Université de Montréal

HYPOGLYCÉMIE NOCTURNE ET HABITUDES ALIMENTAIRES EN SOIRÉE

CHEZ L’ADULTE ATTEINT DE DIABÈTE DE TYPE 1

par Katherine Desjardins

Département de Nutrition
Faculté de Médecine

Mémoire présenté à la Faculté des études supérieures en vue de

l’obtention du grade de M. Sc. en nutrition

Juin 2013

 Katherine Desjardins, 2013

 Résumé

L’hypoglycémie est une barrière au traitement du diabète de type 1 (DbT1). La collation au

coucher est recommandée pour prévenir l’hypoglycémie nocturne (HN), mais son efficacité
n’est pas démontrée. Objectif : Déterminer si une prise alimentaire en soirée est associée à
la survenue d’HN. Étude observationnelle : 100 DbT1 ont porté un lecteur de glucose en
continu et complété un journal alimentaire pendant 72 heures. L’HN est survenue durant
28 % des nuits. Une prise alimentaire en soirée n’était pas associée à l’HN. Toutefois, dans
un modèle ajusté, l’apport en glucides en soirée était positivement associé aux HN (avec
injection d’insuline rapide) et l’apport en protéines inversement associé aux HN (sans
injection d’insuline rapide). Manger en soirée ne semble pas associé à moins d’HN. Des
études contrôlées sont nécessaires pour comprendre l’effet de la collation au coucher sur le
contrôle glycémique et le rôle de l’insuline rapide injectée en soirée.

Mots clés : Diabète de type 1, hypoglycémie, thérapie nutritionnelle, insulinothérapie,

habitudes alimentaires, étude observationnelle, lecture de glucose en continu, journal
alimentaire, activité physique, alcool.

!
ii!
 Abstract

Hypoglycemia remains a limiting factor of type 1 diabetes (T1D) treatment. Bedtime snack is
often suggested to reduce nocturnal hypoglycemia (NH), but its effectiveness is not
supported by evidence-based data. Objective: To determine the association between post-
dinner dietary intake and NH occurrence. This is an observational study during which 100
T1D wore a blinded continuous glucose monitoring system and completed a food diary for 72
hours. NH occurred on 28 % of the 282 nights studied. Post-dinner dietary intake was not
associated with NH. However, in multivariate models, carbohydrate intake was positively
associated with NH (when rapid insulin was injected) and protein intake was inversely
associated with NH (without rapid insulin injected). Post-dinner dietary intake does not seem
to be associated with a reduce occurrence of NH. Further studies are needed to better
understand the impact of bedtime snack on glycemic control and the role of the injection of
rapid insulin in the evening.

Key words: Type 1 diabetes, hypoglycemia, medical nutrition therapy, insulin therapy, eating
habits, observational study, continuous glucose monitoring, food diary, physical activity,
alcohol.

!
iii!
 Table des matières

INTRODUCTION 1

CHAPITRE I – LE DIABÈTE DE TYPE 1 ET L’INSULINOTHÉRAPIE 5

i. Définition 5
ii. Traitement et prise en charge 5
iii. Types d’insuline et d’insulinothérapie 8

CHAPITRE II – LE FARDEAU DE L’HYPOGLYCÉMIE 12

i. Les multiples définitions 12
ii. Contre-régulation physiologique 14
iii. Épidémiologie, étiologie et conséquences 16

CHAPITRE III – PRÉVENTION DES HYPOGLYCÉMIES 21

i. Approche générale de prévention des hypoglycémies 21
ii. Approches pharmacologiques et technologies pour la prévention des
hypoglycémies nocturnes 22
iii. Approche nutritionnelle et hypoglycémie nocturne 24

CHAPITRE IV – OBJECTIFS DE L’ÉTUDE 28

CHAPITRE V – MÉTHODOLOGIE 29
i. Approbation éthique et consentement 29
ii. Sujets et recrutement 29
iii. Déroulement de l’étude 30
iv. Outils de mesure et variables 31
v. Analyses statistiques 33

CHAPITRE VI – RÉSULTATS 35

CHAPITRE VII – DISCUSSION 59

i. Habitudes alimentaires en soirée 59
ii. Facteurs de risque d’hypoglycémie nocturne 61
iii. Profil glycémique nocturne 63
iv. Forces et limites de l’étude 65

CHAPITRE VIII – IMPLICATIONS CLINIQUES 67

CHAPITRE IX – PERSPECTIVES 70

CONCLUSION 72

BIBLIOGRAPHIE 73

!
iv!
ANNEXE I xi
Manuscrit de l’article de recension des écrits « Are Bedtime Nutritional Strategies
Effective in Preventing Nocturnal Hypoglycemia in Type 1 Diabetic Patients? A
Review » xi

ANNEXE II xii
Analyses de la prise alimentaire en soirée exprimée en fonction de la dépense
énergétique totale Erreur ! Signet non défini.

!
v!
 Liste des tableaux

Tableau I Composantes des traitements conventionnel et intensif du diabète dans le

cadre de l’étude DCCT __________________________________________ 6

Tableau II Objectifs glycémiques __________________________________________ 7

Tableau III Types d’insuline couramment prescrite au Canada pour le traitement du DbT1
____________________________________________________________ 9

Tableau IV Facteurs de risque d’hypoglycémie _______________________________ 18

Tableaux du manuscrit

Tableau V Subjects’ characteristics ________________________________________ 54

Tableau VI Post-dinner dietary intake nutrient composition ______________________ 55

Tableau VII Description of day-related variables _______________________________ 56

Tableau VIII Associations between post-dinner dietary intake and nocturnal hypoglycemia
occurrence __________________________________________________ 57

Tableau IX Univariate associations between subjects’ characteristics, day-related variables

and nocturnal hypoglycemia occurrence ___________________________ 58

Tableaux en annexe I

Tableau i Studies on nocturnal hypoglycemia prevention in the context of conventional

insulin utilization ____________________________________________ xxxvi

Tableau ii Studies on nocturnal hypoglycemia prevention in the context of modern insulin

utilization __________________________________________________ xxxix

!
vi!
 Tableaux en annexe II

Tableau i Composition énergétique des apports alimentaires en soirée exprimée en

fonction de la dépense énergétique totale ___________________________ xl
!
Tableau ii Association entre l’hypoglycémie nocturne et la composition énergétique des
apports alimentaires en soirée exprimés en fonction de la dépense
énergétique totale ______________________________________________ xl!

!
vii!
 Liste des schémas

Schéma 1 Enjeu d’un bon contrôle glycémique _________________________________ 2

Schéma 2 Profil de 24-h du glucose et de l'insuline plasmatique chez des individus en

santé _________________________________________________________ 8

Schéma 3 Profil d'action des différents types et modes d'administration d'insuline _____ 10

Schéma 4 Défaut d'activation autonome associé aux hypoglycémies _______________ 15

Schéma 5 Profil glycémique nocturne durant les nuits avec ou sans hypoglycémie ____ 63

Schéma 6 Évaluation du risque d'hypoglycémie nocturne ________________________ 69

Schéma 7 Perspectives de recherche suggérées ______________________________ 71

!
viii!
 Liste des abréviations

CGMS Système de lecture du glucose en continu – continuous glucose monitoring

system
CHUM Centre Hospitalier de l’Université de Montréal
Collation HS Collation au coucher
DAFNE Programme d’éducation Dose Adjustment for Normal Eating
DbT1 Diabète de type 1
DbT2 Diabète de type 2
DCCT Étude Diabetes Control and Complications Trial
GEE Modèle d’équations d’estimation généralisées – generalized estimating
equations
GI Glucose interstitiel
HbA1c Hémoglobine glyquée
HN Hypoglycémie nocturne
HS Au coucher (latin : hora somni)
IQR Intervalle interquartile – interquartile range
IMC Indice de masse corporelle
IRCM Institut de recherches cliniques de Montréal
JDRF Juvenile Diabetes Research Foundation
NAP Niveau d’activité physique
NPH Insuline à action intermédiaire neutral protamine Hagedorn
OR Rapport de cotes (odds ratio)
RT-CGMS Système de lecture du glucose en continu en temps réel (real-time CGMS)

!
ix!
 Remerciements

Je tiens surtout à remercier Dr Rémi Rabasa-Lhoret de m’avoir donné la possibilité de

travailler au sein de son équipe. Merci pour votre support et votre confiance. Vous avez su
rester humain et passionné dans un milieu de plus en plus compétitif. Vous avez toute mon
admiration et ma reconnaissance.

Merci aux membres du RabLab pour l’atmosphère de travail agréable et motivante,

spécialement à Anne-Sophie qui m’a guidée dès mon arrivée. Merci à Dr Irene Strychar pour
votre aide. Vos questions et commentaires m’ont constamment poussée à développer un
esprit d’analyse et de synthèse.

Merci à toute ma famille, à mes amies, à mon amoureux, mais surtout merci à mes parents
de m’avoir permis de faire ce que j’aime dans la vie. Vous avez tout à voir dans ma réussite
et mon bonheur.

Merci papa.
Merci maman.

!
x!
INTRODUCTION

Au Canada, plus de 300 000 individus sont atteints de diabète de type 1 (DbT1) avec un taux
d’incidence qui figure parmi les plus élevés au monde et qui tend à augmenter chaque année
(1). Aussi nommé diabète juvénile, insulinodépendant ou auto-immun, il représente 5 à 10 %
des cas de diabète. À l’opposé du diabète de type 2 (DbT2) qui débute généralement à l’âge
adulte, qui est associé aux habitudes de vie et qui est la conséquence d’un excès pondéral,
le DbT1 est d’origine auto-immune et se déclare le plus souvent avant l’âge adulte. Une
réaction immunitaire d’étiologie inconnue entraîne la destruction progressive des cellules
beta du pancréas, causant une déficience en insuline et une hyperglycémie chronique. Le
traitement consiste à injecter de l’insuline exogène afin de remplacer la sécrétion
physiologique d’insuline. Les conséquences de l’hyperglycémie (DbT1 ou DbT2) sont
principalement d’ordre micro- (rétinopathie, neuropathie et néphropathie) et macrovasculaires
(accident vasculaire cérébral, artériopathie des membres inférieurs et infarctus). Le diabète
figure d’ailleurs parmi les principales causes de perte de la vision (2), d’amputation non-
traumatique (3), d’insuffisance rénale terminale (4) et prédispose à un risque accru de mort
cardiovasculaire (5). Le développement de complications du diabète est associé à une perte
de capacités fonctionnelles, une baisse de la qualité de vie et à un fardeau économique tant
pour les patients que pour les autorités sanitaires. Pour tous les types de diabètes
confondus, on estimait les coûts par année à 1,3 milliards de dollars au Québec en 2000; une
augmentation de 75 % de ces coûts est prévue d’ici 2016 (6).

Grâce aux nombreuses avancées dans la prise en charge de la maladie et au

développement de nouvelles insulines, l’espérance de vie des patients DbT1 a augmenté
drastiquement dans les dernières décennies. Les patients diagnostiqués dans les années
1950 à 1964 avaient une espérance de vie de 15 ans inférieure à ceux diagnostiqués entre
1965 et 1980 (7). En outre, les complications micro- et macrovasculaires ont été réduites de
~ 40 à 90 % avec l’intensification du traitement du diabète, comparativement à un traitement
conventionnel (objectif glycémique moins rigoureux) (8-10). Le traitement intensif implique
des objectifs glycémiques le plus près possible des valeurs normales et une insulinothérapie
intensive, soit de multiples injections d’insuline par jour ou l’usage d’une pompe à insuline
pour couvrir les besoins au moment des repas (insuline prandiale) et les besoins à jeun ou à
distance des repas (insuline basale). Cette approche est préconisée pour minimiser l’impact

!
de la maladie; l’instauration d’une prise en charge globale doit être initiée dès le diagnostic
(11).

Bien que cette approche soit de nos jours la plus adéquate pour traiter le DbT1, une
intensification du traitement est associée à un risque augmenté d’hypoglycémie faible à
modérée (glycémie <4,0 mmol/L) et d’hypoglycémie sévère (incapacité du patient à se traiter
lui-même; une tierce personne doit administrer du glucose ou injecter du glucagon). En effet,
avec une amélioration du contrôle glycémique survient une augmentation de 2 à 6 fois du
risque d’hypoglycémie sévère (12). Les patients doivent ainsi balancer une amélioration des
complications et de l’espérance de vie à long terme, et les morbidités physiques et
psychologiques reliées aux hypoglycémies qui surviennent davantage au quotidien (schéma
1).

L’hypoglycémie se manifeste par des symptômes incommodants qui peuvent entraver les
activités de la vie courante telles que le travail ou la conduite automobile (tremblements,
confusion, perte de concentration, etc.) (13-15). Le continuum de symptômes plus ou moins
affligeants qui accompagnent l’hypoglycémie inclut la faim, des convulsions, le coma, voire la
mort, et ces derniers sont regroupés en signes autonomes et signes neuroglycopéniques. De

!
2!
plus, de nombreux patients rapportent de l’anxiété reliée à la peur des hypoglycémies (16-
19). En outre, certaines données suggèrent une association entre les hypoglycémies et des
atteintes vasculaires (épaisseur de l’intima-média, marqueurs inflammatoires et de la fonction
endothéliale, etc.) (20-22).

La nuit représente une part importante du problème des hypoglycémies avec plus de la
moitié des épisodes sévères qui surviennent durant le sommeil. Les hypoglycémies
nocturnes (HN) passent souvent inaperçues et contribuent à augmenter le risque et la
sévérité d’épisodes subséquents d’hypoglycémie. Elles pourraient même être en cause dans
certains cas de syndrome de mort subite (23-26). À ce jour, les avancées technologiques et
biomédicales réduisent, mais ne permettent pas d’éliminer le fardeau de l’hypoglycémie qui
demeure la principale barrière au traitement optimal du diabète.

Comme composante centrale du traitement du DbT1, la thérapie nutritionnelle inclut des

recommandations pour prévenir l’hypoglycémie. Bien que la prise d’une collation au coucher
(collation HS) soit une pratique fréquente pour prévenir l’hypoglycémie la nuit, il existe peu
d’évidences scientifiques qui démontrent l’efficacité de cette stratégie. Dans certaines
situations, les apports alimentaires en soirée pourraient même causer des hyperglycémies et
potentiellement compromettre le contrôle glycémique à plus ou moins long terme. En outre,
dans le cas où prendre une collation HS pour prévenir l’HN serait inefficace, cette pratique
contribuerait à un apport alimentaire superflu pouvant contribuer au surpoids (11).

En somme, l’hypoglycémie est un problème majeur dans le traitement du diabète avec une
forte proportion des épisodes survenant la nuit. Il existe actuellement un manque flagrant de
connaissances quant à l’approche nutritionnelle à adopter pour la prévention des HN. Plus
précisément, notre intérêt pour la collation HS relève du manque de données probantes
permettant de supporter cette pratique, sans démonstration de son absence d’effets
délétères sur le contrôle glycémique et sur l’équilibre énergétique. L’objet de cette maîtrise a
donc été une étude transversale observationnelle sur les habitudes alimentaires en soirée et
leur lien avec la survenue d’HN chez des adultes DbT1 qui utilisent des types d’insuline et
modes d’injections contemporains. Ce travail constitue une première étape visant à dresser
le portrait des habitudes alimentaires et du risque d’HN dans un contexte de vie courante et

!
3!
de fournir des données permettant de suggérer des hypothèses de recherche à tester dans le
cadre de devis contrôlés.

Le premier chapitre de ce mémoire présente l’évolution et les composantes du traitement et

de l’insulinothérapie chez les patients atteints de DbT1. Le deuxième chapitre présente le
fardeau de l’hypoglycémie et ses conséquences en soulignant l’importance des épisodes
nocturnes. Finalement, le troisième chapitre présente l’approche globale de prévention des
hypoglycémies, puis une recension des écrits sur l’efficacité des nouvelles technologies et
des stratégies de prévention pharmacologiques et nutritionnelles pour contrer les HN. À
l’issue de cette recension des écrits, le lecteur sera en mesure de comprendre le contexte
dans lequel l’étude a été élaborée, les enjeux et le choix du devis de recherche.

!
4!
CHAPITRE I – LE DIABÈTE DE TYPE 1 ET L’INSULINOTHÉRAPIE

i. Définition

Le DbT1 est une maladie chronique caractérisée par l’absence de production d’insuline
secondaire à la destruction auto-immune des cellules beta du pancréas. Ce désordre affecte
principalement le métabolisme du glucose; l’hyperglycémie chronique se manifeste par une
polydipsie, une polyurie, une perte de poids, une asthénie intense puis éventuellement par
une acidocétose (27). Un tableau clinique regroupant ces symptômes mène généralement au
diagnostic, le plus souvent avant l’âge adulte. Dès lors, les sujets doivent s’injecter de
l’insuline exogène selon différentes modalités afin de prévenir l’hyperglycémie et les
complications associées.

ii. Traitement et prise en charge

La découverte de l’insuline a initialement permis de maintenir en vie les patients atteints de

DbT1. Par la suite, dans le cadre d’un traitement conventionnel, les objectifs étaient de
maintenir le bien-être des sujets, soit l’éviction des symptômes d’hyperglycémie et
l’hypoglycémie, sans objectif glycémique strict (28). Dans les années 1990, les conclusions
de l’étude d’envergure Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) ont mis en lumière
les avantages d’un traitement intensif, soit de viser un contrôle glycémique le plus près
possible des valeurs normales. L’atteinte de tels objectifs impliquait l’introduction d’une
insulinothérapie intensive, un suivi médical fréquent, une autosurveillance de la glycémie et
l’ajustement des doses d’insuline en fonction des apports en glucides (tableau I). Les patients
traités intensivement pour viser une quasi-normo glycémie ont vu leur risque de
complications réduit de 40 à 90 % (8-10, 29). Chez ces mêmes patients, le risque
d’hypoglycémie sévère était toutefois de 2 à 6 fois plus élevé (12).

De nos jours, le traitement intensif du diabète est l’approche préconisée, mais l’hypoglycémie
demeure la principale barrière à l’atteinte d’un contrôle glycémique optimal. Une hémoglobine
glyquée (HbA1c, marqueur du contrôle glycémique moyen des 3 derniers mois) ≤7,0 % est
l’objectif visé pour la plupart des patients adultes. Les objectifs sont toutefois relâchés chez

!
certains patients qui présentent des caractéristiques particulières telles qu’une fréquence ou
un risque accru d’hypoglycémie, ou pour qui les conséquences peuvent être plus graves (ex.
personnes âgées et enfants) (11).

Tableau I Composantes des traitements conventionnel et intensif du diabète dans le

cadre de l’étude DCCT (28)

Traitement conventionnel du diabète Traitement intensif du diabète

Objectif glycémique
HbA1c <6,05 %
Préprandial et à jeun : 3,9-6,7 mmol/L
HbA1c <13,11 %
90-120 min postprandial : <10,0 mmol/L
Nuit (3h00) : ≥3,6 mmol/L
Insulinothérapie
Intensive, instaurée à l’hôpital :
Conventionnelle :
(a) ≥3 injections/jour : combinaison d’insuline
<3 injections/jour
prandiale et basale
Insuline régulière, à action intermédiaire ou à
(b) pompe à insuline : débit de base
longue action
d’insuline et bolus avant les repas/collation
Approche nutritionnelle
Diète balancée favorisant un poids optimal
Diète balancée favorisant un poids optimal
Plan alimentaire individualisé
Ajustement des doses d’insuline à la quantité
Accent mis sur la régularité des apports
de glucides consommés (repas et collations)
caloriques et glucidiques
Suivi médical
Suivis hebdomadaires jusqu’à l’atteinte des
Suivis de routine aux 3 mois objectifs glycémiques, puis mensuels
Suivis téléphoniques hebdomadaires
Autosurveillance glycémique
Glycémie capillaire avant chaque repas et
3-4 glycémies capillaires ou tests urinaires
collations, et la nuit une fois par semaine
quotidiennement
Mesure postprandiale si les objectifs
Plus fréquente avec HbA1c >13,11 %
glycémiques ne sont pas atteints
Éducation
Éducation de base aux 2 ans (gestion de la
maladie, soin des pieds, hypoglycémies, Éducation de base sur le diabète idem
injection d’insuline) Éducation sur la pratique d’activité physique
Activité physique encouragée et l’ajustement des doses d’insuline prandiale
Instructions sur l’ajustement des doses et basale
d’insuline et des apports alimentaires

Pour atteindre les objectifs glycémiques (tableau II), une prise en charge du DbT1 multi- et
interdisciplinaire est préconisée incluant notamment des médecins, infirmiers, nutritionnistes

!
6!
et pharmaciens. Des efforts d’éducation centrés sur le patient concernant l’ensemble des
composantes du traitement doivent être fournis afin de favoriser l’autogestion de la maladie :

 Insulinothérapie (mode d’action, administration et ajustement des doses)

 Autosurveillance de la glycémie (≥4 mesures/jour)
 Prévention, détection et traitement de l’hypoglycémie
 Thérapie nutritionnelle
 Pratique d’activité physique
 Gestion des jours de maladie
 Gestion du stress

Tableau II Objectifs glycémiques

Objectifs glycémiques
Préprandial, à jeun 4,0-7,0 mmol/ L
Postprandial (2 heures) 5,0-10,0 mmol/L

Si HbA1c >7,0 %
Postprandial (2 heures) 5,0-8,0 mmol/L

La thérapie nutritionnelle est une composante centrale du traitement du DbT1 dont l’efficacité
a été démontrée (11, 30). Au-delà de la saine alimentation, l’insulinothérapie et l’alimentation
doivent être en adéquation : les doses d’insuline prandiale injectées doivent présenter une
pharmacocinétique qui se rapproche le plus possible de la réponse glycémique secondaire
aux apports alimentaires. Pour ce faire, le moment et la dose d’insuline injectée doivent tenir
compte du contenu en nutriments des repas et collations, principalement du contenu en
glucides (31, 32). Les aliments peuvent aussi être utilisés comme traitement d’une baisse
trop importante de la glycémie (33). En outre, des ajustements alimentaires peuvent être faits
en réponse ou en prévision de fluctuations glycémiques (ex. collations supplémentaires pour
prévenir une chute trop importante de la glycémie lors de la pratique d’activité physique) (34-
36). Dans ce contexte, une bonne connaissance des sources et types de glucides, et des
différents facteurs qui influencent la glycémie est nécessaire afin de favoriser une prise en
charge optimale du traitement du diabète, tout en évitant de négliger la qualité et l’équilibre
alimentaire.

