Modélisation Du Transport D'eau Et Du Changement de Volume Dans Les Neurones Et Les Astrocytes

Modélisation du transport d’eau et du changement de
volume dans les neurones et les astrocytes
Mémoire
Nadège Octavie Lenkeu Lenkeu
Maîtrise en Mathématiques
Maître ès sciences (M.Sc.)
Québec, Canada
© Nadège Octavie Lenkeu Lenkeu, 2017

Modélisation du transport d’eau et du changement de
volume dans les neurones et les astrocytes
Mémoire
Nadège Octavie Lenkeu Lenkeu
Sous la direction de:
Nicolas Doyon, directeur de recherche

Alexandre Girouard, codirecteur de recherche
Résumé
La microscopie holographique utilise des techniques d’interférométrie pour mesurer les chan-
gements de volume des neurones et des astrocytes avec une précision sans précédent. Un défi
important serait de relier les changements de phase mesurés aux changements de volume du
neurone et plus encore de relier l’étendue de ces changements de volumes à certaines pro-
priétés des neurones comme le niveau d’activité des cotransporteurs cation-chlorure (CCC) et
certaines propriétés biomécaniques des membranes. L’objectif à plus long terme est d’utiliser
des changements de phase pour détecter des modifications dans la réponse volumique des neu-
rones à un choc osmotique par exemple, modifications qui pourraient éventuellement permettre
de détecter des pathologies. Pour comprendre l’information que l’on peut tirer des mesures
expérimentales, il est important de comprendre le lien entre différentes variables : force de
la pompe N a+ − K + AT P ase, la perméabilité de la membrane à l’eau, les propriétés biomé-
caniques de la membrane et les changements de phase observés par l’expérimentateur. Pour
y arriver, nous aborderons quelques notions sur les systèmes dynamiques, plus précisément
nous utiliserons les Equations Différentielles Ordinaires (E.D.O.) afin d’éffectuer la modélisa-
tion mathématique du phénomène illustrant la variation du volume de la membrane cellulaire,
ainsi que les variations des quantités de K + , N a+ et Cl− , qui constituent la principale com-
position ionique des astrocytes, qui sont les cellules étudiées dans ce projet. Dans ce même
régistre de rappel mathématique sur les systèmes dynamiques, nous parlerons des bifurcations,
pour lesquelles nous décrirons quand et comment est ce qu’elles apparaîssent tout en les illus-
trant par des exemples, ceci dans l’optique de se préparer à une meilleure compréhension des
résultats à venir après l’étude de notre modèle, puisqu’on espère y observer des bifurcations.
Nous serons ainsi amenés à étudier profondémént le système d’E.D.O obtenu, notamment la
recherche des points d’équilibre et leurs comportements dans l’espace des phases, voir s’il ya
lieu des points de bifurcation et leurs interprétations pour la cellule concernée. Le but visé
étant d’obtenir des bifurcations, ce qui expliquerait le dysfonctionnement des astrocytes, et
expliquerait certainement l’origine de certaines maladies maladies neurodégénératives ; nous
verrons finalement après étude du modèle qu’il n’existe pas de bifurcation, néanmoins la sim-
plicité du modèle utilisé ouvre des portes à de futurs projets plus complexes qui permettront
peut-être d’atteindre les objectifs visés.
iii
Abstract
The holographic microscopy uses interferometry techniques for measuring changes in volume
of neurons with an unprecedented accuracy. A major challenge is to relate the measured phase
changes with the neuron volume changes and more to relate the extent of these changes volumes
to certain properties of neurons such as the activity level of Cation-Chloride Cotransporter
(CCC) and some biomechanical properties membranes. The longer term objective is the
use of phase changes for detecting changes in the density response of neurons to an osmotic
shock which could possibly allow the detection of many kind of pathologies. To understand
the information that can be derived from experimental measurements, it is important to
understand the relationship between different variables: force pump N a+ − K + ATPase,
membrane permeability of water, biomechanical properties of the membranes and the phase
changes observed by the experimenter. To achieve this, we need some dynamical system skills,
we will use the Ordinary Differential Equations (E.D.O) in order to perform the mathematical
modeling of the phenomenon illustrating the variation of the membrane volume, as well as the
variations in quantities of K + , N a+ and Cl− , which constitute the main ionic composition
of astrocytes, which are the cells studied in this project. In this mathematical recall on
dynamical systems, we will talk about the bifurcations for a better understanding of the
incoming results since we are expecting bifurcations for our model. We will study deeply the
E.D.O. system obtained including the search of equilibrium points and their behavior in the
phase space, and we will see if there are bifurcations and what is their meaning. The aim
being to obtain bifurcations, which would explain the dysfunction of the astrocytes, and would
certainly explain the origin of certain neurodegenerative diseases; we will finally see, after
studying the model, that there is no bifurcation, nevertheless the simplicity of the model used
opens doors to more complex future projects that will perhaps achieve the desired objectives.
iv
Table des matières
Résumé iii
Abstract iv
Table des matières v
Remerciements viii
Introduction 1
1 Microscopie holographique digitale 4
2 Théorie mathématique des systèmes dynamiques 9

2.1 Systèmes dynamiques continus . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9
2.2 Systèmes linéaires . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12
2.3 Systèmes non linéaires : théorie locale . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17
2.4 Théorie des bifurcations . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 20
3 Modélisation et résolution numérique. 25

3.1 Équations du modèle . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25
3.2 Paramètres et constantes du modèle. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 27
3.3 Conditions initiales. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 31
3.4 Simulations numériques. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 31
4 Continuation d’un point fixe et détermination de la stabilité de la so-

