Chapitre 5 

: NEUROMÉDIATIONS DOPAMINERGIQUES

I. DOPAMINE

Neuromédiateur : dopamine. SNC  agit comme un neuromédiateur. On les retrouve aussi au niveau des tissus
périphériques (non neuronales, notamment intestinaux, représente presque ½ de la dopamine totale dans
l’organisme donc la dopamine peut aussi être synthétisée par des cellules non neuronales)  action paracrine
(locale).
L’effet se fait via des récepteurs dopaminergiques D (RCPG).

Histoire de la dopamine :

1910 (Barger et Ewens) : Synthèse de la 3-hydroxytyramine

1937-39 (Holz et Blaschko) : Caractérisation des enzymes du métabolisme, rôle de la 3-hydroxytyramine =
précurseur de NA et adrénaline. Pendant longtemps on ne s’est pas trop intéressé à la dopamine car dans l’esprit
des scientifiques c’était juste un intermédiaire de synthèse qui n’avait pas de rôle propre.
1951 (Dale) : La 3-hydroxytyramine devient la dopamine
1952 (Delay et Deniker) : 1ère utilisation de la chlorpromazine et psychiatrie
1958 (Hornykiewicz) : rôles propres de la dopamine, pas juste un intermédiaire et molécule qui agit sur des cibles.
1958-59 (Carlsson et coll) : Identification du rôle de la dopamine dans le contrôle moteur (striatum) et dans la
maladie de Parkinson Etape importante dans l’histoire de la dopamine !
1967 (Cotzias) : Démonstration de l’efficacité de la l-DOPA (stimulation synthèse dopamine) dans maladie de
Parkinson
1970 : Découverte des récepteurs D et développements thérapeutiques

A. Métabolisme de la dopamine

Structure chimique de la dopamine

Affinité pour les récepteurs adrénergiques à forte concenteration (1 et 1)

Reconnaissance par VMAT et NET

Même voie de synthèse que l’A et la NA sauf que dans la cellule qui synthétise la
dopamine on n’a plus les enzymes qui permettent ensuite de métaboliser la
dopamine pour obtenir l’adrénaline et la NA, n s’arrête à l’étape dopamine, puis
elles seront stockées dans les vésicules.  On va retrouver majoritairement VMAT-
2.

Libération et inactivation

Exactement les mêmes schémas que précédemment, sauf qu’il s’agira ici de
Rc dopaminergiques et non noradrénergiques (en pré et post synaptique).

La dopamine une fois libérée est capturée et dégradée par la COMT et la

MAO (pré/post synaptique). La recapture se fait par des transporteurs de
recapture (DAT en pré = grande majorité), cependant régions du SNC dans
lesquelles le Rc DAT ne sont quasiment pas exprimés donc la dopamine sera
recapturée par Rc NET, mais sinon c’est 80% DAT et 20% NET, ça ne dépend
pas de l’affinité de la dopamine pour ces Rc mais ça dépend du niveau d’expression de ces 2 transporteurs dans les
zones concernées. Au niveau du cortex préfrontal il n’y a quasi pas de DAT donc la recapture de la dopamine se fait
par NET qui sera en compétition avec la NA et l’A.
Élimination

L’élimination de la dopamine se fait au niveau pré-synaptique ou post

synaptique. Grâce à la MAO et la Catécholamine-O-Méthyl-Transférase
(COMT) puis la déshydrogénase qui vont agir de manière successive pour
produire 2 métabolites principaux : acide dihydroxyphényl acétique (DOPAC,
avec enzyme MAO) et acide homovanillique (HVA, avec enzymes COMT et
MAO) élimination urinaire.
Même principe que pour la NAD et AD, ces enzymes n’interviennent pas forcement comme sur le schéma
(intervention d’une MAO sur la dopamine puis d’une COMPT suivie de l’action de la déshydrogénase) . On pourra
doser ces deux métabolites dans les urines pour avoir une idée de l’activité dopaminergique globale dans
l’organisme.

