4-084-B-11

Cystinose et syndrome de Fanconi

A. Bertholet-Thomas, A. Servais, H. Liang, C. Acquaviva, C. Vianey-Saban,
G. Deschênes, P. Cochat, A. Labbé, J. Bacchetta, S. Lemoine

Le syndrome de Fanconi ou de De Toni-Debré-Fanconi correspond à une insuffisance tubulaire proxi-

male regroupant une symptomatologie clinique commune plus ou moins complète et de nombreuses
étiologies primitives ou acquises. Le tube proximal constitue le site majeur de réabsorption de l’eau et de
nombreux électrolytes par différents mécanismes : réabsorption active ou paracellulaire, transporteurs
spécifiques ou endocytose. Les signes cliniques et biologiques associent principalement selon l’âge une
polyuro-polydipsie, un rachitisme ou une ostéomalacie par diabète phosphaté, un retard de croissance
staturopondérale multifactoriel, et une acidose par fuite de bicarbonate. L’étiologie la plus fréquente des
formes primitives est la cystinose, maladie lysosomiale autosomique récessive rare liée à de nombreuses
mutations du gène CTNS codant la cystinosine. La physiopathologie complexe dépasse la simple accu-
mulation de cystine dans les tissus : altération des voies de signalisation d’endocytose, d’autophagie et
d’apoptose cellulaire. Les premiers signes cliniques apparaissent vers 6 mois avec un syndrome de Fanconi
complet et sévère. Le diagnostic, classiquement posé vers 1 an, constitue une urgence thérapeutique par
la correction de la tubulopathie proximale à l’origine de décès dans l’enfance et par l’initiation précoce
de la cystéamine orale conditionnant le pronostic rénal et extrarénal à long terme. L’atteinte cornéenne
nécessite une application pluriquotidienne de cystéamine par voie locale. En 30 ans, le profil évolutif
de la maladie s’est transformé grâce à la cystéamine : recul de l’âge de l’insuffisance rénale terminale
et des complications extrarénales (hypothyroïdie, diabète, complications neuromusculaires) : 50 % des
patients sont maintenant adultes, impliquant la création de consultations multidisciplinaires adaptées à
ces patients suivis, il y a encore quelques années, uniquement par des néphropédiatres.
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Mots-clés : Cystinose ; Syndrome de De Toni-Debré-Fanconi ; Tubulopathie proximale ;

Retard de croissance staturopondérale ; Cystéamine

Plan Dr Fanconi, pédiatre suisse, décrivit un enfant présentant une

albuminurie, une glycosurie, un rachitisme et un nanisme.
■ Syndrome de Fanconi 1 Deux ans plus tard, le Dr De Toni, pédiatre italien, associe
Description historique 1 l’hypophosphorémie à la description clinique citée ci-dessus. Peu
Physiopathologie de la cellule tubulaire proximale 1 de temps après, le Dr Debré, pédiatre français et membre de
Signes cliniques 2 l’Académie de médecine, rapporte la présence d’acides organiques
Signes biologiques 3 urinaires chez une jeune fille de 11 ans. En 1936, le Dr Fan-
Étiologies 3 coni nomme la maladie « nanisme néphrotique glycosurique avec
Prise en charge d’un syndrome de Fanconi 4 rachitisme hypophosphorémique » et suppose que les acides orga-
niques sont en fait des acides aminés dont l’origine rénale va être
■ Cystinose 4 confirmée par les Drs Mc Cune en 1943 et Dent en 1947.
Diagnostic génétique 5
Physiopathologie de la cystinose 5
Diagnostic biochimique 6
Différentes formes de cystinose 6
Physiopathologie de la cellule tubulaire
Prise en charge spécifique 8 proximale
Évolution et particularités de la prise en charge à l’âge adulte 9
Les caractéristiques histologiques de la cellule tubulaire proxi-
male (et notamment l’épaisseur de la bordure en brosse et le
nombre important de mitochondries) laissent entrevoir son rôle
 Syndrome de Fanconi majeur dans la physiologie tubulaire rénale. Le tube proximal
(TP) constitue le site majeur de réabsorption de nombreux élec-
Description historique trolytes comme le sodium, le potassium, le chlore, le calcium
mais aussi le glucose, les acides aminés et l’eau [1] (Fig. 1). Le
Le syndrome de Fanconi ou de De Toni-Debré-Fanconi (TDF) sodium est réabsorbé à environ 70 %, principalement par voie
a été pour la première fois évoqué en 1924 par le Dr Lignac, transcellulaire, de manière iso-osmotique (60 %). Dans la pre-
anatomopathologiste néerlandais, chez trois enfants présentant mière partie du TP, le sodium est réabsorbé par des symports tels
un rachitisme sévère et un retard de croissance. En 1931, le Na+ /glucose, Na+ /acides aminés, Na+ /phosphate au niveau apical

EMC - Pédiatrie 1
Volume 13 > n◦ 2 > avril 2018
http://dx.doi.org/10.1016/S1637-5017(18)76972-X