lution. 35
4.1 Calcul d’un point fixe. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 35
4.2 Stabilité des points fixes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 38
4.3 Étude de l’impact d’une baisse de l’activité de la pompe ATPase . . . . . . 43
Conclusion 48
Bibliographie 50
v
À mes parents
vi
Souvenez-vous de moi, je vous
promets de tout oublier.
Marité Bonnal
vii
Je tiens à remercier tous ceux qui de près ou de loin, ont fourni de leur temps, de leur énergie,
de leur aide sur le plan physique, psychologique ou matériel, et de leurs encouragements pour
la réalisation de ce mémoire.
Je remercie l’Institut Supérieur de Mathématique pour le soutien financier.
Je remercie le professeur Robert Guenette qui m’a apportée sa précieuse aide et son soutien
dès mon admission au programme.
Je remercie mon directeur le professeur Nicolas Doyon, sans qui la rédaction de ce mémoire
n’aurait pas eu lieu, je vous remercie du fond du coeur pour vos enseignements, votre patience
à mon égard, votre tolérance et surtout pour votre bonté. Vous m’avez guidée, encouragée, et
poussée à aller jusqu’au bout : merci !
Je remercie mon co-directeur le professeur Alexandre Girouard, pour l’aide matérielle apportée
et pour les connaissances qu’il m’a apporté à travers son vif esprit mathématique, ses remarques
et analyses qui n’ont apporté que du positif à ce mémoire.
Je remercie tous les professeurs qui m’ont enseignée tout au long de ce programme : j’ai
beaucoup appris.
Je remercie les membres du personnel administratif qui m’ont assistée à chaque fois pour une
quelconque procédure reliée à mon programme d’études.
Je remercie mes frères et soeurs pour leur soutien malgré la distance.
Je remercie tous les intervenants médicaux et sociaux qui m’ont assistée durant les rudes
épreuves qui sont survenues tout au long de ce programme.
Je n’oublie pas les amis qui m’ont soutenue et tous ceux qui m’ ont aidée dans l’anonymat.
viii
Introduction
La modélisation mathématique des neurones et des réseaux de neurones est aujourd’hui recon-
nue comme un outil essentiel pour étudier le cerveau et le système nerveux central. En effet,
le cerveau est un organe complexe dont le bon fonctionnement est le résultat des interactions
entre plusieurs milliards de neurones et la biologie ne peut percer seule ses mystères. En com-
prenant mieux le fonctionnement du cerveau, nous espérons déchiffrer les causes de plusieurs
maladies parmi lesquelles l’Alzheimer, la schizophrénie, l’autisme etc... et ainsi éventuellement
développer de nouvelles stratégies thérapeutiques [3].
Dans le cadre de ce travail, nous nous intéresserons particulièrement à la manière dont les
astrocytes régulent leur volume. Les astrocytes sont les compagnons méconnus des neurones
qui en plus de veiller au bien-être de ces derniers, jouent un rôle actif dans la transmission des
signaux. Comme toutes les cellules, les neurones et les astrocytes doivent maintenir un volume
à peu près constant afin d’éviter un déchirement de la membrane et la mort cellulaire. Étant
donné que la majorité du volume des cellules nerveuses est due à l’eau qu’elles contiennent,
comprendre la manière dont elles régulent leur volume nécessite d’étudier les différents méca-
nismes (encore mal compris) de transport d’eau à travers la membrane. Un espoir que nous
avons est qu’en détectant des anomalies dans la manière dont les astrocytes régulent leur
volume, nous pourrons aider au diagnostic précoce de certaines maladies mentales telles que
********.
Jusqu’à récemment, les changements de volume des neurones et des astrocytes ont été re-
lativement peu étudiés et à fortiori peu modélisés. Une raison de cet intérêt limité était la
difficulté de mesurer ces changements de volume sauf dans des cas extrêmes menant à la mort
cellulaire. Le développement récent de la microscopie digitale holographique permet toutefois
de mesurer ces changements avec une précision de l’ordre du nanomètre ce qui motive notre
étude des facteurs déterminants de la régulation volumique [20, 43]. La microscopie digitale
holographique mesure la différence de phase entre un rayon laser traversant la cellule et un
rayon traversant un milieu de référence. Cette différence de phase est due au fait que des
protéines présentes dans la cellule augmentent l’indice de réfraction du milieu intracellulaire
ce qui ralentit le rayon lumineux qui traverse la cellule. Il est ensuite possible de déduire les
changements de volume à partir de la différence de phase mesurée.
1
Notre objectif ici est de construire un modèle mathématique qui permettra de relier les chan-
gements volumiques des cellules mésurés dans différentes conditions aux propriétés bioméca-
niques de la membrane et aux niveaux d’expression et d’activité des différents canaux exprimés
par la cellule. Il est connu que l’eau entre et sort passivement des cellules nerveuses par des ca-
naux appelés aquaporines. De plus, les cotransporteurs cation-chlorure (CCC) et les pompes à
glutamate sont responsables d’un transport actif de l’eau à travers la membrane. Finalement,
la rigidité de la membrane, déterminée par ses propriétés biomécaniques encore mal com-
prises, joue un rôle dans la régulation volumique en s’opposant aux grandes augmentations
volumiques. Bien que d’un point de vue qualitatif, ces relations sont connues, une compré-
hension quantitative de ces différents facteurs manque toujours. Notre modèle mathématique,
ainsi que d’autres plus complets, permettront d’établir ces relations quantitatives.
Notre modèle reposera sur un système d’équations différentielles ordinaires avec pour variables
dépendantes la quantité de différents ions à l’intérieur de la cellule et le volume de celle-ci. Bien
que le potentiel de membrane soit considéré comme une variable dynamique dans plusieurs
modèles neuronaux (comme dans les modèles d’Hodgkin Huxley), nous le considérerons ici
comme une variable auxiliaire déterminée par les différentes concentrations ioniques. Le modèle
ainsi obtenu permettra de décrire les changements de volume des cellules lorsque celles-ci sont
soumises à différents stresseurs, comme un changement de l’osmolarité extracellulaire ou une
augmentation de la concentration de potassium extracellulaire.
Du point de vue mathématique, nous obtiendrons ainsi un modèle non linéaire à quatre di-
mensions. Les solutions de ce modèle dépendront de nombreux paramètres d’intéret reliés au
niveau d’expression des différents canaux et transporteurs. Afin de comprendre la manière
dont les solutions du modèles dépendent de ces paramètres, nous utiliserons différents outils
mathématiques. Dans un premier temps, nous effectuerons la continuation des points fixes
afin de déterminer comment ces point fixes dépendent des paramètres d’intéret. Ensuite, en
linéarisant le système autour des points fixes obtenus et en calculant les valeurs propres du
Jacobien, nous pourrons déterminer la stabilité de ces points fixes. Finalement nous établirons
l’existence ou non de valeurs critiques des paramètres d’intérets qui correspondraient à des
points de bifurcation dans le système dynamique. En pratique, étant donné le bruit présent
dans tout système biologique, les points fixes instables ne seront pas observés expérimenta-
lement. La perte de stabilité d’un point fixe correspondant à un état sain se traduira par
conséquent par l’incapacité de la cellule à maintenir cet état.
Le mémoire sera divisé en trois parties. Dans la première partie, nous ferons une brève revue
des propriétés de la microscopie digitale holographie ainsi que des propriétés des neurones et
des astrocytes qui nous permettront plus loin de poser les équations de notre modèle. Dans
la deuxième partie du mémoire, nous effectuerons un rappel de différents théorèmes mathé-
matiques comme par exemple le théorème d’Hartman-Grobman qui permettront d’analyser
les solutions du modèle. La troisième partie constitue le coeur de notre travail. Dans cette
2
partie, nous commencerons par poser les équations du modèle en les obtenant à partir de
considérations biophysiques. Cette étape est importante car il existe peu de modèles dans la
littérature permettant de relier les différentes propriétés d’un neurone ou d’un astrocyte à
la dynamique des changements volumiques. Par la suite, nous résoudrons numériquement le
modèle pour différentes conditions initiales et différentes valeurs des paramètres. Finalement,
nous identifierons les points fixes du système, leur dépendance à la valeur des paramètres et
leur stabilité, ce qui permettra de déterminer s’il existe des valeurs critiques de ces paramètres
pour lesquelles des bifurcations ont lieu dans le système d’équations. Nous allons aussi men-
tionner que nous n’obtiendrons pas finalement de bifurcations à la suite des calculs éffectués,
ce qui est dommage pour les attentes que nous avions au début de ce projet, mais qui néan-
moins ouvre d’autres ouvertures de recherches à travers d’autres méthodes plus complexes que
d’aucuns pourraient utiliser, et qui laisseraient peut être entrevoir les bifurcations que nous
n’avons pas pu avoir avec notre modèle.
3
Chapitre 1
Microscopie holographique digitale
La DHM (pour Digital Holographic Microscopy) est une technique de mesure qui se base sur
les principes de l’holographie inventée en 1948 par Gabor (voir [13, 14]). Elle se sert de l’in-
terférométrie pour mesurer les changements de volume et d’indice de réfraction avec précision
en temps réel [8]. Un objectif important pour les biologistes est d’utiliser cette technique pour
mesurer indirectement la perméabilité de la membrane à l’eau ou obtenir des informations à
propos des différents mécanismes impliqués dans le mouvement de l’eau transmembranaire [5].
Un des grands avantages de cette approche est qu’elle permet de détecter des petits change-
ments dans l’épaisseur de la cellule d’environ 10 − 20 nm.
En ceci, la DHM se démarque des techniques précédentes comme le contraste de phase [43],
le contraste différentiel de Nomanski [5], et bien d’autres encore qui ne fournissaient que de
l’information qualitative. D’autres méthodes parvenaient à donner de l’information quantita-
tive, mais il fallait colorer la cellule à l’aide de marqueurs fluorescents et cela modifiait ou
endommageait ladite cellule ; c’est seulement la DHM qui parvient à dépasser ces limitations
[22]. La DHM est un dispositif de retransmission de l’image qui génère des mesures basées sur
des différences de phases. Ces mesures procurent de l’information à la fois sur le contenu de la
cellule et sur son épaisseur. Il est remarquable que cette technique permette ainsi de visualiser
les cellules transparentes sans avoir besoin de les marquer à l’aide de protéines fluorescentes.
Le dispositif matériel est généralement constitué d’un microscope et d’un ordinateur, ce der-
nier enregistre avec une très grande précision le retardement de phase des ondes retransmises
à travers un échantillon transparent.
4
Figure 1.1 – Principe de fonctionnement de la DHM
Source :http://biomedicaloptics.spiedigitallibrary.org/article.aspx?articleid=1566966
Figure 1.2 – Exemple en 3D du neurone corticoïdal de la souris donné par la DHM

