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Mise au point

Complications neurologiques de l’infection par le virus JC : revue

générale
Neurological complications of JC virus infection: A review
A. Moulignier a,∗ , A. Lecler b
a
Service de neurologie, hôpital Fondation Adolphe-de-Rothschild, 29, rue Manin, 75019 Paris, France
b
Service d’imagerie médicale, hôpital Fondation Adolphe-de-Rothschild, 29, rue Manin, 75019 Paris, France

i n f o a r t i c l e r é s u m é

Historique de l’article : Si la séroprévalence du polyomavirus humain JC (JCV) est élevée en population générale, ses complications
Disponible sur Internet le xxx neurologiques sont rares et la plus connue est la leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP),
affection démyélinisante du système nerveux central (SNC). Après une primo-infection asymptomatique,
Mots clés : le JCV induit une infection chronique dans des sites de latence comme le rein ou les lymphocytes. Le réar-
Virus JC rangement de sa forme latente ou archétypale en une forme prototypique ou neurotropique lui permet
Leucoencéphalopathie multifocale d’acquérir la capacité d’infecter les cellules gliales. Après cette ré-activation virale et pénétration dans
progressive
le SNC, l’infection productive des oligodendrocytes à l’occasion d’un défaut des défenses immunitaires
Complications neurologiques
Revue
(infection par le VIH ou traitements immunosuppresseurs), conduit à la LEMP. L’utilisation croissante
des anticorps monoclonaux a été accompagnée d’une augmentation parallèle des cas d’infection au JCV
dans des pathologies jusqu’alors préservées (sclérose en plaques et maladies systémiques). Plus rare-
ment le JCV est responsable de la neuronopathie des cellules granulaires du cervelet, de méningite ou
d’encéphalite. La présentation clinique varie selon le siège des lésions. Le diagnostic repose sur l’imagerie
par résonance magnétique, la présence du génome viral dans le liquide cérébrospinal et quand elle est
nécessaire sur l’analyse anatomopathologique du tissu cérébral. L’évolution naturelle de la LEMP est le
plus souvent mortelle et aucun traitement spécifique n’est validé par la médecine fondée sur les preuves.
La restauration du système immunitaire peut enrayer la progression des lésions et conduire à des survies
prolongées, mais aussi se compliquer d’un syndrome inflammatoire de reconstitution immune.
© 2020 Société Nationale Française de Médecine Interne (SNFMI). Publié par Elsevier Masson SAS.
Tous droits réservés.

a b s t r a c t

Keywords: Although human polyomavirus JC (JCV) seroprevalence in the general population is high, its neurological
Human polyomavirus JC complications are rare and progressive multifocal leukoencephalopathy (PML), a lethal central nervous
Progressive multifocal system (CNS) demyelinating disease, is the most well-known. After an usually asymptomatic primary
leukoencephalopathy infection during late childhood, a latent JCV form persists in different sites, notably the kidneys and
Neurological complications
lymphocytes. Rearrangement of that archetype into the prototypical neurotropic strain can reactivate
Review
JCV, thereby enabling its CNS penetration and infection of glial cells. In a context of defective immune
defenses (HIV infection, cancer or immunosuppressant therapies) this infection leads to oligodendrocyte
death that contributes, via demyelinization, to PML but also, as more recently described, to other CNS
complications, e.g., JCV granule cell neuronopathy, meningitis or encephalitis. Clinical manifestations
depend on the localization of the lesions. The increasingly widespread use of new immunomodula-
tory monoclonal antibodies to treat multiple sclerosis and other inflammatory systemic diseases has

∗ Auteur correspondant.
Adresse e-mail : amoulignier@for.paris (A. Moulignier).

https://doi.org/10.1016/j.revmed.2020.08.021
0248-8663/© 2020 Société Nationale Française de Médecine Interne (SNFMI). Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