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4-084-B-11  Cystinose et syndrome de Fanconi
Lumière tubulaire
3 Na+
Na+
Phosphate
Glucose
AA
HCO3-
Na+ Na+
HCO3-
H+ H+
H2CO3
H2CO3
Anhydrase carbonique Anhydrase carbonique
H2O + CO2 CO2 + H20
Na+, Cl-, K+,
Ca2+, eau
et, surtout, par l’antiport Na+ /H+ , qui sécrète en échange un ion H+
dans la lumière tubulaire. Au niveau basolatéral du TP, la pompe
Na+ /K+ ATPase fait sortir le sodium de la cellule pour faire entrer
le potassium, phénomène moteur de la réabsorption de sodium
puisqu’elle permet la création d’un gradient de concentration
entre le fluide tubulaire et l’intérieur de la cellule, très favorable à
l’entrée du sodium dans la cellule.
Dans la seconde partie du TP, le Na+ est principalement réab-
sorbé avec l’ion chlore. Il existe également une réabsorption
paracellulaire de sodium (40 %). La réabsorption du glucose fait
intervenir des cotransporteurs SGLT1 permettant au glucose de
franchir la membrane apicale (symport Na+ /glucose) puis par un
transporteur spécifique au niveau de la membrane basolatérale
(GLUT 2).
La majorité du bicarbonate filtré par le glomérule est réabsorbé
par le TP (85–90 %). En effet, les bicarbonates filtrés sont d’abord
transformés en H2 CO3 , qui se dissocie ensuite en CO2 et en eau
par l’anhydrase carbonique située au niveau des microvillosités
apicales. L’eau et le CO2 diffusent ensuite dans la cellule. Par
réaction inverse, grâce à une autre anhydrase carbonique intra-
cytoplasmique, un ion bicarbonate (HCO3 – ) et un ion H+ sont
de nouveau formés. L’ion HCO3 – est réabsorbé par le cotranspor-
teur Na+ /HCO3 – (NBC1) au pôle basolatéral de la cellule tubulaire,
les ions H+ sont sécrétés dans la lumière tubulaire par l’antiport
Na+ /H+ . La sécrétion de protons au niveau du TP permet donc
une réabsorption de bicarbonates. À noter que l’ion H+ n’est pas
excrété à ce niveau du tubule.
La réabsorption de phosphate est comprise entre 80 et 95 % de
la charge filtrée. Elle fait également intervenir des transporteurs
couplés au sodium (NPT2a et NPT2c).
Le calcium est réabsorbé à environ 65 %, principalement par
la voie paracellulaire. La vitamine D, les protéines de bas poids
moléculaires et l’albumine qui passent la barrière de filtration sont
réabsorbés également par le TP, via un mécanisme d’endocytose
(système mégaline/cubiline).
Signes cliniques
Quelle qu’en soit l’étiologie, les manifestations du syndrome
de TDF sont particulièrement marquées en cas de début à l’âge
pédiatrique. Dès l’interrogatoire, on retrouve l’existence d’une
polyuro-polydipsie parfois majeure se manifestant par une soif
intense diurne et nocturne, des pleurs, une constipation, des
couches détrempées le matin (voire changées dans la nuit). Les
parents peuvent rapporter une anorexie, des épisodes fébriles
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Sang Figure 1. Physiopathologie du tube proximal (TP). Le sodium
(Na) est réabsorbé à environ 70 % de manière iso-osmotique
(60 %) par des symports tels Na+ /glucose, Na+ /acides ami-
nés, Na+ /phosphate au niveau apical, et surtout par l’antiport
NA,K ATPase
Na+ /H+ , qui sécrète en échange un ion H+ dans la lumière tubu-
2K+ laire. Au niveau basolatéral du TP, la pompe Na+ /K+ ATPase
permet la création d’un gradient de concentration entre le
fluide tubulaire et l’intérieur de la cellule, très favorable à
l’entrée du sodium dans la cellule. La totalité du glucose est
réabsorbée dans le TP. Les bicarbonates filtrés sont transformés
en H2 CO3 , qui se dissocie en CO2 et en eau par l’anhydrase car-
bonique située au niveau des microvillosités apicales. L’eau et le
CO2 diffusent ensuite dans la cellule. Par réaction inverse, grâce
à une autre anhydrase carbonique intracytoplasmique, un ion
bicarbonate (HCO3 – ) et un ion H+ sont de nouveau formés.
L’ion HCO3 – est réabsorbé par le cotransporteur Na+ /HCO3 –
(NBC1) au pôle basolatéral de la cellule tubulaire, les ions H+
sont sécrétés dans la lumière tubulaire par l’antiport Na+ /H+ . La
réabsorption de phosphate est comprise entre 80 et 95 % de la
charge filtrée. Elle fait également intervenir des transporteurs
couplés au sodium (NPT2a et NPT2c).
inexpliqués en lien avec une déshydratation chronique, une
fatigabilité excessive, l’enfant refusant de marcher en raison de
douleurs osseuses, de crampes ou d’une fatigabilité musculaire.
La réalisation de la courbe de croissance staturopondérale met
en évidence une cassure souvent précoce et sévère. Le médecin
doit rechercher l’existence d’une consanguinité chez les parents,
d’antécédents familiaux de fausses couches ou de décès néona-
taux précoces, d’antécédents néonataux comme le poids et la taille
de naissance, le score d’Apgar, l’âge d’acquisition de la station
assise et de la marche. L’examen clinique doit évaluer la croissance
staturopondérale, la pression artérielle et, surtout, la fréquence
cardiaque, l’état d’hydratation et l’état nutritionnel. La persis-
tance d’une diurèse conservée malgré un état de déshydratation
en lien avec des pertes extrarénales (fièvre ou contexte de gastro-
entérite) doit alerter le clinicien. Le médecin doit rechercher la
présence de signes de rachitisme en lien avec le diabète phosphaté,
souvent peu ou pas connus des plus jeunes médecins depuis la
supplémentation systématique des enfants en vitamine D. En plus
du retard de croissance staturopondérale, on peut classiquement
noter des élargissements métaphysaires bien visibles au niveau des
poignets, un chapelet costal, un craniotabès, un retard à la ferme-
ture de la fontanelle antérieure, un genu valgum dès le début de la
marche, des douleurs osseuses et des anomalies dentaires (retard
d’éruption). On peut également noter la présence de signes extra-
rénaux comme une dysmorphie, une surdité ou des anomalies
oculaires (photophobie). L’examen neurologique recherche un
retard ou décalage des acquisitions psychomotrices, un syndrome
cérébelleux et une baisse de la force musculaire. Il est complété
par un examen oto-rhino-laryngologique (ORL) (surdité) et oph-
talmologique (recherche de cristaux notamment). La réalisation
d’une bandelette urinaire est recommandée devant tout bilan de
retard staturopondéral, la présence d’une glycosurie et/ou d’une
protéinurie oriente vers le diagnostic de façon rapide, simple et
peu coûteuse [2] .
Lorsque l’on suspecte une tubulopathie proximale, il convient
d’éliminer certains diagnostics différentiels de la polyurodipsie
comme le diabète sucré, le diabète insipide central ou néphro-
génique, certaines ciliopathies (néphronophtise, syndrome de
Bardet-Biedl) ou les anomalies congénitales du développement
des reins et des voies urinaires (CAKUT), la potomanie et certaines
expositions médicamenteuses.
La symptomatologie chez l’adulte est beaucoup plus frustre
et non spécifique, expliquant certains retards diagnostiques. Les
signes les plus souvent rapportés sont principalement une hypo-
tension en lien avec la fuite sodée et une ostéomalacie en lien avec
le diabète phosphaté.