Source :Pierre Marquet, review of quantitative phase-DHM
Afin d’être en mesure de comprendre le fonctionnement de la DHM, rappelons d’abord les

définitions de la longueur d’onde et de la phase.
La longueur d’onde est une grandeur physique caractéristique d’une onde monochromatique
dans un milieu homogène, définie comme la distance séparant deux maxima consécutifs de
l’amplitude. La phase (d’une onde) indique la situation instantanée dans le cycle, d’une gran-
deur qui varie périodiquement. Nous savons que la vitesse de la lumière dans un milieu autre
c
que le vide est donnée par V = ; avec c la célérité de la lumière dans le vide et n l’indice de
n
réfraction du milieu.
Un rayon laser est un faisceau de lumière cohérent et monochromatique. La DHM mesure la

différence de phase entre deux rayons lasers qui ont parcouru la même distance et qui sont
synchronisés à l’origine. L’un des rayons traverse un milieu de référence tandis que l’autre
traverse la cellule dont on cherche à étudier les propriétés. La différence de phase est alors due
à la différence entre l’indice de réfraction intracellulaire et celui du milieu de référence. Les cel-
5
lules contiennent des protéines qui augmentent l’indice de réfraction du milieu intracellulaire.
On a
ni = neau + K1 [Prot] (1.1)
où ni est l’indice de réfraction intracellulaire, neau l’indice de réfraction de l’eau, [Prot] est la
concentration de protéines intracellulaires et K1 est une constante dépendant uniquement du
type de protéines considérées.
On observe un retardement de phase lorsqu’on fait passer les rayons lumineux sur la même
distance, l’un dans la cellule et l’autre dans un milieu de référence. On pose d comme l’épaisseur
de la cellule, r1 comme le rayon lumineux qui traverse la cellule et r2 comme celui-ci parcourt
la même distance dans le milieu de référence (l’eau). Le temps que prend r1 pour franchir une
distance d et ainsi traverser la cellule est donné par :
d (neau + K1 [Prot])d
t1 = =
vcell c
où vcell est la vitesse de la lumière dans le milieu intracellulaire. Le temps que prend r2 pour
franchir la même distance d est donné par :
d dneau
t2 = =
veau c
où veau est la vitesse de la lumière dans l’eau (milieu de référence). Par (1.1), le délai qui
sépare l’arrivée des deux rayons est donc :
dK1 [Prot]
∆t = t2 − t1 = . (1.2)
c
Ce délai se traduit en différence de phase, que l’on note aussi ∆Φ, donnée par la formule
suivante
c∆t2π
= ∆Φ (1.3)
neau λ
avec λ la longueur d’onde spécifiée par le laser. La différence de phase ainsi obtenue est
exprimée en radians. La différence de phase fournit l’information sur la morphologie de la
cellule et sur l’indice de réfraction intracellulaire [19].
Expliquons maintenant comment il est possible de relier la différence de phase au volume de

la cellule. Par la définition de la concentration, on a que
Nprot
[Prot] =
Vol
où Vol est le volume de la cellule et Nprot la quantité de protéines dans la cellule. On suppose
que la quantité de protéines dans la cellule Nprot est constante car la membrane est générale-
ment imperméable aux protéines. En supposant de plus que la cellule est de forme sphérique,
la distance parcourue par le rayon à l’intérieur de la cellule est égale au diamètre de la cellule.
Sous cette hypothèse, le volume de la cellule Vol est donné par
4π(d/2)3
Vol = .
3
6
Il est possible d’inverser cette relation pour obtenir
1/3
6Vol
d= .
π
En multipliant les deux membres de cette dernière équation par [Prot], on obtient :
1/3
6 Nprot
d [Prot] = .
π (Vol)2/3
Ainsi, on obtient :
1/3
K1 6 Nprot
∆t =
c π Vol2/3
et par l’équation (1.3)
1/3
K1 2π 6 Nprot
∆Φ = .
neau λ π Vol2/3
On obtient finalement l’expression suivante pour le volume
1/2
K1 2π Nprot 3/2

6
Vol = (1.4)
π neau λ ∆φ
que l’on notera Vol = K2 (∆Φ)−3/2 . La relation (1.4) ne peut être utilisée pour déterminer
le volume absolu d’une cellule que si la quantité de protéines intracellulaires est connue ce
qui n’est généralement pas le cas. En pratique, la DHM est plutôt utilisée pour mesurer les
changements de volume d’une cellule lorsque celui-ci est perturbé. On pose ∆φrest comme la
différence de phase mesurée lorsque la cellule est au repos et ∆φpert la différence de phase
mesurée lorsque la cellule est perturbée. On a ainsi
∂Vol
Volpert − Volrest ≈ (∆φpert − ∆Φrest )
∂∆φ
où Volrest est le volume de la cellule au repos et Volpert est le volume de la cellule perturbée.
Remarquons que dans l’équation précédente, nous avons utilisé le symbole ≈ car il s’agit d’un
développement de Taylor d’ordre 1. En utilisant (1.4), on a
∂Vol −3K2 −3Vol

= (∆Φ)−5/2 = .
∂∆Φ 2 2∆Φ
On obtient ainsi
Volpert − Volrest −3 ∆Φpert − ∆Φrest
≈ . (1.5)
Volrest 2 ∆Φrest
L’équation (1.5) est utilisée pour obtenir les changements relatifs du volume des cellules à
partir des différences de phase mesurées par la DHM.
Remarque 1.0.1. Bien entendu, les neurones ou les astrocytes n’ont pas en général une géo-
métrie parfaitement sphérique. Dans le cas de géométries quelconques, il n’est plus possible
d’appliquer directement la méthode que nous venons de décrire. Une solution possible est
7
d’invoquer un facteur géométrique qui viendra décrire l’élongation de la cellule. Une autre ap-
proche consiste à prendre plusieurs mesures à différents endroits dans la cellule et de combiner
les différentes mesures afin de reconstruire le volume de la cellule. Nous ne nous attarderons
toutefois pas sur cette question qui dépasse le cadre de ce mémoire.
Remarque 1.0.2. La relation entre la différence de phase mesurée et le volume étant mainte-
nant établie par les équations (1.4) et (1.5), nous nous concentrerons à établir des liens entre
les propriétés de la cellule et la régulation volumique directement plutôt qu’entre ses propriétés
et la différence de phase mesurée.
En résumé, un microscope digital holographique [6] comprend à la fois un dispositif optique

dévoué à la formation d’hologrammes et un logiciel spécialement développé pour générer nu-
mériquement un hologramme digitalisé [20]. L’hologramme quant à lui est le résultat des
interférences entre un faisceau traversant l’objet et une onde de référence [20]. Le signal de
phase provient de la différence d’indice de réfraction causée par la présence des molécules
organiques dans la cellule, incluant les protéines et autres composantes.
Une entrée d’eau dilue le contenu intracellulaire produisant ainsi une baisse du signal de phase.
Au contraire, une sortie d’eau rend le contenu intracellulaire plus concentré, ce qui provoque
une hausse du signal de phase [19]. Le signal de phase est donc sensible à tous les mécanismes
modifiant la concentration des composantes intracellulaires ainsi qu’aux mécanismes respon-
sables du transport d’eau à travers la membrane [19]. Une propriété intéressante de la DHM
est qu’elle permet d’étudier les cellules sans avoir à les étiqueter (les colorier), ce qui évite de
les endommager [43]. Finalement, la DHM permet d’obtenir des images en trois dimensions
des cellules et de mesurer en temps réel l’évolution de leur volume lorsqu’elles sont soumises
à une perturbation. Ce sont les données provenant de la DHM qui seront utilisées dans la
simulation numérique du modèle utilisé afin de le rendre plus réaliste [20], [43].
8
Chapitre 2
Théorie mathématique des systèmes

