L’Encéphale (2013) 39, 315—319

Disponible en ligne sur www.sciencedirect.com

journal homepage: www.em-consulte.com/produit/ENCEP

MÉMOIRE ORIGINAL

Maladie de Niemann-Pick de type C chez l’adulte et

troubles psychiatriques : revue de littérature
Adult onset Niemann-Pick type C disease and psychosis: Literature review

A. Maubert ∗, C. Hanon , J.-P. Metton

EPS Erasme, 143, avenue Armand-Guillebaud, BP 50085, 92161 Antony cedex, France

Reçu le 25 avril 2012 ; accepté le 4 avril 2013

Disponible sur Internet le 5 août 2013

MOTS CLÉS Résumé La maladie de Niemann-Pick de type C (NPC) est une maladie neuro-viscérale rare,
Maladie de de transmission autosomique récessive, ayant une présentation clinique extrêmement hétéro-
Niemann-Pick de type gène. La forme adulte de la maladie est habituellement d’expression neurologique. On peut
C; alors retrouver un syndrome cérébelleux (ataxie, troubles de la marche, dysarthrie), des mouve-
Troubles ments anormaux, une cataplexie, des crises d’épilepsie, une dysphagie, une paralysie verticale
psychiatriques du regard, ainsi qu’une détérioration cognitive évoluant vers une démence. Des symptômes psy-
chiatriques non spécifiques (manifestations psychotiques de type schizophrénique, syndromes
dépressifs, troubles bipolaires, troubles obsessionnels compulsifs, troubles du comportement)
y sont souvent associés. Cependant, la maladie de NPC peut également se manifester sous la
forme de troubles psychiatriques isolés. Ce tableau psychiatrique est le plus souvent atypique,
s’associant à des hallucinations visuelles, une confusion mentale, une fluctuation des symp-
tômes, une réponse inhabituelle ou paradoxale au traitement, une catatonie, une altération
cognitive progressive, ou encore à des crises d’épilepsies. La découverte récente d’un traite-
ment, le miglustat, permettant d’en améliorer l’évolution, doit amener les psychiatres à la
rechercher devant tout tableau psychotique atypique. Cette revue complète de la littérature
internationale vise à porter la maladie de NPC à leur connaissance.
© L’Encéphale, Paris, 2013.

Summary
KEYWORDS Introduction. — Niemann-Pick type C disease (NPC) is a rare hereditary disease, which psychia-
Niemann-Pick type C trists do not face often in France. Indeed, only a couple of articles specifically describing
disease; the psychiatric-disorders in the adult form have been published. And for the most part, they
Psychiatric-disorders were not written by psychiatrists. This comprehensive international literature review aims at
providing knowledge on this disease to French psychiatrists.
Methods. — To achieve this literature review, we used the ‘‘PubMed’’ search engine, looking for
the following keywords: Niemann-Pick type C AND (schizophrenia OR psychosis).

∗ Auteur correspondant.
Adresse e-mail : alice.maubert@gmail.com (A. Maubert).

0013-7006/$ — see front matter © L’Encéphale, Paris, 2013.

http://dx.doi.org/10.1016/j.encep.2013.04.013
316 A. Maubert et al.

Results. — Niemann-Pick type C disease (NPC) is a rare, neurovisceral, autosomal recessive