Tableau 1.
Principales étiologies des syndromes primitifs de De Toni-Debré-Fanconi.
Maladie Transmission Gène
Cystinose AR CTNS
Syndrome de Dent de type 1 XR CLCN5
Syndrome de Dent de type 2 XR OCRL1
Syndrome de Lowe XR OCRL1
Syndrome de Bickel-Fanconi AR SLC2A2
Intolérance au fructose AR ALDOB
Galactosémie AR GALT
Tyrosinémie type 1 AR FAH
Maladie de Wilson AR ATP7B
Cytopathies mitochondriales Divers Divers
OMIM : Online Mendelian Inheritance in Man ; AR : autosomique récessif ; XR : transmission liée à l’X.
Signes biologiques
Les signes biologiques d’un syndrome de TDF complet sont
le miroir de l’ensemble des signes cliniques. L’hypokaliémie est
sévère, parfois symptomatique pouvant être responsable de décès
chez l’enfant, en particulier en cas de majoration des pertes
extrarénales lors d’une gastro-entérite. Sur le plan biologique,
la fuite hydrosodée majeure se traduit par une hémoconcentra-
tion, une hyponatrémie associée à un hyperréninisme et à un
hyperaldostéronisme, et par une osmolalité urinaire basse infé-
rieure à 250 mOsml/l. L’acidose métabolique en lien avec une
fuite urinaire de bicarbonate peut être profonde souvent par-
tiellement compensée, la bicarbonatémie se situant en général
autour de 10 à 15 mmol/l. L’hypophosphorémie est souvent
ignorée en raison de la sous-estimation des valeurs normales de
phosphorémie selon l’âge (le plus souvent non adaptées par les
laboratoires de biologie médicale), se situant entre 1,8 et 2,2 à
2,5 mmol/l dans la première année de vie. S’y associent une hyper-
parathyroïdie et une augmentation des phosphatases alcalines.
L’hypomagnésémie peut entraîner des crampes et une fatigabilité
musculaire. La glycosurie aux environs de 15 mmol/l s’associe à
une glycémie normale. Certaines anomalies ont peu de traduction
clinique comme l’hypo-uricémie, l’amino-acidurie et la protéinu-
rie tubulaire. Cette dernière est constituée de protéines de bas
poids moléculaire, dont la ␤2 microglobuline (12 kDA), qui est
la plus fréquemment dosée en routine [3] . Un (ou plusieurs) de ces
signes peut (peuvent) être absent(s) et on parle alors de tubulopa-
thie proximale incomplète.
Étiologies
Les étiologies du syndrome de TDF sont nombreuses, le plus
souvent primitives à l’âge pédiatrique et acquises chez l’adulte [4, 5] .
Syndromes de Fanconi primitifs (Tableau 1)
Cystinose
La cystinose est l’étiologie principale des syndromes de TDF
primitifs, c’est la seule à bénéficier d’un traitement spécifique,
la cystéamine, dont l’âge d’initiation conditionne les pronostics
rénal et extrarénal à long terme. Elle constitue à ce titre une réelle
urgence thérapeutique, les autres étiologies venant le plus souvent
en diagnostics différentiels.
Maladie de Dent
La maladie de Dent est une maladie héréditaire liée à l’X
à expression rénale classée dans les TDF, bien qu’il soit le
plus souvent incomplet [6] . Les femmes conductrices sont par-
fois pauci-symptomatiques. Elle est le plus souvent secondaire
à une mutation inactivatrice du gène CLCN5 (maladie de Dent
1), codant pour l’échangeur chlore/H+ ClC-5 voltage-dépendant
principalement exprimé sur les membranes des endosomes
de la cellule tubulaire proximale, et nécessaire à la fonction
d’endocytose. Des mutations du gène OCRL1 ont été aussi mises
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Cystinose et syndrome de Fanconi  4-084-B-11
Locus OMIM Protéine
17p13.2 219900 Cystinosine, transport lysosomal de la cystine
Xp11.23-p11.22 300008 Canal-chlore voltage-dépendant
Xq25-q26 300555 Phosphatidylinositol
4,5-bisphosphate-5-phosphatase (Golgi)
Xq26.1 309000 Phosphatidylinositol
4,5-bisphosphate-5-phosphatase
3q26.1 227810 GLUT2
9q21.3 229600 Aldolase B, fructose bisphosphate
9p13 230400 Galactose-1-phosphate uridyltransférase
15q25.1 276700 Fumarylacétoacétate hydrolase
13q14.3 277900 ATPase, Cu ++ transporting, bêta polypeptide
Divers Divers
en évidence chez certains patients souffrant d’une maladie de
Dent (maladie de Dent 2). Sur le plan biologique, elle se caracté-
rise essentiellement par une protéinurie de bas poids moléculaire
et une hypercalciurie responsable d’une néphrocalcinose et de
néphrolithiases et parfois d’un rachitisme ou d’une ostéomala-
cie. Bien que les manifestations cliniques apparaissent souvent
durant l’enfance entre 5 et 10 ans, le diagnostic est le plus sou-
vent méconnu et porté tardivement au stade de néphrocalcinose
compliquée d’une insuffisance rénale chronique.
Syndrome de Lowe
Le syndrome de Lowe est de transmission récessive liée
à l’X secondaire à une mutation de OCRL1, il atteint un
patient sur 500 000. Ce gène code pour la phosphatidylinosi-
tol 4,5-biphosphate-5-phosphatase : PIP2-5phosphatase, protéine
localisée dans le réseau golgien ; la protéine lui correspondant est
impliquée dans le transport vésiculaire et la signalisation intra-
cellulaire. Il associe une cataracte congénitale, un retard mental
sévère avec hypotonie sévère et un syndrome de TDF pouvant
être incomplet. La prise en charge de ces patients est multidis-
ciplinaire et la sévérité de l’atteinte neurologique conditionne le
pronostic [7] .
Syndrome de Fanconi idiopathique
Il arrive que l’enquête étiologique d’un syndrome de TDF soit
négative, conduisant alors au diagnostic de syndrome de TDF
idiopathique. Des cas familiaux ont été décrits, généralement de
transmission autosomique dominante. Il s’agit d’un syndrome de
TDF complet, avec risque de néphrocalcinose et d’insuffisance
rénale chronique (IRC). Le traitement est symptomatique.
Autres syndromes de Fanconi primitifs
Un syndrome de TDF le plus souvent incomplet peut accom-
pagner plusieurs erreurs innées du métabolisme au cours de leur
évolution comme la tyrosinémie de type 1, la maladie de Wil-
son, la galactosémie, la fructosémie, l’acidurie méthylmalonique,
la glycogénose de type 1 et plusieurs cytopathies mitochon-
driales [5] . Le dépistage des signes de tubulopathie proximale et,
dès lors, une consultation en néphropédiatrie ou néphrologie
adulte doivent être proposés lors du suivi de ces patients afin
d’éviter des complications supplémentaires chez des patients sou-
vent lourdement médicalisés.
Syndromes de Fanconi acquis
Toxicité directe sur les cellules tubulaires proximales
Certains médicaments ont une toxicité connue directe sur le
TP entraînant un syndrome de TDF plus ou moins complet.
L’ifosfamide est un agent alkylant appartenant à la famille des
moutardes azotées utilisé dans plusieurs types de cancers solides.
L’ifosfamide est métabolisé en un substrat toxique s’accumulant
dans le TP (chloroaldéhyde). Il entraîne une diminution de syn-
thèse d’adénosine triphosphate (ATP) et donc une inhibition de
l’activité de la Na+ /K+ ATPase. Cette toxicité est corrélée à sa
dose cumulée (> 40–60 g/m2 ). La toxicité est majorée par son
3
4-084-B-11  Cystinose et syndrome de Fanconi
association au cisplatine ou une maladie rénale chronique préexis-
tante. Le ténofovir a une toxicité dose-dépendante, en diminuant
l’apport énergétique à la cellule, et donc à ses transporteurs ATP-
dépendants.
D’autres médicaments ont également été décrits comme pou-
vant entraîner un syndrome de TDF : nitroso-urées, phénytoïne,
valproate de sodium, carbamazépine, aminosides, fovirs et défé-
rasirox. Le probénécide et la rosiglitazone peuvent limiter la
pénétration et l’accumulation intracellulaire de certains d’entre
eux [8–12] .
Certains métaux (plomb, cadmium, mercure, cuivre) et produits
chimiques (paraquat, toluène) peuvent entraîner une toxicité
tubulaire. La responsabilité de l’acide aristolochique est mainte-
nant admise dans la néphropathie des Balkans et dans la toxicité
de certaines herbes chinoises [13] .
Autres contextes
Un syndrome de TDF peut être observé dans divers contextes
cliniques, notamment après transplantation rénale, lors de
l’infection à virus de l’immunodéficience humaine (VIH), en
situation de carence énergétique extrême, lors de l’évolution
d’un syndrome de Sjögren, au décours d’une néphrite tubulo-
interstitielle auto-immune avec uvéite [14] , dans l’évolution de
certains syndromes néphrotiques chroniques cortico-résistants ou
de myélome par toxicité des chaînes légères monoclonales sur le
TP, par accumulation intralysosomale de cristaux.
Prise en charge d’un syndrome de Fanconi
La prise en charge d’un TDF quelle qu’en soit l’étiologie est
le plus souvent complexe. La compensation hydroélectrolytique
nécessite des prises régulières et multiples, diurnes et nocturnes, ce
qui représente un véritable challenge pour le patient, les parents
et le clinicien. À l’âge pédiatrique, une bonne compensation de la
tubulopathie se solde par une reprise de la croissance et une dispa-
rition (ou diminution) des signes cliniques secondaires. Lorsqu’il
existe une atteinte neurologique, elle est avant tout associée à
une atteinte syndromique qui évolue à son propre compte. Dans
certains cas, elle peut être séquellaire d’un désordre hydroélectro-
lytique dans les formes sévères à début pédiatrique.
Compensation hydrique et sodée
La polydipsie secondaire à la polyurie est souvent telle qu’elle
induit une mauvaise tolérance gastrique et une anorexie en lien
avec une réplétion gastrique permanente. Le recours à la voie enté-
rale par une sonde nasogastrique ou une gastrostomie doit être
proposé rapidement au cours de la prise en charge si l’enfant ne
parvient à compenser seul sa perte hydrique.
La compensation sodée se fait sous forme de gélules à ingérer
ou directement diluées dans de l’eau chez les plus jeunes patients.
La dose est adaptée aux signes biologiques d’hémoconcentration
comme la protidémie mais également sur la normalisation de la
rénine et de l’aldostérone plasmatique.
Antiprostaglandines
Les anti-inflammatoires non stéroïdiens, en particulier
l’indométacine et l’ibuprofène, agissent sur la fuite sodée en blo-
quant l’action inhibitrice des prostaglandines sur la réabsorption
du sodium dans le canal collecteur et sur la baisse du débit de
filtration glomérulaire. Le but de ces traitements est la prévention
de la déshydratation extracellulaire chronique. Ils doivent être
utilisés avec précaution par des médecins entraînés et après
avoir mis en place une supplémentation en chlorure de sodium
ou en bicarbonates de sodium pour améliorer l’hydratation
extracellulaire, même partiellement. Les traitements à dispo-
sition sont l’indométacine (1 à 3 mg/kg/j), le plus souvent
utilisé, et l’ibuprofène (10 à 30 mg/kg/j) qui sont tous les deux
commercialisés sous une forme galénique pédiatrique. Le sirop
d’indométacine (5 mg/ml) n’a actuellement pas d’autorisation de
mise sur le marché (AMM) mais dispose d’une autorisation tem-
poraire d’utilisation (ATU) nominative qui doit être renouvelée
tous les six mois. La forme pédiatrique de l’ibuprofène (20 mg/ml,
une dose « 1 kg de poids » = 0,5 ml) possède une AMM comme
4 EMC - Pédiatrie
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anti-inflammatoire et est plus simple à obtenir mais peut néces-
siter quatre prises par jour. Ces traitements sont le plus souvent
bien tolérés et améliorent sensiblement l’équilibre du volume
extracellulaire. Ils permettent également de limiter la quantité
des supplémentations en sodium qui sont mal tolérées sur le
plan digestif au-delà de quelques grammes par jour. Il convient
de surveiller la tolérance digestive en raison du risque de gastrites
et d’hémorragies digestives et donc d’éviter de dépasser les doses
préconisées. Il est recommandé de vacciner les patients contre
les germes encapsulés (type pneumocoque et méningocoque
C). Leur utilisation au long court pose la mauvaise question
d’une atteinte fibro-interstitielle rénale dont la déshydratation
extracellulaire chronique et la mauvaise hémodynamique rénale
sont les causes principales.
Supplémentation en phosphore
La posologie de la supplémentation en phosphore se situe clas-
siquement entre 0,4 à 1,0 mmol/kg par jour par voie orale (20 à
40 mg/kg) répartie en au moins quatre prises par 24 heures en rai-
son de la demi-vie brève des trois produits disponibles en France :
® ® ®
Phocytan , Phosphoneuros et Phosphore Alko . Il est possible
également d’avoir recours à une préparation magistrale : la potion
de Joulié. Le choix se fait selon la quantité de phosphore à apporter
®
(concentration plus importante du Phosphoneuros mais au détri-
®
ment du goût), l’apport de sel en parallèle (Phocytan ). L’objectif
thérapeutique, en association avec la supplémentation en vita-
mine D, est de normaliser les phosphatases alcalines sans induire
de troubles digestifs, en visant une phosphatémie dans les valeurs
normales basses pour l’âge.
Autres éléments du traitement conservateur
La supplémentation en bicarbonate de sodium vise à normaliser
la bicarbonatémie, elle peut atteindre 10 à 15 meg/kg par jour,
source d’inconfort digestif. Le traitement doit être fractionné et
donné à distance des apports lactés.
La supplémentation en phosphore doit être associée à
®
l’administration des dérivés de la vitamine D native (ZymaD ou
®
Uvedose ) et analogue actif de la vitamine D comme par exemple
®
le Un-Alfa . L’objectif est de corriger le rachitisme/ostéomalacie et
l’hyperparathyroïdie secondaire. La calciurie ainsi que la calcémie,
doivent être dosées régulièrement, afin d’éviter l’apparition d’une
néphrocalcinose. Un dosage du rapport calciurie sur créatininurie
sur une miction est proposé en routine mais une évaluation de
la calciurie sur les urines de 24 heures doit être privilégiée quand
l’enfant a acquis une propreté nocturne.
Enfin, un traitement par hormone de croissance est discuté
en pédiatrie lorsqu’il existe un retard statural insuffisamment
amélioré par le traitement du TDF, après optimisation hydroélec-
trolytique et nutritionnelle.
“ Point fort
• Retard de croissance staturopondérale.
• Glycosurie dépistable à la bandelette urinaire.
• Polyuro-polydipsie.
• Rachitisme ou ostéomalacie sur diabète phosphaté.
• Étiologies primitives mais également acquises, en parti-
culier chez l’adulte.
 Cystinose
La cystinose est l’étiologie la plus fréquente des syndromes de
TDF primitifs, avec lesquels elle a été initialement confondue
il y a presque 100 ans. C’est une maladie lysosomale autoso-
mique récessive rare (prévalence autour de 1/200 000 naissances
vivantes) et complexe tant par sa physiopathologie, ses manifesta-
tions rénales et extrarénales que par sa prise en charge. Depuis une
 Cystinose et syndrome de Fanconi  4-084-B-11