Pour citer cet article : Moulignier A, Lecler A, Complications neurologiques de l’infection par le virus JC : revue générale, Rev Med
Interne, https://doi.org/10.1016/j.revmed.2020.08.021
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A. Moulignier, A. Lecler
increased PML frequency in those previously rarely affected entities. Diagnosis relies on magnetic reso-
nance imaging, JCV detection in cerebrospinal fluid and, when necessary, brain histology. PML is often
lethal. No specific, evidence-based treatment with clinically relevant efficacy is available. The therapeutic
objective is to restore host immune responses to JCV, while avoiding immune-reconstitution inflamma-
tory syndrome.
© 2020 Société Nationale Française de Médecine Interne (SNFMI). Published by Elsevier Masson SAS. All
Si l’infection par le polyomavirus humain JC (JCV pour John
Cunningham, les initiales du patient chez qui le virus fut isolé la
première fois) est fréquente dans la population générale, les com-
plications neurologiques sont rares [1]. La plus fréquente de ces
complications est la leucoencéphalopathie multifocale progressive
(LEMP) qui est une affection démyélinisante du système nerveux
central (SNC). Il s’agit d’une infection opportuniste rapidement
mortelle qui survient majoritairement en cas d’immunodépression
sévère. En l’absence de thérapeutique spécifique, la LEMP est un des
grands défis actuels car elle complique l’utilisation de certaines bio-
thérapies qui sont une avancée thérapeutique importante dans la
prise en charge des pathologies inflammatoires comme la sclérose
en plaques (SEP). Au premier trimestre 2020 plus de 5200 articles
sur le JCV ou la LEMP étaient référencés dans PubMed.
1. Épidémiologie
Identifiée d’abord comme une complication rare des patholo-
gies responsables d’une baisse de l’immunité cellulaire, comme les
hémopathies ou les déficits immunitaires iatrogènes (corticothéra-
pie prolongées, immunosuppresseurs) ou non, les caractéristiques
de la LEMP ont été décrites en 1958 par Aström et al. [2]. L’origine
virale a été démontrée dès 1965 et le JCV isolé en 1971 [3]. Avant
l’épidémie du VIH, la LEMP était associée dans 62 % des cas aux
leucémies lymphoïdes chroniques (LLC) et à la maladie de Hodgkin
[4]. Exceptionnelle jusqu’en 1982, où elle est reconnue comme une
infection opportuniste définissant le sida, l’infection VIH devient
alors la cause principale de LEMP [3,5]. Les premiers cas associés
au natalizumab, un anticorps anti-␣4-intégrine pour traiter la SEP
et la maladie de Crohn, ont été rapportés en 2005 et le nombre
de LEMP iatrogènes augmente parallèlement à l’utilisation crois-
sante des biothérapies [6,7]. De rares cas de LEMP ont été décrits
dans les maladies systémiques en lien ou non avec le traitement,
comme le lupus (qui conférerait un sur-risque intrinsèque de LEMP
indépendamment du traitement), la sarcoïdose, la polyarthrite rhu-
matoïde, les vascularites, les dermatomyosites, la sclérodermie, ou
le syndrome de Sjögren [8]. D’exceptionnels cas de LEMP ont été
rapportés pendant la grossesse, une cirrhose hépatique, une insuf-
fisance rénale et chez des sujets non ou peu immunodéprimés [9].
Grâce au traitement précoce et efficace des personnes vivant avec
le VIH (PVVIH), les hémopathies malignes sont récemment rede-
venues la première cause de LEMP, devant l’infection VIH [10,11].
Aujourd’hui, 27 % des PVVIH développent une LEMP avec un taux
de CD4 ≥ 200/␮L [12]. Ce pourcentage inclut les LEMP associées
à une restauration immune (LEMP-IRIS), mais soulignent que le
diagnostic ne doit pas être exclu en l’absence d’immunodépression
profonde [13].
Du fait même de l’atteinte principale de populations spéci-
fiques, les études épidémiologiques en population générale sont
rares et l’incidence globale de la LEMP est mal connue [1,3,14].
La séroprévalence du JCV chez des sujets sains varie de 15 %
à 20 ans pour atteindre 70 % à 80 ans et 1–2 % de la popu-
lation s’infecterait chaque année [14,15]. Les anticorps anti-JCV
sont détectés chez 50–60 % des patients souffrant de SEP et aug-
mentent avec l’âge [16,17]. Dans cette population bien étudiée, les
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taux annuels de séroconversion et séroréversion sont de 4,7 % et
1,8 % respectivement [16]. Selon d’autres études, le taux d’anticorps
anti-JCV a évolué, sur un suivi de 6 ans, de la séronégativité à
la séropositivité et inversement, chez 17 % des patients SEP, soit
un taux annuel de variation de 3 % [18] jusqu’à 7,1 % [19]. Ces
résultats sont d’interprétation non univoque : pour certains ils
montrent une réponse immunitaire dynamique contre le JCV et
pour d’autres la simple oscillation autour du seuil de détection [3].
En population générale, la prévalence de la LEMP est estimée entre
0,44/100 000 [20] à 1,56/100 000 [11] et son incidence annuelle
varie de 0,072 [21] à 0,3/100 000 [22]. La pandémie VIH a multiplié
par 20 l’incidence de la LEMP, mais les nouveaux antirétroviraux
ont entraîné sa réduction de 14,8/1000 patients-années en 1996 à
0,8/1000 en 2011 en Espagne, et même à 0,49/1000 en France,
soit une réduction de 57 % de l’incidence sur la période [12,23].
Le taux d’incidence de la LEMP dans la maladie de Hodgkin et les
LLC est respectivement de 8,3 et 11,1 pour 100 000 patients-années
[24]. L’incidence de la LEMP dans les lymphomes non-Hodgkinien
traités par rituximab est de 240/100 000 patients-années [25]. La
prévalence de la LEMP chez les patients souffrant d’hémopathies
malignes est de 0,07–0,52 % et de 0,7 % chez les patients greffés
[3,26]. Le taux d’incidence en cas de greffes de moelle osseuse est
égal à 35,4/100 000 greffes-années [24] et en cas de greffes cœur
et/ou poumons de 1,24/1000 greffes-années [26]. Une augmen-
tation significative de l’incidence de la LEMP a suivi l’utilisation
des traitements immunomodulateurs/immunosuppresseurs pour
d’autres indications que les pathologies malignes : natalizumab,
anti-CD20, alemtuzumab, éfalizumab, fingolimod, diméthyle fuma-