disease, with an extremely heterogeneous clinical presentation. It is characterized by a wide
range of symptoms that are not specific, such as neurological, systemic or psychiatric symp-
toms. The adult form of the disease concerns a small proportion (5 %) of the people affected
and is usually expressed as a neurological form. A variety of progressive and disabling symp-
toms are encountered, mainly cerebellar signs (cerebellar ataxia, impaired gait, dysarthria),
but also movement disorders, cataplexy, seizures and dysphagia. Patients face constant cog-
nitive deterioration, which can result in severe dementia. Abnormal saccadic eye movement
is often the first manifestation of the disease. Supranuclear gaze palsy is considered to be a
specific sign and should be systematically searched for. In terms of systemic signs, the usual
infantile hepatosplenomegaly is very fickle in the adult form; if present, it is usually asympto-
matic. Non-specific psychiatric symptoms are often associated with NPC disease. For one third
of cases, it can also express as an isolated psychiatric-disorder form, such as schizophrenia-like
psychosis (paranoid delusions, auditory hallucinations, interpretative thoughts, and disorgani-
zation), depression, bipolar disorder, obsessive-compulsive behaviour and behavioural problems
(sleep disorders, hyperactivity, agitation, aggressiveness or self-mutilations). This psychiatric
overview is mostly atypical and is accompanied by visual hallucinations, confusion, symptom
fluctuations, treatment resistance or aggravation with neuroleptic drugs, catatonia, progressive
cognitive decline, but also seizures. The late appearance of neurological manifestations is often
wrongfully attributed to the effects of antipsychotic medication, which generates tardy diagno-
sis. Most of NPC affected patients die prematurely. NPC diagnosis is based on a filipin test on a
fibroblast culture from a skin biopsy and also on a sequencing of the NPC1 and NPC2 genes. Rou-
tine laboratory biochemistry profiles are generally normal. The early diagnosis is fundamental
to deploy the best follow-up care. The patient should therefore be in contact with a reference
centre. Until recently, NPC treatment consisted in supportive therapies and symptomatic drugs,
useful, however, with variable efficacy. The recent discovery of a medicine called Miglustat (N-
butyldeoxynojirimycin; NB-DJN; Zavesca® , Actelion Pharmaceuticals Ltd.) which improves the
disease evolution, should encourage psychiatrists to look for it in every atypical psychosis.
© L’Encéphale, Paris, 2013.