trentaine d’années, les avancées thérapeutiques ont transformé

cette maladie quasi exclusivement pédiatrique en une maladie
multisystémique de l’adulte à début pédiatrique.

Diagnostic génétique
La cystinose, de transmission autosomique récessive, est liée à
des mutations dans le gène CTNS codant la cystinosine (protéine
Lysosome
de 367 acides aminés) et localisé sur le chromosome 17 en position Protéines
17p13.2 [14–17] . Ce gène compte 12 exons dont dix sont codants Protéine-cyst
(exons 3 à 12).
Le diagnostic génétique est réalisé par séquençage des exons cystine
codants et des jonctions intron-exons du gène CTNS permettant H+
la détection des mutations ponctuelles et des petites délétions et NS
délétions/insertions. CT ADP+Pi
H+
Plus de 100 variations de séquence différentes sont décrites ATPase
dans la littérature [18] . Tous les types sont représentés : 41 %
de mutations ponctuelles (faux-sens ou non-sens), 20 % de cystine cystine H+
ATP
petites délétions, 14 % de mutations ayant des conséquences sur
l’épissage, 12 % de grandes délétions, 12 % de petites délétions ou
délétions/insertions et 1 % sont localisées dans la région promo-
trice du gène.
L’origine géographique des patients oriente l’analyse géné-
tique. S’ils sont originaires d’Europe ou d’Amérique du Nord, la Cystéine+cystéine
recherche de la délétion de 57 kb est réalisée en première inten-
tion. Elle est en effet retrouvée chez environ 50 % de ces patients
en raison d’un probable effet fondateur provenant d’Europe du Y-glutamyl-cystéine
Nord. Cette grande délétion emporte les exons 1 à 9 et une par-
tie de l’exon 10 du gène CTNS ainsi que le gène contigu CARKL
codant la sédoheptulose kinase (enzyme de la voie des pentoses
phosphate) et les deux premiers exons du gène TRPV1 codant la GSH
protéine TRPV1 impliquée dans la thermorégulation et certaines
réponses sensorielles [19] . L’étude génétique est complétée si besoin
par la recherche d’autres grandes délétions en utilisant des tech-
niques spécifiques (multiplex ligation-dependant probe amplification
[MLPA], polymerase chain reaction [PCR] quantitative, etc.) et le
séquençage de la région promotrice. Cette approche permet la
caractérisation génétique de 95 % de ces patients. Il existe une
corrélation génotype phénotype, avec des mutations associées au Figure 2. Physiologie de la cystinose. La cystine provient de la dégrada-
phénotype classique, d’autres responsables de formes juvéniles et tion des protéines au niveau du lysosome. La sortie de cystine se réalise via
un troisième groupe de mutations associées aux formes ophtal- la cystinosine, transporteur lysosomial de cystine. Ce transporteur fonc-
mologiques [20, 21] . tionne comme un symport proton/cystine (ratio molaire 1/1). La sortie de
Pour les patients originaires des pays d’Afrique du Nord ou cystine est dépendante d’une pompe à proton H+ -ATPase. La stimulation
des pays bordés par la mer Caspienne, la répartition des muta- de cette proton-ATPase entraîne l’acidification du lysosome et est corrélée
tions est extrêmement différente [22–24] . La délétion 57 kb n’est avec la sortie de cystine. Chez un individu sain, au sein du cytosol de la
retrouvée que chez 17 % des patients italiens, et devient excep- cellule, une mole de cystine est réduite en deux moles de cystéine, qui
tionnelle en Turquie au profit d’autres mutations fondatrices est le substrat limitant pour le cycle du ␥-glutamyl, responsable de la pro-
comme c.681G > A (p.E227E) (modifiant l’épissage) retrouvée chez duction de gluthatione (GSH), un antioxydant majeur de la cellule. ADP :
près de 40 % des patients iraniens et 20 % des patients turques adénosine diphosphate ; ATP : adénosine triphosphate.
testés. Ces mutations souvent homozygotes sont classiquement
plus sévères, entraînant un codon stop et donc un phénotype
sévère. Cela pourrait en partie expliquer que l’évolution péjorative
des patients avait suggéré qu’il existait une accumulation de cys-
rénale et extrarénale de certains patients ne soit pas uniquement
tine dans les lysosomes [25] , hypothèse confirmée par la suite en
due aux difficultés de prise en charge rencontrées dans certains
1969 [26] . Il fut ainsi démontré quelques années plus tard que
pays d’Afrique du Nord. Une étude de cohorte plus large va per-
l’anomalie initiale de cette pathologie encore peu connue était
mettre d’affiner ces nouvelles corrélations génotypes-phénotypes
un défaut de transport de la cystine hors des lysosomes [27] . La
à l’échelle mondiale.
cystine d’un poids moléculaire de 240 daltons, composée de deux
La caractérisation génétique des patients atteints de cystinose
molécules de cystéine reliées entre elles par un pont disulfure, pro-
est indispensable, d’une part, pour confirmer le diagnostic et,
vient de la dégradation des protéines au niveau du lysosome. La
d’autre part, pour réaliser des études familiales et proposer un
sortie de cystine se réalise via la cystinosine, transporteur lysoso-
conseil génétique, un diagnostic prénatal, voire préimplantatoire
mal de cystine. Ce transporteur fonctionne comme un symport
dans les familles à risque.
proton/cystine (ratio molaire 1/1). La sortie de cystine est dépen-
dante d’une pompe à proton ATPase [28] . La stimulation de cette
Physiopathologie de la cystinose proton-ATPase entraîne l’acidification du lysosome et est corré-
lée avec la sortie de cystine [29] . Chez un individu sain, au sein
Les recherches pour expliquer la physiopathologie de cette du cytosol de la cellule, une mole de cystine est réduite en deux
maladie ont débuté dans les années 1990 après l’identification moles de cystéine, qui est le substrat limitant pour le cycle du ␥-
du gène, codant pour un transporteur de la cystine au niveau du glutamyl, responsable de la production de glutathione (GSH), un
lysosome. La physiopathologie de la cystinose est complexe, non antioxydant majeur de la cellule (Fig. 2).
encore complètement élucidée, et semble être différente suivant Même si le gène CTNS a été cloné il y a maintenant plus de
les organes. 15 ans, la physiopathologie de la néphropathie liée à la cystinose
Avant même la découverte du gène, dans les années 1960, n’est pas encore entièrement élucidée. Bien que l’accumulation
l’analyse en microscopie électronique de ganglions lymphatiques de cystine soit la définition même de la maladie et la principale