dynamiques
Des éléments qui entrent en interaction au cours du temps forment ce qu’on appelle un système
dynamique. On utilise les systèmes dynamiques pour effectuer de la modélisation dans plusieurs
domaines tels que la mécanique (l’exemple du pendule), l’économie, l’électricité (l’exemple de
l’oscillateur), l’écologie (modèles prédateurs-proies), et ailleurs [7] [12]. Dans le cadre de ce
travail, nous utilisons un système dynamique décrit par des équations différentielles pour
comprendre les changements de volume d’une cellule.
On aimerait prévoir le comportement des systèmes tout en sachant comment leurs états évo-
luent lorsque le temps devient très grand [25]. En d’autres termes on voudrait donner l’état
d’un système à l ’instant t ∈ R, t > t0 lorsque l’on connaît l’état à l’instant t = t0 .
On distingue deux grandes familles de systèmes dynamiques : les systèmes dynamiques discrets
et les systèmes dynamiques continus. Contrairement aux systèmes dynamiques continus, les
systèmes discrets ne font pas intervenir d’équations différentielles. Puisque le modèle étudié
dans notre travail est un système d’équations différentielles, cela justifie le fait que nous ne nous
attarderons pas sur les systèmes discrets, mais seulement sur ceux continus. Nous rappellerons
dans une première partie la théorie des systèmes linéaires, ensuite nous parlerons de ceux non
linéaires et enfin nous ferons un bref rappel sur la théorie des bifurcations.
2.1 Systèmes dynamiques continus

Notre projet étant basé sur la modélisation mathématique du volume d’eau dans un astrocyte
qui se fera à travers l’étude d’un système d’équations différentielles ordinaires (EDO) non
linéaires, il est nécessaire d’effectuer un rappel mathématique sur les systèmes dynamiques
continus. Commençons par quelques définitions :
Définition 2.1.1. Soit
9
x : R −→ Rn
t 7−→ x(t)
une fonction dérivable et
f : R1+n −→ Rn
(t, x) 7−→ f (t, x)
une fonction,
un système d’EDO de n équations du premier ordre est défini par :




 x˙1 = f1 (t, x1 , ..., xn )




 x˙2 = f2 (t, x1 , ..., xn )

 . .


 . .




 . .

 x˙n = fn (t, x1 , ..., xn )
Les variables xi , i = 1, ..., n sont les variables d’état du système. On peut écrire le système
d’EDO sous la forme suivante plus compacte :
ẋ = f (t, x) (2.1)

dx1 dxn
où ẋ = (x˙1 , ..., x˙n ) = , ..., ∈ Rn , et f = (f1 , ..., fn ) ∈ Rn .
dt dt
Définition 2.1.2. L’équation 2.1 est dite autonome si la fonction f ne dépend pas explicite-
ment du temps (ẋ = f (x)), sinon elle est dite non autonome.
Définition 2.1.3. On dit que l’équation 2.1 est linéaire si la fonction f (t, x) peut s’écrire
comme f (t, x) = Ax + B(t) où A est une matrice réelle n × n et B une fonction de R dans
Rn . Sinon, on dit qu’elle est non linéaire.
Définition 2.1.4. Pour une condition initiale x0 de 2.1, une solution x(t, x0 ) de l’équation
différentielle est une fonction du temps qui vérifie l’équation différentielle 2.1 et qui satisfait
x(t0 , x0 ) = x0 .
Définition 2.1.5. On appelle ici problème aux valeurs initiales (PVI), le problème constitué
d’une équation différentielle qui vérifie une certaine condition initiale et dont on recherche la
solution. En d’autres termes le PVI est le problème
(
ẋ = f (t, x(t))
x(t0 ) = x0
pour lequel on recherche une solution x(t) ∈ C 1 .
10
Définition 2.1.6. Un champ de vecteurs sur Rn est une application C 1 ,
f : Rn −→ Rn
x 7−→ f (x)
Définition 2.1.7. On appelle flot de l’équation différentielle ẋ = f (x), l’application de classe

C 1 , φt : U −→ Rn définie par φt (x0 ) = φ(t, x0 ), avec x0 ∈ U ,U étant un ouvert de Rn , pour
lequel φ(t, x0 ) est solution du PVI.
Remarque 2.1.8. Pour un champ de vecteur f , φt représente la valeur au temps t de la

trajectoire qui est en un point x de f par rapport au temps initial t0 .
Remarque 2.1.9. Soit
f : Rn −→ Rn
x 7−→ f (x)
un champ de vecteurs et
x : R −→ Rn
t 7−→ x(t)
soit x une solution au problème ẋ = f (t, x(t)), x(t0 ) = x0 . Alors φ(t, x0 ) := x(t) est encore
appelé le flot du champ de vecteurs f .
Une notion importante dans l’étude des systèmes dynamiques est la notion de point fixe.
Définition 2.1.10. Un point d’équilibre ou point fixe est un point x∗ ∈ Rn tel que f (x∗ ) = 0.
En dimension 2, il est facile de voir que dans le cas du système ẋ = Ax, si pour la matrice
A, le noyau de A noté Ker(A) vérifie Ker(A) = 0, le seul point fixe est x = (0, 0) car étant
l’unique élément de Ker(A) = {(x, y) ∈ R2 , f (x, y) = 0} = 0.
La notion de stabilité est cruciale pour comprendre le comportement des solutions au voisinage
des points fixes.
Définition 2.1.11. Un point fixe x∗ pour un système ẋ = f (x) est dit stable si pour tout
( petit), il existe δ > 0 tel que chaque solution x(t) dont les conditions initiales sont à une
distance δ >k x(t0 ) − x∗ k reste à une distance >k x(t) − x∗ k, pour tout t ≥ t0 .
Un point fixe x∗ pour un système ẋ = f (x) est dit asymptotiquement stable s’il est stable, de
plus il existe δ0 > 0 tel que δ0 >k x(t0 ) − x∗ k⇒ x(t0 ) → x∗ quand t → ∞.
11
2.2 Systèmes linéaires
Étant donné que l’étude d’un système d’EDO non linéaire s’avère très souvent difficile, on
utilise fréquemment la linéarisation afin d’obtenir un système d’EDO linéaire qui sera plus
facile à étudier. L’étude de la stabilité des points fixes du système linéarisé nous donnera de
l’information sur le comportement qualitatif (local) du système non linéaire. Commençons donc
par rappeler comment se fait l’étude d’un système linéaire, nous le ferons ici en dimension 2 par
souci de simplicité bien que les résultats se généralisent directement en dimensions supérieures.
Nous nous intéressons aux systèmes d’EDO linéaires de la forme :
Ẋ = AX = f (X) (2.2)
avec X = (x, y), X0 = (x0 , y0 ) comme valeur initiale, f : R2 → R2 où la matrice A ∈ M2 (R).
La solution est donnée par X(t) = eAt X0 où l’exponentielle matricielle est définie comme suit :
Définition 2.2.1. Soit A ∈ M2 (R), une matrice. Soit t ∈ R, l’exponentielle de la matrice A