B. Innervation dopaminergique centrale

Pas des voies diffuses dans tout le SNC, très organisé, on a des grands
neurones longs qui forment des fibres de voies dopaminergiques. Celles-ci
partent de noyaux situés au niveau du mésencéphale ou à la jonction.
A10 = aire tegmentale ventrale (VTA), localisé dans mésencéphale +++.

On identifie 4 grandes voies dopaminergiques :

- Voie méso-corticale (A10) et méso-limbique : partent du

mésencéphale vers le système lymbique (noyaux accubens) ou le cortex
préfrontal pour les innerver. Voie méso-cortico-limbique.
- Voie nigro-striatale (A9) : part des noyaux A9, substance noire et va
innerver le striatum. Impliqué dans la maladie de Parkinson.
- Voie tubéro-infundibulaire (A12), très courte qui permet des relais
entre hypothalamus et hypophyse, sécrétion de prolactine.

+ Petits neurones (interneurones) : area postrema, responsable du réflexe de

vomissement, petits neurones dopaminergiques et surtout beaucoup de sous-types de Rc dopaminergiques (D2 et
D3).  Zones non protégées par la BHE, donc des agonistes de ligands dopaminergiques pourront atteindre ces
zones.

C. Les fonctions dopaminergiques

- Cortex préfrontal
o Mémoire court terme / Décision, planification
 Ralentissement psychomoteur
- Noyau accumbens
o Notion de plaisir / Système de récompense  ADDICTION & humeur = système limbique
 Perte de confiance en soi, diminution persévérance, démotivation, comportement addictif
- Hippocampe
o Processus mémorisation / Mémoire explicite
 Déficits cognitifs
- Amygdale
o Gestion des émotions (peur, irritabilité) / Anxiété  ADDICTION & humeur = système limbique
  Hostilité, irritabilité, anxiété
- Voie nigro-striatale
o Motricité automatique
 Syndrome parkinsonien
- Hypophyse antérieure
o Libération de prolactine
Motricité automatique :

La dégénérescence de la voie nigro-striatale se traduit par des tremblements.

Mise en évidence chez l’animal par une injection d’un antagoniste D2 puis on
mesure la réponse cataleptique (l’animal restera immobilisé, debout sur ses
pattes arrières sur une barre, trouble moteur révélateur chez l’homme) puis
on mesure le temps nécessaire pour se remettre dans une position normale
(10sec largement > chez un rat contrôle).

Chez le parkinsoniens les voies nigro-triatale ont quasiment disparu (post mortem, dégénérescence).
Et en imagerie, on remarque la sous expression de ces neurones chez un parkinsonien.

Comportement, cognition, émotion :

Lors d’un déséquilibre des transmissions  soit hyperactivité ou à l’inverse une

hypoactivité traduite par des symptômes différents (hallucinations, délires, agitations…)
caractéristique des crises psychotiques, ralentissements psychomoteur si dépression.
Retrouvés aussi chez les schizophrènes.

Plaisir, addiction :

Exemple obtenu chez un rat ayant été nourrit et un rat ayant reçu une
injection d’amphétamine puis on a mesuré le taux de dopamine dans le
noyaux accubens. Augmentation dans les deux cas (aussi consommation
de nicotine, chocolat, alcool…).
Sur la figure de droite : marquage des Rc D2 des noyaux dopaminergiques
chez des patients sains et chez des patients ayant une addiction. On
remarque que chez ces derniers = diminution expression de ces Rc D2 =
comportements compulsifs. Au fur et à mesure, diminution du nombre de
Rc = perte du sentiment de plaisir  perte de contrôle de la
consommation.

D. Système dopaminergique tissulaire

- Terminaisons ∑ du SNA, cellules chromaffines : en tant que précurseur de la noradrénaline

- SN entériques (sur neurones cholinergiques) : motilité – absorption intestinales
- Vaisseaux sanguins : tonus vasculaire
- Reins : tonus vasculaire, filtration glomérulaire, réabsorption du Na+
- Cœur : fonction coronarienne
- Appareil gastro-intestinal – Area postrema : vomissement

Métabolisme au niveau non neuronal : Importante car représente la moitié de la dopamine (45/50%) de
l’organisme.

