,
Sud=bordeau, Centrale=vert). Le temps présent correspond à l’abscisse 0. (b) : Résultat des simulations.

Question 7 D’une manière générale, qu’est ce qui peut expliquer des changements de fréquences alléliques im-
portants au fil des générations au sein des populations naturelles ?

L’homogamie négative
La consanguinité
la sélection naturelle
la dérive
La mutation
L’homogamie positive
la migration
Question 8 Dans ce cas précis, qu’est ce qui peut expliquer le changement de la fréquence de l’allèle T observé
au fil des générations dans la population Européenne (fig. 2a)? Pour répondre à cette question, on considèrera que
la mutation T est apparue il y a 10 000 ans, que la population Européenne est restée de taille constante N=10000
sur toute la période et isolée des autres populations.
la dérive
la sélection naturelle
L’homogamie positive
La consanguinité
La mutation
L’homogamie négative
la migration
 Correction

Question 9 Justifier en détail votre choix à la question précédente (en particulier, justifier ce qui vous permet
de rejeter la/les hypothèse(s) alternative(s). d c b a Reservé correcteur!

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Le phénotype LP est retrouvé dans différentes populations mondiales. Sa fréquence moyenne à l’échelle mondiale
est estimée à 35% mais varie considérablement suivant les populations (Figure 3a). Les plus fortes fréquences sur le
continent européen sont observées dans le nord-ouest de l’Europe. On constate un déclin du phénotype LP du nord
au sud et de l’ouest à l’est de l’Europe. Dans l’est de l’Asie, la fréquence est très faible. En Afrique, la distribution est
hétérogène avec de forts contrastes entre populations voisines. Dans cette étude[1], les auteures montrent la relation
entre la fréquence du phénotype LP et la pratique du pastoralisme1 dans les populations de l’Ancien Monde (Afrique
+ Europe + Asie, Fig 3b). Le phénotype LNP est ancestral. Le phénotype de LP résulte de mutations intervenues
entre 5000 ans et 10000 ans avant JC. Les populations chez lesquelles le phénotype LP est devenu fréquent ont toutes
une histoire de pratique de l’élevage d’animaux laitiers survenue entre -10000 ans et - 3000 ans. Cette innovation
culturelle a engendré l’apport de lait y compris pour les adultes.

(a) (b)

Figure 3: (a) Fréquence de LP dans les populations de l’"ancien monde" (b) Fréquence du phénotype LP en fonction
du pourcentage de pratique du pastoralisme (part de l’alimentation du troupeau provenant des pâturages et des
parcours).
1 Le pastoralisme est l’élevage extensif pratiqué sur des pâturages et des parcours, ainsi que la relation interdépendante entre les

éleveurs, leurs troupeaux et les milieux exploités (source : Wikipedia)

 Correction

Question 10 A partir de ces données, quelle(s) hypothèse(s) pouvez-vous émettre (Argumentez) ?

d c b a Reservé correcteur!

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Réf: [1] L. Ségurel and C. Bon. On the evolution of lactase persistence in humans. Annual Review of Genomics
and Human Genetics, 18(1):297319, aug 2017.

Le poisson zèbre (Danio rerio) est un poisson d’eau douce originaire d’Inde et de Malaisie. On connaît deux
formes de ce poisson qui se différencient par l’intensité de coloration des rayures : la forme "sauvage" et la forme
"golden" (fig. 4a). La couleur de ses rayures est due à la présence de cellules pigmentaires dans son épiderme : la
forme "sauvage" à des rayures plus foncées que la forme "golden" en raison de la présence de plus de grains de mélanine
dans ses cellules. Le gène responsable de cette pigmentation, SLC24A5, se situe sur le chromosome (autosome) 15.
Une mutation récessive (allèle C) est à l’origine du phénotype "golden". L’allèle S, responsable de la forme "sauvage",
est donc dominant. Dans une population panmictique où la fréquence de l’allèle C est de 20%, on considère un
famille, dont la généalogie est donnée en fig. 4b.

(a) (b)

Figure 4: (a) Danio rerio formes "sauvage" (haut) et "golden" (bas). Echelles : grande barre : 5 mm et petite barre :
0,5 mm. (b) : Généalogie d’une famille de Danio rerio. Les carrés et les ronds représentent respectivement les mâles
et les femelles, et les poissons qui ont le phénotype "golden" sont représentés en noir. Le phénotype du mâle 1 est
inconnu. L’individu 9 n’est pas encore né.
 Correction

Question 11 Quelle est la probabilité que l’individu 1 soit hétérozygote ?