EMC - Pédiatrie 5

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4-084-B-11  Cystinose et syndrome de Fanconi
conséquence de la mutation du gène CNTS, il semble de plus en
plus évident que la seule thésaurismose ne peut expliquer toutes
les altérations métaboliques systémiques observées dans la cysti-
nose.
Le syndrome de TDF est la manifestation initiale de la cystinose
observée dès les premiers mois de vie, les cellules du TP étant
les premières cellules altérées. Une question majeure subsiste :
quel est le lien entre l’accumulation de cystine lysosomale et la
dysfonction du TP ? Il n’existe à l’heure actuelle aucune expli-
cation convaincante sur le lien entre l’accumulation de cystine
et le syndrome de TDF. Cette hypothèse est en partie soutenue
par le fait que la déplétion de cystine par le traitement par cys-
téamine ne traite pas et ne prévient pas le syndrome de TDF
qui persiste chez les malades, mais également devant l’absence
de syndrome de TDF chez les souris génétiquement déficientes
pour le gène CTNS–/– [30] . Le lysosome ne semble pas uniquement
être le processus final de la voie d’endocytose, mais également un
organite dynamique, impliqué dans différents processus physiolo-
giques, notamment par son interaction avec les autres organelles,
mettant le lysosome au centre de la machinerie cellulaire [31] .
Des études montrent que d’autres fonctions lysosomiales sont
altérées dans la cystinose, en plus de la mutation de transpor-
teur de la cystine. Il pourrait exister notamment une altération
de la fusion lysosome-autophagosome, pouvant entraîner une
modification du système d’autophagie et donc contribuer à la
mort cellulaire [32] . Des études récentes chez la souris CTNS–/–
ont décrit l’évolution de la maladie, tout d’abord par l’apparition
d’inclusions amorphes dans le lysosome, précédant l’apparition
de cristaux, et parfois des atrophies tubulaires sans cristaux.
Les lésions démarrent à la jonction tubulo-glomérulaire puis
s’étendent en distalité. L’hybridation in situ a permis de mettre
en évidence une diminution de l’expression de la mégaline, de la
tubuline, du cotransporteur GLUT2, de cotransporteur NTP2a à la
surface des cellules tubulaires proximales apicales, associée à une
dédifférenciation cellulaire [33] . L’injection de protéines marquées
a également montré l’existence d’une endocytose défectueuse au
niveau du segment S1 du TP, partiellement compensée au niveau
du segment S3. Cela s’accompagnait d’une adaptation cellulaire,
incluant l’expulsion de cristaux de cystine et d’un remodelage
tubulaire. La souris CTNS–/– montre la plupart des caractéristiques
de la maladie, notamment la déformation en « col de cygne » des
cellules TP, débutant sur la jonction glomérulo-tubulaire [34] .
L’augmentation de la mort cellulaire due à un signal pro-
apoptotique apparaît également dans d’autres tissus contribuant
aux lésions d’organes [35, 36] . La cystinosine pourrait ainsi jouer
un rôle clé dans la cinétique lysosomiale, l’exocytose [37] et
l’autophagie [38] . Des études réalisées in vitro sur des cellules TP
incubées avec de la cystine dimethyl ester (CDME) ou de patients
ont permis d’avancer trois hypothèses physiopathologiques du
syndrome de TDF dans la cystinose :
• l’altération du métabolisme de l’ATP ;
• l’altération du métabolisme de la GSH ;
• et l’accélération de la mort cellulaire par apoptose [39] .
Tout d’abord, plusieurs études ont rapporté un taux d’ATP
diminué dans les cellules, incluant fibroblastes, leucocytes et cel-
lules TP [40] . Les mitochondries de cellules TP cystinosiques sont
gonflées, suggérant une diminution de la phosphorylation oxyda-
tive mitochondriale, hypothèse appuyée par la découverte d’une
activité anormale du complexe I de la chaîne respiratoire mito-
chondriale [34] . Cependant, comme il n’a jamais été documenté
de dysfonctionnement de la Na+ /K+ ATPase dans la cellule TP, la
diminution de production d’ATP n’est pas la seule explication du
syndrome de TDF dans la cystinose [37] .
Ensuite, des recherches ont également montré des anomalies
du métabolisme de la GSH, principal antioxydant intracellulaire,
protégeant la cellule du stress oxydant. En théorie, le déficit en
cystine, séquestrée dans le lysosome, pourrait diminuer la syn-
thèse de GSH, phénomène décrit dans les fibroblastes et cellules
TP cystinosiques [41] . Les tissus de patients pourraient ainsi être
plus vulnérables au stress oxydant. Le traitement par cystéamine
permet une diminution de la concentration de cystine intralyso-
somiale mais également la restauration du pool de GSH et donc
la capacité à gérer le stress oxydant chez les cellules contrôles et
cystinosiques [42] .
6 EMC - Pédiatrie
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Enfin, les mitochondries des cellules TP cystinosiques sont
anormales, leur contenu en ATP et GSH est diminué avec une
augmentation de l’apoptose pouvant expliquer l’aspect en col
de cygne des cellules TP et l’atrophie tubulaire. En effet, le TP
consomme une grande partie de l’ATP en lien avec sa forte activité
de réabsorption, rendant ce segment particulièrement sensible au
déficit oxydatif et aux espèces réactives en oxygène. Les lésions
tubulaires peuvent être vues comme une réponse adaptative aux
lésions mitochondriales.
Prencipe et al. [43] montrent que les cristaux de cystine activent
l’inflammasome, principalement au niveau du TP, résultant dans
le relargage d’interleukines (IL) 1␤ et 18, contribuant au déve-
loppement d’une inflammation interstitielle et de la fibrose. La
contribution de cet inflammasome ainsi que de la voie des mecha-
nistic target of rapamycin (mTOR) dans la maladie reste tout de
même à déterminer.
Toutes ces données soulignent la complexité de la physiopatho-
logie de la maladie, les interconnections complexes qui existent,
notamment entre les mécanismes de réabsorption du TP dépen-
dant de l’état énergétique de la cellule. Il semble maintenant
évident que l’accumulation seule de cystine n’explique pas en
elle-même les altérations métaboliques de la cystinose.
Diagnostic biochimique
L’examen biologique de référence pour le diagnostic de la cys-
tinose et le suivi des patients traités est le dosage de la cystine
dans les leucocytes totaux ou dans les polynucléaires neutrophiles
(PNN). Ce dosage nécessite en première intention l’isolement
des leucocytes totaux (ou des PNN) dans lesquels sont ensuite
dosées, d’une part, la cystine et, d’autre part, les protéines totales.
L’isolement des PNN étant plus complexe que celui des leuco-
cytes totaux, il est possible, lorsque le dosage est réalisé dans les
leucocytes totaux, de tenir compte du pourcentage de PNN pour
calculer le taux de cystine. On peut ainsi proposer de réaliser dans
le même temps une numération formule sanguine (NFS).
Le dosage de la cystine est réalisé dans quatre laboratoires spé-
cialisés en France par des techniques sensibles : chromatographie
liquide couplée à la spectrométrie de masse en tandem (LC-
MS/MS) ou chromatographie liquide haute performance (HPLC).
Le résultat est exprimé en nmol d’hémicystine (Cys) par mg de
protéines. Les valeurs observées dans les leucocytes totaux chez
les sujets contrôles sont inférieures à 0,2 nmol Cys/mg de pro-
téines alors que, chez les patients atteints de cystinose, les taux
varient de 3 à 20 nmol Cys/mg de protéines avant traitement.
L’objectif chez les patients traités est d’obtenir un taux inférieur à
1 nmol Cys/mg de protéines.
La cystine étant un acide aminé peu stable, il est impor-
tant que le dosage de cystine intraleucocytaire soit réalisé dans
des conditions préanalytiques strictes quant à la nature de
l’anticoagulant utilisé (de préférence, tubes acide citrique, citrate,
dextrose [ACD]) et au délai d’acheminement des prélèvements
(maximum 24–48 heures à température ambiante). En raison de
certaines variations dans la technique de dosage entre les labora-
toires, il est souhaitable que le suivi se fasse toujours au sein du
même laboratoire. Des travaux sont actuellement en cours au sein
des quatre laboratoires afin d’harmoniser les techniques.
Bien que non spécifique, la mesure de l’activité chitotriosi-
dase dans le plasma pourrait également être un marqueur pour
le diagnostic et le suivi thérapeutique des patients atteints de
cystinose [44] .
Pour le suivi thérapeutique des patients, le dosage de cystine
intraleucocytaire doit être effectué tous les trois mois avant la
prise de cystéamine quelle que soit la forme galénique. Il peut
être associé au dosage de cystéamine plasmatique par LC-MS/MS
qui présente également l’avantage de suivre l’observance au trai-
tement.
Différentes formes de cystinose
Forme infantile
La forme infantile de cystinose (Online Mendelian Inheritance
in Man [OMIM] 219800) est la forme classique initialement décrite
 Cystinose et syndrome de Fanconi  4-084-B-11