- Cellules tubulaires rénales :

 Synthèse à partir de L-DOPA (transporteurs tubulaires des aa) (et non à partir de L-tyrosine = neuronal)
Recapture dans la cellule via les transporteurs OCT-2 (organic cation transporter 2), non sélectifs, pas de
DAT
Dégradation par MAO/COMT tubulaires (même voie de dégradation d’au niveau neuronal)

-
Cellules épithéliales gastro-intestinales :
Synthèse à partir de tyrosine alimentaire
Recapture via les transporteurs DAT (sur les cellules épithéliales de l’intestin)
Dégradation par une sulfotransférase
Mécanismes de synthèse, recapture et dégradation différents en fonction des tissus.
Environ la moitié de la dopamine de notre organisme est synthétisée par nos cellules non neuronales.

II. Recepteurs et effets

Les récepteurs dopaminergiques :

On les regroupe en 2 grandes familles (car couplage commun à

gs et gi) en fonction de leurs propriétés et de leur couplage. Ce
sont tous des RCPG de la famille 1A (comme les Rc
muscariniques et adrénergiques) : on distingue une famille D1-
like (avec Rc D1 et D5) et une famille D2-like (avec Rc D2, D3 et
D4). On connait deux formes de Rc D2, une forme S (short) et
une forme L (long).

Ces formes courtes et longues vont avoir le même couplage mais pas la même localisation et elles ne vont pas non
plus avoir les mêmes affinités pour les ligands (ces deux formes sont également issues d’un même gène mais
épissage alternatif différent d’où forme courte ou longue).
Comme les Rc adrénergiques ont des répartition différentes, si on arrive à isoler un ligand sélectif, on va pouvoir
cibler thérapeutiquement une région précise et ainsi limiter les effets indésirables (EI).

• D1-like : Gs
o D1 : ▪ Localisation centrale : striatum, noyau accumbens, tubercules olfactifs, cortex
▪ Localisation périphérique : artères, rein, appareil digestif
o D5 :▪ Localisation centrale : hippocampe, hypothalamus
▪ Localisation périphérique : artères, rein, appareil digestif

• D2-like : Gi
o D2 (S (short) et L (long))  2 isoformes de différents épissage de l’ARNm, longueur différente = 30aine
d’aa.
▪   Localisation centrale : noyau accumbens, tubercules olfactifs, striatum, substance noire, cortex
▪ Localisation périph : SN∑, SN entérique, area postrema & cell lactotropes (non protégé par BHE)
o D3 :▪ Localisation centrale : Noyau accumbens, tubercules olfactifs, striatum -  
▪ Localisation périphérique : rein, area postrema
o D4 :▪ Localisation centrale : hippocampe, amygdale, cortex
▪ Localisation périphérique : rein, cœur

NB : La localisation précise dans le détail n’est pas à connaitre, mais localisation globale des différents Rc Moteurs.

A. Récepteurs D1-like

Couplé à Gs → PKA + beta/gamma → accumulation de Ca et K

 a. Récepteurs D-1 like au niveau neuronal

On a une stimulation de la neurotransmission (augmentation PA)

Au niveau neuronal, la localisation des Rc D1-like est uniquement post-synaptique.
La liaison de la dopamine à un Rc D1 ou un Rc D5 va stimuler la protéine Gs qui va venir augmenter le taux d’AC et
donc d’AMPc activant la PKA. Elle va venir diminuer l’ouverture des canaux potassiques Kv et donc on aura une
diminution de la conductance potassique, ce qui va entrainer une dépolarisation et ainsi l’augmentation du PA.
Rc D1-like neuronaux (SNC) : Stimulation neurotransmission. Uniquement SNC, en post-syn → module genèse PA.

b. Récepteurs D-1 like au niveau des muscles lisses

Relaxation à ce niveau-là. Sur les CML vasculaires, l’activation des Rc

D1-like va entrainer une vasodilatation (cf chapitre RCPG trimériques)

c. Cellules épithéliales intestinales, cellules tubulaires rénales

A ce niveau-là, inhibition (ré)absorption Na+ par blocage

échangeur Na/K pompe permettant passage Na+ contre
le gradient).PKA phosphoryle la pompe au niveau d’une
sérine ce qui inhibe le blocage de cette pompe 
diminution de son fonctionnement et le Na ne sera plus
absorbé dans la circulation sanguine au niveau intestinal.