Introduction caractérisée par un éventail de symptômes peu spécifiques

La maladie de Niemann-Pick de type C (NPC) est une maladie
neuro-viscérale rare, pan-ethnique, de transmission auto-
somique récessive. Sa prévalence publiée est variable ; son
incidence dans la population générale est estimée en France
à 1 pour 120 000 à 150 000 naissances [1,2].
Les premiers symptômes peuvent apparaître à tous les
âges de la vie avec une présentation clinique extrêmement
hétérogène [1].
La forme adulte de la maladie représente une minorité
des cas recensés. D’expression habituellement neurolo-
gique, elle peut également se manifester sous la forme de
troubles psychiatriques isolés [2—6].
La découverte d’un cas de maladie de NPC dans notre
service hospitalier de psychiatrie, initialement diagnostiqué
comme une schizophrénie atypique avec symptômes neuro-
logiques, nous a amené à réaliser une revue complète de la
littérature internationale sur ce sujet.
Pour cela, nous avons utilisé le moteur de recherche
PubMed avec les mots clés Niemann-Pick type C AND (schi-
zophrenia OR psychosis).
Clinique et physiopathologie
La maladie de NPC est une maladie neuro-viscérale de
présentation clinique extrêmement hétérogène. Elle est
pouvant être de nature neurologique, systémique ou psy-
chiatrique. Les âges de début et les vitesses d’évolution sont
variables [1,6].
Les différentes formes de la maladie peuvent être
classées en fonction de l’âge d’apparition des signes neuro-
logiques, principal facteur influençant la symptomatologie,
de la vitesse d’évolution et de l’espérance de vie. En
effet, la plupart des patients atteints de la maladie de NPC
meurent prématurément avant l’âge adulte. Les catégo-
ries habituellement reconnues sont : la forme pré-périnatale
(< 3 mois) ; la forme infantile précoce (trois mois à deux
ans) ; la forme infantile tardive (deux à six ans) ; la forme
juvénile (six à 15 ans) ; la forme de l’adolescent et de
l’adulte (> 15 ans). En réalité, il existe un continuum cli-
nique entre ces différentes formes avec un chevauchement
important des symptômes [1].
La maladie de NPC est caractérisée par une grande
variété de symptômes neurologiques progressifs et han-
dicapants, notamment un syndrome cérébelleux (troubles
de la coordination manuelle, troubles de la marche, dys-
arthrie), des mouvements anormaux, des troubles de la
déglutition, des crises épileptiques et une cataplexie. Ces
troubles, fréquents dans les formes tardives, ont un retentis-
sement important sur le parcours éducatif et professionnel
des patients [1,2,6—9].
La détérioration cognitive est constante, à type de
troubles de la motricité fine et grossière avec raideur
La maladie de Niemann-Pick de type C chez l’adulte
articulatoire, troubles du raisonnement logique et des pro-
cessus d’abstraction associés à des troubles attentionnels,
une diminution de la mémoire de travail et des capacités
de concentration, une baisse du stock lexical sur le plan
du langage et l’utilisation d’expressions stéréotypées et, au
fur et à mesure de l’évolution de la maladie, une perte
d’autonomie. Elle peut conduire précocement à un syn-
drome démentiel profond associant une apathie majeure et
un mutisme [1,7,10,11].
Au niveau ophtalmologique, les anomalies des saccades
oculaires représentent souvent le premier signe de la mala-
die. L’ophtalmoplégie supra-nucléaire verticale (paralysie
de la verticalité des mouvements du globe oculaire) est
considérée comme un signe caractéristique de la maladie
et doit être recherchée systématiquement [1,6,11,12].
Sur le plan systémique, la maladie de NPC est une
cause importante de splénomégalie isolée ou d’hépato-
splénomégalie chez l’enfant. Dans les formes tardives,
l’hépato-splénomégalie est très inconstante ; si elle est pré-
sente, elle est habituellement asymptomatique et parfois,
seule l’échographie abdominale permet de la mettre en
évidence. Des infiltrats pulmonaires par des cellules de sur-
charge sont parfois observés dans les formes à début précoce
[1,6].
La forme adulte de la maladie de NPC est rare et
représente 5 % de la totalité des cas recensés ; elle
demeure de diagnostic difficile. De début insidieux et de
progression sournoise, elle est alors souvent associée à
des troubles psychiatriques. Dans un tiers des cas, ces
troubles sont initialement isolés, sans anomalie retrouvée
à l’examen neurologique et peuvent être interprétés à tort
comme des manifestations psychotiques de type schizophré-
nique (délire paranoïde, hallucinations auditives, pensées
interprétatives, discordance). Quand il existe, ce tableau
schizophrénique est le plus souvent atypique, s’associant
à des hallucinations visuelles, une confusion mentale, une
fluctuation des symptômes, une réponse inhabituelle ou
paradoxale au traitement, une catatonie, une altération
cognitive progressive, ou encore à des crises d’épilepsies.
Le diagnostic est alors souvent retardé, parfois de plusieurs
années, et n’est posé que lorsque les signes neurologiques
sont francs. En effet, ceux-ci peuvent être initialement
assimilés, de manière erronée, aux effets indésirables des
psychotropes. Les autres troubles psychiatriques ayant été
décrits sont des hallucinations visuelles transitoires iso-
lées, des syndromes dépressifs, des troubles bipolaires,