!
7!
iii. Types d’insuline et d’insulinothérapie

Chez un individu en santé, l’équilibre glycémique est maintenu grâce à un ensemble de

mécanismes physiologiques dont la fine régulation de la sécrétion d’insuline en réponse aux
variations du glucose sanguin. Chez les DbT1, l’insulinothérapie vise à mimer cette sécrétion
physiologique d’insuline pour compenser son absence. Un certain niveau de base d’insuline
circulante doit être assuré, en plus de l’insuline nécessaire pour couvrir les besoins
augmentés par la réponse glycémique postprandiale (schéma 2) (37).

Depuis le premier patient traité avec de l’insuline exogène en 1922, les types d’insuline et le
mode d’administration ont évolué avec une rapidité fulgurante. Initialement de source
animale, de l’insuline exogène humaine a par la suite été produite grâce à des procédés de
purification ou biosynthétiques (37). Aujourd’hui, il existe de nombreuses formulations de
l’insuline qui diffèrent par leur profil d’absorption à la suite d’une injection sous-cutanée. Sous
la peau, les molécules d’insuline s’organisent sous la forme d’hexamères. C’est la vitesse de
dissociation de ces hexamères qui détermine la pharmacocinétique : début de l’absorption,
pic et durée d’action de l’insuline. La vitesse d’absorption peut être modifiée par l’ajout d’un
stabilisateur tel que le zinc ou le Neutral Protamine Hagerdorn (NPH), ou encore en modifiant

!
8!
la structure de l’insuline afin d’accélérer ou de retarder son action sans pour autant en
modifier le pouvoir hypoglycémiant (38). Lorsque la séquence d’acides aminés est modifiée,
on parle d’analogue de l’insuline. Les différentes insulines actuellement disponibles et leur
profil d’action sont listés dans le tableau III.

Tableau III Types d’insuline couramment prescrite au Canada pour le traitement du

diabète de type 1

Type d’insuline
Début Pic Durée
(marque de commerce)
Insuline prandiale (bolus)

Insuline analogue à action très rapide

Aspart (NovoRapid) 10-15 min 1,0-1,5 h 3,0-5,0 h
Glulisine (Apidra) 10-15 min 1,0-1,5 h 3,0-5,0 h
Lispro (Humalog) 10-15 min 1,0-2,0 h 3,5-4,8 h

Insuline humaine à action rapide

Regulière (Humulin-R)
30 min 2,0-3,0 h 6,5 h
Régulière (Novolin ge Toronto)

Insuline basale

Insuline à action intermédiaire

NPH (Humulin-N) 1,0-3,0 h 5,0-8,0 h Jusqu’à 18 h
NPH (novolin ge NPH)

Insuline analogue à action prolongée Jusqu’à 24 h

Detemir (Levemir) Non (glargine 24 h,
90 min
Glargine (Lantus) applicable detemir 16-24 h)

Association canadienne du diabète, 2013

L’insulinothérapie conventionnelle implique l’injection d’une à deux doses d’insuline par jour
(schéma 3-A) et était généralement utilisée dans le cadre d’un traitement conventionnel du
diabète, soit sans objectif glycémique rigoureux. L’insulinothérapie intensive est apparue
parallèlement à l’intensification du traitement du diabète; l’injection de multiples doses
d’insuline par jour selon un mode basal-prandial et la pompe à insuline sont maintenant les
traitements de choix. Diverses combinaisons d’insuline selon le mode d’injection basal-
prandial sont illustrées dans le schéma 3-B et 3-C, soit une à deux injections d’insuline

!
9!
basale (à action prolongée ou intermédiaire) pour contrôler la glycémie nocturne et à distance
des repas, et une injection d’insuline à action rapide ou très rapide à chaque repas
(prandiale).

La pompe est un mode d’administration qui permet d’infuser en continu l’insuline à action
rapide ou très rapide afin de combler les besoins de base en insuline, avec un débit qui peut

!
10!
varier selon le moment de la journée. Des bolus d’insuline sont administrés pour couvrir les
besoins d’insuline prandiale (schéma 3-D).

Les avancées pour développer de nouveaux types d’insuline et modes d’injection ont permis
d’obtenir un traitement qui mime de mieux en mieux la sécrétion normale du pancréas et qui
offre une plus grande flexibilité dans le quotidien des patients. Avec ces avancées et
l’intensification du traitement, le contrôle glycémique est amélioré et le risque de
complications à long terme largement réduit, mais les hypoglycémies demeurent fréquentes
(12).

!
11!
CHAPITRE II – LE FARDEAU DE L’HYPOGLYCÉMIE

i. Les multiples définitions

Les lignes directrices de pratique clinique de l’Association canadienne du diabète proposent

une définition de l’hypoglycémie avec trois niveaux de gravité qui diffèrent selon la
présentation clinique :

 Légère : symptômes autonomes (tremblements, palpitations, sueurs, anxiété, faim,

nausée) et une glycémie <4,0 mmol/L

 Modérée : symptômes autonomes et neuroglycopéniques (difficulté de concentration,

confusion, faiblesse, somnolence, troubles de la vision, difficulté à parler, vertiges) et
une glycémie <4,0 mmol/L

 Sévère ou grave : hypoglycémie qui nécessite l’aide d’une tierce personne; glycémie
généralement <2,8 mmol/L

Au-delà du consensus sur les épisodes sévères, la définition de l’hypoglycémie légère à

modérée est sujette à la controverse. Le débat persiste quant au seuil de glycémie auquel un
épisode hypoglycémique mérite d’être rapporté ou considéré comme étant néfaste. Un
groupe de travail réunissant l’American Diabetes Association et The Endocrine Society a
proposé la classification suivante (39), soit l’hypoglycémie :

 symptomatique documentée : présence de symptômes avec confirmation par une

mesure de la glycémie <3,9 mmol/L

 asymptomatique (ou biochimique) : mesure de la glycémie <3,9 mmol/L, sans

symptôme

!
  symptomatique probable : présence de symptômes sans confirmation par une mesure
de la glycémie

 relative ou pseudo-hypoglycémie : présence de symptômes, avec une mesure de la

glycémie ≥3,9 mmol/L

Bien qu’elle ne soit pas incommodante pour le patient et sans conséquence aigue,
l’hypoglycémie asymptomatique peut être nuisible. La chute de la glycémie à un seuil aussi
élevé que 3,9 mmol/L peut entrainer une réduction de l’activation des mécanismes de
régulation de la glycémie lors d’épisodes subséquents (40), contribuant ainsi à augmenter la
fréquence et la sévérité des hypoglycémies. De ce fait, le groupe de travail suggère de
considérer comme étant potentiellement néfaste tout épisode d’hypoglycémie à partir d’une
glycémie de 3,9 mmol/L. Ce seuil permet en outre de tenir compte des erreurs de mesure
des appareils et de laisser suffisamment de temps pour engager les mesures correctives
visant à prévenir une dégradation de la situation. Certains auteurs suggèrent de favoriser un
seuil inférieur (3,0 à 3,5 mmol/L), puisqu’il s’agit du seuil auquel l’activation des mécanismes
de contre-régulation de la glycémie est plus franche. La question demeure controversée (41,
42).

En plus du seuil de glycémie, la méthode de mesure pour identifier l’hypoglycémie est

discutée. Bien que les hypoglycémies probables et relatives soient informatives, elles ne
peuvent pas constituer une cible d’intervention. La rigueur exigée dans le cadre de projets de
recherche impose l’utilisation d’épisodes documentés pour mesurer, par exemple, l’effet
d’une intervention. Il existe différents choix de mesure qui présentent chacun des avantages
et des limites qui influenceront les résultats; le choix de la mesure dépend donc de l’objectif
visé et des ressources disponibles. La mesure du glucose dans le plasma est la méthode de
référence, mais ne peut être utilisée dans tous les cadres de recherche puisqu’elle nécessite
un prélèvement sanguin et une analyse en laboratoire. Une mesure de la glycémie capillaire
permet l’autosurveillance par les patients, offre une précision acceptable (43) et est
accessible pour tous. Un nombre limité de mesures est toutefois effectué quotidiennement
par les patients, ce qui ne permet pas d’identifier tous les épisodes hypoglycémiques qui
surviennent. Les lecteurs de glucose en continu (CGMS) offrent quant à eux un profil détaillé
du glucose. Bien que moins précis, notamment en hypoglycémie (44), leur usage permet

!
13!
d’identifier des variations de la glycémie à tout moment de la journée, avec une mesure prise
à toutes les quelques minutes. Certains dispositifs permettent de voir la glycémie en temps
réel, d’autres enregistrent les données pour une analyse future de celles-ci.

ii. Contre-régulation physiologique

!
Chez un individu en santé, une baisse du glucose sanguin déclenche progressivement une
multitude de mécanismes de contre-régulation afin d’assurer le maintien d’une glycémie
normale. Comme première réponse, la sécrétion d’insuline est inhibée (~4,4 mmol/L) afin de
limiter son effet hypoglycémiant (captage du glucose et inhibition de la néoglucogénèse, de la
lipolyse et de la sécrétion du glucagon) (45). Par la suite, l’activation du système
parasympathique, de l’axe sympathoadrénal, puis du système sympathique entraine la
sécrétion de glucagon, de catécholamines (adrénaline, noradrénaline), d’hormone de
croissance et de cortisol (~3,0-3,9 mmol/L), l’apparition de symptômes autonomes (~3,3
mmol/L), puis neuroglucopéniques (~2,8 mmol/L) (45-47). Une interaction complexe entre les
systèmes nerveux central et périphérique s’ajoute aux nombreux mécanismes qui
préviennent l’hypoglycémie.

Chez les patients atteints de DbT1, ces mécanismes de contre-régulation de la glycémie sont
altérés. La perte des cellules beta du pancréas cause l’absence d’autorégulation de la
sécrétion d’insuline en fonction de la glycémie. Lors d’une chute de la glycémie, l’insuline
exogène injectée continue à être absorbée passivement et à agir comme agent
hypoglycémiant. Par le fait même, la sécrétion de glucagon est inhibée. La réponse du
glucagon à l’hypoglycémie peut d’ailleurs être diminuée très tôt dans le cours de la maladie
(48). En outre, l’activation des mécanismes de régulation par les systèmes nerveux central et
périphérique est diminuée ou absente. La sécrétion hormonale de même que les symptômes
d’hypoglycémie peuvent survenir à des seuils plus bas que la normale (45, 47). Un contrôle
glycémique strict (faible HbA1c), une neuropathie, le sommeil et l’activité physique
contribuent à la détérioration des mécanismes de contre-régulation de la glycémie. La
survenue d’hypoglycémies exacerbe aussi l’altération de la contre-régulation glycémique
(40, 49, 50). Ce phénomène est nommé le défaut d’activation autonome associé aux
hypoglycémies (hypoglycemia-associated autonomic failure) représenté par le schéma 4
(51). L’altération de la perception des hypoglycémies (unawareness hypoglycemia) est une

!
14!
composante de ce syndrome. Elle a été rapportée chez 20 à 58 % des patients et est
associée à un risque augmenté d’hypoglycémie sévère (52-55).

Bref, chez les patients atteints de DbT1, la perte de réponses physiologiques ne permet pas,
d’une part, de solliciter les voies neuroendocrines qui favorisent l’augmentation de la
glycémie, et d’autre part, ne permet pas aux patients de mettre en place les mesures
correctives nécessaires pour limiter une baisse plus importante de la glycémie.

!
15!
iii. Épidémiologie, étiologie et conséquences

Fréquence des hypoglycémies

L’hypoglycémie sévère survient de 0,6 à 3,2 fois par personne-année (54-57) et une
fréquence de 1 à 4 épisodes modérés par semaine est généralement rapportée par les
patients (58-60). Les HN représentent une part importante de ce fardeau avec plus de la
moitié des épisodes sévères qui surviennent durant le sommeil (12). Des épisodes modérés
ont été identifiés avec une fréquence variant de 9 à 33 % des nuits avec une durée moyenne
de 53 à 98 minutes (61-64).

Facteurs de risque d’hypoglycémie

Chez les patients atteints de DbT1, l’hypoglycémie est secondaire à un excès relatif ou
absolu d’insuline couplé à des mécanismes de contre-régulation de la glycémie défectueux
(58). L’excès d’insuline peut être causé par le profil d’action de l’insuline exogène dont la
pharmacocinétique est imparfaite. Par exemple, l’insuline basale à action intermédiaire NPH
présente un pic d’action qui augmente le risque d’hypoglycémie 4 à 6 heures après l’injection,
soit dans la nuit lorsqu’elle est administrée au coucher (65). Les doses d’insuline prandiale
doivent quant à elles être adaptées aux glucides qui sont consommés (31), mais certains
facteurs peuvent influencer la réponse glycémique (ex. index glycémique (66), contenu en
lipides et protéines (67, 68)). Un mauvais ajustement de ces doses peut entrainer une
hyperinsulinémie et en conséquence, une hypoglycémie (11).

La pratique d’activité physique cause une augmentation de la sensibilité à l’insuline

accompagnée d’une augmentation de l’utilisation du glucose (69). Au moment de l’exercice,
le corps met normalement en branle un ensemble de mécanismes pour assurer le maintien
d’une glycémie normale. Notamment, la baisse physiologique de sécrétion d’insuline et la
stimulation des hormones hyperglycémiantes permettent d’ajuster la production hépatique de
glucose pour compenser l’utilisation accrue du glucose par le muscle. L’intensité et la durée
de l’activité physique influencent grandement la réponse métabolique. Une activité
d’endurance requiert davantage de glucose alors qu’un exercice très intense génère une
activation similaire à celle qui survient lors de stress accru et prédispose à une augmentation

!
16!
transitoire de la glycémie. Même chez des individus en santé, l’ingestion de glucides peut
être nécessaire lors d’activités intenses et prolongées pour assurer un apport suffisant en
glucose au muscle. Après l’exercice, la glycémie reste stable grâce à un maintien prolongé
de la production hépatique de glucose qui va permettre aux muscles de reconstituer leurs
réserves de glycogène.

Chez les patients atteints de DbT1, le maintien d’un équilibre glycémique lors d’activité
physique est précaire en raison de l’altération des mécanismes de régulation de la glycémie
et des besoins augmentés en glucose. Dans la mesure où il n’existe pas de baisse
physiologique de l’insuline, l’utilisation musculaire de glucose est exacerbée (effets combinés
de l’exercice et de l’hyperinsulinémie relative) et la production hépatique de glucose est
inhibée. Le risque d’hypoglycémie peut être augmenté jusqu’à 6 à 15 heures après l’activité
physique (70, 71). Par conséquent, l’exercice augmente le risque d’HN (72). Divers
ajustements des apports alimentaires, des doses d’insuline prandiale et basale (34, 35), le
moment, le type et l’intensité de l’activité physique (36, 73, 74) permettent de réduire ce
risque.

L’alcool entrave la néoglucogénèse hépatique et réduit ainsi la capacité du foie à réguler la

glycémie en période de jeûne (75). Chez un individu en santé, l’hypoglycémie est prévenue
entre autres par une diminution parallèle de l’utilisation du glucose en présence d’alcool (ex.
augmentation de la résistance à l’insuline) (76, 77). Chez des DbT1, la consommation
d’alcool expose les patients au risque d’hypoglycémie pour plusieurs raisons. Bien que
l’alcool entraîne normalement une augmentation des hormones hyperglycémiantes (76), cet
effet n’est pas observé en période d’hypoglycémie (77). Au contraire, certaines données
suggèrent que l’alcool entrave la contre-régulation de la glycémie chez les personnes
diabétiques (78, 79). Avec une consommation d’alcool en soirée, le risque d’hypoglycémie
est augmenté tardivement, soit le lendemain matin (78, 80). Lorsque l’alcool est consommé
avec un repas, le contrôle glycémique n’est toutefois pas affecté à court terme (81, 82),
probablement grâce à la glycogénolyse qui peut compenser la baisse de la néoglucogénèse.
Par contre, l’état d’ivresse peut diminuer les fonctions cognitives, altérer le jugement, exposer
les patients à des comportements à risque et réduire leur capacité à percevoir les symptômes
d’hypoglycémie (83-85). Même avec une sécrétion hormonale conservée, une consommation
d’alcool modérée peut réduire la perception des hypoglycémies (86)

!
17!
En bref, ce sont 87 % des épisodes hypoglycémiques qui ont été associés à des
comportements inhabituels (dose d’insuline plus importante, apport alimentaire moindre et
plus d’activité physique qu’à l’habitude) (87). D’autres facteurs tels que le stress et les
infections affectent la glycémie et complexifient les ajustements du traitement pouvant
exposer le patient au risque d’hypoglycémie. Les principaux facteurs de risque connus
d’hypoglycémie dans le DbT1 et le DbT2 (patients prenant des sulfonylurés ou de l’insuline)
sont présentés dans le tableau IV.

Tableau IV Facteurs de risque d’hypoglycémie

Facteurs de risque chez les DbT1 Facteurs de risque chez les DbT2
Adolescence Personnes âgées
Enfants qui ne sont pas en mesure de
Faible littératie, insécurité alimentaire
détecter ou de traiter l’hypoglycémie
HbA1c <6,0 % HbA1c élevée
Longue durée du diabète Durée de l’insulinothérapie
Antécédent d’hypoglycémie sévère Atteinte cognitive sévère
Non perception des hypoglycémies Atteinte rénale
Neuropathie autonome Neuropathie

©Association canadienne du diabète, 2013

Le risque augmenté d’hypoglycémie associé à l’ensemble de ces facteurs persiste durant la

nuit, une période durant laquelle le patient est à jeun, sans autosurveillance de la glycémie et
avec une altération des mécanismes de contre-régulation de la glycémie exacerbée par le
sommeil. À cela s’ajoute les besoins variables en insuline la nuit (88) et selon l’âge (89).
Toutes les composantes sont ainsi présentes pour augmenter le risque d’hypoglycémie
durant cette période, le risque qu’elle passe inaperçue, qu’elle soit prolongée et qu’elle
progresse en sévérité. Pour ces raisons, l’HN représente une part importante du fardeau des
hypoglycémies.

!
18!
 Conséquences des hypoglycémies

La principale conséquence aigue de l’hypoglycémie sévère est la déficience en glucose au

cerveau qui se manifeste par des symptômes neuroglycopéniques : une atteinte cognitive,
des convulsions, un coma, et dans les cas les plus sévères, par la mort. À plus long terme,
des épisodes récurrents sont associés à diverses atteintes cognitives chez les enfants (90),
d’où les objectifs glycémiques moins rigoureux visant à éviter toute hypoglycémie dans cette
population de DbT1 (11). Chez les adultes, bien qu’elles soient associées à des symptômes
neurologiques, l’impact des hypoglycémies sur les fonctions cognitives à long terme n’est pas
démontré (91, 92). L’étude DCCT suggère que l’impact de l’hyperglycémie est plus délétère
que celui de l’hypoglycémie sur les fonctions cognitives (92).