Au niveau des cellules rénales, l’activation des D1-like va

exercer un effet natriurétique (diurétique) par diminution
de la réabsorption rénale du Na+.
Au niveau rénal la dopamine joue un rôle très important dans le contrôle de la réabsorption du Na. En condition
physiologique, l'activation des Rc D1-like par la dopamine d’origine rénale contrôle 50% de l’excrétion de Na+ !

B. Récepteurs D2-like

Ces RCPGi , même voie de signalisation que les Rc alpha 2 adrénergique.

Les 2 isoformes de D2 ont des expressions différentes : la forme longue (D2L) va se retrouver essentiellement au
niveau post-synaptique (= somato-dendritique) et la forme S (D2S) plutôt au niveau présynaptique.
Quel que soit la localisation  diminution de l’excitabilité neuronal.

Au niveau neuronal :

On a l’effet inverse de Gs, inhibition de l’activité de la PKA. Ça entraine une inhibition des neurotransmissions,
régulation de sa propre libération ainsi que celle d’autres neuromédiateurs.

Au niveau post-synaptique : stimulation des Rc D2-L diminue la libération des NM selon la voie suivante
:

Stimulation D2L post-synaptiques  Gi  dim AC  dim AMPc  PKA inactive  plus de canaux K+ activés 
aug conductance potassique  hyperpol  dim du PA
Au niveau pré-synaptique : stimulation des Rc D2-S diminue la libération des NM selon les voies suivantes :

Gi (alpha), passe par l’inactivation du PKA

Stimulation D2S pré-synaptiques  Gi(alpha)  dim AC  dim AMPc  PKA inactive  phosphorylation des
canaux Ca2+ diminuée  moins de Ca,v2 ouverts  diminution de l’influx de Ca2+  diminution exocytose NM

Gi(beta-gamma)
Stimulation D2S prés-synaptiques  Gi(beta-gamma)  dim ouverture Ca,v2  dim influx de Ca2+  dim
exocytose
Ces Rc D2 = associés à des voies de signalisations particulières notamment au niveau neuronal. Comme voie de
signalisation particulière, une qui permet de recruter des protéines qui vont former un complexe multiprotéique
qui inclut la Beta-arrestine-2 (BAAr2), une phosphatase PP2A, AKT = protéine kinase b. La formation de ce complexe
multiprotéique va entrainer la déphosphorylation de AKT et donc son inhibition.
Parmi les cibles d’AKT il y a la GSK-3 (glycogène synthase kinase 3 ) impliquée dans l’inhibition de la glycogène
synthase, également impliquée dans la neurogénèse et la synaptogenèse. Par ce biais qu’une hyper activation
dopaminergique = diminution neuroplasticité & neurogénèse dans certaines pathologiques comme la schizophrénie.
Autre voie non classique avec une bêta gamma qui active la PLC = IP3 + DAG = activation PKC = voie MAP kinase .

Rc D2/D3 neuronaux (area postrema) : Effet émétique

Au niveau des neurones de l’area postrema (pas de barrière HE), l’activation de ces Rc entraine un effet émétique
(forte densité de Rc D2 et D3 à ce niveau) . Quand ces Rcp sont activés  activation du SNA = salivation, excès de
sudation, tachycardie, vasoconstriction.
L’activation de ces Rc stimule les motoneurones et conduit à une contraction de cellules musculaires lisses
gastriques et intestinales

Récepteur D2 présynaptique périphérique :

• Terminaisons nerveuses ∑ : l’activation des Rc D2-S = dim

libération NA = vasodilatateur = hypotenseur orthostatique.