∞
X Ak
se défini comme suit : eA = .
k!
k=0
∞
X Ak t k
Remarque 2.2.2. On définit ainsi eAt par eAt = . On voit que eAt est bien défini
k!
k=0
∞
X Ak tk
car pour tous réels t0 , t1 avec t0 < t1 , la série est uniformément convergente pour t
k!
k=0
dans [t0 , t1 ].
La diagonalisation de la matrice carrée A sera utilisée pour réduire le système linéaire 2.2 en
un système linéaire non couplé. La matrice A étant supposée réelle, le théorème suivant nous
permet d’effectuer cette réduction.
Théorème 2.2.3. Soit A une matrice n × n, soit λ1 , λ2 , ..., λn les valeurs propres de A et
v1 , v2 , ..., vn les vecteurs propres correspondants. Si les valeurs propres sont réelles et distinctes,
alors l’ensemble formé des vecteurs propres V ect = {v1 , v2 , ..., vn } forme une base de Rn , la
matrice P = [v1 , v2 , ..., vn ] est inversible et D := P −1 AP = diag [λ1 , λ2 , ..., λn ] [33].
Ce théorème nous permet de calculer eAt à l’aide de l’identité
eAt = P −1 eDt P.
Les sous-espaces stables, instables et centre sont des sous-espaces de Rn laissés invariant par
le flot du système linéaire ẋ = Ax. On les définit comme suit.
12
Définition 2.2.4. Supposons que la matrice A de dimension n × n possède k valeurs propres
distinctes à partie réelle négative λ1 , ..., λk et j valeurs propres distinctes à partie réelle
positive λk+1 , ..., λj et n − k − j valeurs propres à partie réelle nulle. Soit {v1 , ..., vn } l’en-
semble des vecteurs propres correspondants, alors les sous-espaces stable, instable et centre
du système linéaire 2.2, notés respectivement E s , E u et Ec sont des sous-espaces linéaires
engendrés par {v1 , ..., vk } et {vk+1 , ..., vk+j } et {vk+j+1 , ..., vk+j+n } respectivement. On note
E s = Re(λi <0) Ei pour le sous-espace stable, E u = Re(λi >0) Ei pour le sous-espace instable
L L
et E c = Re(λi =0) Ei pour le sous-espace centre.

L
Voyons maintenant un exemple à titre illustratif. Considérons le système suivant
Exemple 2.2.5. Dans R3 : 

 x˙1 = 3x1

x˙2 = −6x2

x˙3 = 4x3

La solution générale de ce système est donnée par :


3t
 x1 = c1 e

x2 = c2 e−6t

x3 = c3 e4t

avec c1 , c2 , c3 des constantes. La solution satisfaisant la condition initiale (x1,0 , x2,0 , x3,0 ) est
obtenue en posant c1 = x1,0 , c2 = x2,0 , c3 = x3,0 . Dans ce système, (0, 0, 0) est le seul point
fixe. Dans cet exemple, Es est le sous espace engendré par (0, 1, 0) et Eu est le sous espace
engendré par les vecteurs (1, 0, 0) et (0, 1, 1) et il n’y a pas de sous-espace centre.
En dimension 2, le plan de phase désigne le plan dont les axes sont les variables d’état x − y.
Il constitue un outil très utile pour visualiser et comprendre les solutions d’un système.
Le portrait de phase de 2.1 désigne l’ensemble de toutes les trajectoires solutions ou encore
l’ensemble des orbites dans le plan de phase.
À titre illustratif, nous allons étudier différents portraits de phase possibles pour le système
linéaire ẋ = Ax. Soit x ∈ R2 et A une matrice 2 × 2. Pour commencer, nous décrirons le
portrait de phase du système linéaire ẋ = Bx ; où la matrice B est donnée par B = P −1 AP
et a l’une des trois formes suivantes :
(i)
λ 0
B=

0 ν
(ii)
λ 1
B=

0 λ
13
(iii)
a −b
B= .

b a
avec λ, ν, a, b ∈ R, alors le portrait de phase de ẋ = Ax sera obtenu de celui de ẋ = Bx par
transformation linéaire des coordonnées x = P y.
Cas 1 Si λ < 0 < ν et
λ 0
B=

0 ν
alors le système linéaire admet un point selle à l’origine comme on peut le voir sur la
figure 2.1 [33].
Figure 2.1 – Point selle
Cas 2 Si λ < ν < 0 et

λ 0
B=

0 ν
ou si λ < 0 et
λ 1
B=

0 λ
alors le système admet un noeud stable à l’origine, qu ’on peut observer sur la figure 2.2
[33].
14
Figure 2.2 – Noeud stable
Cas 3 Si
a −b
B=

b a
avec a < 0, alors le système admet un foyer stable à l’origine.
Figure 2.3 – Foyer stable
Si a > 0, le foyer est instable à l’origine illustré par la figure 2.4[33].
15
Figure 2.4 – Foyer instable
Cas 4 Si
0 −b
B=

b 0
alors le système admet un centre à l’origine dont le sens dépend du signe de b : pour
b < 0, nous pouvons l’observer sur la figure 2.5 [33].
Figure 2.5 – Centre pour b < 0
Définition 2.2.6. Le système linéaire ẋ = Ax possède un point selle, un noeud, un foyer ou

un centre à l’origine si la matrice A est semblable à l’une des matrices B citées plus haut,
c’est-à-dire si ses portraits de phase sont linéairement équivalents à ceux de ẋ = Bx.
Théorème 2.2.7. Soit δ = det A et ρ = trace de A, considérant le système linéaire 2.2.
16
(a) Si δ < 0, alors il admet un point selle à l’origine.
(b) Si δ > 0 et ν 2 − 4δ ≥ 0, alors il admet un noeud à l’origine, qui est stable lorsque ν < 0
et instable lorsque ν > 0.
(c) Si δ > 0, ν 2 − 4δ < 0, et ν 6= 0, alors il admet un foyer à l’origine, et ce dernier est

stable si ν < 0 et instable si ν > 0.
(d) Si δ > 0 et ν = 0 alors le système admet un centre à l’origine [33].
Définition 2.2.8. Un noeud stable ou foyer stable du système 2.2 est appelé puit et un noeud
non stable ou foyer instable est appelé source.
2.3 Systèmes non linéaires : théorie locale

On considère ici les systèmes autonomes définis par des équations différentielles ordinaires de
la forme ẋ = f (x) où f est une fonction non linéaire.
On considère le problème aux valeurs initiales suivant :

(
ẋ = f (x)
(2.3)
x(t0 ) = x0
L’existence d’une solution du système 2.3 et son unicité sont garanties sous certaines condi-
tions. Afin de pouvoir les énumérer, nous allons rappeler quelques conditions indispensables
telles que la condition de Lipschitz que nous définissons ici.
Définition 2.3.1. Soit U un ouvert de Rn . Une fonction f : U −→ Rn satisfait une condition

de Lipschitz sur U s’il existe une constante positive K telle que ∀x, y ∈ U [33],
| f (x) − f (y) |≤ K | x − y |.
Une fonction f est dite localement lipschitzienne sur U si pour chaque point x0 ∈ U il existe
un voisinage de x0 , V (x0 ) ⊆ U et une constante K0 > 0 telle que ∀x, y ∈ V (x0 ) [33] :
| f (x) − f (y) |≤ K0 | x − y |.
Le lemme suivant nous permet de relier la condition de dérivabilité à la condition de Lipschitz.
Lemme 2.3.2. Soit U un ouvert de Rn et f : U −→ Rn . Alors si f est continûment dérivable

sur U , f est localement lipschitzienne sur U [33].
17
Cela nous permet d’obtenir une condition d’existence et d’unicité pour les solutions des sys-
tèmes dynamiques autonomes non linéaires à travers le théorème suivant :
Théorème 2.3.3 (Théorème fondamental d’existence et d’unicité). Soit U un ouvert de Rn

tel que x0 ∈ U , supposons que f est localement lipschitizienne sur U . Alors il existe a > 0 tel
que le problème 2.3 possède une solution unique sur l’intervalle [−a, a] [33].
Remarquons que ce théorème s’applique en vertu du lemme précédent également aux fonctions
différentiables.
Il n’existe pas de théorie générale permettant de résoudre analytiquement les équations diffé-
rentielles non linéaires, et pourtant la plupart des phénomènes sont modélisés par des EDO non
linéaires. À défaut de les résoudre de manière exacte, nous chercherons des points d’équilibre
des systèmes non linéaires et déterminerons la nature (stabilité) de ces points fixes.
Théorème de Hartman-Grobman
Le théorème de Hartman-Grobman permet d’utiliser l’étude des systèmes linéaires afin de