Les symptômes sont le principal inconvénient à court terme de l’hypoglycémie légère à

modérée. Ils sont incommodants pour les patients et peuvent entraver les tâches
quotidiennes (ex. conduite automobile) et le travail (ex. productivité) (13-15, 60, 93). Les
hypoglycémies ont aussi des répercussions psychosociales, incluant un impact sur
l’entourage et la relation que les patients entretiennent avec leurs pairs (stigmatisation,
conflits et inquiétudes concernant la gestion de la maladie) (94-96). La peur des
hypoglycémies et l’anxiété associée peuvent compromettre la qualité de vie et le contrôle
glycémique (97, 98). Certains patients maintiennent volontairement un glucose sanguin plus
élevé pour éviter de tels épisodes (18, 19). Par conséquent, les bénéfices à long terme du
traitement intensif sont amoindris. La crainte des hypoglycémies a aussi été identifiée comme
étant la principale barrière pour la pratique d’activité physique (99).

En outre, de plus en plus de données émergent de la littérature quant à l’association entre les
hypoglycémies et des facteurs de risque cardiovasculaire : dysfonction endothéliale,
marqueurs inflammatoires et d’athérosclérose (20, 22, 100). La majorité de ces associations
ont toutefois été observées dans des conditions artificielles ou à très court terme et le lien de
causalité reste à établir. Des hypoglycémies fréquentes chez des individus à risque
pourraient aggraver ou précipiter l’apparition de complications vasculaires. Ces associations
sont d’autant plus inquiétantes qu’elles ont été observées chez des enfants (21). Dans les
études d’envergure DCCT et EURODIAB, l’hypoglycémie sévère n’était toutefois pas
associée aux complications microvasculaires (101), aux facteurs de risque ou aux

!
19!
évènements cardiovasculaires (102). À l’opposé, une analyse rétrospective des données d’un
registre national a démontré une prévalence plus importante de maladies cardiovasculaires
parmi les patients avec des antécédents d’hypoglycémie sévère (103). Bref, plus d’études
sont nécessaires pour déterminer l’impact à long terme des hypoglycémies, même
modérées, sur le risque cardiovasculaire.

Lorsqu’elle survient la nuit, l’hypoglycémie a des conséquences sur le sommeil et sur le bon
fonctionnement des patients le jour suivant. Davantage d’absentéisme, une moins grande
productivité et plus de fatigue ont été rapportés les lendemains d’HN non-sévère (13, 15,
104). Par ailleurs, une des conséquences rare, mais importante de l’hypoglycémie survenant
la nuit est le dérèglement du rythme cardiaque associé au syndrome de mort subite (23-26).
En plus de son rôle potentiel dans ces cas de mort subite, l’hypoglycémie serait responsable
de 4 à 10 % des décès chez les patients DbT1 (39). Dans une étude rétrospective, les
patients ayant présenté une hypoglycémie sévère dans les 5 dernières années étaient 3,4
fois plus à risque de mortalité (105). En plus du fardeau quotidien que représentent les
hypoglycémies, de tels épisodes exposent donc les patients à un risque augmenté de
maladies cardiovasculaires et de mortalité.

!
20!
CHAPITRE III – PRÉVENTION DES HYPOGLYCÉMIES

i. Approche générale de prévention des hypoglycémies

!
Comme stratégie de première ligne pour la gestion des hypoglycémies, l’ensemble des
aspects suivants doivent faire l’objet d’éducation auprès des patients et doivent être discutés
lors des visites médicales (11, 58) :

 Reconnaissance des hypoglycémies

 Symptômes
 Autosurveillance de la glycémie
 Traitement adéquat des hypoglycémies
 Types et quantité de glucides
 Prévention
 Identifier les patients les plus à risque et les situations les plus à risque
 Doses d’insuline adéquates
o Insuline prandiale en fonction des glucides aux repas
o Ajustements en fonction de la glycémie au lever (insuline basale)
o Ajustements lors d’activité physique (insuline basale et prandiale)
o Ajustements en fonction de la glycémie préprandiale (insuline basale et
prandiale, apports alimentaires supplémentaires)
 Choix d’insulines avec un plus faible risque d’hypoglycémie (analogues rapide
ou basal) ou d’une thérapie par pompe (voir section ii du présent chapitre)
 Cibles glycémiques individualisées (ex. moins strictes en présence
d’hypoglycémies sévères répétées)

Le programme d’éducation Dose Adjustment for Normal Eating (DAFNE) est inspiré d’un
programme d’éducation de groupe de 5 jours dont l’étude remonte aux années 1980 (106). Il
intègre les notions de traitement intensif du diabète avec un accent mis sur l’ajustement des
doses d’insuline en fonction des choix alimentaires pour favoriser la confiance des patients
en leurs compétences, leur autonomie dans la gestion du diabète et pour leur permettre
d’adopter des habitudes de vie et des horaires flexibles. Son efficacité pour améliorer le

!
contrôle glycémique sans augmenter le risque d’hypoglycémie sévère est démontré (107).
Or, malgré ces bénéfices, l’hypoglycémie demeure une préoccupation pour les patients et
une barrière au maintien à long terme de l’amélioration de l’équilibre glycémique (19). Dans
tous les cas, les cibles d’intervention et le traitement doivent être individualisés. Un suivi de la
fréquence, de la sévérité, des symptômes et du traitement des hypoglycémies identifiées par
le patient devrait être assuré à chaque visite médicale. Pour certains patients, il est judicieux
de viser temporairement des cibles glycémiques plus hautes pour favoriser l’absence
d’hypoglycémie, puisque l’éviction de tels épisodes permet d’éliminer le défaut d’activation
autonome associé aux hypoglycémies et de rétablir la perception des symptômes (108).

Dans le jour, de bonnes pratiques d’autosurveillance de la glycémie permettent de réagir aux

fluctuations de la glycémie et ainsi d’éviter les épisodes hypoglycémiques sévères. Ce n’est
toutefois pas le cas durant la nuit. Des stratégies préventives spécifiques à cette période de
la journée s’ajoutent donc à l’approche générale recommandée.

ii. Approches pharmacologiques et technologies pour la prévention des

hypoglycémies nocturnes
!
En présence d’HN réfractaires aux stratégies de prévention traditionnelles, il peut être
bénéfique de changer l’insuline basale. La première option pharmacologique est l’usage
d’analogues de l’insuline à action prolongée (Glargine et Detemir) qui réduit significativement
les HN (~30 %) comparativement à l’insuline à action intermédiaire de type NPH (109). Si les
hypoglycémies persistent avec un schéma basal-prandial utilisant des analogues de
l’insuline, il est suggéré de considérer un traitement avec une pompe à insuline qui permet un
ajustement plus fin des débits d’insuline basale (11). L’analogue de l’insuline à action ultra
prolongée Degludec a nouvellement été introduit sur le marché européen. Avec un profil
d’action stable qui dure plus de 42 heures, l’insuline Degludec a démontré un risque moindre
d’HN que l’insuline Glargine (110). Avant sa mise en marché en Amérique du Nord, des
études additionnelles pour établir son innocuité sont toutefois planifiées.

Les CGMS offrent une autosurveillance de la glycémie plus précise (tendances de la

glycémie, profil glycémique nocturne, etc.) que les mesures capillaires qui informent
seulement de la glycémie à un moment donné. D’une part, les professionnels de la santé

!
22!
peuvent utiliser l’analyse des résultats de CGMS dans le cadre de suivis médicaux avec le
patient pour identifier des cibles d’intervention (11). D’autre part, un CGMS avec une mesure
fournie en temps réel (RT-CGMS) peut être utilisé quotidiennement par les patients. Cette
option est généralement accessible aux patients qui utilisent une pompe à insuline. L’étude
d’envergure du Juvenile Diabetes Research Foundation (JDRF) a démontré une amélioration
du contrôle glycémique avec l’usage régulier de tels outils (111), mais les HN sont
demeurées fréquentes et prolongées, soit durant 8,5 % des nuits (62). Jumelés à une pompe
à insuline, certains dispositifs de lecture en continu du glucose offrent une fonction d’alerte
lorsque la glycémie tend à diminuer sous un seuil à risque prédéfini par le patient et son
médecin. De cette façon, les patients peuvent prendre les mesures nécessaires pour prévenir
l’hypoglycémie ou la corriger rapidement : consommer des glucides, arrêter ou réduire le
débit de la pompe à insuline (112). En théorie, cette stratégie est particulièrement utile chez
les patients qui ne ressentent plus les symptômes d’hypoglycémie ou durant la nuit.
Toutefois, il est fréquent que les patients ne répondent pas aux alertes qui surviennent (113).
Une fonction de suspension automatique de l’infusion d’insuline lorsque la glycémie chute
permet de contrer ce problème. La fréquence des HN a été réduite de 0,45 à 0,34 épisode
par jour comparativement à l’utilisation d’un CGMS avec la fonction d’alerte seulement (114).
Cette fréquence correspond tout de même à plus de deux épisodes par semaine. Les
avancées technologiques ont donc le potentiel de limiter le fardeau de l’HN, mais certaines
lacunes limitent leur efficacité (précision et délai de la mesure du glucose, fausses alarmes,
adhésion à l’utilisation, etc.) (115). De plus, ces outils de surveillance de la glycémie ne sont
pas encore accessibles à la majorité des patients, principalement en raison de leur coût. Par
ailleurs, plusieurs études sont en cours afin de développer un pancréas artificiel : CGMS
jumelé à une pompe à insuline auquel un algorithme décisionnel est intégré afin d’assurer
une boucle de rétroaction automatique pour l’ajustement des débits d’insuline. Cette
technologie prometteuse permettrait d’alléger le fardeau de la gestion du diabète; elle semble
être associée à une baisse significative du risque d’hypoglycémie, mais en est encore au
stade expérimental.

La terbutaline a été étudiée comme composante pouvant prévenir l’hypoglycémie. Il s’agit

d’un agoniste des récepteurs beta-adrénergiques qui stimule la production hépatique de
glucose. L’administration de 5 mg par voie orale au coucher a permis de réduire
significativement l’hypoglycémie la nuit, mais cet usage a été associé à des effets

!
23!
secondaires indésirables significatifs, soit une augmentation de la fréquence cardiaque et des
hyperglycémies (116-118). Les mêmes observations ont été rapportées lorsqu’elle a été
étudiée pour prévenir les hypoglycémies associées à l’activité physique (35). À ce jour, cette
option est donc écartée des stratégies efficaces et inoffensives de prévention des HN.

Enfin, deux différents inhibiteurs de l’alpha-glucosidase (l’acarbose et la voglibose) ont été

étudiés puisqu’ils ralentissent la digestion et l’absorption des glucides. Combinés à une prise
alimentaire en soirée, ils pourraient favoriser un apport soutenu en glucose. Malgré un effet
bénéfique observé pour favoriser un meilleur contrôle glycémique (119), il n’existe pas de
démonstration de leur efficacité pour réduire l’hypoglycémie la nuit et peuvent causer des
inconforts, notamment gastro-intestinaux (117, 119, 120).

En somme, les avancées technologiques et biomédicales n’ont pas encore permis d’éliminer
le fardeau des HN. Dans ce contexte, il est nécessaire d’étudier les approches simples et peu
coûteuses pour aider les patients. Pour ce faire, une bonne compréhension des facteurs qui
affectent le risque d’HN et le développement de preuves scientifiques pour supporter les
meilleures stratégies préventives sont essentielles.

iii. Approche nutritionnelle et hypoglycémie nocturne

!
L’Association canadienne du diabète stipule que :

« Adding bedtime snacks may be helpful to prevent nocturnal hypoglycemia among

those (individuals) taking NPH as the basal insulin or in those individuals at high risk of
severe hypoglycemia (regardless of insulin type), particularly when bedtime plasma
glucose levels are <7.0 mmol/L. » (11)

Ni l’American Diabetes Association ni l’American Association of Clinical Endocrinologists

n’émettent de recommandation concernant cette pratique (30, 121). Il n’existe aucune
recommandation spécifique sur la composition optimale de la collation HS ni pour les patients
qui sont traités avec des analogues de l’insuline ou une pompe à insuline. De ce fait, il
n’existe aucun consensus sur la meilleure pratique à adopter dans un contexte
d’insulinothérapie intensive avec des analogues de l’insuline. La recension des écrits
résumée ci-après a permis de mettre en lumière l’hétérogénéité des données scientifiques,
les populations étudiées principalement pédiatriques, les échantillons de petite taille, et les

!
24!
lacunes méthodologiques de ces vieilles études. Les études menées dans des populations
de DbT1 avec des traitements contemporains sont presque inexistantes. Face aux patients,
les professionnels de la santé se retrouvent donc présentement devant l’obligation de baser
leur pratique sur leur expérience plutôt que d’adopter une médecine basée sur des données
probantes. Il peut en résulter des incohérences entre les différents professionnels de la santé
et de la confusion pour les patients.

Are Bedtime Nutritional Strategies Effective in Preventing Nocturnal Hypoglycemia

in Type 1 Diabetic Patients? A Review

Katherine Desjardins, Anne-Sophie Brazeau, Irene Strychar, Rémi Rabasa-Lhoret

Soumis au journal Diabetes Obesity and Metabolism le 29 mars 2013 et actuellement en

révision (manuscrit, annexe I)

Résumé de l’article de recension des écrits

La prise d’une collation HS a d’abord été étudiée dans le cadre d’un traitement conventionnel
du diabète, avec des insulines régulières, lentes et intermédiaires. La prise de collations
faisait alors partie d’un plan alimentaire fournissant des apports réguliers en glucides. Dans
ce contexte, quelques études ont démontré que l’ajustement de la grosseur de la collation en
fonction de la glycémie au moment du coucher permettait de réduire le risque d’HN (122-
125). Plusieurs lacunes méthodologiques limitent la validité interne de ces études. De plus,
ces résultats ne sont plus adaptés aux traitements actuels du diabète.

L’étude plus récente et avec une forte méthodologie de Kalergis et al. a démontré qu’une
collation HS était efficace pour prévenir l’HN dans un cadre contrôlé chez des DbT1 traités
intensivement principalement avec de l’insuline basale NPH. La prise d’une collation HS dite
standard (source de glucides et de protéines) a permis d’éliminer les HN, mais était inutile
lorsque la glycémie au coucher était >10,0 mmol/L (125).

!
25!
Dans plusieurs études, une augmentation des hyperglycémies nocturnes ou au lever a été
rapportée avec la prise d’une collation HS (125-129). Aucune donnée n’existe sur l’effet à
long terme de cette observation sur le contrôle glycémique. Chez des patients traités avec
des insulines modernes, les trois seules études disponibles ne fournissent aucune preuve
scientifique sur l’utilité de la collation HS (117, 128, 130). La plus importante, par Raju et al.,
a démontré que la prise d’une collation HS standard (source de glucides et de protéines) ne
faisait que retarder la survenue d’hypoglycémie dans la nuit, mais la fréquence demeurait la
même que sans collation HS dans un contexte contrôlé. L’imprécision du texte des lignes
directrices de pratique clinique de l’Association canadienne du diabète reflète donc une faible
littérature scientifique, avec quelques évidences de l’utilité de la collation HS pour les patients
traités avec l’insuline NPH.

Par ailleurs, bien que les glucides soient le principal déterminant de la glycémie
postprandiale, diverses sources de nutriments ont été suggérées pour prévenir une chute de
la glycémie durant la nuit. L’amidon de maïs cru (AMC), a été proposé comme supplément à
la collation HS, puisqu’il s’agit d’un glucide complexe dont la digestion et l’absorption sont
prolongées (131, 132) et qu’il est utilisé pour la prévention des hypoglycémies chez les
patients avec un défaut d’entreposage du glycogène (133). L’ajout d’AMC à la collation HS a
permis de réduire la survenue d’HN comparativement à un placebo ou à une collation
habituelle seule (126, 127, 132, 134, 135). Or, ces résultats ont été obtenus principalement
dans des populations pédiatriques et à partir d’une seule mesure de la glycémie capillaire par
nuit. Dans les études contrôlées chez l’adulte, la collation contenant de l’AMC n’était pas
supérieure à une collation standard pour la prévention de l’HN (117, 125).

Dans le but de fournir un substrat pour la néoglucogénèse et pour stimuler la sécrétion du

glucagon, l’ingestion de l’acide aminé alanine avec du glucose a été associée à une
fréquence moindre d’HN. Basée sur les mêmes mécanismes, une collation HS riche en
protéines, de façon similaire à une collation standard, a permis de prévenir l’HN lorsque la
glycémie au coucher était <10,0 mmol/L. Cependant, elle entrainait une élévation marquée
de la glycémie durant la nuit lorsqu’elle était prise avec une glycémie au coucher >10,0
mmol/L (125). Par ailleurs, bien qu’un apport en lipides puisse ralentir la vidange gastrique,
une collation HS riche en lipides n’a pas été associée à un risque moindre d’HN qu’une
collation faible en lipides (128).

!
26!
En somme, les connaissances scientifiques concernant l’efficacité et l’innocuité d’une
collation HS pour prévenir l’HN sont insuffisantes pour établir des recommandations et ce,
principalement chez les individus traités avec des analogues de l’insuline. En fait, les
quelques études menées parmi les patients traités avec des analogues de l’insuline tendent à
démontrer l’absence d’effet protecteur de la collation HS. La validité de ces résultats dans
des conditions de vie courante doit toutefois être confirmée. Or, mener une étude
d’intervention à la maison, avec un groupe d’intervention sans prise de collation HS pourrait
difficilement se justifier éthiquement considérant les risques d’hypoglycémie auxquels les
patients seraient exposés. Comme première étape pour mieux comprendre cette
problématique, nous avons donc mené une étude d’observation dans un contexte de vie
courante chez des adultes traités intensivement avec des analogues de l’insuline afin de
décrire l’état de la situation.

!
27!
CHAPITRE IV – OBJECTIFS DE L’ÉTUDE

Dans le cadre d’une étude observationnelle transversale auprès de 100 adultes atteints de
DbT1 traités avec des analogues de l’insuline, nos objectifs étaient de :

1. Déterminer si une prise alimentaire en soirée est associée à la survenue d’HN modérées;
1.1. Déterminer si l’apport en nutriments en soirée est associé à la survenue d’HN
modérées (énergie, glucides, fibres alimentaires, protéines, lipides);
1.2. Identifier les variables confondantes de l’association entre une prise alimentaire
en soirée et la survenue d’HN modérées.

2. Identifier des facteurs associés à la survenue d’HN modérées;

2.1. Caractéristiques des patients : durée du diabète, HbA1c, type de traitement du
diabète (multiples injections versus pompe à insuline), dose d’insuline
quotidienne, indice de masse corporelle;
2.2. Variables qui varient d’un jour à l’autre : niveau d’activité physique, glycémie au
coucher et consommation d’alcool.

Contribution de l’étudiant
Le projet « Facteurs associés aux hypoglycémies nocturnes chez les adultes diabétiques de
type 1 » a d’abord été développé pour répondre à ces objectifs de recherche. Étant le sujet
de ma maîtrise, j’ai assuré presqu’en totalité la coordination du projet; j’ai contribué à rédiger
le protocole de recherche, travaillé sur trois demandes de fonds pour en assurer le
financement, effectué le recrutement et la collecte de données de la majorité des patients, et
fait la saisie et l’analyse des données présentées ci-après. Pour ces tâches, j’ai été épaulée
par Anne-Sophie Brazeau, Dr Rémi Rabasa-Lhoret et Dr Irene Strychar. Catherine Leroux a
pris la relève du recrutement et de la collecte de données pour poursuivre le projet et
l’analyse de données afin de répondre à des objectifs secondaires. Dans le cadre de cette
maîtrise, j’ai rédigé un manuscrit de recension des écrits (en révision) et un manuscrit original
(prêt à être soumis). De plus, j’ai présenté les résultats issus de ce projet dans le cadre d’un
congrès national, d’un congrès international, dans plusieurs évènements locaux et lors d’un
café scientifique destiné au grand public. Finalement, j’ai rédigé un article destiné aux
professionnels de la santé sur les thèmes de l’hypoglycémie et du surpoids chez les DbT1.