• Neurones cholinergiqus du système nerveux entérique (locaux) :

l’activation des Rc D2-S = dim libération d’Ach = dim motilité
digestive lié à l’activation des Rc muscariniques.

Récepteurs D2 présents sur les cellules lactotropes (antéhypophyse)  :

• Leurs activation diminue la libération de prolactine (impuissance H et aménorrhée F)  EI de l’antagoniste pour

le tt de la schizophrénie.

Récepteurs D3 cellules tubulaires rénales :

• Au niveau des cellules tubulaires rénales : l’activation des Rc D3 = effet natriurétique grâce à l’activation de Gi

Récepteurs D4 cardiaques et rénaux :

• Au niveau cardiaque et rénale, forte densité de Rc D4 mais fonction encore inconnue

C. Résumé des principaux effets dopaminergiques

Organe Localisation Effet Récepteurs

SNC ↗ neurotransmissions D1-like
neurotransmissions D2-like
SNC (hors BHE) Area postrema Effet émétisant D2, D3
Antéhypophyse (cellules lactotropes) prolactine D2
SNP SN∑ neurotransmission D2
Vaisseaux sanguins Muscles lisses Vasodilatation D1-like
Reins Cellules tubulaires ↗ natriurèse D1-like, D3
Tractus gastro-intestinal Neurones Ach motilité D2

• Effets centraux sur l’humeur

• Effets périph sur les reins  contrôle natriurese important car l’activité de D1-like = 50% effet natriturétique

A bien retenir : rôle de D1 D5 sur le contrôle de l’absorption du Na+ et de la vasodilatation, l’effet émetisant via D2.

D. Hétérodimérisation des récepteurs dopaminergiques

Les R dopaminergiques = fortement capables de se dimériser et ainsi former des hétérodimères et des
homodimeres.
 dimérisation entre 2 récepteurs dopaminergiques : D1/D2 ; D3/D2 ; D1/D3
 dimérisation entre 1 récepteur dopaminergique et 1 récepteur non dopaminergique
• Adénosine : D1/A1 ; D2/A2 ; D3/A2
• Somatostatine : D2/SST2 ; D2/SST5
• Opioïdes : D1/µ
Phénomène de dimérisation montrés pour la 1ère fois avec les Rc dopa.

Conséquences possibles liées à la dimérisation:

 Modification de l’affinité ligand/récepteur
 Modulation des voies de signalisation (notamment inhibition)
 Activation de nouvelles voies de signalisation
 Complexe D1/D2 couplé à Gq, alors que normalement D1 couplé à Gs et D2 couplé à Gi.

E. Désensibilisation des récepteurs dopaminergiques

Ces Rc dopaminergiques, comme les Rc adrénergiques, sont modulés par des phénomènes de désensibilisation.
Désensibilisation homologue :
• GRK → internalisation de R
• Inactivation voie mTOR (sérine-thréonine kinase  prolifération & survie cellulaire) :
Gi → AC → PKA → mTor/S6K → synaptogénèse = innervation à long terme
Désensibilisation hétérologue : kinase (R1) → sensibilité R2

III. Stimulation neurotransmissions dopaminergiques

Résumé des effets des récepteurs :

• D1/D5 : ↗ neurotransmissions, relaxation muscles lisses, diurèse, natriurèse
• D2/D3/D4 : ↓ neurotransmissions (voie nigro-striée : contrôle moteur), effet émétique, ↓ prolactinémie
Seuls les effets des Rc D2 (et un peu celles des D3) sont recherchés en thérapeutique.
Les effets de D1-D5 ne sont pas recherchés en thérapeutiques.
 A. Agonistes non sélectifs

a. Dopamine  D1-5, α1, β1

• ∑mimétiques cardiaques (β1 dose moyenne : 4-10 µg/min/kg) et vasculaires (α1 dose élevée : >10
µg/min/kg)
• Médicament d’urgence par voie IV → restauration / maintien de PA / DC en cas de choc (cardiogénique,
septique, traumatique) ou de défaillance cardiaque

b. Apomorphine (analogue de la morphine mais n’est pas un narcotique)   D4 > D2/3/5 > D1