comprendre le comportement des systèmes non linéaires au voisinage des points fixes. Défi-
nissons d’abord la notion de linéarisation d’un système dynamique non linéaire. Considérons
un système dynamique autonome ẋ = f (x). La linéarisation du système au point fixe x = x∗
est le système linéaire ẋ = Ax où les entrées Ai,j de la matrice A (matrice jacobienne) sont
définies par
∂fi ∗
Ai,j = (x ).
∂xj
On dit qu’un point fixe x∗ est hyperbolique si la matrice du système linéarisé autour de x∗ ne
possède pas de valeur propre dont la partie réelle est nulle. On utilise la notation A = Df (x0 ).
Le théorème de Hartman-Grobman montre qu’au voisinage d’un point d’équilibre hyperbolique
x∗ , le système non linéaire
ẋ = f (x) (2.4)
a la même structure qualitative que le système linéaire
ẋ = Ax (2.5)
avec A = Df (x0 ) [33].
L’énoncé du théorème est le suivant :
Théorème 2.3.4 (Théorème de Hartman-Grobman). Soit U un ouvert de Rn , 0 ∈ U . Soit

f ∈ C 1 (U ) une fonction continûment dérivable, et φt un flot du système non linéaire 2.4. On
suppose que f (0) = 0 et que la matrice A = Df (0) n’a aucune valeur propre ayant la partie
réelle nulle (i.e. 0 est un équilibre hyperbolique). Alors, il existe un homéomorphisme H d’un
ouvert W contenant l’origine, vers un ouvert V contenant l’origine tel que pour chaque x0 ∈ W ,
18
on peut trouver un intervalle ouvert I0 ⊆ R qui contient l’origine, et vérifiant pour tous x0 ∈ W
et t ∈ I0 : Hoφt (x0 ) = eAt H(x0 ). C’est-à-dire que H projette les trajectoires de 2.4 autour de
l’origine vers les trajectoires de 2.5 autour de l’origine et conserve la paramétrisation [33].
Remarque 2.3.5. Il est nécessaire d’avoir un point fixe hyperbolique afin d’appliquer le théo-
rème d’Hartman-Grobman ; car sinon le système linéarisé et le système non linéaire pourraient
exhiber de différents portraits de phase locaux.
Remarque 2.3.6. Trouver l’homéomorphisme H qui vérifie Hoφt (x0 ) = eAt H(x0 ) s’avère très
souvent difficile ; le théorème d’Hartman-Grobman intervient donc pour assurer son existence
sans pour autant indiquer comment le trouver.
Définition 2.3.7. Soit U un ouvert de Rn . Un champ de vecteurs f ∈ C 1 (U ) est dit struc-

turellement stable s’il existe un > 0 tel que ∀g ∈ C 1 (U ) avec k f − g k< . f et g sont
topologiquement équivalents sur U (c’est–dire qu’il existe un homomorphisme H : E → E
qui associe les trajectoires de ẋ = f (x) aux trajectoires de ẋ = g(x) tout en préservant leurs
orientations au cours du temps).
Dans ce cas, le système dynamique ẋ = f (x) est dit structurellement stable.
Remarque 2.3.8. La norme utilisée ici est la norme sup définie par :
k f k= supx∈U | fi (x) | (2.6)
Exemple d’application du théorème d’Hartman-Grobman
Exemple 2.3.9. Considérons le système suivant

(
ẋ = kx − y + x(x2 + y 2 ) =: f1 (x, y)
ẏ = x + ky + y(x2 + y 2 ) =: f2 (x, y)
avec k ∈ R.
En résolvant (
ẋ = 0
ẏ = 0
on trouve (x, y) = (0, 0) comme point d’équilibre. On a

k + 3x2 + y 2 −1xy + 2
Df (x) =

k + x2 + 3y 2

1 + 2xy
ainsi
k −1
A = Df (0) =

1 k
det | A − λI2 |= 0 =⇒ (k − λ)2 + 1 = 0 ce qui équivaut à λ2 − 2λ + (1 + k 2 ). Le discriminant

est ∆ = 4i2 et les valeurs propres sont λ = k ± i. Si k 6= 0, alors Re(λ) = k 6= 0 donc (0, 0) est
19
un équilibre hyperbolique et on pourra appliquer le théorème d’Hartman-Grobman. La nature
du point d’équilibre dépend des valeurs de k Si k > 0, on a un foyer instable, si k < 0, on a un
foyer stable, mais si k = 0, le théorème d’Hartman-Grobman ne nous permet pas de statuer.
2.4 Théorie des bifurcations

Dans un système dynamique ẋ = f (x), il est souvent utile de faire dépendre la fonction f d’un
paramètre µ, auquel cas on écrit f (x, µ), où µ sera une constante réelle. Dans cette partie,
nous étudierons comment le comportement qualitatif des solutions de l’équation différentielle
ẋ = f (x, µ) d’un système dynamique peut changer soudainement lorsque l’on modifie un
paramètre. Si une perturbation de µ n’affecte pas le comportement qualitatif du système,
alors ce système est dit structurellement stable ; sinon alors on parlera de bifurcation.
Définition 2.4.1. On parle de bifurcation lorsque le changement d’un paramètre du système

d’équations différentielles modifie qualitativement le comportement dudit système. En des
termes plus mathématiques cela signifie qu’il n’existe pas d’homéomorphisme H qui projette
les trajectoires de 2.4 autour de l’origine vers les trajectoires de 2.5 autour de l’origine en
conservant la paramétrisation
Théorème 2.4.2 (Théorème des fonctions implicites à deux variables). Soit f une fonction
C k (k ∈ N définie sur un ouvert U de R2 vers R. Soit (a, b) ∈ U tel que f (a, b) = 0. On
∂f
suppose que (a, b) 6= 0. Alors il existe V, voisinage ouvert de (a, b) dans R2 , un intervalle I
∂y
ouvert de R contenant a et une fonction g : I =⇒ R, C k aussi telle que, pour tout (x, y) ∈ V ,
f (x, y) = 0 ⇔ y = g(x)
Remarque 2.4.3. Supposons qu’on ait un système ẋ = f (x, µ), avec f de classe C 1 , avec
pour point d’équilibre x0 pour µ = 0. Si 0 n’est pas valeur propre du jacobien, alors par le
théorème des fonctions implicites, le système a un point d’équilibre x0 (µ) dans un voisinage
de l’origine pour µ petit.
Les point fixes peuvent ainsi être considérés comme des fonctions implicites de µ dans ce
voisinage.
En pratique, étant donnée une valeur de paramètre µ0 , on résout le système f (x, µ0 ) en

considérant x comme l’inconnu. On trouve ainsi un point fixe (x0 , µ0 ). Par la suite, on fait
varier le paramètre µ dans un intervalle [µ1 , µ2 ] avec µ1 ≤ µ0 ≤ µ2 . S’il est possible d’exprimer
la valeur du point fixe x0 en fonction de µ dans cet intervalle, le calcul des valeurs propres du
jacobien au point (x0 (µ), µ) nous permettra de détecter un point de bifurcation dans le cas
où la partie réelle d’une valeur propre change de signe. S’il est impossible d’écrire la valeur
du point fixe x0 comme une fonction continue de µ dans l’intervalle d’intérêt [µ1 , µ2 ], alors la
disparition du point fixe nous permet également de découvrir un point de bifurcation.
20
Nous nous intéressons donc aux bifurcations qui surviennent au voisinage du point d’équilibre
ou de l’orbite périodique. Ces dernières sont appelées bifurcations locales.
2.4.4 Bifurcations au points d’équilibres non hyperboliques