!
CHAPITRE V – MÉTHODOLOGIE

Les résultats présentés dans ce mémoire ont été collectés dans le cadre du projet « Facteurs
associés aux hypoglycémies nocturnes chez les adultes diabétiques de type 1 ». Il s’agit
d’une étude dont le recrutement a atteint à ce jour plus de 120 participants et qui a permis de
caractériser une population adulte de patients DbT1 (profils biomédical, glycémique,
anthropométrique, psychosocial, etc.). La méthodologie présentée ci-après se limite aux 108
premiers patients inclus dans l’étude et aux mesures ayant permis de répondre aux objectifs
du présent mémoire.

i. Approbation éthique et consentement

Le protocole de recherche a été soumis et accepté par les comités d’éthique de la recherche
de l’Institut de recherches cliniques de Montréal (IRCM) et du centre de recherche du Centre
Hospitalier de l’Université de Montréal (CHUM). Un renouvellement éthique a été effectué
auprès des deux institutions pour poursuivre le projet conformément aux exigences éthiques.
Les patients ont lu et signé le formulaire de consentement avant toute collecte de données.

ii. Sujets et recrutement

Le recrutement de 108 participants a été effectué grâce à des stratégies de

recrutement variées :

 Collaboration avec des nutritionnistes cliniciens et des endocrinologues des cliniques

externes et des centres de jour du diabète du CHUM et de l’IRCM pour l’identification
des sujets pressentis dans le cadre de visites de routine;
 Lettre d’invitation à participer à un projet de recherche envoyée à plus de 150 patients
ayant participé à d’autres projets de recherche dans le cadre desquels ils ont
consentis à être contactés pour des études ultérieures;
 Collaboration avec Diabète Québec qui a affiché une lettre d’invitation pour participer
au projet sur leur page Facebook.

!
Critères d’inclusion :
 Homme et femme de ≥18 ans
 Diagnostic de DbT1 depuis ≥6 mois
 Insulinothérapie intensive avec de multiples injections d’insuline ou une pompe à
insuline avec des analogues de l’insuline
 Être apte à donner un consentement éclairé

Critères d’exclusion :
 Antécédents d’hypoglycémies sévères dans les 3 derniers mois
 ≥3 hypoglycémies sévères dans les 12 derniers mois
 Grossesse
 Incapacité mentale, refus ou barrières linguistiques pouvant affecter la compréhension
adéquate ou la coopération à l’étude

La taille de l’échantillon visée (n=100) a été établie en fonction de la règle générale acceptée
dans le cadre d’études d’observation qui vise un minimum de 10 sujets par variable étudiée.
Le recrutement d’un minimum de 25 sujets sous pompe à insuline était visé afin de permettre
une analyse dans les sous-groupes de traitement.

iii. Déroulement de l’étude

Le projet incluait deux visites à l’IRCM :

Visite 1 (Durée approximative : 01 :30)

 Explication et signature du formulaire de consentement
 Visite médicale (vérification des critères d’inclusion, histoire médicale et traitement)
 Prise de sang (HbA1c)
 Questionnaires :
 Données sociodémographiques et histoire médicale
 Perception des hypoglycémies: questionnaire adapté de Clarke et al. (136)
 Mesure du poids et de la taille, et calcul de l’indice de masse corporelle (IMC)
 Explication du journal alimentaire et du journal de glycémies
 Installation et explication du CGMS

!
30!
  Installation et explication du moniteur d’activité physique

Visite 2 (Durée approximative : 01 :00) Entre 3 à 7 jours suivant la visite 1

 Retour et révision du journal alimentaire
 Retour du journal de glycémies
 Retour du moniteur d’activité physique
 Retour du CGMS

iv. Outils de mesure et variables

Lecteur de glucose en continu

Le CGMS (MiniMed Gold, Medtronic) mesure le glucose interstitiel (GI) toutes les 5 minutes.
Le cathéter sous-cutané du capteur de glucose a été inséré au niveau de l’abdomen ou du
haut de la fesse. Il est relié à un moniteur qui enregistre les données de GI. La précision des
mesures du GI a été assurée par au moins 3 calibrations/jour à partir de mesures de la
glycémie capillaire comme valeurs de référence. Les données obtenues fournissent un profil
glycémique détaillé pendant 72 heures consécutives. Les données de CGMS ont été
analysées à partir du logiciel GStat (University of Cambridge, Royaume-Uni) qui a permis
d’obtenir la fréquence et la durée des hypoglycémies, le pourcentage de temps dans les
valeurs normales, en hypoglycémie (<3,9 mmol/L) et en hyperglycémie (>8,0 mmol/L).
L’hypoglycémie nocturne a été définie par la mesure d’au moins 3 mesures consécutives du
GI <3,9 mmol/L, soit au moins 15 minutes entre 00 :00 et 06 :00. L’analyse des
hypoglycémies définies par des seuils <3,3 mmol/L et <2,8 mmol/L a été effectuée à des fins
de comparaison avec d’autres études utilisant ces seuils. La glycémie au coucher a été
définie par le GI mesuré 3 heures après le souper, selon l’horaire respectif de chaque
participant.

Moniteur d’activité physique

Le moniteur d’activité physique (SenseWear Pro 3 Armband, HealthWear Bodymedia, États-

Unis) est installé au niveau du triceps du bras droit; il permet d’évaluer objectivement les

!
31!
différentes composantes de la dépense énergétique (dépense énergétique totale, dépense
énergétique liée à l’activité physique) et de quantifier le niveau quotidien d’activité physique.

Niveau d’activité physique (NAP) = Dépense énergétique totale mesurée/

Dépense énergétique de repos estimée

La précision de ce moniteur d’activité physique pour estimer la dépense énergétique a été

validée en comparaison avec la mesure de référence : le test de l’eau doublement marquée
(137-139). Un NAP ≥1,7 a été défini comme étant actif (140).

Journal alimentaire et des doses d’insuline

Selon une procédure standardisée dans l’équipe, les instructions pour compléter le journal
alimentaire durant 3 jours ont été fournies aux participants à la première visite. Le journal a
été révisé avec le participant par un nutritionniste à la seconde visite. L’analyse des données
alimentaires a été effectuée à partir du logiciel Food Processor SQL (ESHA Research, États-
unis) et de la base de données du Fichier canadien sur les éléments nutritifs (2007).
L’analyse du contenu en énergie, glucides, fibres alimentaires, protéines, lipides et en alcool
a été effectuée. Un apport alimentaire en soirée a été défini comme étant tout apport
alimentaire entre la fin du souper et le coucher, avec un contenu minimal de 40 kcal (excluant
l’énergie provenant de l’alcool), basé sur la quantité de glucides pouvant avoir un effet
significatif sur la glycémie, soit ~10 g. La quantité d’alcool consommée par jour (grammes) a
été convertie en nombre de consommation (15 g d’alcool/consommation, basé sur le contenu
moyen en alcool d’une bière (340 ml), d’une coupe de vin (140 ml) ou de 45 ml de divers
spiritueux).

Le journal incluait une section pour noter toutes les informations relatives à l’insulinothérapie
(type d’insuline, doses et ajustements) et à la survenue d’hypoglycémies (sévérité, présence
ou absence de symptômes et glycémie capillaire mesurée). La dose d’insuline totale en
unité/kg de poids corporel par jour a été calculée.

!
32!
 Questionnaires et visite médicale

Les informations relatives au traitement (médication, durée du diabète, complications micro-

et macrovasculaires) et les caractéristiques sociodémographiques des participants ont été
obtenues à partir des dossiers médicaux et d’une visite médicale avec un endocrinologue.
Les questionnaires sur la perception des hypoglycémies ont été adaptés de questionnaires
validés (136).

Échantillon sanguin

Une prise de sang a été effectuée lorsque l’HbA1c n’était pas disponible dans les 3 derniers
mois.

v. Analyses statistiques

Les variables descriptives continues sont présentées en médiane et intervalle interquartile

(interquartile range, IQR, 25e au 75e percentile). Les variables catégorielles sont présentées
en nombres et pourcentages. Les analyses effectuées sont des régressions logistiques avec
un modèle d’équations d’estimation généralisées (generalized estimating equation, GEE)
pour tenir compte des mesures répétées (3 jours) pour chaque sujet. Les résultats des
analyses sont rapportés en rapport de cotes (odds ratio, OR) et intervalle de confiance à
95 %. La variable dépendante d’intérêt est la survenue d’au moins une HN par nuit (oui/non).
La variable indépendante principale est la prise alimentaire en soirée (exprimée par oui/non,
le contenu en énergie (kcal), glucides, protéines, fibres alimentaires et lipides (grammes)).
Des analyses distinctes ont été effectuées pour chaque composante de l’apport alimentaire
en soirée. Des analyses univariées entre l’apport alimentaire en soirée et l’HN ont d’abord
été effectuées. L’identification des variables confondantes a été faite parmi les
caractéristiques des patients (sexe, HbA1c, durée du diabète, type d’insulinothérapie, IMC et
dose d’insuline totale (unité/kg de poids corporel)), et les facteurs « jour », soit ceux qui
varient d’une journée à l’autre chez un même patient (GI au coucher, NAP, consommation
d’alcool). L’injection d’insuline rapide en soirée s’est ajoutée aux variables initialement
étudiées puisque cette pratique s’est avérée fréquente durant l’étude. Les variables
significativement associées à la survenue d’HN dans les analyses univariées ont été

!
33!
identifiées parmi les caractéristiques des patients et les variables « jour » comme des
variables confondantes ayant un effet additif sur la survenue d’HN. De plus, les variables
« jour » qui présentaient une interaction significative avec la prise alimentaire en soirée ont
été identifiées comme variables confondantes ayant un effet modérateur dans la relation
entre l’apport alimentaire en soirée et l’HN.

Des analyses multivariées ont ensuite été effectuées. Le modèle multivarié initial incluait les
variables significativement associées à l’HN en univarié et les variables qui interagissaient
avec la prise alimentaire en soirée. Par la suite, les termes d’interaction avec un p>0,05 dans
le modèle multivarié initial ont été retirés pour obtenir le modèle final. Des analyses ont été
faites par sous-groupes lorsqu’un terme d’interaction demeurait significatif dans le modèle
multivarié final pour faciliter l’interprétation des résultats. Une valeur p<0,05 a été considérée
comme étant statistiquement significative. Le logiciel R a été utilisé pour toutes les analyses
statistiques (R Core Team, v.2.15.2, Autriche).

!
34!
CHAPITRE VI – RÉSULTATS

L’article « Post-dinner dietary intake and nocturnal hypoglycemia among adult patients with
type 1 diabetes » est en rédaction. Le journal pressenti pour publication est le Lancet
Diabetes & Endocrinology.

!
Title: Post-dinner dietary intake and nocturnal hypoglycemia among adult patients with type 1
diabetes

Short running title: Dietary intake and nocturnal hypoglycemia

Author’s name and affiliations:

Katherine Desjardins, RDa,b, Anne-Sophie Brazeau, PhDa, Irene Strychar, PhDb-d, Catherine
Leroux, RDa,b, Véronique Gingras, RD, MsCa,b and Rémi Rabasa-Lhoret, MD, PhDa-b, d-e

a
Institut de Recherches Cliniques de Montréal, Montreal, Quebec, Canada
b
Department of nutrition, Université de Montréal, Montreal, Quebec, Canada
c
University of Montreal Hospital Research Centre (CRCHUM), Montreal, Quebec, Canada
d
Montreal Diabetes Research Center (MDRC), Montreal, Quebec, Canada
e
Division of Endocrinology, Department of Medicine of the Université de Montréal Hospital
Center (CHUM), Montreal, Quebec, Canada

Word count: 3 751

Number of tables: 5
Number of figures: 0

!
36!
Abstract

The objective of this observational study was to determine the association between post-
dinner dietary intake and occurrence of non-severe nocturnal hypoglycemia (NH) in real-life
conditions among patients with type 1 diabetes using insulin analogs as part of intensive
insulin therapy. One hundred patients (median [interquartile range]: age 46.4 [36.0-55.8]
years, A1c 7.9 [7.3-8.6] %) using multiple daily injections (n=67) or insulin pump (n=33) wore
a blinded continuous glucose monitoring system, a motion sensor and completed a food diary
for 72-hours. A total of 282 nights were examined. NH occurred on 28% of the nights, among
54% of the subjects. Lower A1c, longer diabetes duration and lower bedtime glucose value
were associated with an increased NH occurrence. Post-dinner dietary intake (expressed as
yes/no or as the nutrient composition) was not associated with NH occurrence in univariate
analyses. In multivariate analyses, post-dinner carbohydrate intake was positively associated
with NH occurrence (OR [CI]: 1.16 [1.04-1.29] per 5g increase, p=0.008), but only when rapid
insulin was injected in the evening. In contrast, post-dinner protein intake was inversely
associated with NH occurrence (OR [CI]: 0.88 [0.78-1.00] per 2g increase, p=0.048) in the
absence of injection of rapid insulin. These results suggest that current nutritional self-
management of diabetes among patients with type 1 diabetes is not associated with a lower
NH, with a significant moderating role of the injection of rapid insulin in the evening. Further
investigation is needed concerning the usefulness of post-dinner dietary intake, mostly
bedtime snack, in the context of modern insulin therapy.

!
37!
Introduction

In patients with type 1 diabetes, aiming for stringent glycemic control with intensive diabetes
therapy reduces significantly the risk of diabetic complications, but it is associated with an
increased risk of severe (requiring a third party intervention) and non-severe (blood glucose <
4.0 mmol/L) hypoglycemic episodes (1). For both patients and healthcare professionals,
hypoglycemia remains the main barrier to achieve blood glucose targets (2). Night is a period
at high risk for hypoglycemia with more than half of severe episodes occurring during sleep
(1). The absence of self-monitoring of blood glucose, the prolonged fasting state and the
reduced counter-regulatory mechanisms contribute to this increased risk (3). Daytime
physical activity and previous hypoglycemia or hypoglycemia-associated autonomic failure
may also predispose to hypoglycemia overnight (2-4). As an attempt to reduce or prevent
hypoglycemic risk, some patients may voluntarily maintain high blood glucose levels (5, 6),
which increases the risk of long-term complications related to diabetes.

Identification of hypoglycemia as a major barrier for optimal glycemic control has led to the
development of insulin analogs and to an increased use of continuous subcutaneous insulin
infusion (CSII) via an insulin pump. As part of multiple daily injections regimen (MDI), long-
acting insulin analogs present a more flat and stable pharmacokinetic profile than
intermediate-acting insulin (NPH: Neutral Protamin Hagedorn) (7). Otherwise, CSII allows
individualized tailoring of the basal rate to variable requirements (8, 9). With long-acting
insulin analogs, nocturnal hypoglycemia (NH) may be reduced by up to 30% compared to
MDI with NPH insulin (10). Nevertheless, hypoglycemia remains a major problem since
despite these therapeutic strategies, moderate episodes of NH are still occurring during 9 to
33% of the nights (11-14). Even with sensor-augmented insulin pump systems, NH may
occur with a prevalence as high as 0.34 to 0.45 episode per patient per day, with and without
the use of low glucose suspend function (15). Pharmacological and biomedical progress
improved diabetes management, but a good understanding of the numerous factors that
interfere, contribute or could prevent NH are needed to achieve optimal control. One of these
tools is bedtime snack. Literature about the usefulness of the bedtime snack as a preventive
strategy against NH is scarce and heterogeneous. Most studies have been conducted among
pediatric populations and with NPH, Lente or Ultralente insulins which are now rarely used in
most developed countries. Some data supports the effectiveness of a bedtime snack to

!
38!
prevent NH in patients using mostly NPH as basal insulin in controlled conditions (16), but the
only 3 available studies including patients with insulin analogs do not provide evidence-based
data to support any recommendation (17-19). Thus, although the ingestion of carbohydrates
and a source of protein at bedtime is regularly suggested in clinical practice (20), surprisingly
the usefulness and the optimal composition of the bedtime snack is still unclear, especially in
the context of modern treatments (basal insulin analogs or CSII). Indeed, professional
association practice guidelines reflect the gap between usual practice and evidence-based
data. While the Canadian Diabetes Association suggests that a bedtime snack « may be
helpful to prevent nocturnal hypoglycemia among those (individuals) taking NPH as the basal
insulin, or in those individuals at high risk of severe hypoglycemia » (21), neither the
American Diabetes Association nor the American Association of Clinical Endocrinologists
practical guidelines provide recommendations about bedtime snack intake (22, 23). The main
objective of this observational cross-sectional study was to determine if post-dinner dietary
intake is associated with the occurrence of non-severe NH among adults with type 1 diabetes
in real-life conditions. Secondary analyses have been conducted to account for potential
confounding variables.

!
39!
Research Design and Methods

Design and subjects

This is a cross-sectional observational study. Subjects were recruited at the Institut de
Recherches Cliniques de Montréal (IRCM) and at Montreal University Hospital Centre
(CHUM). Inclusion criteria were: aged ≥18 years, type 1 diabetes duration ≥6 months, treated
with CSII using rapid insulin analog (Aspart, Lispro or Glulisine) or MDI using rapid and basal
(Glargine or Detemir) insulin analogs. Exclusion criteria were: severe hypoglycemia (requiring
a third person assistance) during the previous 3 months or ≥ 3 episodes in the previous year,
or ongoing pregnancy. Ethical approval was obtained from the CHUM and the IRCM ethic
review boards and participants provided written informed consent prior to data collection.

Subjects were admitted on two occasions at the IRCM. Weight and height were measured
using standardized procedures and body mass index was calculated (kg/m2). Subjects
completed a questionnaire to identify those with a reduced awareness of hypoglycemia
(adapted from Clarke et al. (24)). An endocrinologist recorded medical history. A blood
sample was drawn to measure glycated hemoglobin (A1c) if it had not been analyzed in the
previous 3 months. During the first visit, a blinded continuous glucose monitoring system
(CGMS gold, Medtronic, Northridge, CA) was installed to analyze glucose profile and a
motion sensor (SenseWear Pro 3 Armband, HealthWear Bodymedia, Pittsburgh, PA, USA)
was placed to measure physical activity. Subjects were instructed how to use the devices
according to manufacturer instructions and how to complete a food diary and insulin dosage
log book during the following 72 hours at home. They were asked to maintain their daily
routine. At the second visit, they brought back the devices and a registered dietitian revised
the food diary with the subjects.

Measures
For an optimal accuracy, the CGMS data were included in analysis if there were at least 3
calibrations per 24-hour and a minimum of 4 hours with available interstitial glucose value
(GV) data between midnight and 06h00. GStat software (University of Cambridge, UK) was
used to calculate NH frequency, which was defined as at least 15 consecutive minutes with
GV <3.9 mmol/L between midnight and 06h00 (25). Bedtime GV was defined as GV
measured 3 hours after dinner. Food diaries were analyzed by a registered dietitian using the

!
40!
Food Processor SQL (ESHA Research, Salem, OR) with the 2007 Canadian Nutrient File
and, if necessary, food label information was added to the database. Post-dinner dietary
intake included any food intake between the end of the dinner and bedtime. A post-dinner
dietary intake (yes versus no) was defined as ≥40 kcal intake based on the equivalent
amount of carbohydrate that could significantly influence blood glucose: ~10 g (26). Post-
dinner dietary intake composition was analyzed in terms of energy (excluding energy from
alcohol), carbohydrate, dietary fiber, protein and fat. Daily alcohol consumption was assessed
in grams and convert into the number of drinks (1 drink considered as 15g of alcohol, which
correspond to the mean alcohol composition of a variety of wine (140 ml), spirituous (45ml)
and beer (340ml)). The insulin dosage logbook was part of the food diary and included the
type, the time and the number of insulin units injected. The number of units of rapid insulin
injected after the dinner and before bedtime was compiled. Physical activity level (PAL)
provided by a validated motion sensor (27) was available for 2 complete days for each
subject. The PAL corresponds to total energy expenditure divided by the estimated resting
energy expenditure, thus providing an objective measure of physical activity during the study.
A day during which patients were qualified as physically active was defined as a PAL ≥1.7
(28).

Statistical analysis
Descriptive data are presented as median and interquartile range for continuous variables
and as number or percentage for categorical variables. All the analyses were binary logistic
regressions with a generalized estimating equation (GEE) model to account for the repeated
measures for each subject. Results are reported as odds ratio (OR) with 95% confidence
intervals (CI). The dependent variable of interest is the occurrence of at least one
hypoglycemia during the night (yes versus no). The main independent variable is the post-
dinner dietary intake (expressed as yes versus no, the energy, carbohydrate, protein, dietary
fiber or fat content). Distinct analyses were performed for each of the post-dinner dietary
intake components. Univariate analyses between post-dinner dietary intake and NH were first
made. Other factors investigated as confounding variables include patients’ characteristics
(gender, A1c, diabetes duration, insulin treatment (MDI versus CSII), body mass index and
daily insulin dose (unit/kg of bodyweight)), and day-related factors (bedtime GV, PAL, the
injection of post-dinner rapid insulin and the alcohol consumption). Antecedent of severe
hypoglycemia was not included as a confounding variable being an exclusion criterion.