rate et anti-TNF␣ notamment. La liste des traitements augmente
régulièrement : brentuximab, ofatumumab, obinutuzumab, ibru-
tinib, bélimumab, idelalisib [6,27]. En France, le taux d’incidence
de la LEMP associée au natalizumab dans la SEP pour la période
2007–2016 est égal à 2/1000 patients-années et depuis 2013 a
diminué de 23 % chaque année grâce à un algorithme de strati-
fication du risque, en fonction du taux d’anticorps anti-JCV [7].
Pour le fingolimod, sans natalizumab pré-thérapeutique, le risque
de LEMP est estimé à 0,07/1000 patients traités et son incidence
de 3,12/100 000 patients SEP-années [28]. Concernant le dimé-
thyle fumarate l’incidence de la LEMP est de 2/100 000, avec ou
sans lymphopénie [28]. L’incidence de la LEMP associée au rituxi-
mab est de 1,39–1,87/10 000 patients traités [29]. Depuis 2006 le
nombre de LEMP associées aux maladies systémiques n’a cessé
d’augmenter, le plus souvent rapportées aux thérapeutiques utili-
sées [6]. Parmi les maladies systémiques, le lupus per se est associé
au risque le plus élevé de LEMP, car 40 % des cas sont décrits dans
le contexte où l’immunosuppression est peu sévère voire absente
[8,30,31]. Dans une étude rétrospective le risque de LEMP était de
4/100 000 admissions pour le lupus, contre 0,4/100 000 pour la
polyarthrite rhumatoïde et 2/100 000 pour les autres connectivites
[31]. Le taux d’incidence de la LEMP dans le lupus érythéma-
teux et les vascularites auto-immunes est égal à 2,4 et 10,8 pour
100 000 patients-années respectivement [24]. L’incidence de la
LEMP chez les patients souffrant de polyarthrite rhumatoïde traités
par rituximab est égal à 2,56/100 000 [32]. Le risque de LEMP chez
les patients lupiques traités par rituximab est égal 1/4000 [33].
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A. Moulignier, A. Lecler
Une analyse critique du diagnostic aboutit au rejet de 57 % des
cas de LEMP et de 70 % des cas de LEMP-IRIS qui ne répondent
pas aux critères internationaux dans les registres nationaux ou les
publications [10,20,34]. Après 2011, ce taux diminue à 32 % [10].
Le diagnostic fait en neurologie est correct dans 80 % des cas mais
seulement dans 31 % des cas pour les autres spécialités [10]. Ces
données doivent relativiser les résultats épidémiologiques et les
succès thérapeutiques allégués.
2. Physiopathologie de l’infection par le virus JC
Le JCV est l’un des 13 polyomavirus humains identifiés, ayant
une grande homologie de séquence avec le second polyomavirus
humain, le virus BK et aussi le virus simien SV40 [35]. Virus à
ADN sans enveloppe, ni protéase virale ou ADN polymérase, il est
ainsi dépourvu des cibles spécifiques de certains antirétroviraux
et résiste à la déshydratation ou au pH acide [3,35]. La variation
fréquente de 1–3 % de son génome génère de nombreux polymor-
phismes génétiques avec une répartition géographique distincte
[3]. Ainsi, seuls les génotypes 1 et 4, sur les 7 connus, sont présents
en Europe. Ce serait une des explications de la neurovirulence, du
tropisme cellulaire et de la diversité des phénotypes cliniques [3].
Ubiquitaire dans la population générale, la transmission du JCV
par voie respiratoire ou par voie féco-orale via des eaux souillées est
évoquée, car l’amygdale semble être le site de réplication initiale
[3,35]. Après une primo-infection aspécifique, le JCV entre dans une
phase de latence et l’absence de réponse immune s’expliquerait par
une expression antigénique minimale [35]. Le rein apparaît comme
le site de latence principal du JCV, en raison de l’observation d’une
excrétion urinaire régulière chez les sujets sains [35]. La moelle
osseuse, les lymphocytes B et les progéniteurs hématopoïétiques
CD34+ sont d’autres sites de latence [35]. L’ADN du JCV a également
été identifié dans les oligodendrocytes et astrocytes de sujets sains
[36].
Le génome du JCV comporte un gène précoce et un gène tardif
séparés par une région non codante (non coding control region ou
NCCR) renfermant les promoteurs des 2 autres gènes et respon-
sable de la régulation de la réplication virale et de l’activation des
cellules hôtes [35]. Le gène précoce code pour les antigènes grand
T et petit t [35]. L’antigène T est impliqué dans la réplication et
l’expression du génome viral [37]. Capable de modifier le dérou-
lement normal du cycle de la cellule-hôte, il serait responsable du
pouvoir oncogène du JCV [35]. Le gène tardif code pour les pro-
téines de capside (VP1, VP2, VP3) et l’agnoprotéine qui aurait un
rôle régulateur de la réplication du génome viral [30]. La VP1 porte
les déterminants antigéniques reconnus par les anticorps, est res-
ponsable de la fixation du virus sur son récepteur cellulaire et donc
de sa pathogénicité [37]. Région hypervariable, le réarrangement de
la NCCR détermine la forme archétypale ou prototypique du JCV,
responsable de son neurotropisme et de sa neurovirulence [37].
Forme prédominante isolée des eaux usées et des urines des sujets
sains, la forme archétypale, dont la structure est stable, est consi-
dérée comme la forme transmissible du JCV qui ne pourrait pas se
répliquer dans les cellules gliales et serait à l’origine des virus mutés
[14,35,37]. La forme prototypique du JCV, associée à la LEMP, néces-
site plusieurs étapes mal connues, responsables du réarrangement
génétique de la NCCR dans les sites de latence, qui augmenterait la
capacité de réplication dans les cellules gliales [38]. Les cellules B
infectées de la moelle osseuse et l’EBV, qui jouerait le rôle de cata-
lyseur, seraient impliqués dans les mécanismes qui conduisent à la
transformation de la forme archétypale en forme prototypique du
JCV [15,35]. Mais le JCV prototypique a également été isolé dans les
urines de sujets sains [35]. Une autre hypothèse propose que, dès la
primo-infection, une sous-population virale se localise dans le rein
pour devenir la forme transmissible et une autre sous-population
3
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migre dans les organes lymphoïdes où pourraient survenir les réar-