dans les années 1920–1930. Les enfants naissent eutrophes à

terme. La tubulopathie proximale apparaît vers l’âge de 4 à 6
mois, dans sa forme complète et sévère. Le diagnostic est clas-
siquement posé vers 12 à 18 mois au cours d’un bilan d’une
cassure staturopondérale. Il peut être retardé en raison d’une sous-
estimation du syndrome de TDF mettant en jeu le pronostic vital
en cas de situations intercurrentes comme une gastro-entérite. Les
enfants caucasiens ont une hypopigmentation précoce des pha-
nères et de la peau et un front bombé. Ils peuvent présenter un
léger décalage dans les acquisitions psychomotrices et un déficit
dans les performances visuospatiales qu’il convient de dépister
précocement. Une fois le diagnostic clinique évoqué, il peut être
rapidement confirmé par : la présence de cristaux cornéens de
cystine à la lampe à fente présents de façon constante dès l’âge
de 1 an ; l’élévation de la cystine intraleucocytaire ; et, enfin,
l’étude génétique. Des cohortes historiques décrivent l’évolution
de la maladie avant l’utilisation de la cystéamine : retard staturo-
pondéral majeur, taille finale entre –4 et –5 déviations standard
(DS), insuffisance rénale terminale vers l’âge de 10 ans, hypothy- Figure 3. Image de cristaux de cystine à la lampe à fente.
roïdie et diabète vers 15 ans, complications neuromusculaires et
décès vers 20 ans [45–49] . Cette description n’a actuellement plus
de sens dans les pays développés mais reste malheureusement
d’actualité dans les pays en voie de développement. La prise en
charge du syndrome de TDF n’a rien de spécifique. En revanche,
l’âge d’initiation du traitement spécifique par cystéamine condi-
tionne le devenir du patient tant pour la survie rénale que pour
le délai d’apparition des complications extrarénales [48] . Le suivi
pédiatrique prévoit également une surveillance régulière à par-
tir de l’âge de 10 à 15 ans du bilan thyroïdien et de l’équilibre
glycémique.
Il existe environ une centaine de patients en France dont la moi-
tié sont des adultes, la plupart inclus dans les cohortes nationales
et internationales de suivi (Centre des maladies rares [CEMARA]
et Radico en France).

Forme tardive
Une cystinose de forme tardive (MIM 219900) a été identi-
fiée [50] . Ces formes non infantiles sont caractérisées par une
atteinte glomérulaire, mais pas toujours un syndrome de TDF,
et peu d’atteintes extrarénales. Les patients présentent en géné-
ral des mutations moins sévères ou sont doubles hétérozygotes
(ou hétérozygotes composés) pour une mutation sévère et une
mutation peu sévère. La progression de la néphropathie est hété-
rogène, même au sein d’une même famille. Le diagnostic de ces
formes tardives peut être difficile, ce qui engendre des retards
diagnostiques.
Des formes oculaires pures (MIM 219750) ont été également
décrites [51] . Ces patients, porteurs de mutations peu sévères impli-
quant une activité résiduelle importante de la cystinosine, ne
présenteraient qu’une atteinte de la cornée et de la conjonctive.
Ils ne sont classiquement suivis que par des ophtalmologues et
sont difficiles à identifier. Une exploration rénale est néanmoins
nécessaire pour identifier une éventuelle atteinte associée, dans la
mesure où il peut exister des disparités phénotypiques, y compris
au sein d’une même famille.
Cystinose oculaire
Les dépôts de cristaux de cystine au niveau de la cornée et de
la conjonctive représentent l’atteinte oculaire la plus fréquente
mais aussi un signe pathognomonique de la cystinose. Récem-
ment, de nouvelles techniques d’imagerie cornéenne ont permis
de mieux comprendre la physiopathologie et ainsi d’améliorer
la prise en charge de la cystinose oculaire [52] . Cette prise en
charge repose essentiellement sur l’utilisation de collyres à base de
cystéamine.
La cystinose entraîne une accumulation de cristaux dans tous
les tissus oculaires, et plus particulièrement au niveau de la cornée
et de la conjonctive. Ces cristaux apparaissent sous la forme de très
nombreuses particules fines et brillantes facilement visibles dans
la cornée à la lampe à fente (Fig. 3). Cette accumulation de cris-
taux commence dans l’enfance, augmente avec l’âge et conduit
progressivement à une photophobie, un blépharospasme, une
kératite ponctuée superficielle, et des érosions cornéennes récur-
Figure 4. Cystinose oculaire avec néovaisseaux cornéens périphériques.
rentes. Chez les patients plus âgés, une kératopathie filamenteuse,
une kératopathie en bandelette, voire une néovascularisation
de la cornée périphérique peuvent survenir (Fig. 4). Les cris-
taux peuvent également s’accumuler au niveau de l’iris, du
corps ciliaire, de la choroïde, de la rétine et sur le nerf optique
entraînant diverses complications oculaires comme des anomalies
de l’angle iridocornéen avec un glaucome par blocage pupil-
laire, une rétinite pigmentaire, une dégénérescence rétinienne
et/ou un œdème papillaire. Ces complications sont cependant
beaucoup plus rares que l’atteinte cornéenne et de la surface
oculaire.
Le diagnostic de l’atteinte oculaire repose essentiellement sur la
mise en évidence de cristaux au sein de la cornée lors de l’examen
clinique ophtalmologique. Dans certains cas, c’est l’observation
de ces cristaux au sein de la cornée qui permet la découverte
de la cystinose. La densité des cristaux est classiquement quan-
tifiée à l’aide du score de Gahl qui quantifie les cristaux dans la
cornée par comparaison à un score photographique. Plus récem-
ment, de nouvelles techniques d’imagerie ont été développées
comme la microscopie confocale in vivo (IVCM) (Fig. 5) et l’ocular
coherence tomography (OCT) (Fig. 6) du segment antérieur afin de
quantifier plus précisément ces dépôts et d’évaluer l’efficacité des
traitements [53, 54] .
Un diagnostic et un traitement précoces associés à un suivi
ophtalmologique adapté peuvent donc aider à prévenir les
complications oculaires et ainsi éviter une atteinte sévère de la
fonction visuelle des patients atteints de cystinose. Une collabora-
tion étroite doit s’établir entre le néphrologue et l’ophtalmologue
pour une meilleure prise en charge de ces patients.