Dans cette section nous allons donner des exemples simples de bifurcation, que nous allons
illustrer à l’aide d’un diagramme de bifurcation, ce dernier représente la portion de l’espace des
paramètres(valeurs de bifurcation)sur laquelle sont représentés tous les points de bifurcation.
Les espèces les plus simples de bifurcations apparaissant dans les systèmes dynamiques sont
appelées bifurcations au points d’équilibres non hyperboliques.
Les principaux types de bifurcation locales en dimension 2 sont : la bifurcation col-noeud, la

bifurcation fourche et la bifurcation de Hopf.
La bifurcation col-noeud apparaît lorsque 2 points d’équilibres de stabilités différentes

apparaissent au même moment (exemple : un point selle qui est instable et un noeud qui lui
est stable). Elle est associée à l’équation ẋ = kx2 (t) + µ, avec comme paramètres de contrôle
k et µ avec k, µ ∈ R.
-Si k < 0, on a une bifurcation trans-critique.
-Si k > 0, on a une bifurcation super-critique (qui est symétrique à celle trans-critique)
Illustrons le cas trans-critique

q < 0) : on a pour µ < 0, l’équation kx2 (t) − µ = 0 admet
(k q
2 équilibres (x = − −µ −k et x =
−µ
−k ) et on peut démontrer que l’un est stable et l’autre
est instable et pour µ > 0, l’équation n’admet aucun équilibre, de ce fait en faisant varier le
paramètre µ de la valeur négative à la valeur strictement positive, on obtient le diagramme
de bifurcation suivant [9] :
21
Figure 2.6 – La bifurcation col noeud
On voit sur la figure 2.6 que lorsque µ < 0, on a l’équilibre stable représenté en traits continus
et l’équilibre instable en traits interrompus ; puis lorsque µ varie et tend vers 0, ces équilibres
deviennent de plus en plus proches pour finalement se confondre en µ = 0 et ne former qu’un
équilibre dit semi-stable, ensuite lorsque µ > 0, l’équilibre disparaît totalement [9].
La bifurcation fourche est quant à elle associée à l’équation du type ẋ = kx3 (t) + µx(t), µ,
k, µ ∈ R. Comme précedemment, nous allons illustrer le cas trans-critique (k < 0) sachant que
le cas super-critique s’obtient par symétrie. L’équation kx3 (t) + µx(t) = 0 admet 1 équilibre
(x = 0) lorsque µ < 0 et 2 équilibres lorsque µ ≥ 0 ; le diagramme est donné par la figure
suivante [9] :
22
Figure 2.7 – La bifurcation fourche
Source : [9]
On observe bien sur la figure 2.7 que lorsque µ < 0, on a un équilibre stable représenté en
traits continus ; puis lorsque µ varie en se rapprochant de 0 et prend finalement la valeur 0,
cet équilibre perd sa stabilité et survient alors la bifurcation en µ = 0, puis lorsque µ > 0,
apparaissent deux nouveaux équilibres stables [9].
La bifurcation de Hopf. Lorsque deux valeurs propres complexes conjuguées traversent l’axe
imaginaire (de manière temporelle), alors apparaît une bifurcation de Hopf dans le sous espace
des ces valeurs propres. Elle est associée à l’équation complexe
(µ + iω)z(t)− | z | z(t), µ ∈ R [9]. L’étude d’une telle équation se fait après passage en
coordonnées polaires, on pose donc z(t) = r(t)eiθ(t) , on obtient ainsi le nouveau système
ṙ = µr − r3
θ̇ = ω.
Cette étude qu’on ne fera pas ici permet d’obtenir le diagramme suivant dans l’espace (Re(z), Im(z), µ)
[9] :
23
Figure 2.8 – La bifurcation de Hopf
Source : [9]
On observe sur le diagramme de la figure 2.8 que lorsqu’on passe en coordonnées polaires, la
première équation est encore celle d’un bifurcation fourche avec comme paramètre µ. Faisons
varier le paramètre µ ; lorsque µ < 0, le système admet un point d’équilibre stable, puis ce
dernier perd sa stabilité à µ = 0, ensuite apparaît un cycle limite pour µ > 0 [9].
24
Chapitre 3
Modélisation et résolution numérique.
Après avoir discuté de la biologie et des théories mathématiques qui soutiennent notre modèle,
nous sommes maintenant prêts à poser les équations de ce modèle.
3.1 Équations du modèle

Le modèle que nous utilisons pour décrire la régulation volumique est déduit de considéra-
tions biophysiques et repose sur l’équation de Nernst. Il y aurait plusieurs modèles plausibles à
considérer, selon que nous supposions ou non que la membrane oppose une résistance aux chan-
gements volumiques ou que nous tenions compte ou non des cotransporteurs cation-chlorure
(CCCs) exprimés par le neurone. Dans le cadre de ce travail, nous nous limiterons au cas le
plus simple, celui où l’on considère une membrane passive en absence de CCC [38, 21].
Remarque 3.1.1. Les CCCs sont fortement impliqués dans la régulation volumique des neu-
rones. Plus particulièrement, le NKCC1(cotransporteur Na-K-Cl encodé par gêne SLC12A2)
fait entrer des ions chlorure et de l’eau dans la cellule, ce qui provoque une augmentation du
volume tandis que les KCC font sortir des ions chlorure et de l’eau de la cellule impliquant
plutôt une diminution du volume.
Dans notre modèle, nous décrivons les courants associés aux ions K + , N a+ et Cl− . Nous
tenons également compte des protéines chargées négativement dans le milieu intracellulaire
auxquelles la membrane est imperméable. Le système d’ÉDOs que nous étudierons est le
25
suivant :
dVol
= Sgeau (Osmi − Osme ), (3.1)
dt
dNK + IK +
i i
= , (3.2)
dt F
dNN a+ IN a+
i i
= , (3.3)
dt F
dNCl− ICl−
i i
= − . (3.4)
dt F
Dans ce système, S est la surface de la cellule exprimée en µm2 et geau est la perméabilité
de la membrane à l’eau exprimée en µm/(mOsm · ms). La constante F est la constante de
Faraday exprimée en C/mole. L’expression Nx correspond à la quantité d’ions de l’espèce x
dans la cellule exprimée en 10−18 mole et Ix est le courant transmembranaire relié aux ions
de l’espèce x exprimé en 10−15 C. Nous aurons besoin des équations auxiliaires suivantes afin
de déterminer l’osmolarité intracellulaire et extracellulaire :
Osmi = [K + ]i + [N a+ ]i + [Cl− ]i + [Prot− ]i , (3.5)

Osme = [K + ]e + [N a+ ]e + [Cl− ]e . (3.6)
Les concentrations extracellulaires sont traitées comme des constantes ou des paramètres tan-
dis que les concentrations intracellulaires sont obtenues en divisant la quantité de matière par
le volume intracellulaire. Explicitement, nous avons
NK +
[K + ]i = i
, (3.7)
Vol
NN a+
[N a+ ]i = i
, (3.8)
Vol
NCl−
[Cl− ]i = i
, (3.9)
Vol
NProt
[Prot− ]i = (3.10)
Vol
où Vol est le volume de la cellule exprimé en µm3 . Les concentrations sont exprimées en mM
avec 1mM = 1 mole/m3 . Les différents courants ioniques IK , IN a et ICl sont quant à eux
donnés par les équations suivantes :
IK = 10SgK (EK − Vm ) + 2Ipump , (3.11)