rangements génétiques de la NCCR pendant l’infection chronique
[35]. Indépendamment des mutations de la NCCR, des mutations
supplémentaires de la VP1, uniquement décrites dans le liquide
cérébrospinal (LCS) et le sérum, mais jamais dans les urines de
patients ayant une LEMP, résulteraient de l’augmentation incon-
trôlée de la réplication du JCV et pourraient modifier les propriétés
du JCV vis-à-vis de ses récepteurs cellulaires [35]. Enfin, en plus
de leur effet immunosuppresseur, certains traitements pourraient
avoir une action directe sur le génome viral. Ainsi, le sirolimus aux
doses thérapeutiques, un inhibiteur mTOR impliqué dans les traite-
ments antirejet post-greffes, augmente l’expression des protéines
grand T et stimule la réplication de la forme pathogène du JCV par
inhibition de la SCF-E3-ligase-Skp2 [39]. Les nouveaux anticancé-
reux reposant sur l’inhibition de la voie PI3-Akt-mTOR pourraient
favoriser per se la réplication du JCV mais les conséquences cli-
niques sont encore inconnues [39].
Succinctement, l’infection virale se déroule de la façon suivante.
La VP1 s’attache aux récepteurs de la cellule hôte en se liant à des
acides sialiques incluant le motif Lactoseries tétrasaccharide C [37].
L’entrée dans la cellule par endocytose clathrine-dépendante est
médiée par les récepteurs sérotoninergiques de type 5-HT2 [37].
L’intégration au noyau de la cellule après désassemblage de la cap-
side par des protéines chaperonnes se fait via des pores nucléaires
[37].
Compte tenu de la séroprévalence du JCV et de la rareté de la
LEMP, les défenses immunitaires sont opérantes chez les immuno-
compétents. L’immunité cellulaire, notamment la réponse CD4 et
CD8 précoce, dirigée contre le JCV apparaît la plus importante
pour le contrôle de la réplication virale [40]. Ainsi, il a été mon-
tré que la réponse T-cytotoxique dirigée contre le JCV améliore
la survie des patients atteints de LEMP [41]. L’immunité humo-
rale apparaît déficiente et les mutations du gène de la protéine
VP1 seraient à l’origine de l’échappement du JCV et du dévelop-
pement de la LEMP [3,35]. Cependant les cas de LEMP survenant au
cours du déficit immunitaire commun variable et le rôle important
de taux élevés d’anticorps neutralisants anti-JCV dans l’évolution
favorable de la LEMP montrent que les lymphocytes B jouent un
rôle indéniable [42,43]. À la faveur d’un déficit immunitaire pri-
mitif ou induit (lymphopénie, hypogammaglobulinémie, défaut de
réponse des lymphocytes T), le JCV est réactivé dans ses sites de
latence et essaimerait jusqu’au SNC par voie hématogène via les
cellules B infectées [35]. L’hypothèse d’une réactivation intracéré-
brale n’est pas exclue [14]. Une fois dans le cerveau le virus infecte
et lyse les oligodendrocytes (cellules qui forment la gaine myéline)
entraînant une démyélinisation vraie. Les lésions anatomopatho-
logiques reposent sur une triade : (1) plages de démyélinisation
multifocales parfois nécrotiques, (2) bordées par des « oligodendro-
cytes modifiés » aux noyaux monstrueux comportant des inclusions
basophiles et (3) par une gliose astrocytaire comportant des astro-
cytes « bizarres », volumineux, voire monstrueux [1]. La présence
du JCV est confirmée par hybridation in situ, PCR et/ou immuno-
marquage ou en microscopie électronique [14,15]. L’infection des
neurones est démontrée mais abortive, alors qu’elle est productive
dans les cellules épithéliales des plexus choroïdes et méningées
[44]. En revanche, le JCV n’infecte ni les monocytes/macrophages
autour des lésions de LEMP ni la microglie [45]. La réaction inflam-
matoire est peu marquée sauf en cas d’IRIS [9]. La LEMP peut
survenir exceptionnellement chez des patients immunocompé-
tents sans pathologie sous-jacente [46].
3. Manifestations cliniques
On distingue aujourd’hui la LEMP classique, la neuronopathie
des cellules granulaires du cervelet, la méningite et l’encéphalite
G Model
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A. Moulignier, A. Lecler
à JCV et la LEMP-IRIS [3,14]. La LEMP doit son nom aux premières
descriptions de la maladie : évolution insidieuse sans rémission
(progressive), témoignant de la souffrance de plusieurs régions
cérébrales (multifocale) et caractéristique d’une altération presque
exclusive de la substance blanche (leucoencéphalopathie). Toute-
fois, le spectre de l’infection par le JCV a évolué avec la description
d’atteinte de la substance grise [14]. Le terme d’encéphalopathie
liée au JCV est préférable à celui de LEMP pour couvrir le spectre de
l’infection du SNC par le JCV.
3.1. La forme classique de LEMP
Les manifestations cliniques de la LEMP sont variables car cor-
rélées aux nombreuses localisations possibles des foyers lésionnels
[3]. Les signes initiaux dépendent donc du site de la première lésion
démyélinisante symptomatique, habituellement, mais pas néces-
sairement, postérieure. Les principaux troubles neurologiques
observés sont :
• troubles neuro-visuels (hémianopsie latérale homonyme, syn-
drome de Balint) [47] ;
• déficits moteurs ;
• troubles cognitifs ;
• troubles sensitifs ;
• syndrome cérébelleux.
Des crises d’épilepsie peuvent être inaugurales et compliquent
souvent les formes évoluées de la maladie [48]. Les signes néga-
tifs sont tout aussi importants : absence de céphalées, de fièvre
et d’hypertension intracrânienne. L’atteinte de la moelle épinière
est exceptionnelle et il n’a pas été rapporté d’atteinte des nerfs
optiques, ce qui est un élément important dans la SEP [3,14].
3.2. La neuronopathie des cellules granulaires du cervelet
L’expression clinique de ces formes particulières est un syn-
drome cérébelleux isolé d’aggravation progressive associé à une
importante atrophie cérébelleuse avec éventuellement un signe de
la croix à l’IRM cérébrale [49,50]. Ces formes peuvent être isolées
ou associées à des lésions de LEMP typiques à l’IRM [50]. Ces formes
sont décrites aussi bien dans l’infection VIH que dans les maladies
de système et sont probablement sous-estimées [14].
3.3. La méningite et l’encéphalite à JCV