EMC - Pédiatrie 7

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4-084-B-11  Cystinose et syndrome de Fanconi
A B
Figure 6. Les cristaux sont visibles grâce à l’ocular coherence tomography
(OCT) de segment antérieur.
“ Point fort
• Étiologie la plus fréquente des syndromes de Fanconi.
• Cystéamine : urgence thérapeutique.
• Poursuite de la cystéamine tout au long de la vie (en
dehors des grossesses).
• Cystradrops® en systématique tout au long de la vie.
• La moitié des patients adultes.
• Prise en charge multidisciplinaire à mettre en place.
Prise en charge spécifique
Cystéamine orale
Le Pr Schneider fut le premier à démontrer, dans les années
1970, que la cystéamine était le meilleur aminothiol capable
de dépléter le contenu intracellulaire en cystine [55] . Les pre-
miers essais cliniques furent conduits dans les années 1980 en
Californie aboutissant en 1994 à la commercialisation du bitar-
®
trate de cystéamine, le Cystagon . La cystéamine traverse la
membrane lysosomale, interagit avec la cystine pour donner des
complexes cystéine-cystéamine et de la cystéine, capables de sor-
tir du lysosome par les transporteurs de la cystéine et de la lysine.
En retardant ou prévenant certaines complications tardives, le
®
Cystagon a transformé l’histoire naturelle de cette maladie mais
sans aucun effet sur le syndrome de TDF [56, 57] . Il convient de
commencer à faible dose puis d’augmenter par palier de 10 mg/kg
8 EMC - Pédiatrie
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Figure 5. La microscopie confocale in vivo
montre parfaitement la présence de cristaux
dans les différentes couches de la cornée : la
couche épithéliale (A) ou dans le stroma (B).
par jour chaque semaine, sous peine d’une mauvaise tolérance
digestive, jusqu’à 60–90 mg/kg par jour ou 1,3–1,95 mg/m2 par
jour. En raison des caractéristiques pharmacocinétiques et phar-
®
macodynamiques du Cystagon , celui-ci doit être administré
strictement toutes les six heures, ce qui implique donc une prise
nocturne. Après une absorption rapide et un effet maximal au
bout d’une à deux heures, la cystéamine induit une déplétion
de cystine intralysosomale durant six heures ; le taux de cys-
tine intraleucocytaire remonte ensuite au-delà de 1 nmol Cys/mg
®
de protéines [58, 59] . Les effets indésirables de Cystagon , en par-
ticulier l’halitose et les troubles digestifs limitent l’adhésion des
patients [60, 61] . Des lésions cutanées de type angioendothélioma-
tose et anomalies de distribution des fibres de collagène ont été
rapportées.
Depuis 2005, les recherches pharmacocinétiques sur la cystéa-
mine ont permis de développer une nouvelle forme galénique
constituée de microbilles gastro-protégées à libération prolongée,
®
le Procysbi , autorisant une prise toutes les 12 heures [62–64] . Les
premiers essais ont prouvé la non-infériorité entre les deux formes
galéniques [65] , une amélioration de la qualité de vie des patients et
une diminution subjective de l’halitose [66] . La posologie de départ
®
est de l’ordre de 75 % de celle sous Cystagon [67] . L’adhésion
des patients mais aussi la période nycthémérale, durant laquelle
la cystine intraleucocytaire est inférieure à 1 nmol Cys/mg de
®
protéines, semblent supérieures sous Procysbi . Il reste doréna-
vant à démontrer l’amélioration de la survie rénale et le recul des
®
complications tardives. Le Procysbi a obtenu l’autorisation de
l’European Medicines Agency (EMA) en 2013 et vient d’obtenir en
janvier 2018 l’AMM en France. Il existe des polémiques sur la dif-
férence de coût entre les deux formes galéniques et l’amélioration
du service médical rendu.
La surveillance de l’efficacité et l’adaptation de la posologie
reposent sur le dosage de la cystine intraleucocytaire tous les trois
mois avec comme objectif un taux résiduel inférieur à 1 nmol
Cys/mg de protéines.
Traitement de la cystinose oculaire
Les traitements par cystéamine orale ne sont pas efficaces sur
l’accumulation de cristaux au niveau de la cornée. Il est donc
primordial de traiter les patients avec des collyres à base de cys-
téamine. Il existe des collyres de cystéamine à trois différentes
concentrations : 0,44, 0,55 et 0,1 %, et un gel ophtalmique (cys-
téamine 0,55 %). Ces traitements ont démontré leur efficacité
pour dissoudre les cristaux de cystine cornéens, mais au prix de
nombreuses instillations allant de six à dix fois par jour pour les
traitements en collyre [68, 69] . Le traitement médical de la cystinose
oculaire repose également sur l’utilisation de substituts lacry-
maux et parfois de traitements anti-inflammatoires afin de réduire
l’irritation et l’inflammation de la surface oculaire associée. Dans
certains cas où il existe une opacification très importante de la
cornée liée aux cristaux de cystine, une greffe de la cornée peut
être envisagée, mais le pronostic reste mauvais en raison de rejets
fréquents.