!
41!
Significant univariate associations between these variables and NH were identified. In
addition, the simple interactions between post-dinner dietary intake and day-related factors
were examined to identify which variables could moderate the association between post-
dinner dietary intake and NH occurrence. Then, multivariate analyses were performed to
investigate the association between post-dinner dietary intake and NH. The initial multivariate
models were adjusted for variables significantly associated with NH in the univariate
regressions and included the interaction terms identified between post-dinner dietary intake
and day-related factors with p<0.05. The interaction terms with p value >0.05 were excluded
for the final multivariate models. Subgroup analyses were performed when an interaction
term remained statistically significant in the multivariate models to facilitate the interpretation
of the association between dietary intakes and NH. R software was used for statistical
analysis (R Core Team, v.2.15.2, Vienna, Austria).

!
42!
Results

A total of 108 subjects were recruited. Eight subjects were excluded and partial data were
available for 12 patients, leaving 282 evenings and nights available for analysis. Main
reasons for excluding subjects and data were; technical issues, insufficient calibrations of the
CGMS or because patients forgot to inject a dose of basal insulin. One subject was excluded
because he presented a severe hypoglycemic episode during the study. Subjects’
characteristics are presented in table V. This adult cohort covers a wide range of diabetes
duration and glucose control while the type of treatment reflects current Canadian practices.

NH occurred on 28% of the 282 nights (from midnight to 06h00) among 54 subjects. Total
hypoglycemic episodes lasted a median of 114 [51-235] minutes per night. Subjects reported
a NH on only 19 occasions; 61 episodes out of 78 were identified with CGMS but not by the
patients, corresponding to 78% of asymptomatic NH. On two occasions, CGMS failed to
identified nocturnal blood glucose <3.9 mmol/L as measured and reported by the subjects.
The mean overnight GV was 4.7 [3.6-5.6] mmol/L during the nights with NH, as compared to
8.3 [6.4-10.5] mmol/L during the nights without NH. Accuracy of the CGMS GV was
acceptable as reflected by a median relative difference with self-monitoring of capillary blood
glucose of 9.9 [6.5-13.8] %.

Subjects reported a post-dinner dietary intake on 178 out of the 282 occasions (63%) with a
wide range of the nutrient content (table VI). Of these post-dinner dietary intakes, 61 included
the correction for a hypoglycemic event as reported by the subjects. Nearly all subjects (91%)
reported at least one post-dinner dietary intake during the study. Usual dinnertime was 18h30
[17h56-19h24] and post-dinner dietary intake occurred 3 hours later [02h20-03h59]. Bedtime
GV (3 hours post-dinner) was higher in the evening without post-dinner dietary intake
compared to evening with post-dinner dietary intake (table VII). Subjects injected post-dinner
rapid insulin boluses on 23% of the evening, including 17% with post-dinner dietary intake
and 6% without. They also drank alcoholic beverages on 27% of the 282 days and the motion
sensor allowed to classified patients as physically inactive during most days (table VII).

In univariate analyses, post-dinner dietary intake (yes versus no) and any nutrient component
were not associated with the occurrence of NH (table VIII). Secondary analyses were

!
43!
performed to identify variables that may influence the relationship between post-dinner
dietary intake and the occurrence of NH. Among subjects’ characteristics, a lower A1c and a
longer diabetes duration were significantly associated with higher NH occurrence (table IX).
Among the day-related factors, the bedtime GV was inversely associated with NH
occurrence; a lower GV at bedtime was associated with a higher NH occurrence (table IX).

Multivariate models were adjusted for patients’ characteristics and day-related factors that
were statistically significant in univariate logistic regressions. In multivariate models, the only
variable presenting a significant interaction with post-dinner dietary intake (when expressed
as yes versus no, energy, carbohydrate, dietary fiber and protein intake) was the injection of
post-dinner rapid insulin. This interaction showed that the relationship between post-dinner
dietary intake and NH occurrence was different according to the number of units of rapid
insulin injected in the evening. Thus, subgroup analyses are presented (with and without
rapid insulin injection) in order to interpret the association between post-dinner dietary intake
and NH in both situations (table VIII). A larger carbohydrate intake was associated with a
higher occurrence of NH, but only when rapid insulin was injected in the evening. On the
opposite, there was an inverse association between post-dinner protein intake and NH in the
absence of rapid insulin injection. For each 2 grams increase of protein intake, there was 1.13
times less NH. There was no significant association with the other nutrients examined.

!
44!
Conclusions

In real-life conditions NH remains frequent (28% of the nights among 54% of the subjects)
and prolonged (median duration 114 minutes), with a high frequency (78%) of asymptomatic
episodes despite the use of insulin analogs with MDI or CSII. Post-dinner dietary intake is a
common habit (63% of the evenings) and it is not associated with a lower occurrence of NH.
None of the nutrient components, such as energy, carbohydrate, dietary fiber, protein and fat,
were associated with NH in univariate analyses. These results are in line with the study of
Raju et al. among intensively treated patients mostly using insulin analogs in which a
standard snack containing 26g of carbohydrate, 11g of protein and 6g of fat did not reduce
overall NH compared to no snack in controlled conditions despite an increased blood glucose
during the first part of the night (17). In addition to usual snack as part of their meal plan, an
extra bedtime snack did not reduced NH in younger patients using glargine as basal insulin
compared to a usual snack alone (18). In contrast, among patients mostly using NPH as
basal insulin, the most extensive randomized controlled study concerning bedtime snack as a
preventive strategy against NH (16) showed that a standard snack containing 30g of
carbohydrate, 11g protein and 3g fat or an isocaloric snack rich in protein was effective to
prevent NH. Bedtime snack was not required with bedtime blood glucose >10.0 mmol/L
because of the absence of NH without snack. However, whether these results are applicable
in real-life conditions and among patients using insulin analogs remains unclear.

NH occurrence observed is comparable to previous studies during which NH occurred on 29

to 33% of the nights in 33 to 57% of the patients treated intensively over 1 to 2 days, and
lasted on average 68 to 98 minutes (13, 14, 17, 18). With a sensor-augmented CSII therapy,
NH (<3.3 mmol/L) occurred on 8.5% of the nights with a median duration of 53 minutes by
event over 1-year of follow-up as reported in the Juvenile Diabetes Research Foundation
study (12). Thus, despite the NH risk reduction demonstrated with basal insulin analogs as
compared to previously used basal insulins (10), NH remains frequent and a major barrier for
optimal diabetes control (2, 25). The use of sensor-augmented CSII therapy could be helpful
to reduce the burden of NH but is poorly accessible for most patients. Symptomatic and
possibly asymptomatic hypoglycemic episodes are associated with a significant burden
including physical (e.g. hypoglycemia-associated autonomic failure, bothersome symptoms,
brain injuries, etc.) or psychosocial (e.g. hypoglycemic fear, anxiety, etc.) morbidities,

!
45!
increased healthcare costs and possibly some rare cases of mortality, and thus remain a
major barrier to achieve optimal blood glucose control (2, 25, 29, 30).

Confounding variables with additive or moderating effects on NH occurrence were identified.

As previously reported, a lower A1c (12), a higher diabetes duration and a lower bedtime GV
(13, 14, 16) were positively associated with the occurrence of NH. There was no significant
association between PAL and NH occurrence despite the well-known post-exercise
prolonged increased glucose utilization (31). However, most patients were sedentary during
the study (median PAL: 1.5), possibly because exercise-associated hypoglycemic risk is
perceived as a significant barrier to physical activity (32). The low level of physical activity but
also the time, the duration or the type of exercise could explain the absence of association
with NH occurrence. Similarly, there was no association between alcohol consumption and
NH occurrence, possibly because of the moderate alcohol consumption with no more than 1
or 2 drinks/day in most cases, or because drinks were taken with meals, mostly during
dinnertime. Post-dinner dietary intake was more frequent when bedtime GV was lower, which
could reflect patient attempt to reduce demonstrated risk of NH associated with lower bedtime
GV (13, 14, 16). It was unexpected to observe that patients often injected rapid insulin in the
evening. Obviously, this practice is a significant moderating element of the relationship
between post-dinner dietary intake and NH. When taking into account confounding variables,
a greater carbohydrate intake was associated with a higher NH occurrence when rapid insulin
was injected in the evening. This association suggests that patients are trying to avoid
hyperglycemia caused by a large snack or to correct high blood glucose in the evening.
However they might inject too much insulin and override the potential protective effect of
evening nutritional intake on NH risk or they may not know how to make the appropriate
adjustments. It is unknown if patients take into account the variation of insulin requirements
during the day (33) and use a smaller and prudent carbohydrate-to-insulin ratio for evening
nutritional intake. As evening insulin boluses are not advised to patients, their high frequency
reveals a need for education and the need for additional work in order to identify the
underlying causes and frequency of this practice.

In the absence of rapid insulin injection, there was an inverse relationship between protein
intake and NH occurrence. This is in line with the stimulating effect of amino acids on
glucagon response among a population with reduced counter-regulatory mechanisms (34).

!
46!
Despite the fact that there is some evidence of a delayed gastric empting with higher fat
intake (35), attempt to use this strategy into a bedtime snack to reduce NH have failed (19)
and we observe no association between fat intake and NH occurrence. While post-dinner
dietary intakes mostly represent bedtime snack intake, the variability in nutrient components
could reflect the absence of clear recommendation to guide patients or the difficulty for them
to account for the many factors that influence blood glucose. Larger studies are required to
describe and to identify the optimal strategy for this important component of overall nutritional
intake in populations using new insulin regimens.

We carefully characterized patients collecting data on various confounding factors which to

our knowledge have not been previously recorded and analyzed simultaneously.
Nevertheless, the observational cross-sectional design of this study presents some limitations
as it precludes establishing causal effects. For example, we cannot exclude that without the
post-dinner dietary intake, NH could have been more frequent or prolonged. Moreover, these
results are limited to a population of patients without recent or frequent severe hypoglycemia.
Otherwise, continuous glucose monitoring systems are useful to capture a detailed glucose
profile and, in this study, reveal an already reported high frequency of unperceived
biochemical NH episodes (11, 14). However, the accuracy of such devices has been
questioned, especially at low levels of blood glucose (36, 37), but a stringent NH definition
was established for our study to reduce this potential bias. In addition, data obtained without
appropriate calibration were excluded and objective comparison of reference-self-monitoring
blood glucose with GV indicates a good agreement as compared to previously reported data
(36, 38). The medical impact of biochemical asymptomatic NH remains to be established but
a GV of 3.9 mmol/L constitutes an appropriate threshold to identify potentially harmful
hypoglycemia being the upper limit at which counter-regulatory mechanisms may be reduced
during subsequent hypoglycemia, as proposed by the American Diabetes Association and
The Endocrine Society (12). In most cases, comparable associations or trends were found
using lower threshold (3.3 mmol/L) to define NH (data not shown), a level at which
physiological hormonal response is better established (39). Finally, overnight hyperglycemia
and morning GV were not discussed for the aim of this study, but preventive strategies
against NH such as bedtime snack should not compromise glycemic control.

!
47!
In conclusion, there is no association between post-dinner dietary intake and NH in real-life
conditions. However, confounding variables such as bedtime GV, diabetes control, diabetes
duration and post-dinner rapid insulin injection mitigate this relationship reflecting the
complexity of diabetes management. In particular, the injection of rapid insulin appears as an
important modulator of NH occurrence and this practice requires additional studies to
investigate its potential adverse effects. This study reiterates the fact that NH remains
frequent and prolonged in the context of modern insulin therapy. There is a need for further
investigations concerning the nature and usefulness of evening nutritional intake in order to
clarify whether it can constitute an affordable and useful tool to prevent NH.

!
48!
Author contributions: RRL and IS obtained funding, KD, RRL, ASB, and IS designed the
study, KD collected data with the help of CL and ASB, KD undertook data analysis and wrote
the manuscript, all authors contributed to the discussion, and reviewed the manuscript. None
of the authors have conflicts of interest.

Acknowledgements

This study was supported by a grant from Diabète Québec to IS and RRL as well as the JA
de Sève chair awarded to RRL. KD, RRL, and VG are recipients of scholarships from the
Fonds de Recherche du Québec en Santé (FRQ-S), ASB from Canadian Institutes for health
Research (CIHR), VG and CL from Université de Montréal.

The authors gratefully acknowledge their colleagues Dr Hortensia Mircescu and Dr Agnès
Rakel of the Centre hospitalier de l’Université de Montréal, Dr Ahmad Haidar of the IRCM for
their help in the course of the project, and Miguel Chagnon, biostatistician of the Université de
Montréal, for his guidance in the elaboration of the statistic models. Dr Hovorka (University of
Cambridge, UK) gave access to the GStat software to analyze CGM data.

!
49!
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!
53!
Table V Subjects’ characteristics

N=100
Sex, M/F 53/47
Ethnic group, n
Caucasian 94
Other 6
Age, years 46.4 [36.0-55.8]
Diabetes durations, years 21.0 [12.8-32.3]
A1c, % 7.9 [7.3-8.6]
A1c, mmol/mol 63 [56-70]
BMI, kg/m2 25.2 [22.6-28.1]
*
Daily insulin, unit/kg 0.63 [0.53-0.79]
Insulin treatment and basal insulin, n
MDI with Glargine 53
MDI with Detemir 14
CSII (with Lispro or Aspart) 33
Patients with reduced awareness of hypoglycemia, n 16
*One missing value
Data are presented as median [interquartile range] or as number of subjects
BMI: body mass index, MDI: multiple daily injections, CSII: continuous subcutaneous insulin
infusion

!
54!
Table VI Post-dinner dietary intake nutrient composition

Energy, kcal 220 [129-390]

Carbohydrate, gram 30.5 [18.6-53.0]
Dietary fiber, gram 1.5 [0.5-3.7]
Protein, gram 7.5 [2.3-11.9]
Fat, gram 7.0 [3.0-15.0]
Data are presented as the median [interquartile range] composition of the 178 post-dinner
dietary intakes

!
55!
Table VII Description of day-related variables

Bedtime GV, median [IQR]

With post-dinner dietary intake 6.2 [4.6-8.8]
Without post-dinner dietary intake 8.6 [6.5-12.3]
Daily physical activity level*, median [IQR] 1.5 [1.3-1.7]
Physically active days, % of days (n) 34 (61)
Post-dinner rapid insulin injection, % of days (n) 23 (64)
Alcohol consumption, % of days (n) 27 (77)
Number of drinks, median [IQR] 1.5 [0.9-2.3]
*Physically active days defined as physical activity level ≥1.7; data available for 179 days
GV: Glucose value, IQR: interquartile range

!
56!
Table VIII Associations between post-dinner dietary intake and nocturnal hypoglycemia
occurrence

* †
Univariate model Multivariate model
OR Adjusted OR
P-value P-value
[95% CI] [95% CI]
Post-dinner dietary intake (y/n) 1.14 [0.64-2.05] 0.656
W/rapid insulin (n=64) 9.36 [0.80-110.04] 0.08
W/o rapid insulin (n=218) 0.58 [0.30-1.15] 0.12

Energy (per 20 kcal increase) 1.01 [0.99-1.03] 0.478 ‡

W/rapid insulin (n=64) 1.09 [1.03-1.14] 0.011
W/o rapid insulin (n=218) 0.97 [0.94-1.01] 0.186

Carbohydrate (per 5 g increase) 1.03 [0.98-1.07] 0.217

‡
W/rapid insulin (n=64) 1.16 [1.04-1.29] 0.008
W/o rapid insulin (n=218) 0.97 [0.90-1.04] 0.374
Dietary fiber (per 1 g increase) 1.01 [0.92-1.10] 0.890
W/rapid insulin (n=64) 1.17 [0.98-1.40] 0.080
W/o rapid insulin (n=218) 0.91 [0.79-1.05] 0.202

Protein (per 2 g increase) 0.98 [0.92-1.04] 0.542

W/rapid insulin (n=64) 1.10 [0.95-1.28] 0.208
‡
W/o rapid insulin (n=218) 0.88 [0.78-1.00] 0.048

Fat (per 2 g increase) 1.00 [0.96-1.04] 0.869 1.00 [0.95-1.04] 0.863

* Univariate GEE models

† Multivariate GEE models adjusted for A1c, diabetes duration and bedtime glucose value
‡ p<0.05
CI: Confidence interval, OR: Odds ratio, W/: with, W/o: without

!
57!
 Table IX Univariate associations between subjects’ characteristics, day-related variables and
nocturnal hypoglycemia occurrence

Odds Ratio*
[95% CI] P-value

Subjects characteristics
Male sex 1.21 [0.69-2.14] 0.511
Diabetes duration (per year) 1.03 [1.01-1.05] 0.007¥
Glycated hemoglobin (per 1% increase) 0.76 [0.59-0.98] 0.037¥
MDI (comparison with CSII) 1.17 [0.61-2.23] 0.638
2
BMI (per 1 kg/m increase) 1.02 [0.96-1.10] 0.508
Daily insulin (per 0.1 un/kg increase) 1.04 [0.96-1.12] 0.338
Day-related factors
Bedtime GV (per 1 mmol/L decrease) 1.14 [1.04-1.24] 0.004¥
Post-dinner rapid insulin injection (per 1 unit increase) 1.00 [0.89-1.14] 0.943
Alcohol intake (per 1 drink increase) 1.02 [0.81-1.28] 0.872
2
Physical activity level ≥1.7 (comparison with <1.7) 1.25 [0.58-2.68] 0.572
* Univariate GEE models
† Physically active days defined as physical activity level ≥1.7; data available for 179 days
‡ p<0.05
BMI: body mass index, CI: confidence interval, CSII: Continuous subcutaneous insulin
infusion, GV: Interstitial glucose value, MDI: multiple daily injections

!
58!
CHAPITRE VII – DISCUSSION

L’évolution du traitement du DbT1 a permis aux patients de mener une vie avec moins de
restrictions alimentaires ou d’horaire, d’améliorer leur santé, leur qualité et leur espérance de
vie. Néanmoins, l’hypoglycémie demeure la principale barrière pour atteindre les cibles
thérapeutiques recommandées (HbA1c inférieure à 7 %). Une composante importante de
cette problématique est l’HN, tel qu’appuyé par les résultats de la présente étude : ces
épisodes demeurent fréquents, prolongés et asymptomatiques dans une population de
patients avec un risque réduit relié à l’utilisation d’analogues de l’insuline et sans antécédents
récents ou fréquents d’hypoglycémie sévère. Dans ce contexte, l’objectif primaire de cette
étude était d’examiner la relation entre les apports alimentaires en soirée et la survenue
d’HN. En effet, une collation HS est une recommandation fréquente pour réduire le risque
d’HN malgré le faible niveau de preuve de l’efficacité de cette stratégie.

i. Habitudes alimentaires en soirée

!
Nous avons observé que de manger en soirée est une habitude fréquente chez les adultes
DbT1. Cette pratique peut refléter des aspects spécifiques de la gestion du diabète :
traitement ou prévention des hypoglycémies. Il se peut aussi qu’il s’agisse simplement d’une
habitude de grignotage, comparable à celle observée dans la population générale (141).

Lorsqu’on étudie les apports globaux, en tenant compte ou non des facteurs confondants, il
n’existe pas d’association significative entre une prise alimentaire en soirée et la survenue
d’HN. Considérant la grande variabilité des apports en soirée, il est toutefois nécessaire de
faire une analyse du contenu en nutriments de ceux-ci. En tenant compte de l’HbA1c, de la
durée du diabète, de la glycémie au coucher et de l’injection d’insuline rapide en soirée, un
apport en glucides ne semble pas protecteur contre les HN. Au contraire, un apport plus
grand en glucides est associé à une survenue plus élevée d’HN, mais seulement lorsqu’une
dose d’insuline rapide est injectée en soirée. Tel que discuté dans le manuscrit, cette
observation pourrait s’expliquer par des doses inadéquates d’insuline rapide injectées en
soirée. Avec ou sans prise alimentaire, les patients ont fréquemment injecté des bolus
d’insuline en soirée, soit près de 25 % du temps. La fréquence de cette pratique était
inattendue, ne faisant pas l’objet de recommandation particulière. Dans le cadre d’un

!
traitement intensif, il est enseigné aux patients d’injecter des bolus d’insuline pour corriger
l’hyperglycémie ou avec les collations si celles-ci ont un contenu en glucides dépassant 20
ou 30 g. C’est probablement ces principes qui ont été appliqués par les patients, sans tenir
compte de certains facteurs : insuline circulante, besoins variables en insuline et risque
augmenté d’hypoglycémie la nuit.

Dans les situations où aucune dose d’insuline rapide n’a été injectée en soirée, le seul apport
en nutriment significativement associé à la survenue d’HN est celui en protéines, avec un
effet qui semble protecteur. Certaines données supportent cette observation, soit
l’augmentation de la sécrétion de glucagon suite à l’administration d’acides aminés (142,
143) ou l’augmentation de la réponse glycémique observée suivant un repas très riche en
protéines (68, 144). Par contre, dans l’étude de Kalergis et al., une collation standard et une
collation plus riche en protéines contenant respectivement 11 et 24 g de protéines ont réduit
le risque d’HN de façon similaire comparativement à l’absence de collation. La réponse
glycémique était différente seulement lorsque la glycémie au coucher était >10,0 mmol/L. Il
est donc étonnant que le faible contenu en protéines des apports alimentaires en soirée dans
la présente étude ait permis d’observer une association avec l’HN. En effet, la majorité des
apports en soirée contenaient moins de 12 g de protéines.