Le JCV a été isolé dans de rares cas de méningite typique sans
lésion de LEMP à l’IRM [51]. Dans une série de 131 cas de ménin-
gites, la PCR-JCV systématique dans le LCS était positive dans 1,5 %
des cas [51]. Toutefois, une PCR Mycobacterium tuberculosis positive
dans un cas pourrait témoigner d’une réactivation du JCV dans le
cadre d’une infection concomitante [51]. De même quelques rares
cas d’encéphalopathie par infection des neurones pyramidaux du
cortex ont été décrits [52]. L’IRM montre des lésions corticales et
non localisées dans la substance blanche comme dans la LEMP
classique [52]. Le diagnostic est évoqué devant une PCR-JCV+ et
l’absence d’autre étiologie.
3.4. Les formes associées au syndrome inflammatoire de
reconstitution immune ou IRIS
L’IRIS est défini comme une aggravation paradoxale des symp-
tômes associés à un pathogène opportuniste chez des PVVIH après
initiation des multithérapies antirétrovirales et contrôle rapide de
la réplication du VIH. Cette reconstitution rapide de la réponse
immune conduit à une réaction inflammatoire massive dans les tis-
sus infectés qui peut révéler ou aggraver secondairement la LEMP.
4
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Un IRIS est apparu aussi après arrêt des traitements immunosup-
presseurs comme le natalizumab dans la SEP [3,7]. Ces formes
représentent environ 25 % des cas de LEMP dans l’infection VIH
et concernent principalement la forme classique de LEMP et la
neuronopathie des cellules granulaires du cervelet [34]. Elles se
traduisent par une évolution clinique qui peut être plus agressive,
un rehaussement périlésionnel après injection de gadolinium plus
fréquent (87 %), un œdème périlésionnel (30 %) avec effet de masse
(24 %), une PCR JC qui peut être négative (12 %) et une infiltration
lymphoplasmocytaire importante à prédominance de lymphocytes
T CD8+ cytotoxiques anti-JCV à l’examen histologique [34,53].
3.5. Les formes associées aux biothérapies
Ces complications iatrogènes sont surtout rapportées depuis la
description des trois premiers cas de LEMP sous natalizumab en
2005 [54]. Elles sont observées au cours des traitements de mala-
dies inflammatoires, des chimiothérapies anticancéreuses et des
traitements antirejet post-greffes [7,8]. Elles ne sont pas très dif-
férentes des formes classiques de LEMP mais elles peuvent être de
diagnostic difficile dans la SEP car leur présentation radiologique
peut être trompeuse [6,8,55]. Le risque de LEMP dépend de la molé-
cule, ce qui a conduit à individualiser trois classes thérapeutiques
[7,56]. Les algorithmes développés pour limiter le risque de LEMP
sous natalizumab ne sont pas validés pour les autres traitements :
• la classe 1, où le risque est important, comprend le natalizu-
mab et l’éfalizumab. Le risque estimé de LEMP sous natalizumab
varie selon la positivité de la sérologie JC et l’index value, la
durée d’exposition au traitement et les traitements immuno-
suppresseurs antérieurs [7,57]. Pour les sujets JCV négatifs le
risque de LEMP est < 0,07/1000 patients. Selon qu’il y ait eu un
traitement immunosuppresseur antérieur, si la sérologie JCV est
positive le risque cumulé de LEMP sur 6 ans est égal à 2,7 %
et 1,7 % respectivement [58]. Les LEMP sous natalizumab sur-
viennent en général sous traitement ou dans les 6 mois suivant
l’interruption du traitement [59]. Sur la base des quatre cas rap-
portés de LEMP chez les patients traités par éfalizumab ce risque
était de 0,7/10 000 patients traités et de 16/10 000 patients trai-
tés pendant plus de 3 ans et ont conduit au retrait de la molécule
[60] ;
• la classe 2, où le risque est moins important mais certain, com-
prend certains anticorps monoclonaux (rituximab, bélimumab,
brentuximab par exemple), le fingolimod, le cyclophosphamide,
l’azathioprine et le mycophénolate mofétil. Ces traitements
étaient souvent associés à des pathologies prédisposant à la
LEMP ou à d’autres traitements à risque de LEMP. Toutefois ils
sont référencés dans la « boîte noire » de la FDA. Le rituximab,
notamment, est utilisé dans 30 % des cas hors AMM [61]. Le
risque global de LEMP estimé pour le rituximab est inférieur à
1/10 000 et dépend du contexte dans lequel il est prescrit [29].
En raison de sa rareté, ce risque apparaît peut être sous-estimé
auprès des patients. Ainsi, près de trois quart des patients trai-
tés ne sont pas conscients ou n’ont pas été informés du risque
de LEMP [61]. L’incidence pour le fingolimod varie entre 0,069 à
0,082/100 000 patients traités [28]. La morbi-mortalité élevée de
ces LEMP, probablement en raison de la pathologie sous-jacente,
impose une surveillance étroite des patients traités ;
• la classe 3 correspond à un risque qui n’est pas clairement iden-
tifié en termes épidémiologique et repose sur des déclarations
d’événements graves ou des cas cliniques isolés avec les molé-
cules suivantes, associées parfois à des molécules de classe 1 ou
2 : alemtuzumab, anti-TNF-␣, diméthyl fumarate, golimumab,
ibrutinib, leflunomide, nivolumab, ocrélizumab, ofatumumab,
pazopanib, pembrolizumab, ruxolitinib, védolizumab [27,62]. Un
cas de LEMP a été décrit après immunothérapie par lymphocytes
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Fig. 1. Lésions occipitale droite et frontale gauche. Ces lésions touchent la substance blanche et sont à prédominance sous-corticale, avec atteinte des fibres en U et respect
du cortex. Important hyposignal T1 (a), associé à un franc hypersignal FLAIR (b). On peut noter l’absence d’effet de masse. En Diffusion, il existe un front de démyélinisation
visible en hypersignal (c). Sur une séquence de perfusion type ASL (arterial spin labelling) fusionnée à la séquence FLAIR, il existe une discrète hyperperfusion périphérique
associée (d). Suivi à 3 mois de lésions de LEMP : intérêt de la co registration et de la fusion (e) des images FLAIR pour une optimisation de la comparaison, avec un codage
couleur en rouge pour les images anciennes. La superposition parfaite des IRM permet d’affirmer l’absence de progression des lésions.