• Effets principaux via D2-like striataux → contrôle moteur

• APOKINON® (inj SC) → maladie de Parkinson en traitement d’appoint
B. Agonistes D2-like sélectifs

2 générations :
• Dérivés de l’ergot de seigle : bromocriptine, lisuride, cabergoline, quinagolide → agonistes de 1ère G (1970)
• Bonne affinité pour D2 mais peu sélectifs (aussi sur D1 et D3) + effets α-adrénergiques (EI cardiaques) et
sérotoninergiques (EI de type valvulopathies, fibroses)
• Utilisé que pour lactation/hyperprolactinémie
• Bromocriptine exception : traitement Parkinson
• Agonistes D2-like non ergotés : ropinirole, rotigotine, pramipexole → agonistes de 2ème G (2000) c’est là
qu’on a la plupart des antiparkinsoniens.
• Affinités moins bonnes pour D2 mais aucune pour D1, affinité pour D3 → sélectivité pour D2/D3

Intérêts thérapeutiques :

• Maladie de Parkinson
• Syndrome des jambes sans repos (mais pas d’asso avec maladie de Parkinson ! → altération quantité/qualité
sommeil). Prévalence : environ 8% [X2 chez les femmes].
• Montée de lait, lactation / hyperprolactinémie

Les agonistes de 1ère G n’ont pas (ou peu) de sélectivité D2-like

versus D1-like. Beaucoup d’affinités avec les rcp alpha adrénergiques
et sérotoninergiques.

Les agonistes de 2ème G n’ont pas d’interactions avec D- 1

like en revanche ils ont une affinité élevée pour D3. On
voit une sélectivité pour les rcp D2 plutôt que D1 grâce
au Ki.
Les indications des agonistes de 1ère et de 2ème G sont
différentes. Par exemple ceux de 1ère G 
hyperprolactinémie alors que ceux de 2ème G 
maladie de Parkinson ou bien pour le syndrome des
jambes sans repos .

C. Stimulation indirecte par augmentation de la synthèse NM endogène

Dopamine : ne passe pas BHE (on ne peut donc pas la donner comme ça aux patients) → apport précurseur L-DOPA
• Intérêt : potentialiser la synthèse de dopamine dans la voie nigro striatale
• Pb : dégradée en périphérie en dopamine (par DOPA-carboxylase) et 3-O-méthyl dopa (par COMT)
 • Conséquences :
• L-DOPA disponible pour sa cible au niveau du striatum extrêmement diminuée (- de 2% de l’administré)
• Dégradation va générer des métabolites et de la dopamine = EI périphériques (hypotension orthostatique
lié à l’activation D1-like, nausées, vomissements lié à l’activation D2 et D3). Stratégie thérapeutique :
administration L dopa en association à des inhibiteurs de DOPA carboxylase périphérique +/- de COMT
Pourquoi on donne de la L-Dopa et pas de la dopamine ?
 la dopamine ne traverse pas la barrière HE

Médicament :

• L-DOPA + inhibiteur de DOPA-décarboxylase : bensérazide :

MODOPAR®, carbidopa : SINEMET®
• L-DOPA + inhibiteur de DOPA-décarboxylase + inhibiteur de
COMT : carbidopa + entacapone : STALEVO®
• Inhibiteurs de COMT (en association avec dopathérapie) :
entacapone COMTAN®, tolcapone TASMAR®

Pb : Efficace uniquement sur neurones subsistants neurones dopaminergique au niveau du striatum donc si la
maladie est déjà très avancé alors cette stratégie sera moins efficace.