Perspectives thérapeutiques
Plusieurs pistes de traitement sont actuellement envisagées
dans le traitement spécifique de la cystinose. En Angleterre, Frost
et al. élaborent une prodrogue de cystéamine capable de diminuer
les effets indésirables tout en conservant, voire en augmentant
l’efficacité [70] . Depuis les premiers tests de Schneider dans les
années 1970, la pharmacopée s’est considérablement étendue.
Ainsi d’autres équipes européennes testent des panels de molé-
cules sélectionnés sur leur capacité à dépléter la cellule en cystine,
à réguler l’apoptose ou à restaurer une autophagie normale tout
en ayant moins d’effets indésirables.
En Californie, Cherqui et al. devraient lancer dans les mois à
venir une étude de phase 1 de greffe autologue de cellules héma-
toïétiques génétiquement modifiées par un lentivirus porteur de la
cystinosine. La première étape a été de démontrer que la greffe de
cellules hématoïétiques, de cellules saines chez des souris CTNS–/–
entraînait non seulement une diminution des taux de cystine
dans les tissus [71] , mais également une préservation de leur his-
tologie [72–74] . Les cellules hématopoïétiques transplantées sont
capables de se transformer en macrophages dans le tissu rénal
des souris CTNS–/– et de générer des nanotubes qui, en traversant
la membrane basale tubulaire, délivrent la cystinosine dans les
cellules TP cystinosiques [75] . Ces nouvelles voies thérapeutiques
offrent des perspectives très intéressantes dans la prise en charge
des patients mais on peut se poser la question de la diffusion
de ces traitements aux pays en voie de développement quand
ces derniers n’ont à l’heure actuelle qu’un accès très limité au
®
Cystagon [76] .
Évolution et particularités de la prise
en charge à l’âge adulte
Les progrès de la prise en charge pédiatrique, en particulier
la cystéamine orale et la transplantation rénale, permettent aux
patients d’atteindre l’âge adulte en bon état général [77] . Les ser-
vices adultes sont alors confrontés aux complications tardives de
la maladie, en particulier aux complications extrarénales.
Histoire naturelle
Au-delà de l’atteinte rénale, les dépôts de cystine dans les
lysosomes peuvent entraîner une dysfonction thyroïdienne, une
intolérance aux glucides et un diabète, un hypogonadisme chez
l’homme, une myopathie vacuolaire distale, une insuffisance
respiratoire restrictive et des troubles de la déglutition. Les
complications du système nerveux central sont plus rares [78–86] .
Les patients ont une intelligence normale, mais peuvent avoir des
anomalies neurocognitives modérées [87–89] . Une atteinte osseuse
est également décrite pouvant être aggravée par la cystéamine et
une carence en cuivre qu’il convient de rechercher [90, 91] .
L’histoire naturelle de la maladie à l’âge adulte a été décrite
dans des cohortes rétrospectives françaises et américaines [47, 49] .
La chronologie d’apparition des complications de la maladie la
plus fréquente est : insuffisance rénale, hypothyroïdie, diabète,
complications neuromusculaires et complications neurologiques
centrales.
Impact du traitement par cystéamine
sur les complications à long terme
À l’aire du traitement précoce et prolongé par cystéamine, cette
chronologie d’apparition des complications pourrait être modi-
fiée et certains patients atteignent l’âge adulte avec une fonction
rénale préservée et sans complications extrarénales de la mala-
die [49] .
Les données issues des cohortes françaises et américaines ont
montré qu’un traitement précoce avant l’âge de 2,5 à 5 ans
par cystéamine diminuait la fréquence et retardait l’apparition
de l’insuffisance rénale terminale vers l’âge de 16 ans et des
complications extrarénales, en particulier l’hypothyroïdie (chez
50 % des adultes de plus de 20 ans), le diabète (chez 27 % des
adultes de plus de 30 ans), les complications neuromusculaires et
le décès [47, 49, 92] . De plus, même si le traitement n’est pas débuté
précocement, il persiste un bénéfice en termes d’apparition d’une
hypothyroïdie, d’un diabète et sur la mortalité globale.
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Cystinose et syndrome de Fanconi  4-084-B-11
On ignore si l’oligo-azoospermie observée chez les hommes
peut être prévenue par un traitement optimal. Les nouvelles
techniques de procréation médicalement assistée ont permis de
rapporter en 2016 la première descendance chez un homme
atteint. Ainsi, la question d’une conservation de sperme doit être
discutée systématiquement après la puberté.
Chez les femmes, un retard pubertaire peut être observé mais un
traitement précoce par cystéamine a un effet bénéfique. Il n’y a pas
de troubles de la fertilité chez les femmes et des grossesses ont été
observées chez certaines patientes [93] . Les complications observées
sont celles des patientes insuffisantes rénales ou transplantées :
hypertension artérielle, prééclampsie, diabète gestationnel, infec-
tions. La cystéamine a une fœtotoxicité dose-dépendante chez
l’animal et il est recommandé d’interrompre ce traitement pen-
dant la grossesse [94] .
Les troubles de la déglutition tardifs, la dysphonie et la fai-
blesse des muscles respiratoires sont des complications tardives
graves qui peuvent engendrer des inhalations et des infections
pulmonaires récidivantes. Ces complications semblent peu sen-
sibles au traitement par cystéamine. Des céphalées, des troubles
de la mémoire et des troubles cognitifs peuvent être observés chez
certains adultes. La coordination visuomotrice peut également
être affectée.
Les données des cohortes françaises et américaines ont
donc montré un bénéfice du traitement spécifique en termes
d’incidence des complications extrarénales et de survie [47, 49] . De
ce fait, le traitement ne doit jamais être arrêté, même chez les
patients dialysés ou transplantés.
Transplantation rénale
La plupart des patients adultes sont transplantés actuellement.
Les résultats de la transplantation à long terme sont excellents,
avec plus de 50 % de survie du greffon à 340 mois [95] . Les
résultats de la transplantation à court et à long termes chez
les patients ayant une cystinose sont meilleurs que chez des
patients contrôles, appariés pour l’âge [95, 96] . Le risque modéré
de diabète après la transplantation ne nécessite pas de protocole
d’immunosuppression particulier : les inhibiteurs de la calcineu-
rine peuvent être utilisés, sous surveillance. Il est important de
retenir que le traitement par cystéamine (général et local) doit
être poursuivi à vie, même après transplantation rénale.
Doses et suivi du traitement chez les adultes
Chez les adultes, la surveillance reste indispensable pour suivre
l’adhésion au traitement et guider son adaptation, mais également
“ Point fort
Recommandations de suivi chez le patient adulte
• Tous les trois mois : consultation médicale, dosage
de la cystine intraleucocytaire, dosage de la cystéa-
mine, numération formule plaquettes (NFP), suivi rénal
de la transplantation (ionogramme sanguin, dosages des
immunosuppresseurs).
• Tous les six mois : glycémie à jeun, hémoglobine gly-
quée (HbA1c), thyréostimuline (TSH).
• Tous les ans : consultation multidisciplinaire avec :
– examen ophtalmologique (lampe à fente, fond
d’œil) ;
– bilan en rééducation fonctionnelle (testing
musculaire) ;
– bilan neurologique ;
– bilan respiratoire : exploration fonctionnelle respira-
toire ;
– bilan rénal dans le cadre de la transplantation ;
– bilan suivant les signes cliniques et besoin du patient :
endocrinologie, médecine de la reproduction.
9
4-084-B-11  Cystinose et syndrome de Fanconi
dans le dépistage des complications tardives. La dose maximale
recommandée est de 2 g par jour chez les patients de plus de 12 ans
ou de plus de 50 kg. Cependant, la dose peut aussi être adaptée
à la surface corporelle avec une dose maximale de 1,95 g/m2 par
jour. L’apparition d’effets indésirables aux doses supérieures à 2 g
par jour doit être recherchée attentivement.
La non-adhésion au traitement est fréquente chez les adultes et
est liée à l’odeur corporelle, aux troubles digestifs et à la fréquence
des prises pour la formulation à libération immédiate. Il a été
montré que seule la moitié des patients adultes ont pris le traite-
ment selon le schéma thérapeutique prescrit [59] . Une diminution
de l’adhésion au traitement est observée au cours du temps [61] .
L’impact de la forme à libération prolongée sur la tolérance et
l’adhésion au traitement doit être évalué.
Le traitement spécifique diminue l’incidence des complications
de la maladie à l’âge adulte et améliore la survie des patients. Chez
l’adulte, la prise en compte de la dimension multisystémique de
la maladie est un nouveau défi. Une prise en charge multidiscipli-
naire de ces patients doit être proposée [97] .
Déclaration de liens d’intérêts : Aurélia Bertholet-Thomas déclare : expert
pour Horizon Pharma, frais de déplacement pour conférences (Horizon Pharma).
Aude Servais déclare : conférences : invitations en qualité d’intervenant pour
Horizon pharma.
Hong Liang déclare : investigateur principal pour l’étude CHOC CYSDA-
DROPS, Orphan.
Christine Vianey-Saban déclare : expert pour Horizon Pharma.
Cécile Acquaviva déclare : expert pour Horizon Pharma.
Georges Deschênes déclare avoir reçu des financements de la part de : A + A,
Alexion Pharma France, AMGEN SAS, ASTELLAS PHARMA, Genzyme,
H.A.C.Pharma, KeyQuest Health Ltd., NOVARTIS PHARMA SAS, RAPTOR
PHARMACEUTICALS France, SHIRE France SA.
Pierre Cochat déclare : investigateur principal d’un essai clinique avec le
laboratoire Raptor/Horizon Pharma. Expert pour le laboratoire Lucane Pharma.
Antoine Labbé déclare : investigateur principal pour l’étude OCT-1 CYSDA-
DROPS, Orphan.
Justine Bacchetta déclare : subvention de recherche pour projet CYSTIBONE
(Horizon Pharma), frais de déplacement pour conférences (Horizon Pharma).
Sandrine Lemoine déclare ne pas avoir de liens d’intérêts en relation avec cet
article.
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Centre de référence des maladies rénales rares, Néphrogones, Filière ORKiD, Hôpital Femme-Mère-Enfant, 32, boulevard Pinel, 69500 Bron, France.
A. Servais.
Service de néphrologie et transplantation, Hôpital Necker-Enfants malades, 149, rue de Sèvres, 75015 Paris, France.
H. Liang.
Service d’ophtalmologie III, Centre hospitalier national d’ophtalmologie des Quinze-Vingt, 28, rue de Charenton, 75012 Paris, France.
Inserm, U968, Université UPMC Paris VI, UMR S 968, Institut de la vision, CNRS, UMR 7210, 75012 Paris, France.
C. Acquaviva.
C. Vianey-Saban.
Service biochimie et biologie moléculaire, Unité maladies héréditaires du métabolisme, Centre de biologie et de pathologie Est, CHU de Lyon, 69500 Bron,
France.
G. Deschênes.
Néphrologie pédiatrique, Hôpital Robert-Debré, 48, boulevard Sérurier, 75793 Paris, France.
P. Cochat.
Centre de référence des maladies rénales rares, Néphrogones, Filière ORKiD, Hôpital Femme-Mère-Enfant, 32, boulevard Pinel, 69500 Bron, France.
Faculté de médecine Lyon Est, Université Lyon 1, 69008 Lyon, France.
A. Labbé.
Inserm, U968, Université UPMC Paris VI, UMR S 968, Institut de la vision, CNRS, UMR 7210, 75012 Paris, France.
Service d’ophtalmologie, Hôpital Ambroise-Paré, AP–HP, Université de Versailles Saint-Quentin-en-Yvelines, 9, avenue Charles-De-Gaulle, 92100 Boulogne-
Billancourt, France.
J. Bacchetta.
Centre de référence des maladies rénales rares, Néphrogones, Filière ORKiD, Hôpital Femme-Mère-Enfant, 32, boulevard Pinel, 69500 Bron, France.
Faculté de médecine Lyon Est, Université Lyon 1, 69008 Lyon, France.
S. Lemoine.
Centre de référence des maladies rénales rares, Néphrogones, Filière ORKiD, Hôpital Femme-Mère-Enfant, 32, boulevard Pinel, 69500 Bron, France.
Service d’exploration fonctionnelle rénale, Hôpital Édouard-Herriot, Lyon, France.

Toute référence à cet article doit porter la mention : Bertholet-Thomas A, Servais A, Liang H, Acquaviva C, Vianey-Saban C, Deschênes G, et al. Cystinose et
syndrome de Fanconi. EMC - Pédiatrie 2018;13(2):1-12 [Article 4-084-B-11].

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