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9
,
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9

Question 12 Quelle est la probabilité que l’individu 9, descendant des individus 5 et 6, soit de phénotype "golden"
?
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9
,
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9

Le poisson zèbre est très utilisé dans les laboratoires de recherche, notamment dans le cadre d’études sur le
comportement, la physiologie et la biologie du développement des vertébrés. Une étude réalisée avec des marqueurs
microsatellites répartis sur l’ensemble des autosomes a montré une très faible diversité génétique dans les lignées de
laboratoire par rapport aux populations naturelles.

Question 13 Qu’est-ce qu’un marqueur microsatellite ?

Une séquence constituée de répétitions de 1 à 10 acides aminés

Un SNP
Un marqueur dominant
Une séquence constituée de répétitions de 1 à 10 nucléotides
Un marqueur co-dominant
Un marqueur protéique
Question 14 Parmi les propositions suivantes, la/lesquelle(s) peu(ven)t expliquer ces différences de polymor-
phisme entre les lignées de laboratoire et les populations naturelles ?
Une sélection plus efficace dans les populations naturelles
Une dérive génétique plus forte dans les lignées de laboratoire
Une perte de diversité à la suite d’un effet fondateur
Une dérive génétique plus forte dans les populations naturelles
Une augmentation de la diversité à la suite d’un effet fondateur
Une perte de diversité dans les lignées de laboratoire à la suite d’homogamie négative
Une perte de diversité dans les lignées de laboratoire à la suite d’homogamie positive

Génétique Quantitative

Réduire le temps consacré à la traite du cheptel est un souhait formulé par beaucoup d’éleveurs. Outre l’équipement
mécanique, des études ont été menées pour connaître le déterminisme génétique du débit de lait pendant la traite.
Chez les chèvres, on mesure ce débit par la variable M F 1 “milk collected in the first minute” (lait collecté durant la
première minute). S’agissant d’un caractère spécifique aux femelles, les questions numériques de ce sujet porteront
exclusivement sur les femelles. Des études ont montré que le débit de lait M F 1 était influencé par un gène majeur
dont les deux allèles sont notés + et hd (haut débit). Dans un premier temps, le génotype des chèvres était déduit
de leur valeur phénotypique observée.
 Correction

Question 15 Quelles conditions sont-elles nécessaires pour déduire le génotype de l’observation de la valeur
phénotypique d’un caractère quantitatif ?
Il faut un déterminisme polygénique.
Il faut un déterminisme monogénique ou un gène majeur.
Il faut que VE # VP
Il faut que VG # VE .
Il faut que VE # VG .
Il faut que VG # VP
À la station de testage caprin de Moissac (Lozère) on a mesuré le débit de lait M F 1 chez des chèvres de génotypes
+/+, hd/hd et +/hd on a obtenu les résultats suivants:

Génotype déduit M F 1 moyen (kg/min) variance de M F 1

+/+ 0, 800 0, 037
hd/hd 1, 480 0, 036
+/hd 0, 940 0, 035
En supposant que les effets observés sur les valeurs moyennes sont causés par le seul gène majeur, répondez aux
questions suivantes:
Question 16 Quelle est la valeur de m au locus majeur?

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9
,
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9

Question 17 Quelle est la valeur de a au locus majeur?

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9
,
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9

Question 18 Quelle est la valeur de d au locus majeur?

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9
,
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9
+ 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9
− 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9
 Correction

Question 19 Comment peut-on qualifier les relations entre les allèles + et hd

Il y a sous-dominance
Il y a dominance partielle de + sur hd
Il y a codominance
Il y a dominance partielle de hd sur +
Il y a superdominance
Question 20 Donnez une estimation de la variance environnementale.

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9
,
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9

Pour les trois questions suivantes, on supposera que le caractère M F 1 est déterminé par le seul gène majeur.
Question 21 Quelle est la valeur génotypique moyenne attendue chez les femelles dans une F2?

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9
,
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9

Question 22 Quelle est la variance génotypique attendue chez les femelles dans une F2?

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9
,
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9

Question 23 Quelle est la valeur de l’héritabilité au sens large dans la F2?

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9
,
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9
 Correction

Question 24 On a établi une génération “de type F2” en croisant des boucs et des chèvres hétérozygotes +/hd.
La variance phénotypique chez les femelles de cette génération était VP = 0, 104. L’héritabilité du caractère M F 1 a
été estimée par la méthode de la covariance entre sœurs et on a obtenu h2 = 0, 8. Quelles explications pourriez-vous
invoquer pour justifier la différence avec votre réponse à la question précédente?
J’ai vraisemblablement sous-estimé la variance phénotypique dans mon calcul d’héritabilité.
On n’est pas parti de lignées pures et il est probable que d’autres gènes interviennent qui sont polymorphes
dans cette génération.
La covariance entre sœurs inclut une part de variance environnementale commune à la fratrie et h2 est sures-
timée.
Il s’agit dans ce cas de h2 au sens strict.

Question 25 Justifier votre choix à la question précédente. d c b a Reservé correcteur!

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