CAR T pour un lymphome B [63]. Cette liste n’est pas exhaus-
tive et s’allonge d’année en année. Les patients traités par ces
molécules doivent avoir une évaluation neurologique régulière
et toute modification de l’examen doit conduire à rechercher
une éventuelle LEMP, la précocité du diagnostic étant le facteur
pronostique le plus important [3,59,62].
4. Examens complémentaires
4.1. Imagerie cérébrale
L’IRM cérébrale est l’examen de choix grâce aux incidences mul-
tiples et aux nouvelles séquences. L’IRM est fortement évocatrice
du diagnostic lorsqu’elle montre [64,65] :
• sur les séquences en T1 sans et après injection de gadolinium, des
images hypo-intenses, le plus souvent multifocales, sans œdème
périlésionnel, ni effet de masse, ni prise de contraste mais dans
5–10 % on observe une discrète prise de contraste en périphérie
des lésions (Fig. 1a) ;
• sur les séquences en T2 et fluid-attenuated inversion recovery
(FLAIR), des images hyper-intenses, le plus souvent multiples, de
la substance blanche sus- et/ou sous-tentorielle, à prédominance
sous-corticale avec atteinte des fibres en U, proches des sillons
qu’elles soulignent, respectant la substance grise (Fig. 1b) ;
• sur les séquences en T1 après injection de gadolinium, des lésions
ne prenant pas le contraste le plus souvent. Dans de rares cas
(notamment IRIS) une discrète prise de contraste périphérique
est observée (5–10 %). En cas d’IRIS les prises de contraste sont
souvent plus importantes que dans les formes inflammatoires
simples (Fig. 2) ;
• les séquences de diffusion montrent particulièrement le front de
démyélinisation en hypersignal témoignant de zones actives où
la destruction est importante (Fig. 1c).
Certaines séquences supplémentaires apportent des arguments
indirects qui nous apparaissent importants pour la prise en charge
des patients [65]. Les séquences de perfusion, comme l’ASL (arterial
spin labelling) complètent l’analyse radiologique en montrant des
zones d’hyperperfusion qui témoignent aussi de l’activité du JCV
(Fig. 1d). L’évolution des lésions étant le plus souvent discrète, il
est conseillé de réaliser une coregistration-fusion des IRM initiale
et de suivi afin d’être le plus précis possible (Fig. 1e).
Les localisations lésionnelles sont variées. L’atteinte de la sub-
stance blanche occipito-pariétale et du corps calleux est classique
[65]. L’atteinte du tronc cérébral est surtout rapportée chez les
PVVIH et dans les maladies auto-immunes [65]. Dans environ 10 %
des cas on observe une atteinte des ganglions de la base et du
thalamus, notamment chez les PVVIH [3]. Le profil métabolique
en spectroscopie RMN, caractérisé par une diminution du signal
du N-acétyl-aspartate (reflétant la souffrance neuronale), une aug-
mentation de la résonance des composés contenant de la choline
(démyélinisation), une diminution du signal de la créatine totale
(perte cellulaire) et la présence de lactate peut aider au diagnostic
différentiel de leucopathie [3]. L’analyse du signal du myo-inositol
proposée comme un indicateur de rémission de la LEMP nous
apparaît moins intéressant que les séquences de diffusion et de
perfusion.
Le suivi IRM des patients traités par natalizumab ne permet
pas toujours de différencier les lésions de LEMP des lésions de
SEP, notamment dans les formes asymptomatiques de l’infection
(sensibilité 59,7 % ; spécificité 91,7 %), et ceci malgré la lec-
ture par des neuro-radiologues entraînés et spécialisés dans les