Par ailleurs, ni l’apport en lipides ni celui en fibres alimentaires n’étaient associés à la

survenue d’HN. De plus, pour limiter le nombre de variables étudiées, il n’a pas été possible
de considérer l’interaction entre les différents nutriments ingérés en soirée et le risque d’HN.
Comprendre l’effet des apports alimentaires sur la réponse glycémique chez les patients
DbT1 est complexe puisqu’il est différent de ceux des individus en santé (145) et influencé
par une multitude de facteurs. Nos données ne suggèrent pas un effet protecteur important
de la prise alimentaire en soirée, bien que le lien de causalité ne puisse être établi dans une
étude observationnelle. Il reste possible que sans collation, les patients aient pu faire plus
d’hypoglycémies. Nos données sont néanmoins cohérentes avec les rares études
d’intervention disponibles qui n’ont pas mis en évidence d’effet protecteur de la collation dans
un contexte d’insulinothérapie intensive avec des analogues. Inversement, il est possible que
chez certains patients une prise alimentaire puisse occasionner une hyperglycémie. De plus,
les habitudes de grignotage peuvent être associées à un apport énergétique plus élevé et au
surpoids (146). Un effet néfaste sur la balance énergétique chez les patients DbT1 est

!
60!
d’autant plus probable s’ils mangent sans avoir faim, uniquement dans le but de prévenir
l’hypoglycémie.

ii. Facteurs de risque d’hypoglycémie nocturne

Deux catégories de facteurs de risque d’HN ont été identifiées : des facteurs reliés aux
patients qui évoluent peu d’un jour à l’autre (ex. durée du diabète) et de facteurs reliés aux
différentes journées, beaucoup plus variables chez un même patient (ex. glycémie au
coucher).

Les patients les plus à risque d’HN sont ceux avec une plus faible HbA1c et une plus longue
durée du diabète. D’une part, il est bien connu qu’un contrôle plus serré du diabète augmente
le risque d’hypoglycémie. Cette observation soulève d’ailleurs les limites de l’HbA1c comme
seul marqueur du contrôle glycémique. En effet, un bon contrôle est défini comme une
HbA1c optimale soit ≤7 % avec le moins possible d’hypoglycémies. Dans notre étude, les
patients qui ont présenté au moins une HN ont une HbA1c plus faible que ceux n’en ayant
présenté aucune (7,7 % versus 8,3 %). Or, ils n’ont pas forcément un meilleur contrôle s’ils
obtiennent une glycémie moyenne acceptable au prix de nombreuses hypoglycémies,
perçues ou non. L’identification des fluctuations glycémiques, dont les HN non ressenties,
offre donc une information supplémentaire à l’HbA1c, tel que mesuré par CGMS dans ce
projet. D’autre part, une durée du diabète plus longue peut être associée à une diminution de
la perception des hypoglycémies et, par conséquent, au risque d’HN. D’ailleurs, parmi les
patients étudiés, ceux avec plus de 15 ans de durée du diabète sont plus nombreux à
présenter un score élevé de non perception des hypoglycémies mesuré par questionnaire
(données non présentées). Ainsi, l’histoire clinique permet d’identifier certains types de
patients avec un risque élevé d’HN non-ressentie tels que ceux avec une longue durée de
diabète.

Les situations les plus à risque sont celles avec une glycémie au coucher plus basse. Il s’agit
de la seule variable parmi celles qui varient d’un jour à l’autre qui a été identifiée dans notre
étude comme étant associée à l’HN. Dans la littérature scientifique, plusieurs autres variables
que nous avons explorées sont connues comme des facteurs de risque (ex. activité physique
et alcool) bien qu’elles ne ressortent pas dans notre travail. La grande variabilité intra et inter-

!
61!
individuelle de la réponse physiologique aux différents facteurs qui affectent la glycémie, de
même que les interactions entres ces facteurs peuvent avoir limité notre capacité à observer
des associations significatives. Il est aussi possible que l’importance observée dans la vie
usuelle soit insuffisante pour constituer un facteur de risque significatif. Par exemple, peu de
patients ont été très actifs physiquement, ce qui peut limiter notre capaciter à détecter
l’activité physique comme facteur de risque d’HN. On pourrait penser que l’association entre
la glycémie au coucher et l’HN reflète en fait l’ensemble des facteurs de risque présents dans
la journée qui fait tendre la glycémie à la hausse ou à la baisse en soirée :

 Hypoglycémies dans le jour : augmente le risque subséquent d’hypoglycémie, surtout

si la correction de l’épisode n’a pas été fait adéquatement;
 Erreur dans l’ajustement des doses d’insuline au souper : des travaux antérieurs de
notre groupe ont démontré qu’une plus grande imprécision du calcul des glucides
était associée à un plus grand risque de fluctuations glycémiques;
 Activité physique : augmente la consommation de glucose pendant et après
l’exercice;
 Prise d’alcool : surtout sans prise alimentaire, va limiter la capacité de
néoglucogénèse hépatique, etc.

Il n’a pas été possible d’identifier un seuil de glycémie au coucher qui présentait à la fois une
bonne sensibilité et une bonne spécificité pour prédire l’HN, probablement en raison de la
nature observationnelle de cette étude. Il a souvent été suggéré qu’un seuil de 7,0 mmol/L
prédisposait davantage au risque d’HN (11). Certains patients adoptent d’ailleurs des
mesures préventives lorsque leur glycémie est plus basse (diminution des doses d’insuline,
apports alimentaires plus importants), ce qui a pu atténuer l’association entre la glycémie au
coucher et l’HN observée.

Notre étude confirme donc que 3 facteurs de risque établis dans les études randomisées sont
retrouvés dans des conditions de vie usuelles (HbA1c, durée du diabète et glycémie basse
au coucher) et ce, même lorsque qu’ils sont mesurés de façon simultanée avec de multiples
autres facteurs, ce qui n’avait pas été réalisé à ce jour. De plus, il est intéressant de voir que
ces facteurs sont identifiés même dans une population de patients à faible risque.

!
62!
iii. Profil glycémique nocturne
!
En plus d’identifier les hypoglycémies, la lecture du glucose en continu a permis d’obtenir le
profil glycémique détaillé (résultats non présentés dans le manuscrit). Le schéma 5 présente
la proportion de temps avec un GI inférieur, supérieur ou dans les limites recommandées
(3,9-8,0 mmol/L) durant les nuits avec et sans hypoglycémie. Ce schéma représente bien la
difficulté à obtenir un contrôle glycémique optimal la nuit. En moyenne, les patients atteignent
les valeurs visées durant seulement la moitié de la nuit, qu’ils aient présenté ou non une
hypoglycémie. Lorsqu’ils ne sont pas en hypoglycémie, ils se retrouvent en hyperglycémie.

Puisque les patients ne se réveillent pas à toutes les nuits pour vérifier leur glycémie, ils se
fient, la plupart du temps, à la glycémie au lever. Cette valeur peut refléter la glycémie
moyenne durant la nuit, mais aussi être influencée par le phénomène de l’aube (effet des
hormones hyperglycémiantes sécrétées en fin de nuit : cortisol, adrénaline, hormone de
croissance) ou de Somogyi (hyperglycémie à jeun due à un rebond de la glycémie suite à
une hypoglycémie). Dans notre étude, les patients étaient en hyperglycémie durant 35 % des

!
63!
matins. Ce ne sont que 6 % de ces hyperglycémies qui étaient précédées d’une
hypoglycémie (sans traitement de l’HN dans la nuit). La fréquence du phénomène de
Somogyi ne devrait donc pas être surestimée.

Données préliminaires sur l’hyperglycémie nocturne

Le contrôle glycémique nocturne des patients semble se distinguer par deux profils opposés,
avec une très faible proportion des nuits durant lesquelles la glycémie était presque
optimale : seulement 8 nuits sur 282 avec un GI entre 3,9-8,0 mmol/L durant plus de 90 % du
temps (entre 00 :00 et 06 :00). Le pourcentage de temps médian durant lequel les patients
ont été en hyperglycémie nocturne est de 27 %.

Un des objectifs secondaires du projet était de déterminer si la prise alimentaire en soirée

était associée à l’hyperglycémie. Des analyses préliminaires ont été effectuées dans le but de
déterminer si une prise alimentaire en soirée contribuait à l’hyperglycémie. Pour ce faire, les
nuits avec ≥27 % du temps en hyperglycémie ont été comparées à celles avec <27 % du
temps en hyperglycémie. Les premiers résultats tendent à démontrer qu’en absence
d’injection d’insuline rapide en soirée, l’apport en glucides et en lipides est positivement
associé au risque d’hyperglycémie la nuit (résultats soumis pour présentation orale au
congrès de l’Association canadienne du diabète, 2013). De ce fait, alors qu’une prise
alimentaire, notamment plus riche en glucides, est associée à plus de d’HN lorsqu’il y a
injection d’insuline rapide, un tel apport est associé au risque d’hyperglycémie en absence
d’insuline. Aucune situation observée ne semble donc optimale. Les pratiques actuelles pour
la gestion du diabète sont inadéquates, avec une difficulté apparente à obtenir un équilibre
glycémique optimal lorsqu’il s’agit d’un contexte de vie courante. La nature observationnelle
de cette étude implique qu’il est possible que les patients aient mangé de façon excessive
pour traiter une hypoglycémie ou simplement pour grignoter. La prise d’apports excessifs
peut aussi être due à la peur associée aux hypoglycémies et le désir de certains patients de
maintenir une glycémie élevée. De telles habitudes contribuent certainement à
l’hyperglycémie. Une collation plus modérée peut ne pas avoir cet effet hyperglycémiant sans
pour autant réduire le risque d’HN.

!
64!
iv. Forces et limites de l’étude
!
Cette étude a été menée dans le but de caractériser des situations de la vie courante,
incluant les principales composantes qui entrent en jeu dans la gestion du DbT1. De ce fait,
ces observations reflètent la population de DbT1 adultes avec des insulines contemporaines.
Les données ont été collectées de façon rigoureuse :

 Données médicales collectées dans le cadre d’une visite médicale avec un

endocrinologue
 Lecture de glucose en continu pour obtenir les données avec des critères de précision
stricts tel que décrit dans le manuscrit
 Mesure objective de l’activité physique avec un moniteur d’activité physique validé
 Journal alimentaire détaillé administré et analysé selon une procédure standardisée

La taille de l’échantillon est petite pour une étude d’observation, mais relativement grande
pour l’étude de patients DbT1 bien caractérisés, dont le profil biomédical reflète les
populations de patients DbT1 adultes. La principale limite de cette étude est le devis de
recherche observationnel, transversal, qui ne permet pas d’établir de relations de cause à
effet. Il est impossible de comprendre les causes exactes des observations et des
associations ni le sens de celles-ci. De plus, il a été difficile de distinguer les collations des
apports pour traiter l’hypoglycémie, puisque ces deux pratiques étaient souvent étroitement
liées. Les analyses ajustées pour la glycémie au coucher ont permis, du moins en partie, de
contrôler pour cet aspect. Les apports du souper n’ont quant à eux pas été examinés,
puisque l’heure moyenne du souper était de 18 :44. À seulement 11 occasions (<4 % des
soirées) les patients ont soupé après 21 :00, soit moins de 3 heures avant la période de la
nuit définie pour l’étude. La réponse glycémique postprandiale et l’action de l’insuline rapide
injectée au souper ne devraient donc pas avoir, dans la très grande majorité des cas,
influencé directement le profil glycémique nocturne. Par contre, il se peut que la nature et
l’heure du souper aient influencé les pratiques des patients en soirée.

L’analyse du contenu de la prise alimentaire en soirée en termes de valeurs absolues

(grammes ou kilocalories) ne permet pas de tenir compte de la variabilité des besoins des
patients en fonction de leur poids, de leur âge ou de leur genre. Toutefois, les résultats

!
65!
obtenus sont robustes, puisque des analyses secondaires ont permis d’observer les mêmes
associations en exprimant les prises alimentaires en soirée selon l’apport énergétique
provenant de chaque nutriment, en fonction de la dépense énergétique totale moyenne
mesurée pendant deux jours à l’aide du moniteur d’activité physique (présenté en annexe II).

Finalement, l’inclusion des données de 72 heures plutôt que de 3 jours complets n’ont pas
permis d’obtenir une collecte complète de données la première journée durant laquelle le
CGMS était installé. Puisque les patients arrivaient au centre de recherche au courant de la
journée, les données sur les apports alimentaires, la pratique d’activité physique, le profil
glycémique et les doses d’insuline injectées plus tôt cette même journée n’étaient pas
collectées. La prise alimentaire en soirée et le profil glycémique de la nuit étaient inclus dans
les analyses. Pour l’étude de l’activité physique, la puissance statistique était réduite par
l’inclusion de seulement 2 jours sur 3 avec des données complètes (mesure de 00 :00 à
00 :00 le jour suivant). Puisque les patients étaient en grande majorité rencontrés en avant-
midi ou en début d’après-midi, les autres variables ont pu être collectées en totalité.

!
66!
CHAPITRE VIII – IMPLICATIONS CLINIQUES

L’identification d’HN environ 1 nuit sur 4 parmi plus de la moitié des participants, alors que
ceux-ci ont rapporté une hypoglycémie seulement à 19 occasions, démontre qu’il s’agit d’un
problème fréquent qui passe souvent inaperçu auprès des patients et de l’équipe médicale.
Diffuser cette information est essentielle pour en assurer un dépistage adéquat. L’accent
devrait être mis sur l’autosurveillance occasionnelle de la glycémie la nuit et sur l’utilisation
de CGMS lorsque de tels épisodes sont suspectés ou probables. Comprendre l’importance
des épisodes modérés et asymptomatiques est une avenue de recherche à explorer. Ces
épisodes peuvent avoir un effet sur les mécanismes de contre-régulation de la glycémie et
induire une moins bonne perception des hypoglycémies, ce qui contribue à un cercle vicieux.
Au-delà de cet effet, l’impact sur les performances cognitives le jour suivant ou sur le risque
de complications chroniques comme le risque cardiovasculaire devrait être étudié.

Les divers facteurs associés aux HN et les habitudes alimentaires très variables en soirée
démontrent la gestion complexe du diabète pour les patients DbT1 et probablement la
difficulté à leur fournir des conseils simples. En plus de l’absence de preuves pour supporter
les lignes directrices de pratique clinique, le manque de recommandations précises
concernant la prise d’une collation HS pour prévenir l’hypoglycémie la nuit s’explique par le
besoin d’individualiser l’approche à adopter pour chaque patient en fonction de son risque
comme individu et du risque qui varie au quotidien. Avec le traitement intensif du diabète, on
vise l’autonomie du patient pour intégrer l’ensemble des composantes de la gestion du
diabète. L’équipe soignante doit amener le patient à être en mesure :

« d’interpréter les résultats de l’autosurveillance de la glycémie et d’agir en conséquence,

de prendre des décisions éclairées relativement à l’insuline et aux autres médicaments, à
l’alimentation, à l’activité physique et à d’autres aspects de son mode de vie, et de mettre
chaque jour l’accent sur la prévention. » (11)

Basé sur l’état actuel de la littérature scientifique et sur les observations de cette étude, il
n’existe donc pas de recommandation précise à suggérer. Recommander une collation HS
dans le but de prévenir les HN, et ce, sans considération pour les caractéristiques de
l’individu ou de la situation, peut être inutile. De plus, il existe vraisemblablement des
situations ou elle induit une hyperglycémie.

!
En fait, l’ajustement adéquat de l’insuline ou du débit d’insuline basale est d’abord essentiel
afin de minimiser le risque d’HN. Compte tenu de la fréquence élevée des HN non
ressenties, de multiples mesures de la glycémie ou la lecture du glucose en continu sont
essentielles pour effectuer une telle optimisation. Il est aussi probable que les patients aient
besoin d’éducation et qu’ils aient besoin d’interactions fréquentes avec l’équipe traitante afin
de bénéficier du support requis pour interpréter adéquatement les données obtenues. Par la
suite, les stratégies de prévention des HN peuvent être adoptées quotidiennement :

a) Une gestion adéquate du diabète doit être faite dans le jour pour réduire le risque
d’hypoglycémie tardive (ajustements à l’activité physique, éviter la consommation
d’alcool à jeun, traitement adéquat des hypoglycémies, etc.);

b) Le risque d’HN doit être évalué en soirée afin de déterminer le besoin de prendre une
collation avant le coucher. Une approche prudente serait d’intégrer les notions
d’évaluation du risque présentées dans le schéma 6 et d’évaluer l’efficacité des
stratégies adoptées en assurant l’autosurveillance de la glycémie la nuit de façon
périodique.

Bien que l’HN devrait être évitée, si on utilise la collation HS comme stratégie préventive,
cela ne doit pas être fait au détriment du contrôle glycémique en induisant une
hyperglycémie. Un équilibre glycémique devrait être visé, en évitant à la fois l’hypoglycémie
et l’hyperglycémie. L’éducation des patients doit aussi tenir compte de la crainte associée
aux hypoglycémies qui peut influencer leur comportement, par exemple, en les amenant à
prendre des collations excessives pour prévenir l’hypoglycémie.

!
68!
 !
69!
CHAPITRE IX – PERSPECTIVES

Il existe deux types d’études à mener en lien avec le risque d’HN chez les patients DbT1 et
les stratégies de prévention nutritionnelles. D’une part, des études sur le métabolisme sont
nécessaires pour mieux comprendre l’effet des différentes quantités, types et combinaisons
de nutriments sur la glycémie de ces patients dans des conditions contrôlées. D’autre part,
malgré les lacunes actuelles dans la compréhension de l’effet physiologique des apports
alimentaires, des stratégies doivent être identifiées pour aider l’équipe traitante à mieux
conseiller les patients. Le premier type d’études permet d’améliorer les connaissances pour
suggérer des hypothèses de recherche et pour comprendre l’effet d’interventions étudiées.
L’objectif doit être d’établir quelle stratégie nutritionnelle peut offrir un moyen simple et peu
coûteux de réduire le risque d’HN.

Par ailleurs, il est important de mener des études dans un contexte de vie courante pour tenir
compte de la réalité des patients DbT1, puisque les résultats d’études menées dans des
conditions contrôlées sont difficilement transposables à la vraie vie. Toutefois, il existe un
fossé entre les connaissances des patients, leurs pratiques et ce qui est connu comme étant
les meilleures pratiques à adopter. La fréquence des HN observée dans la vie courante n’est
donc pas seulement associée aux facteurs de risque étudiés, mais aussi aux mauvaises
pratiques des patients (ex. dose d’insuline trop importante en association avec la collation).
Dans ce contexte, il est donc difficile d’étudier l’effet de variables d’intérêt par exemple, la
collation en soirée et l’HN. Comme première étape, l’effet d’une intervention d’optimisation de
la gestion du diabète sur la survenue d’HN devrait être faite. Par exemple, mesurer l’impact
d’un programme d’éducation de type DAFNE sur la fréquence des HN pour d’abord répondre
à la question suivante :

En optimisant les composantes connues de la gestion du diabète, notamment la dose

d’insuline, les ajustements à l’activité physique, le calcul des glucides et la correction des
hypoglycémies, la fréquence des HN est-elle significativement réduite?

Par la suite, l’effet de stratégies nutritionnelles en soirée telles qu’une collation HS pourrait
être étudié dans un contexte de vie courante, mais chez des patients pour qui la composante
du risque d’HN associée aux mauvaises pratiques de gestion du diabète a été éliminée :

!
Est-ce qu’une intervention ciblant la prise d’une collation HS permet de réduire l’HN dans un
contexte de vie courante, chez des patients dont le traitement du diabète est optimisé?

Ex. l’hypoglycémie nocturne,

Portrait des pratiques le dosage d’insuline n’est pas optimal,
actuelles et identification de les patients ne corrigent pas
problématiques adéquatement l’hypoglycémie, etc.