des troubles obsessionnels compulsifs, des troubles du
comportement (troubles du sommeil, hyperactivité, agita-
tion, agressivité, automutilations) [1,2,6,7,11—25].
Dans la forme juvénile, les patients présentent plutôt
des difficultés scolaires ou des troubles du comportement
[1,26].
Au total, l’association de troubles psychiatriques,
d’un syndrome cérébelleux, d’une ophtalmoplégie
supra-nucléaire de la verticalité et d’une spléno-
mégalie est très évocatrice d’une maladie de NPC
(Tableau 1)[1,2,6,15,27,28].
Contrairement aux maladies de Niemann-Pick de type A
ou B, n’ayant en commun que le nom et qui sont dues à
un déficit en sphingomyélinase acide, la maladie de NPC
est causée par des mutations dans l’un ou l’autre des deux
gènes NPC1 (95 % des cas) ou NPC2 (4 % des cas environ),
317
Tableau 1 Caractéristiques les plus communes dans la
forme de l’adulte de la maladie de Niemann-Pick de type
C.
Ataxie cérébelleuse 76 %
Ophtalmoplégie supra-nucléaire verticale 75 %
Dysarthrie 63 %
Troubles cognitifs 61 %
Mouvements anormaux (dystonie, parkinson, chorée) 58 %
Splénomégalie 54 %
Troubles psychiatriques 45 %
Dysphagie 37 %
Vannier, 2010 [15].
sans qu’il existe un déficit enzymatique à proprement parler.
Les patients porteurs de mutations de NPC1 ou de NPC2 ont
le même phénotype clinique et nécessitent la même prise
en charge. Des cas biochimiquement prouvés sans mutation
identifiée peuvent aussi exister [1,2].
Au niveau cellulaire, ces mutations entraînent des
anomalies caractéristiques du transport intracellulaire du
cholestérol, des glycosphingolipides et de la sphingosine
conduisant à leur accumulation dans les lysosomes et les
endosomes tardifs de nombreux tissus. Le cholestérol non
estérifié (ou libre), la sphingomyéline, le monoacylglycé-
rophosphate, les glycosphingolipides, le lactocéramide et
surtout les gangliosides de type GM2 et GM3 s’accumulent,
quant à eux, dans le cerveau [1,2,29,30].
Le diagnostic de la maladie repose sur les mêmes exa-
mens quel que soit la forme clinique [1].
Les examens biologiques standards, les lipides plasma-
tiques et la bilirubine non conjuguée sont habituellement
normaux ; cependant, une thrombopénie modérée peut
s’observer chez les patients ayant une splénomégalie [1].
Le dosage de la chitotriosidase plasmatique (enzyme dont
la production est classiquement très augmentée chez les
patients atteints de maladie de Gaucher) n’est ni sensible
ni spécifique de la maladie de NPC mais son élévation peut
constituer un élément d’orientation du diagnostic [1].
Le test diagnostique-clé de la maladie de NPC est le test
à la filipine sur culture de fibroblastes cutanés après biop-
sie de peau. Dans un milieu enrichi en LDL, l’accumulation
lysosomale de cholestérol libre, secondaire au trouble du
transport du cholestérol intracellulaire, est mise en évi-
dence par microscopie de fluorescence après coloration à
la filipine [1,2,6].
La vitesse d’estérification du cholestérol après charge en
LDL peut être utile en complément [1].
L’analyse moléculaire des gènes NPC1 (chromosome
18 q11-q12) et NPC2 (chromosome 14 q24.3) est essentielle
pour confirmer le diagnostic chez les patients ayant un phé-
notype biochimique « variant ». Cette analyse est également
proposée en cas de nécessité d’un diagnostic prénatal [1].
L’imagerie par résonnance magnétique (IRM), souvent
normale, peut montrer, à un stade avancé de la maladie,
une atrophie cérébrale et de la partie antérosupérieure du
vermis cérébelleux ainsi que des anomalies de la substance
blanche péri-ventriculaire « en verre dépoli » [1,7].
La spectroscopie proton par résonance magnétique
(spectro-IRM/H-MRSI), technique d’imagerie fonctionnelle
permettant de quantifier une souffrance cellulaire par
318
Tableau 2 Algorithme diagnostique et thérapeutique de la
maladie de Niemann-Pick de type C.
Devant l’association de troubles
Psychotiques atypiques : hallucinations visuelles,
confusion mentale, symptômes fluctuants, réponse
inhabituelle ou paradoxale au traitement, catatonie,
altération cognitive progressive
Cognitifs évoquant une pathologie démentielle
Neurologiques : ataxie, mouvements anormaux,
dysarthrie, dysphagie, paralysie verticale du regard,
cataplexie
Systémiques : splénomégalie, antécédent d’ictère
prolongé à la naissance
Penser à la maladie de NPC
Réaliser dans un centre spécialisé
Un test à la filipine sur culture de fibroblastes cutanés
L’analyse moléculaire des gènes NPC1 et NPC2
Contacter un centre de référence et de compétence pour
la prise en charge thérapeutique
Sedel, 2010 [8].
l’analyse de certains métabolites, semble prometteuse pour
le suivi de l’évolution de la maladie [1,7].
L’examen neuropathologique n’est pas adapté comme
test diagnostique ; s’il était réalisé, il retrouverait une
dégénerescence neuronale ainsi qu’une démyélinisation
similaires à ce que l’on voit dans la maladie d’Alzheimer
[1,17,18].
Le profil d’anomalies biochimiques ne peut être utilisé
comme critère prédictif de sévérité [1,2].
La précocité du diagnostic est primordiale afin de per-
mettre la meilleure prise en charge thérapeutique du
patient ainsi que la mise en place d’un conseil génétique
adéquat. Celui-ci sera alors dirigé vers un centre de réfé-
rence et de compétence [1,22] (Tableau 2).
Traitement
Jusqu’à récemment, il n’existait pas de traitement spéci-