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Fig. 2. Prises de contrastes punctiformes multiples dans le cadre d’un IRIS sur une plaque de LEMP frontale droite (a), bien visibles sur les séquences T1 après injection de
gadolinium (b).

2 pathologies [55]. La concordance entre les radiologues n’était que Tableau 1

Critères diagnostiques de LEMP.
faible à modérée ( = 0,33).
LEMP Symptomatologie Lésions PCR-JCV dans
clinique compatibles à le LCS
compatible l’IRM cérébrale
4.2. Biologie
Définie + + +
Probable + − +
La sérologie sanguine n’a pas d’intérêt pour le diagnostic posi- − + +
tif. En revanche la sérologie proposée seulement pour le suivi des Possible + + −
patients sous natalizumab (STRATIFY JCVTM DxSelectTM test) parti- − − +
cipe à l’algorithme de dépistage des sujets à risque élevé de LEMP : Improbable − − −
+ − −
− + −

• taux élevé d’anticorps anti-JCV (ou index value élevé) ;
• antécédent de traitement immunosuppresseur ;
• durée de traitement par natalizumab au-delà de 2 ans [7,58].
JCV : JC virus ; LEMP : leucoencéphalopathie multifocale progressive ; PCR : polyme-
rase chain reaction ; LCS : liquide cérébrospinal.
4.3. Biopsie cérébrale

Le risque de LEMP est faible ou quasi nul si l’index value est
inférieur à 0,9 et élevé si supérieur à 1,5 [7,58]. Des algorithmes
de stratification du risque de LEMP sont proposés pour maintenir
le natalizumab chez les patients ayant une sérologie JCV positive
mais ne réduisent pas le risque à 0 [58]. Un index value infé-
rieur à 0,20–0,40 à l’initiation du natalizumab et dans la première
année est prédictif d’un taux faible stable dans le temps. L’examen
standard du LCS est normal avec quelques cellules mononuclées
(< 20/␮L), mais n’apporte pas en soi d’éléments positifs en faveur
de la LEMP. Il permet d’écarter les diagnostics différentiels. La PCR-
JCV dans le LCS est l’examen clé car sa sensibilité est égale à 75 % et sa
spécificité varie entre 92 et 100 % [1]. La sensibilité de la technique
pourrait ne pas dépasser 58 % chez les PVVIH traités par multithé-
rapies antirétrovirales [66]. La première PCR-JCV est négative dans
près de 25 % des cas de LEMP associées au natalizumab [59]. La
limite diagnostique est celle du seuil de détection, plus il est bas
plus le pronostic est bon. Les PCR multiplex abaissent le seuil à
10 copies/mL [67]. Une PCR-JCV positive témoigne de l’existence
d’une infection virale probablement active mais ne permet pas, à
elle seule, de porter le diagnostic de LEMP. Ainsi une PCR-JCV posi-
tive est rapportée en cas d’autres infections concomitantes comme
une cryptococcose, une toxoplasmose ou une tuberculose [51,68].
De même, si dans la majorité des cas la PCR-JCV se négative chez les
survivants de LEMP, elle peut rester positive alors que la maladie
est contrôlée [15].
Le diagnostic de certitude repose sur l’examen de tissu nerveux
infecté par PCR, immunohistochimie ou hybridation in situ. Celui-
ci peut être obtenu soit par biopsie, soit en post-mortem lors de
la nécropsie [3,64]. Si aucun essai thérapeutique n’est envisagé, ou
en cas d’impossibilité de réaliser une biopsie cérébrale, les critères
clinico-radio-biologiques peuvent suffire [64].
4.4. Critères diagnostiques
La présence d’une PCR-JCV positive dans le LCS associée à une
présentation clinique et une imagerie compatibles sont suffisantes
pour confirmer le diagnostic de LEMP [64] (Tableau 1). Si l’évolution
clinique ou l’IRM ne sont pas convaincantes ou si la PCR-JCV dans le
LCS est négative au moins à deux reprises il est légitime de proposer
une biopsie cérébrale à visée diagnostique, si elle est réalisable sans
danger [3,64].
5. Évolution
L’hétérogénéité évolutive de la LEMP est déconcertante et
dépend aussi du terrain sous-jacent. La mortalité reste encore éle-
vée dans l’infection VIH avec une probabilité de survie à un an entre
50 et 75 % [12,69]. Grace aux antirétroviraux, la survie médiane a
augmenté de 0,4 (1995–1996) à 1,8 an (2000–2006), et 34 % des
patients ont une survie supérieure à trois ans [70]. Certains PVVIH