Résultats de la présente étude :

Contrôle glycémique nocturne sous-optimal avec une gestion du diabète
perfectible

Programme d’intervention Éducation sur les meilleures pratiques

Optimisation du traitement du connues pour le traitement du diabète
diabète Programme de style DAFNE

Mesure de l’impact de l’intervention

Identification des barrières résiduelles

Études d’interventions Ex. Intervention d’éducation pour la

ciblées parmi une population prise d’une collation au coucher basée
de patients présentant un sur un algorithme décisionnel
traitement du diabète d’évaluation du risque
optimisé

Schéma 7 Perspectives de recherche suggérées

!
71!
CONCLUSION

En conclusion, une prise alimentaire en soirée est une pratique fréquente chez les adultes
DbT1 et ne semble pas associée à une survenue moindre d’HN. À notre connaissance, il
s’agit de la première étude ayant simultanément décrit les habitudes alimentaires, d’activité
physique, de consommation d’alcool et de gestion du diabète, en lien avec la survenue d’HN
parmi une population de patients adultes traités avec des analogues de l’insuline. Malgré le
devis observationnel qui ne permet pas d’établir de relation de causalité, les résultats
présentés mettent en lumière que l’HN demeure fréquente, prolongée et souvent
asymptomatique parmi des patients sans risque accru d’hypoglycémie sévère.

Les pratiques actuelles de gestion du diabète ne sont donc pas optimales. Le contrôle
glycémique perfectible observé durant la nuit reflète la complexité de la gestion du DbT1, le
manque de stratégie efficace de prévention des hypoglycémies et un besoin d’éducation aux
patients. L’injection d’insuline rapide en soirée est une pratique fréquente qui doit être
considérée dans l’évaluation du risque d’HN. À notre connaissance, il s’agit de la première
démonstration du rôle modérateur de cette pratique dans l’évaluation du risque d’HN. Il est
essentiel de mener des études visant à identifier des stratégies de prévention des HN
efficaces et sans conséquences néfastes. Compte tenu du risque élevé d’HN observé, la
difficulté actuelle est de moduler la prise alimentaire en soirée en fonction du risque tout en
ayant conscience du faible niveau de preuve sur son rôle protecteur avec l’insulinothérapie
moderne.

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!
85!
ANNEXE I

Manuscrit de l’article de recension des écrits « Are Bedtime Nutritional Strategies

Effective in Preventing Nocturnal Hypoglycemia in Type 1 Diabetic Patients? A
Review »

Soumis au journal Diabetes Obesity and Metabolism le 29 mars 2013 et présentement en

révision.

!
 !
!

Title: Are Bedtime Nutritional Strategies Effective in Preventing Nocturnal Hypoglycemia in

Type 1 Diabetic Patients? A Review

Authors: Katherine Desjardinsa,b, Anne-Sophie Brazeaua, Irene Strycharb-d and Rémi

Rabasa-Lhoreta-b, d-e
a
Institut de Recherches Cliniques de Montréal, Montreal, Quebec, Canada
b
Department of nutrition, Université de Montréal, Montreal, Quebec, Canada
c
University of Montreal Hospital Research Centre, Montreal, Quebec, Canada
d
Montreal Diabetes Research Center (MDRC), Montreal, Quebec, Canada
e
Division of Endocrinology, Department of Medicine of the Centre Hospitalier de l’Université
de Montréal (CHUM), Montreal, Quebec, Canada

Running title: Nutritional strategies and hypoglycemia

Key terms: Hypoglycemia, nutrition medical therapy, type 1 diabetes

Word count: 3860

Sources of support: Dr. Rabasa-Lhoret is supported by a scholarship from the “Fonds de

recherche du Québec - Santé” (FRQ-S) and holds the J-A. De Sève clinical research chair.
KD holds a studentship from the FRQ-S.

Disclosure summary: None of the authors reported a conflict of interest.

!
xii!
 !
!

Abstract

Hypoglycemia remains the major limiting factor for adequate diabetes control for patients with
type 1 diabetes (T1D), especially during the nighttime period. Although nutritional strategies
for nocturnal hypoglycemia (NH) prevention are regularly suggested in clinical practice, there
is no evidence-based recommendation for the usefulness and optimal composition of a
bedtime snack. The aim of this narrative review was to analyze the current state of
knowledge on nutritional strategies to prevent NH in individuals with T1D. A literature search
was conducted, using PubMed, Embase and Medline, and the bibliographies of retrieved
papers were used to find further articles; 16 studies were reviewed. Overall the level of
evidence is low. Results indicate that a calibrated bedtime snack based on bedtime blood
glucose level could be effective to reduce NH occurrence with conventional insulins (regular
combined with lente, ultralente or intermediate-acting insulins), but there is no evidence for
patients treated with basal insulin analogues or insulin pump. Some evidence suggests that
including uncooked cornstarch or alanine in the bedtime snack composition could provide
some benefits for the prevention of NH. Individualized recommendations for a bedtime snack
intake in patients or situations at high risk for NH (long standing diabetes, hypoglycemia
unawareness, prior physical activity, alcohol consumption, bedtime blood glucose below a
threshold varying between 7.0 and 10.0 mmol/L) appear a prudent recommendation. Based
on available evidence, a bedtime snack cannot be recommended systematically but it might
be useful if prescribed in an individualized fashion; further research is needed.

!
xiii!
 !
!

Introduction

Type 1 diabetes (T1D) is characterized by a hyperglycemic state resulting from the

destruction of the pancreatic beta cells and the loss of insulin production. The goal of the
treatment is to mimic the natural insulin secretion in order to achieve a good glycemic control
while minimizing the risk of hypoglycemia, thus reducing the increased lifetime risk for
microvascular (e.g. retinopathy, nephropathy and neuropathy) and macrovascular
complications, the impaired quality of life and the increased mortality (1, 2).

Intensive diabetes therapy targeting stringent glycemic control and including the use of
intensive insulin therapy (multiple daily insulin injections (MDI) or continuous subcutaneous
insulin injection (CSII)) is associated with an improved blood glucose (BG) control reducing
the risk of complications (3-5). However, it is also associated with an increased risk of
moderate (BG <4.0 mmol/L) and severe hypoglycemia (low BG that requires assistance from
a third person) (6-8). Severe and moderate hypoglycemic episodes may impact individuals
with T1D both physically (inconvenient symptoms, coma, convulsion) and psychologically
(quality of life, mental health) (9). Hypoglycemia is a major barrier for glycemic management
and some individuals may voluntarily maintain higher BG by fear of hypoglycemia (10-13).
Strategies to prevent hypoglycemia include education about risk factors and symptoms,
frequent self-monitoring of BG, appropriate insulin doses adjustments, use of insulin
analogues, appropriate snacking and, in patients with recurrent hypoglycemia, less stringent
glycemic targets (1, 2).

Nighttime is a challenging period with over 50 % of severe hypoglycemic episodes occurring

during sleep while moderate nocturnal hypoglycemia (NH) episodes may occur during 8.5 %
to 33.3 % of nights (7, 14-17). Furthermore, some studies support the association between
NH and heart rate or rhythm disturbances that could be involved in the dead in bed syndrome
(18-20). The long period without self-monitoring of BG, the fasting state, an increased
hypoglycemia unawareness, and variability in insulin requirements overnight may explain the
propensity to hypoglycemia during this period (21-23).

In the case of NH, pharmacological intervention is required to prevent recurrent episodes

such as the reduction of basal insulin dose or the substitution of intermediate-acting basal

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insulin (NPH; neutral protamine Hagedorn) by long-acting insulin analogues such as Glargine
or Detemir with flatter pharmacokinetic profiles explaining the lower hypoglycemic risk (24).
The use of CSII is also an alternative to MDI in order to reduce NH risk (25). However,
despite these improvements in insulin therapy, NH frequency remains high and represents a
major problem for both patients and health care providers (15). Even with sensor-augmented
insulin pump systems, NH may occur with a prevalence as high as 0.34 to 0.45 episode per
patient per day, with and without the use of low glucose suspend function (26).

Pharmacological and biomedical progress are not sufficient to offset the increased risk of
hypoglycaemia that occurs with intensive diabetes therapy. Thus, to achieve optimal control,
a good understanding of the numerous factors that interfere, prevent or explain NH are
needed. One simple, low cost potentially effective strategy to reduce NH is the ingestion of a
bedtime snack. The Canadian Diabetes Association suggests that a bedtime snack « may be
helpful to avoid nocturnal hypoglycemia among those (individuals) taking NPH as the basal
insulin, or in those individuals at high risk of severe hypoglycemia » (1). Surprisingly neither
the American Diabetes Association and nor the American Association of Clinical
Endocrinologists practical guidelines provide recommendations about bedtime snack intake
(27, 28). Thus, although a bedtime snack containing carbohydrates and a source of protein is
regularly suggested in clinical practice (29), the usefulness and optimal composition of the
bedtime snack is still unclear especially with modern treatments (basal insulin analogues or
CSII). The aim of this narrative review is to analyze the current state of knowledge on
bedtime nutritional strategies to prevent NH for T1D patients. In this review, we present
studies on different bedtime snack types and composition as well as on pharmacological
treatment combined with nutritional approaches (alpha-glucosidase inhibitors and amino
acids administration) in both children and adults with T1D.

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Methods

A literature search was conducted, using PubMed, Embase and Medline with the following
keywords: nocturnal hypoglycemia, blood glucose, snack, evening meal, supper, dietary
carbohydrate, protein, fat, dietary fiber, uncooked cornstarch and type 1 or insulin dependent
diabetes. After the identification of relevant publications, the bibliographies of retrieved
papers were used to find further articles. The sixteen main manuscripts are presented in
detail (table i and table ii). Because patients treated with long-acting basal insulin analogues
or with a pump with insulin analogues should present a partially reduced NH risk, studies
including these subjects are presented in a specific section apart from those treated with
conventional insulin (regular, lente, ultralente and/or NPH insulin).

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Results

1. Conventional insulin

Conventional diabetes therapy aims to avoid symptoms of dysglycemia with less stringent
glycemic target than the one aimed with intensive diabetes therapy (6). This treatment
generally includes the use of conventional insulins and a meal plan which implies regular
carbohydrate intakes (3 main meals and 2 to 3 snacks including a bedtime snack) (30). NH
occurrence with such treatment reaches up to 57 % of nights in young T1D children treated
with twice daily insulin injections (31), and ranges from 29 to 44 % of nights in T1D adults
patients treated more intensively with MDI or CSII using regular insulin (32, 33). An interest
thus emerged for studying bedtime snack intakes to reduce NH. Studies with subjects using
conventional insulin and the effectiveness of bedtime snacks are described in table i.
[References table i. (34) (35) (36) (37) (38) (39) (40) (41) (42) (43) (44) (45) (46)]

1.1 Standard and calibrated bedtime snack

In young T1D patients, Whincup & Milner (34) observed that a BG concentration <7.0 mmol/L
at 2200 h was highly predictive of NH occurrence: they showed that adding 10 g of
carbohydrates to the usual snack (20 g carbohydrate, unspecified source) was associated
with a lower NH frequency (13 vs 93 %) compared to the usual snack alone when bedtime
BG was <7.0 mmol/L. A similar observation was made with adolescents treated with CSII
using regular insulin, with the addition of a calibrated snack of ~180 or ~240 ml of milk (~ 8 to
11 g carbohydrate) if BG at 2230 h was respectively ≤6.7 or ≤4.4 mmol/L to the usual snack
of an unspecified content eliminates the occurrence of NH compared to the usual snack
intake alone (0 vs 13 %) (35). Verny et al. (37) showed a reduction of NH frequency in
patients who ate a calibrated snack when bedtime BG was ≤9.0 mmol/L (7 to 36 g
carbohydrate from a biscuit and juice according to bedtime BG) compared to subjects who
did not take any bedtime snack. However, an uncalibrated standard snack (240 ml milk + 1
slice of toast; ~ 31 g carbohydrate) increased BG during the first half of the night (2315 h to
0300 h) but there was no reduction of the frequency of overnight NH as compared to the
absence of a bedtime snack (41).

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1.2 Bedtime snack with and without uncooked cornstarch

Uncooked cornstarch (UCS) has been tested to provide a sustainable source of glucose
overnight. It is a slowly absorbed complex carbohydrate used in glycogen storage disease
(47, 48). Ververs et al. (36) compared a standard snack (fruit, biscuits or milk) to an isocaloric
test snack containing a solution of UCS as the source of carbohydrates (0.2 to 1.7 g of
carbohydrates/kg of bodyweight). The UCS snack did not prevent NH but authors reported a
slower BG decrease during the night with UCS compared to the standard snack. When given
as a supplement to the usual evening eating habits of patients, a solution of UCS (0.3 g/kg of
bodyweight) compared to a placebo solution reduced NH episodes, but also significantly
increased mean BG at 0200 h (43). Among young children, a solution of UCS (0.3 g/kg of
bodyweight) compared to a placebo in addition to the usual snack was also tested, but only
when bedtime BG was between 5.0 and 12.0 mmol/L. The frequency of NH was lower with
the UCS extra snack than with the placebo solution (42).

Kaufman et al, following promising results of a pilot study (39), compared two bedtime snacks
with the same macronutrient content (17 g carbohydrate and one protein exchange) with or
without UCS (5 g) (38). NH was significantly less frequent with the cornstarch snack than with
the standard snack, without increasing midnight and morning hyperglycemic events. These
results were reproduced in a comparable study with a more palatable bar containing UCS (17
g carbohydrate including 5 g UCS, 7 g protein, 2.5 g fat) compared to a standard snack with
an equivalent carbohydrate, protein and fat content (40).

1.3 Bedtime snack with viscous fibers

Viscous fiber, another type of carbohydrates, has been studied because it increases the
viscosity of the food bolus and thus may lead to a delayed carbohydrate’s absorption (49, 50).
However, an enriched beta-glucan bedtime snack (12 g carbohydrate including 1.4 to 1.8 g
beta-glucan fibers, 3.1 to 4.3 g protein, 2.3 to 2.9 g fat) did not reduce the frequency of NH
measured between 0200 h and 0300 h in children compared to an isocaloric snack (12 g
carbohydrate, 2.9 to 5.5 g protein, 1.5 to 2.9 g fat from yogurt), but flattened the BG
fluctuations (45).

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1.4 Direct comparison of various options

Kalergis et al. undertook an extensive study that included some components of currently used
insulin since they studied subjects who mainly used NPH as basal insulin but with a pre-meal
insulin analogue as part of an intensive diabetes therapy (46). The authors compared the
effect of four conditions on plasma glucose using 3 different isocaloric snacks and a placebo
night:
- Placebo condition: aspartame-solution
- Standard snack: 30 g carbohydrate, 11 g protein, 3 g fat; from bread and cheese +
placebo drink;
- Cornstarch-containing snack: 29 g carbohydrate including 14 g UCS, 11 g protein, 3
g fat; from bread, cheese and UCS in the placebo solution;
- Protein-rich snack: 15 g carbohydrate, 24 g protein, 3 g fat; from bread, cheese and
pure protein in a flavored drink;
A rich-protein snack was included as a test condition because of its potential to stimulate the
glucagon response and as a substrate for gluconeogenesis thus offering an alternate way to
reduce NH occurence. Standard snack and protein-rich snack eliminated NH with bedtime
BG ≤10 mmol/L compared to no snack. UCS snack significantly reduced NH only when
bedtime BG was <7.0 mmol/L. The mean BG during the night was significantly higher with
every snack (all >8.0 mmol/L), compared to the placebo when bedtime BG was ≤10.0
mmol/L. When the bedtime BG was >10 mmol/L, no hypoglycemia occurred whether patients
took a snack or not (standard or protein-rich snack), and mean overnight BG ranged from
10.4 to 15.4 mmol/L.

2. Insulin analogues

Intensive diabetes therapy targets blood glucose levels as close as possible to normal range
and includes the use of intensive insulin therapy (MDI or CSII). Such therapeutic approach is
associated with improved mean glucose levels and thus with a substantially reduced risk of
complications. However, these benefits may occur at the expense of an increased weight and
hypoglycemic risk (7, 51, 52). Due to their specific pharmacokinetic profile, insulin analogues
are associated with a reduced hypoglycemic risk (53, 54). Such insulins have been
developed both for meal insulin (Aspart, Lispro or Glulisine) and for basal insulin analogues

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(Glargine or Detemir) and are widely used for intensive insulin therapy in developed
countries.

In the context of nutritional strategies to prevent NH, basal insulin analogues are of specific
interest since as compared to NPH insulin, their use has been associated with a mean 30 %
reduction of nocturnal and severe hypoglycemic risk (24). Furthermore, with CSII, insulin
basal infusion rate may be adjusted to varying requirement and thus better mimic physiologic
insulin secretion (25, 55). In addition, if coupled with continuous glucose monitoring, the
automated suspension of basal insulin delivery or alarms in response to low BG measures
help reducing hypoglycemic risk (21, 26, 56). With such reduced risk of hypoglycemia with
contemporary insulin treatments, the usefulness of a bedtime snack could be questioned.
However, despite the absence of recommendations for patients with these insulin treatments
in clinical practical guidelines, many of them still take bedtime snacks (57); for example
preliminary results from an observational study indicate that with such treatments a bedtime
snack is taken on 69 % of the nights. Only 3 studies have been conducted with patients using
contemporary insulin regimen to investigate the usefulness of a bedtime snack to reduce NH.
These studies are described in table ii.
[References table 2. (58) (59) (60)]

First, Raju et al. studied the impact of different snacks among T1D adults on intensive
therapy (MDI or CSII) using mainly insulin analogues: no snack, standard snack (26 g
carbohydrate, 11 g protein, 6 g fat), UCS snack (39 g carbohydrate including 6.25 g UCS, 4 g
protein, 4 g fat) and the addition of acarbose, an alpha-glucosidase inhibitor which delays
carbohydrate digestion (100 mg), to the standard snack (58). Compared to no bedtime snack,
BG value was significantly higher during the first part of the night (2000 h to 0245 h) with the
standard snack and the UCS snack, but not during the second part of the night (0245 h to
0700 h). Using a threshold of 3.9 mmol/L, NH occurrence was not significantly different with
and without a snack. NH occurred respectively in 52, 43 and 57 % of patients with UCS
snack, standard snack and no snack. Glucose profile with acarbose in addition to a standard
snack was similar to that without a bedtime snack.

Barton et al (60) studied the necessity of an extra snack on top of a standard bedtime snack
(unspecified content) to prevent nocturnal hypoglycemia in children using a basal insulin

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analogue. From 2230 h to 0330 h, there was no difference in the occurrence of hypoglycemia
measured with continuous glucose monitoring system between the nights with and without an
extra snack (15 g carbohydrate from low-fat milk or low-fat yogurt). However, authors
observed a higher incidence of parents reporting “treated hypoglycemia” during nights without
an extra bedtime snack; authors attribute this difference to a corrective intervention even with
a BG >4.0 mmol/L, possibly due to the fear of hypoglycemia in the absence of extra bedtime
snack.

Finally, it has been suggested that because of a slower gastric emptying related to fat intake,
the glucose absorption may be delayed in a fat-rich meal (61). In a study among T1D children
and adolescents, mean overnight interstitial glucose was slightly higher with a high-fat
bedtime snack (30 g carbohydrate, 2 g protein, 20 g fat) compared to a non isocaloric low-fat
snack (30 g carbohydrate, 2.5 g protein, 1.3 g fat) but without any difference in hypoglycemia
frequency (59).

3. Combination of nutritional and pharmacological approaches

3.1 Alpha-glucosidase inhibitor

A combined nutritional and pharmacological approach using alpha-glucosidase inhibitors
(voglibose, acarbose) with meals has been proposed to delay the absorption of
carbohydrates, thus providing a sustained source of glucose. According to the results of Taira
et al. (44) among patients with insulin dependent diabetes mellitus, the addition of voglibose
(0.3 mg) to the evening meal reduced NH and flattened the glycemic curve compared to
previous usual diet habits (unspecified) of patients with NPH as basal insulin (table i). In
contrast, among patients treated with basal insulin analogues, Raju et al. did not see any
difference in the NH occurrence during nights without snack compared to nights with a
standard snack plus acarbose (100 mg) (table ii) (58).

3.2 Amino acids

Another approach overlapping pharmacology and nutrition is the ingestion of amino acids.
Amino acids are a substrate for gluconeogenesis and have the potential to stimulate the
glucagon response (62, 63). They have been studied to offset the loss of low BG counter-
regulatory mechanisms that occurs in T1D. Oral or intravenous administration of single or

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amino acids mixtures have been shown to induce a certain recovery of glucagon response
and to increase BG of T1D patients (62-64). Given orally with glucose to patients using NPH
at bedtime (40 g of alanine, 10 g glucose), alanine significantly reduced NH occurrence (7 vs
40% of the patients) compared to a standard snack (~31 g carbohydrate) (41). This study has
not been replicated and palatability of protein snack is usually low.

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Discussion

For T1D patients, NH remains very frequent even in the context of modern insulin treatment.
In order to reduce such events, nutritional advice and especially bedtime snacks are
frequently recommended. We have reviewed available studies to compare evidence-based
data about the usefulness of evening nutritional strategies to prevent NH in patients with T1D.