D. Stimulation indirecte par inhibition recapture NM endogènes

Prolonge ½ vie dopamine dans fente synaptique

a. Inhibiteurs non sélectifs (DAT + NET)

Méthylphénidate RITALINE® ; bupropion ZYBAN®

b. Inhibiteurs préférentiels DAT

• Nomifensine, amineptine (ne sont plus utilisés)

• Amantadine (action agoniste D, stimulation exocytose dopamine, action antagoniste NMDA et
muscarinique) (MANTADIX® : maladie Parkinson)

E. Stimulation indirecte par inhibition dégradation NM endogènes

• Inhibiteurs COMT
• Inhibiteurs MAO = IMAO (IMAO B : irréversibles)

Permettent de prolonger la durée de vie de la dopamine et donc ses effets. Augmentation des NM
endogènes.

a. Propriétés antidépressives

Stimulation D (SNC) → stimulation psychomotrice et cognitive, amélioration de l’humeur, motivation

Inhibiteur mixte MAO-A et –B : iproniazide MARSILID®

b. Propriétés antiparkinsoniennes

Stimulation D (striatum) → amélioration des troubles moteurs

• inhibiteurs MAO-B : rasagiline AZILECT® ; sélégine DEPRENYL®
• inhibiteurs COMT : entacapone COMTAN® ; tolcapone TASMAR®
Les inhibiteurs de MAO sont irréversibles ce qui veut dire que la durée d’action est prolongé donc pour attendre
l’effet il faut qu’il y ai une nouvelle synthèse de MAOB, ce qui prend du temps. Donc meme si on arrete le tt
plusieurs jours après il y aura persistence des effets.

IV. Inhibition des neurotransmissions dopaminergiques

Ces inhibitions vont être fait en utilisant des antagonistes ou bien en empêchant le stockage vésiculaire.
RCP :
• D1/D5 : neurotransmissions, contraction muscles lisses, effet antidiurétique et anti-natriurétique
• D2/D3/D4 → ↗ neurotransmissions (voie nigro-striée : ct moteur), effet antiémétique, ↗ prolactinémie
/!\ Thérapeutique : effets antagonistes D2 recherchés

A. Antagonistes D2-like sélectifs

a. Antagonistes capables de traverser la BHE

→ propriétés antipsychotiques
Chlorpromazine (LARGACTIL®), halopéridol (HALDOL®), olanzapine (ZYPREXA®), rispéridone (RISPERDAL®) …..
• Environ 30 antagonistes commercialisés en France, classés selon structure chimique / profil
pharmacologique et clinique (1ère génération vs atypique)
• Corrélation significative efficacité clinique / affinité D2
• Psychoses, schizophrénie, trouble bipolaire
• Diminution des symptômes : hallucinations, troubles psychotiques…

Sélectivité D2 faible ou absente (pour aucun des Rc) → très nombreux EI D2-
dépendants ou D2-indépendants.

Sur le graphique ci-dessous on voit la relation entre l’affinité pour D2 et l’efficacité anti
psychotique de ces différentes molécules. On remarque une corrélation positive ,
significative de ces différentes molécules sur le graphique.

L’Effet anti psychotique dépend du blocage du récepteur D2.

Ces molécules ne sont pas sélectives , on peut le voir dans le tableau ci-dessous.

b. Antagonistes incapables de traverser la BHE

→ propriétés antiémétiques :
Dompéridone (MOTILIUM®), métopimazine (VOGALENE®), métoclopramine (PRIMPERAN®), …..
• Action sur les D2/D3 de l’area postrema( lorsqu’ils sont activés ils stimulent les centres de vomissements)
• Antagonistes non sélectifs (récepteurs 5HT4, M)
• Nausées, vomissements (chimiothérapie, radiothérapie, migraine…)

N’atteigne pas le SNC donc pas d’EI centraux cependant s’il y a un surdosage un passage est possible.

B. Inhibition indirecte par blocage du système vésiculaire des NM endogènes

Tétrabénazine XENAZINE® → ↓ du NM endogène  Cette molécule est utilisée pour
lutter contre les mouvements anormaux, incontrôlés (chorée de Huntington, hémiballisme :
mouvements incontrôlés concernant uniquement la moitié du corps – ex : observé après un
AVC).

Comme le montre le schéma ci-dessous , la tétrabénazine bloque VMAT-2 (très exprimés

dans les terminaisons dopaminergiques).