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A. Moulignier, A. Lecler
ont une évolution favorable supérieure à 10 ans [70,71]. Le facteur
pronostique le plus constant est un faible taux de CD4 au diag-
nostic. Le pronostic des LEMP associées au traitement de la SEP
apparaît meilleur avec une survie évaluée à 90 % [59]. Les facteurs
de meilleur pronostic de la LEMP associée au natalizumab sont : le
jeune âge, un score EDSS (Expanded Disability Status Scale) faible
avant le diagnostic de LEMP, un délai diagnostique court et des
lésions cérébrales peu nombreuses et bien circonscrites [11]. Le
taux de mortalité de la LEMP associée au lupus est de 60 % et près
de 85 % dans les hémopathies malignes et les greffes d’organes où la
survie à un an ne dépasse pas 50 % [3,14,24,26,30,31]. La LEMP laisse
des séquelles handicapantes (visuelles, motrices et/ou cognitives)
chez près des deux tiers des patients survivants.
6. Thérapeutique
Aucun traitement spécifique n’a formellement fait la preuve de
son efficacité dans la LEMP [3,38]. Des pistes thérapeutiques repo-
sant sur des arguments théoriques ont été proposées : inhibition
de la réplication virale (cidofovir, foscavir, méfloquine, cytarabine),
inhibition de l’entrée du JCV dans la cellule hôte via les récepteurs
5HT-2A (mirtazapine, rispéridone), diminution de l’expression
des protéines de régulation (interféron-␣), immunostimulation
(interleukine-2, interleukine-7, inhibiteurs de point de contrôle
immunitaire), restauration d’une immunité spécifique anti-JCV
(transfert de lymphocytes CD8 spécifiques après expansion ex vivo,
allogreffe de cellules T spécifiques du BK virus), anti-récepteurs
CCR-5 des lymphocytes CD8 activés dans les LEMP-IRIS (maraviroc)
[3,29,38,43,69,72–74]. Cependant, la succession de cas cliniques
isolés rapportant des améliorations, non confirmées ultérieure-
ment, avec ces molécules seules ou en association, n’a fait que
rendre encore plus confuse une situation thérapeutique complexe
[75–79]. Enfin, l’utilisation du nivolumab pourrait être compliquée
de LEMP [80]. Il existe aussi des cas de récupération spontanée
[81]. L’argument de la rareté de la LEMP obérant l’initiation d’essais
thérapeutiques multicentriques contrôlés nous parait récusable.
En effet, des essais thérapeutiques ont pu être menés dans des
pathologies rares comme la neuromyélite optique de Devic dont
l’incidence est proche de la LEMP (0,053–0,4/100 000 versus
0,072–0,3/100 000) [82,83]. Enfin, 555 LEMP ont été répertoriées
dans la base FHDH entre 1997 et 2011 en France [23].
Les décisions thérapeutiques dépendent de la cause sous-
jacente. En cas d’immunodépression, les stratégies de restauration
immunitaire ont démontré leur efficacité relative [3]. Dans
l’infection VIH, il s’agit d’initier ou d’optimiser le traitement anti-
retroviral [69]. Ainsi, les PVVIH survivant d’une LEMP au-delà de
10 ans n’avaient reçu aucun autre traitement que les antirétro-
viraux [84]. Pour les autres causes d’immunodépression, il faut
diminuer le plus possible voire arrêter les traitements immuno-
suppresseurs [3]. Une restauration immune trop rapide peut être
responsable d’un IRIS, qui survient dans 25 % des cas de LEMP
associées au VIH jusqu’à 80 % sous natalizumab après échanges
plasmatiques [34,59]. Dans ce cas, la corticothérapie limiterait les
effets délétères de la réponse inflammatoire intense, mais aussi la
réponse immunitaire des cellules T spécifiques du JCV [14,34]. La
corticothérapie reste limitée aux PML-IRIS sévères [34]. Le suivi
repose sur la disparition du front de démyélinisation et/ou du
rehaussement par le gadolinium à l’IRM (Fig. 2) et la clairance du
JCV dans le LCS [1].
La prévention du risque de LEMP reste aussi le meilleur des
traitements. Le natalizumab doit être réservé aux patients dont la
sérologie JCV reste négative ou dont l’index value est inférieur à 0,9
[58]. La validité prédictive des taux sériques des neurofilaments
à chaîne légère ou celui des métalloprotéases matricielles-2 et -
9 n’est pas encore démontrée. Le taux de lymphocytes CD4 et/ou le
7
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rapport CD4/CD8 pourraient être des marqueurs du risque de LEMP
sous rituximab, mais la valeur seuil n’est pas définie [29]. En rai-
son de l’existence de formes d’évolution spontanément favorable,
seuls les essais thérapeutiques contrôlés sur un échantillon suffi-
sant de patients permettront de conclure à l’efficacité éventuelle
d’une molécule [79].
Contribution des auteurs
Dr A. Moulignier : conception du projet.
Dr A. Lecler : rédaction du chapitre radiologie du manuscrit ini-
tial et révisions du manuscrit.
Les deux auteurs approuvent la version définitive de cette mise
au point.
Déclaration de liens d’intérêts
Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts.
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