With conventional insulins, an additional source of carbohydrates to the usual snack is

associated with a significant reduction in NH occurrence compared to the usual snack alone,
specifically when the additional amount of carbohydrate is calibrated according to the bedtime
BG value (34, 35, 37, 46). Some methodological limitations, including scarce BG
measurement and unspecified nutrient composition of the bedtime snack, limit the internal
validity of these studies. However, in a randomized controlled study, Kalergis et al. results
support similar conclusions among intensively treated patients mostly using NPH as basal
insulin. In addition, they showed that a snack was unnecessary to protect against NH when
bedtime BG was >10.0 mmol/L (46). NH risk reduction was not seen when bedtime snack
was not calibrated to BG (41). Otherwise, in a significant number of studies, glycemic profiles
indicate that bedtime snacks can induce hyperglycemia (42, 43, 46, 59, 65), but little
emphasis is placed on the potential adverse effect of eating a bedtime snack systematically
on overnight or morning hyperglycemia. In patients intensively treated with a basal insulin
analogue or with CSII, the only 3 available studies provide no evidence of the usefulness of a
bedtime snack for the prevention of NH (58-60). In addition, it is important to underline that
despite the trend that emerges suggesting the usefulness of a bedtime snack when bedtime
BG is lower than a threshold varying between 7.0 and 10.0 mmol/L depending on studies, the
comparison of results is complex since the composition (nutrients content and quantities) and
the time of the bedtime snack vary widely across the studies or in some occurrence are not
reported.

Even though the amount of carbohydrate intake is the key factor to determine the magnitude
of BG excursion (66), many strategies have been proposed to prolong glucose supply
overnight. Most but not all studies that have used UCS suggested a potential benefit to
reduce NH (38-40, 42, 43). However, these results are based on a single BG measurement
between 0000 h and 0300 h, mostly among children and adolescents. Contradictory results

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were observed when plasma BG was drawn frequently during the night among adults using
more intensive insulin regimens. For example, UCS snack was not superior to standard or
rich-protein snacks to prevent NH (46, 58). An alternative way to delay glucose absorption is
to delay carbohydrate digestion. Alpha-glucosidase inhibitors may have some beneficial
effects on BG control, but available data for the improvement of NH occurrence are
inconsistent (44, 58, 67). Similarly, the consumption of food with high fiber content is already
encouraged for patients with diabetes as part of a healthy diet (1, 27) but bedtime snack rich
in fibers did not provide additional benefits overnight (45). In order to provide a substrate for
neoglucogenesis and increase glucagon response (62-64), oral alanine (40 g) combined with
glucose have shown to reduce NH frequency (41). Based on the same premise, a rich-protein
snack (24 g protein) was effective to prevent NH with bedtime BG ≤10.0 mmol/L but was not
superior to a standard snack (11 g protein) and could uselessly induce marked hyperglycemia
with bedtime BG >10 mmol/L (46). There is no study that has compared the effect of a
bedtime snack containing carbohydrates only to a bedtime snack containing carbohydrates
with a moderate amount of proteins on NH risk. Otherwise, fat may delay gastric emptying
(61) but a high-fat snack did not reduce NH compared to a low-fat snack (59). In summary,
little is known about the specific effect of nutrients on BG in T1D (68, 69) and this low level of
evidence also applies to bedtime snack composition beside the importance of a minimal
amount of carbohydrate. UCS and alanine could offer some benefits but the level of evidence
remains low.

In addition to a surprisingly low number of studies, methodological approaches and studied

populations present many differences. Some authors compared a snack to a placebo while
others compared different types of snack including non-isocaloric snacks or various amounts
of extra snacking on the top of a variable usual intake. Literature focuses mainly on children
and adolescents (34-36, 38-40, 42, 45, 59, 60) which is not always transposable to adults
because of a different lifestyle and a specific diabetes management (70). A lot of studies also
took place in a research setting rather than at home which can induce significant bias for
comparison to real-life conditions. Hypoglycemia definition was extremely different from a
study to another with a threshold ranging from 2.2 to 5.0 mmol/L based on an obviously
insufficient unique capillary self-monitored BG, on plasma BG samples or, more recently, on
continuous glucose monitoring readings. Even though continuous glucose monitoring can
minimize some of these problems, it is also associated with some limitations as it relies on

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interstitial fluid glucose values rather than plasma glucose implying a variable lag time,
reduced accuracy at low BG concentration (58, 71-73) and an absence of consensus on the
threshold and length of low BG to define a clinically relevant hypoglycemia. Thus, despite the
significant diagnosis improvement related to this technique, some caution should be applied
to prevent from over diagnosis (74). Moreover, in most studies, many factors which could
impact the overnight glycemic profile (prior physical activity, alcohol consumption, adequate
insulin dosage, etc.) were not controlled or not taken into account. Overall, variability and
potential confounding factors greatly limits the ability to draw clear conclusions.

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Conclusion

It is possible that a calibrated bedtime snack based on bedtime BG concentration is effective

to reduce NH with conventional insulins but there is no evidence of the usefulness of such
approach in the context of insulin analogs or CSII. The ideal composition of this snack
remains unclear, but adding UCS and maybe alanine could be useful. Awaiting stronger
evidence-based data, it is probably preferable to be prudent and to suggest a bedtime snack
in patients and situations at higher risk of NH: longer diabetes duration, hypoglycemia
unawareness, prior physical activity, alcohol intake and if bedtime BG is below a threshold
varying between 7.0 to 10.0 mmol/L. Healthcare providers should however keep in mind the
low level of evidence and possible adverse effects of bedtime snacks including
hyperglycemia and potential weight gain.

In conclusion, while hypoglycemia and especially NH is the major limiting factor of adequate
diabetes control, studies are lacking in the field of nutritional prevention of NH and are
required to provide a simple, low cost strategy to reduce the burden of this feared
complication.

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Aknowledgments

Dr. Rabasa-Lhoret is supported by a scholarship from the “Fonds de recherche du Québec -

Santé” (FRQ-S) and holds the J-A. De Sève clinical research chair. K.D. holds a studentship
from the FRQ-S. Thanks are extended to Diabète Québec for their funding of a project related
to the theme of this review. KD reviewed the literature, tabled the results and wrote the initial
manuscript. ASB and IS critically revised the manuscript. RRL supervised this work, reviewed
the data, wrote and critically revised the manuscript. All authors reviewed and took
responsibility for the content of the manuscript. None of the authors reported a conflict of
interest.

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Table i Studies on nocturnal hypoglycemia prevention in the context of conventional insulin utilization 1
Age
A1c Bedtime
Reference (mean± Insulin Duration NH
(mean±S Study design treatments/ Main results
N SD/ therapy of trial definition
D/ range) conditions
range)
Randomized
• ST: 20g CHO-
Whincup & controlled Less NH with TS
1-2 inj/d Plasma BG snack at 2015 h
Milner 8.2- 1 night/ Research setting compared to ST (13/14
3-16y 2 Regular <3.0 mmol/L • TS: ST + extra
1987(34) 12.6% subject Randomized when BG vs 2/15) when BG <7.0
insulin at 0200 h 10g of CHO at
N=97 <7.0 mmol/L at 2200 h mmol/L (p-value NA)
2200 h
(n=29)
• US: Usual snack
Schiffrin & Randomized at 2130 h TS eliminated NH
CSII Capillary BG
Suissa 3 nights/ controlled • TS: US + extra compared to US (0 vs
13-20y 8.5±1.0% Regular ≤3.6 mmol/L
1987(35) subject Home setting snack if BG 13 % of the nights,
insulin at 0400 h
N=20 Usual daily activities <6.7 mmol/L at p=0.038)
2230 h
Plasma BG Pilot, crossover,
>3 inj/d Timing according to
Ververs ≤ 3.0 mmol/L randomized
NPH and 1 night/ usual habits NH occurred 6/9 with
et al. 7.7- measured Research setting
9-18y short- subject/ • US: Usual snack UCS vs 4/9 nights with
1993(36) 11.7% hourly or Usual insulin regimen,
acting condition • UCS: Solution of US (p-value NA)
N=9 clinical activities, diet habits
insulin UCS ± cheese
symptoms and schedule
With bedtime BG ≤9.0
mmol/L, a calibrated
Plasma BG st
2 cohorts • 1 cohort: No snack reduced NH from
Verny et al. ≤2.8 mmol/L
47.8± successively studied snack 57.5 to 32 % compared
1995(37) 8.2±1.7% 1 night/ at 0000 h, nd
15.4y 2-3 inj/d and compared • 2 cohort: 0 to to no snack (p=0.01)
N1=93 8.4± subject 0200 h,
46.2± Insulin NA Hospitalized patients 36g of CHO with a higher but not
N2=106 1.6% 0400 h or
16.6 y for bad control or according to BG statistically significant
clinical
diabetes complications at 2200 h mean BG the next
symptoms
morning (9.61±5.67 vs
7.75±4.30 mmol/L)
Crossover, Average frequency of
Capillary BG Between 2000 h
Kaufman randomized, blinded NH was 2.2 % with UCS
≥ 2 inj/d or 5 nights/ <3.3 mmol/L and 2100 h
et al. Diabetes summer vs 12.2 % of the nights
14-22y NA CSII subject/ between • ST: Standardized
1995(38) camp with daily insulin with ST (p<0.001) w/o
Insulin NA condition 0000 h and snack
N=51 dosage adjustment by difference in
0100 h • UCS: UCS snack
a medical staff hyperglycemic events
! xxxvi!
 Fewer mean number of
NH with UCS compared
Timing according to to US (0.61±0.87 vs
14
Kaufman usual habits 2.0±2.12, p<0.025) and
2-3 inj/d or nights/ Capillary BG Pilot study
et al. 3.0- • US: Usual snack fewer morning
6.8±0.7% CSII subject/ <3.3 mmol/L Home setting and
1996(39) 17.5y • UCS: US of which hypoglycemia
Insulin NA condition at 0200 h standard meal plan
N=13 25-50% of CHO (0.69±1.03 vs 2.61±2.25,
replaced by UCS p<0.01)
No difference in mean
BG before breakfast
Crossover,
Fewer nights with
randomized, blinded
hypoglycemia (3.3 vs
Diabetes summer Between 2100 h-
15.3 %, p<0.001) and
Capillary BG camp with daily insulin 2130 h, a calibrated
Kaufman hyperglycemia (6.4 vs
≥ 2 inj/d or 5 nights/ <3.3 mmol/L dosage adjustment by snack + :
et al. 11.1 %, p=0.022) with
14-30y NA CSII subject/ between a medical staff. No • ST: Standard
1997(40) the UCS compared to
Insulin NA condition 0000 h and restriction in PA CHO snack-bar
N=79 the ST
0100 h and protein intake • UCS: Snack-bar
Less morning
calibrated according to containing UCS
hypoglycemia (2.0 vs
bedtime BG in addition
7.7 %, p=0.001)
to the bar
No difference in the
number of patients with
NH (6 with NT vs 7 with
Crossover, At 2200 h ST)
CSII or Plasma BG randomized • NT: No treatment ST and Al increased BG
≥3 inj/d ≤2.2 mmol/L Research setting with
Saleh et al. 1 night/ • ST: Standard from 2315 h to 0300 h
NPH or measured q standardized insulin
1997(41) 21-34y 5.1-9.2% subject/ snack (p<0.02 and p<0.01) but
ultralente 15 min from regimen
N=15 condition • Al: Alanine not from 0315 h to
and regular 2300 h to BG lowered to 5.6
• Ter: Terbutaline 0700 h
insulin 0700 h mmol/L at 2200 h-
(5.0 mg) Al and Ter reduced NH
2300 h
(1 patient with both
condition, p=0.014)
compared to NT
Randomized double-
Usual evening
blinded, placebo- NH occurred 22.9 % of
habits + a
controlled nights with PL compared
supplement at
Detlofson et 5 nights/ Capillary BG Home setting to 7.1 % with UCS
4.8± 2-4 inj/d bedtime (1900 h-
al., 1999(42) 6.3±1.1% subject/ < 5.0 mmol/L Bedtime BG between (p=0.009)
1.4y Insulin NA 2000 h)
N=14 condition at 0200 h 5.0 and 12.0 mmol/L Mean BG at 0200 h was
• PL: Placebo
Insulin regimen and higher with UCS (9.2 vs
• UCS: UCS
diet kept constant, w/o 11.3 mmol/L, p=0.012)
solution
strenuous PA
! xxxvii!
 Reduced NH with the
Crossover,
UCS compared to PL
randomized, placebo- Usual evening
supplement (3 vs 11
controlled habits + a
Axelsen et episodes, p<0.05)
≥4 inj/d 4 wk/ Home setting supplement at
al., 1999(43) Capillary BG Increased BG with UCS
40.0± Regular subject/ Usual insulin regimen, bedtime :
N=12 6.2±0.7% < 3.0 mmol/L compared to PL at
9.0y insulin and condition diet and exercises • PL: Placebo
(supplement at 0300 h 0300 h (10.7±0.5 vs
NPH / habits solution
study) 8.8±0.5 mmol/L, p<0.01)
Only 2 wk/condition • UCS: UCS
and before breakfast
with measures at solution
(9.6±0.4 vs 8.5±0.5
0300 h
mmol/L, p<0.05)
VG reduced NH
frequency compared to
Crossover US (9 vs 52 % of nights,
1 usual
4 inj/d BG Research setting • US: Usual p<0.05)
Taira et al. night
7.3- Regular <3.9 mmol/L Diet and insulin evening meal BG was higher with VG
2000(44) 16-72y 5 nights
13.9% insulin and at 0300 h regimen individualized • VG: Voglibose compared to US at
N=10 with
NPH ≥ 1 intervention night before US 0300 h (7.3 vs 3.4
voglibose
with measures mmol/L, p<0.05) but
similar at bedtime and in
the morning
No difference in NH
At 2100 h
Capillary BG Crossover, frequency between ST
• ST: Standard
Rami et al. 6 nights/ <3.3 mmol/L randomized and TS (both 27.1 % of
10.8± snack (yogurt)
2001(45) 8.9±1.5% NA subject/ between Summer camp the nights) nor in mean
1.7y • TS: Beta-glucan-
N=38 condition 0200 h and Normally active BG
enriched snacks
0300 h TS flattened the
(bars or crackers)
glycemic curve (p<0.05)
ST and PR eliminated
NH compared to PL (0
At 2200 h vs 10 episodes,
Randomized,
Plasma BG • PL: Placebo p<0.001) but increased
≥3 inj/d placebo-controlled,
Kalergis et 1 night/ <4.0 mmol/L • ST: Standard mean BG
6.3- Lispro and blinded
al. 2003(46) 23-65y subject/ drawn hourly snack UCS significantly
10.3% NPH or Research settings
N=15 condition from 2300 h • UCS: UCS snack reduced NH only when
ultralente Usual bedtime insulin
to 0700 h • PR: Protein-rich bedtime BG was <7.0
dose
snack mmol/L compared to PL
(3 vs 8 episodes,
p<0.001)
1 2
Insulin type is unspecified for many studies; classification is based on the year of publication; Convert from mmol HMF/mol Hb to %
A1c = glycated hemoglobin, Al = Alanine, BG = blood glucose, CHO = carbohydrate, CSII = continuous subcutaneous insulin infusion, inj = injections, NA = not
available, NH = nocturnal hypoglycemia, NPH = neutral protamine Hagedorn insulin, NT = Nothing, PA= physical activity, PL = Placebo, PR = protein-rich
snack, ST = standard snack, Ter = Terbutaline, TS = test snack, UCS = uncooked cornstarch, US = usual snack, VG = Voglibose, w/o= without, wk = week
! xxxviii!
Table ii Studies on nocturnal hypoglycemia prevention in the context of modern insulin utilization
Age
A1c Bedtime
Reference (mean± Insulin Duration NH
(mean±S Study design treatments/ Main results
Sample size SD/ therapy of trial definition
D/ range) conditions
range)
No reduction in number
At 2200 h of subjects with NH by
• NT: Nothing ST, UCS or AG
CSII or Plasma BG
compared to NT
≥4 inj/d <2.2/2.8/3.3/ • ST: Standard
Randomized, Overnight mean BG was
Glargine 3.9 mmol/L, snack
Raju et al. 1 night/ controlled crossover higher with ST compared
and/or NPH measured q • AG: ST + alpha-
2006(58) 26±10y 7.1±1.0% subject/ study to NT (mean BG NA,
and 15 min from glucosidase
N=21 condition Research setting p=0.035)
premeal 2100 h to inhibitor (100 mg)
w/o strenuous PA Mean morning BG was
insulin 0700 h • UCS: UCS bar
not different between
analogues and CGM • Ter: Terbutaline UCS, ST, AG and NT
(5 mg) Ter reduced NH but had
undesirable effects
No difference in NH
frequency between LF
≥ 1 glucose
and HF (19 vs 20 % of
value ≤3.9 Crossover,
the nights)
mmol/L randomized
CSII + ≥6 nights/ Timing according to
measured by Ancillary study of
Wilson et al. Freestyle subject/ usual habits Mean BG was higher
12.4± the CGM DirectNet
2008(59) 6.9±0.5% Navigator condition • LF: Low-fat snack with HF compared to LF
3.2y device or Home setting
N=10 CGM • HF: High-fat (9.5±2.6 vs 8.7±2.5
capillary BG Pre-snack BG needed
device snack mmol/L, p<0.05) but
between to be ≥4.4 mmol/L
there was no significant
snack and
difference in
0600 h
hyperglycemic event
frequency
≥ 1 glucose Timing according to
No difference in NH
≥4 inj/d value <4.0 Crossover, usual routine
3 nights/ frequency (32.9 % vs.
Barton et al. Glargine mmol/L randomized study • ST: Standard
15.0± subject/ 33.3 % of the nights,
2010(60) 8.3±0.8% and rapid- measured by Home setting snack
1.9y condition p=0.96)
N=33 acting CGMS from PA restricted to daytime • TS: ST and extra
No difference in
insulin 2230 h to snack (diary)
hyperglycemia frequency
0330 h
A1c = glycated hemoglobin, AG = Alpha-glucosidase, BG = blood glucose, CGM = continuous glucose monitoring, CHO = carbohydrate, CSII = continuous
subcutaneous insulin infusion, HF = High fat, inj = injections, NA = not available, LF = Low fat, NH = Nocturnal hypoglycemia, NPH = neutral protamine
Hagedorn insulin, NT = Nothing, PA= physical activity, ST = standard snack, Ter = Terbutaline, TS = test snack, UCS = uncooked cornstarch, UCS = uncooked
cornstarch, w/o= without
! xxxix!
ANNEXE II

Analyses de la prise alimentaire en soirée exprimée en fonction de la dépense

énergétique totale.

Tableau i Composition énergétique des apports alimentaires en soirée exprimée en

fonction de la dépense énergétique totale

Composition des Apport en énergie, en % de la

apports en soirée dépense énergétique totale
Énergie totale 220 [129-390] kcal 9 [5-14] %
Glucides 30,5 [18,6-53,0] g 4 [3-7] %
Protéines 7,5 [2,3-11,9] g 1 [0-2] %
Lipides 7,0 [3,0-15,0] g 3 [1-5] %
Données présentées par médiane [intervalle interquartile]
Composition des 178 apports alimentaires en soirée

Tableau ii Association entre l’hypoglycémie nocturne et la composition énergétique des

apports alimentaires en soirée exprimés en fonction de la dépense
énergétique totale
* †
Modèles univariés Modèles multivariés
OR OR ajustés
P-value P-value
[IC 95%] [IC 95%]
Énergie totale 1,01 [0,98-1,04] 0,547
(par augmentation de 1%) ‡
Avec insuline rapide (n=64) 1,14 [1,04-1,25] 0,008
Sans insuline rapide (n=218) 0,96 [0,92-1,01] 0,120

Énergie provenant des glucides 1,05 [0,98-1,12] 0,153

(par augmentation de 1%)
Avec insuline rapide (n=64) 1,24 [1,05-1,47] 0,011
‡

Sans insuline rapide (n=218) 0,95 [0,86-1,06] 0,372

Énergie provenant des protéines 0,92 [0,73-1,15] 0,450
(par augmentation de 1%)
Avec insuline rapide (n=64) 1,48 [0,75-2,93] 0,260
‡
Sans insuline rapide (n=218) 0,63 [0,44-0,90] 0,011

Énergie provenant des lipides 1,00 [0,93-1,07] 0,953 0,99 [0,91-1,07] 0,735
(par augmentation de 1%)
* Modèles univariés GEE
† Modèles multivariés GEE, ajustés pour l’HbA1c, la durée du diabète et le glucose interstitiel au
coucher
‡ p<0,05
IC : Intervalle de confiance; OR : rapport de cotes (Odds ratio)
! !
!