fique capable de modifier le cours évolutif de la maladie de
NPC [1].
Pour tenter d’améliorer les nombreuses atteintes cli-
niques liées à la maladie et la qualité de vie des patients, le
traitement consistait en des mesures d’accompagnement et
des médicaments symptomatiques, utiles mais d’efficacité
variable [1].
Sur le plan neurologique, ces traitement peuvent asso-
cier des antidépresseurs tricycliques ou des stimulants du
système nerveux central pour la cataplexie, des antiépi-
leptiques pour l’épilepsie, des anticholinergiques ou des
injections de toxine botulique pour la dystonie et les trem-
blements, de la mélatonine pour les troubles du sommeil.
L’hypersalivation peut être traitée par des petites doses
d’atropine orale ou par des injections de toxine botulique
dans les parotides ou les glandes sous-maxillaires. En cas
de dysphagie sévère, la pose d’une sonde de gastrostomie
peut être discutée afin de prévenir le risque de dénutri-
tion, de déshydratation et surtout celui de pneumopathie
A. Maubert et al.
d’inhalation qui est la conséquence la plus grave de la
dysphagie. On peut palier aux troubles gastro-intestinaux
par des antidiarrhéiques, un régime adapté ou encore par
un programme de rééducation intestinale. L’antibiothérapie
prophylactique peut prévenir les infections pulmonaires ;
les bronchodilatateurs et la kinésithérapie respiratoire sont
utilisés dans les rares cas d’atteinte pulmonaire primitive
[1,6].
Les essais thérapeutiques utilisant des hypocholestéro-
lémiants, bien qu’entraînant une réduction significative du
taux de cholestérol plasmatique et hépatique, n’ont pas
montré de bénéfice sur l’évolution des troubles neurolo-
giques [1,2].
Avec l’autorisation de mise sur le marché en Europe
en 2006 du miglustat (N-butyldeoxynojirimycin ; NB-DJN ;
Zavesca® , Actelion Pharmaceuticals Ltd., médicament ini-
tialement utilisé dans le traitement de certaines formes
de la maladie de Gaucher) et le développement en cours
d’autres traitements spécifiques, il est possible d’envisager
comme but thérapeutique une stabilisation de la maladie
neurologique [130,6,22,31,32].
Le miglustat est un petit imino-sucre capable de traverser
la barrière hémato-encéphalique, de diminuer la concentra-
tion des glycosphingolipides dans le cerveau, de diminuer les
anomalies neuropathologiques, de retarder l’apparition des
symptômes neurologiques et de prolonger la survie. Il rédui-
rait également la fréquence des symptômes psychiatriques
observés chez les patients atteints de la maladie de NPC
[1,17].
La dose recommandée de miglustat chez les adolescents
et les adultes est de 200 mg trois fois par jour ; chez les
enfants entre quatre et 12 ans, la posologie doit être adap-
tée à la surface corporelle [1].
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés
sont gastro-intestinaux (diarrhée, flatulences) entraînant un
amaigrissement, ainsi que des tremblements. Ces effets
tendent à diminuer avec le temps et ont pu être minimi-
sés par des mesures spécifiques (régime sans féculents). Une
diminution modérée des plaquettes peut être observée [1].
Ce traitement doit être débuté immédiatement chez
les patients présentant une atteinte neurologique quelle
qu’elle soit. En général, il doit être poursuivi tant que
des effets bénéfiques sont observés et tant que le rapport
bénéfices/effets secondaires est acceptable. La décision de
poursuivre ou d’arrêter le traitement doit être prise au cas
par cas [1].
En pratique, la plupart des patients atteints de la maladie
de NPC reçoivent des traitements multiples et des supplé-
ments alimentaires [1].
Conclusion
La maladie de Niemann-Pick de type C (NPC) est une maladie
neuro-viscérale rare, de transmission autosomique réces-
sive, pouvant se manifester chez l’adulte sous la forme
de troubles neurologiques et/ou psychiatriques. La décou-
verte récente d’un traitement permettant d’en améliorer
l’évolution doit amener les psychiatres à la rechercher
devant tout tableau psychotique atypique.
Peu d’articles ont été écrits qui décrivent spécifiquement
les troubles psychiatriques présents dans la forme adulte de
La maladie de Niemann-Pick de type C chez l’adulte
la maladie de NPC et la plupart de ceux-ci ne sont pas rédigés
par des psychiatres.
L’intrication de troubles psychiatriques et organiques
pose en général la question du diagnostic, qui est retardé ou
porté à tort, du fait de l’absence de spécificité des troubles
ou de certaines atypicités. Par ailleurs, l’étiquette psychia-
trique initiale que peut avoir un patient constitue souvent un
frein majeur dans la démarche diagnostique. Le diagnostic
étiologique conditionne le pronostic et fixe le cadre théra-
peutique ; il est donc important de conserver en psychiatrie
une démarche clinique passant par une approche globale du
patient et par un examen physique scrupuleux. Ainsi, lorsque
le psychiatre relève des singularités ou des atypicités dans
un tableau clinique, il se doit d’adresser son patient à la
spécialité médicale concernée.
Concernant la maladie de NPC, des investigations supplé-
mentaires seraient nécessaires pour décrire plus finement la
clinique psychiatrique.
Déclaration d’intérêts
Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêts en
relation avec cet article.
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