IN a = 10SgN a (EN a − Vm ) − 3IAT P , (3.12)
ICl = 10SgCl (ECl − Vm ) (3.13)
où Vm est le potentiel de membrane exprimé en mV et gx les conductances par rapport

aux différents ions exprimées en mS/cm2 . La surface S est exprimée en µm2 . Le facteur 10
apparaissant dans les membres de droite est nécessaire pour rendre les unités des membres
26
de droite compatibles avec celles des membres de gauche. Le courant Ipump est le courant net
causé par l’activité de la pompe N a+ − K + ATpase. Ce courant dépend des concentrations
ioniques [N a+ ]i et [K + ]e , mais les détails quantitatifs de cette dépendance sont mal compris.
Dans ce travail, nous utiliserons l’équation suivante
Ipump = 10Sρf ([N a+ ]i , [K + ]e ) (3.14)
avec
1 1
f ([N a+ ]i , [K + ]e ) = (25−[N a+ ]
· . (3.15)
1+e i) 1 + e(3.5−[K + ]e )
Les potentiels d’équilibre des différents ions (en mV ) sont quant à eux donnés par l’équation
de Nernst
[N a+ ]e

1000RT
EN a = log , (3.16)
F [N a+ ]i
[N a+ ]e

1000RT
EK = log , (3.17)
F [N a+ ]i
[Cl− ]i

1000RT
ECl = log (3.18)
F [Cl− ]e
où R est la constante des gaz parfaits exprimée en J/(mole·K) et T la température absolue en
K ; ρ est une constante représentant la force de la pompe K + -N a+ ATPase et elle sera discutée
plus bas. Couramment, l’équation de Nernst est écrite sans le facteur 1000 apparaissant dans
les membres de droite, mais celui-ci est nécessaire pour obtenir des potentiels d’équilibre en
mV et non en V . La surface de la cellule est liée à son volume à travers la formule
S = Cte · Vol2/3 (3.19)
avec la valeur de la constante Cte déterminée par la géométrie de la cellule. Comme l’astrocyte
est vu ici comme une sphère, si r est le rayon de la sphère, alors S = 4πr2 et Vol = 4πr3 /3.
On trouve S = (36π)1/3 Vol2/3 ce qui nous permet d’obtenir Cte = (36π)1/3 .
Finalement, le potentiel de membrane s’exprime en fonction de la charge nette intracellulaire

qui dépend elle-même des concentrations des différents ions. Nous avons ainsi
Vol · F ([K + ]i + [N a+ ]i − [Cl− ]i − [Prot− ]i )
Vm = . (3.20)
S · Cap
où Cap est la capacité électrique de la membrane par unité de surface exprimée en 10−15 F/µm2 .
Les équations (3.1)-(3.20) définissent notre modèle. Avant de résoudre numériquement ce mo-
dèle, nous devons choisir ses paramètres et ses conditions initiales.
3.2 Paramètres et constantes du modèle.

Notre modèle contient un grand nombre de paramètres dont les valeurs varient grandement
d’une cellule à l’autre ou selon que la cellule soit dans un état physiologique normal ou dans
27
un état pathologique. Nous donnerons ici les valeurs normales des paramètres et nous men-
tionnerons plus loin lorsque d’autres valeurs seront utilisées.
3.2.1 Constantes universelles et température.

Pour la température, nous considérons des expériences effectuées dans une pièce à 20 degrés
celsius. Nous avons ainsi
R = 8.3133 J/(mole · K),

F = 96854 C/mole,
T = 293 K.
3.2.2 Concentrations ioniques.

Les concentrations extracellulaires sont traitées comme des paramètres du modèle. Nous uti-
liserons les valeurs physiologiques suivantes
rest
N a+ e

= 140 mM,
+ rest
K e = 3 mM,
− rest
Cl e = 143 mM.
Remarquons que ces valeurs nous donnent une charge électrique nette de zéro dans le milieu
extracellulaire et une osmolarité extracellulaire de 283 mOsm.
3.2.3 Conductances ioniques.

Nous utiliserons les conductances ioniques suivantes
gK = 0.1 mS/cm2 , (3.21)

gN a = 0.02 mS/cm2 , (3.22)
gCl = 0.01 mS/cm2 . (3.23)
Le rapport entre la conductance potassique gK et la conductance sodique gN a (gk /gN a ) est

une valeur typique de plusieurs modèles neuronaux. La valeur de la conductance aux ions
chlorure gCl est quant à elle beaucoup moins connue dans la littérature et celle utilisée dans
notre modèle est donc inévitablement hypothétique.
3.2.4 Force de la pompe ATPase

La valeur de la constante ρ dans l’équation (3.14) détermine la force de la pompe K + -N a+
ATPase. Cette valeur est difficile à mesurer expérimentalement et ne fait pas l’unanimité dans
la littérature. Nous obtiendrons cette valeur en supposant les conditions d’équilibre IK =
28
IN a = 0 et en supposant des valeurs physiologiques standard pour [K + ]i et [N a+ ]i , c’est-
à-dire [N a+ ]i = 10 mM, [K + ]i = 133 mM . Ces valeurs de concentration nous permettent
d’obtenir
+
RT [K ]e
EK = 1000 log ≈ −100 mV,
F [K + ]i
[N a+ ]e

RT
EN a = 1000 log ≈ 45 mV.
F [N a+ ]e
En supposant IK = IN a = 0, nous avons
0 = 10SgK (EK − Vm ) + 2Ipump , (3.24)

0 = 10SgN a (EN a − Vm ) − 3IAT P . (3.25)
De l’équation (3.24), nous obtenons
Ipump = 5SgK (Vm − EK ) (3.26)
tandis que l’équation (3.25), nous obtenons

10
Ipump = SgK (EN a − Vm ). (3.27)
3
En combinant les égalités (3.26) et (3.27), on peut déduire la valeur du potentiel de membrane
au repos
2gN a EN a + 3gK EN a
Vmeq =
2gN a + 3gK
ce qui nous permet permet finalement d’obtenir la force de la pompe ρ
gN a (Vm − EN a ) −1 + +
ρ= f Na i , K e .
3
3.2.5 La quantité de protéines intracellulaires (Nprot )

Étant donné que la membrane est considérée comme imperméable aux protéines intracellu-
laires, la quantité de protéines dans le milieu intracellulaire (Nprot ) est traitée comme un
paramètre du modèle. Comme la valeur de ce paramètre est mal documentée dans la litté-
rature scientifique, nous utiliserons la même approche que pour la détermination de la force
de la pompe ATPase. Nous déterminerons Nprot en utilisant des conditions d’équilibre. Nous
supposerons encore que le potentiel de membrane est à l’équilibre, c’est-à-dire
2gN a EN a + 3gK EN a
Vmeq = .
2gN a + 3gK
En supposant que la quantité d’ions chlorure intracellulaire est constante, nous avons
0 = ICl = gCl (ECl − V ).
29
On en déduit ECl = V et en inversant l’équation de Nernst, on obtient la valeur de [Cl− ]i
F Vm
− −

Cl i
= Cl e
exp 1000RT ≈ 10mM. (3.28)
La prochaine étape consiste à déduire la valeur de [Prot]i , la concentration de protéines in-

tracellulaire, en supposant que le milieu intracellulaire est électroneutre et qu’il n’y a pas de
gradient d’osmolarité. Ces conditions se traduisent par
[N a+ ]i + [K + ]i + [Cl− ]i + [prot]i = Osme

[N a+ ]i + [K + ]i − [Cl− ]i − [Prot]i = 0.
On en déduit
Osme
− [Cl− ]i .
[Prot]i =
2
Pour obtenir la quantité Nprot , nous allons considérer une valeur standard pour le rayon de la
cellule soit r = 6 µm. Le volume de la cellule est alors donné par
4
Vol = πr3 ≈ 1000 µm3 .
3
La quantité de protéines intracellulaires exprimée en 10−18 mole est donc
Nprot = Vol · [Prot]i ≈ 1.3 × 105 .
3.2.6 Autres paramètres

La capacité électrique de la membrane est bien documentée dans la littérature. Nous utilisons
la valeur suivante
Cap = 1 µF/cm2 . (3.29)
Pour pouvoir utiliser cette valeur dans l’équation (3.20) nous devons d’abord la convertir en
10−15 F/µm2 . On obtient Cap = 10 × 10−15 F/µm2 .
Finalement, il faut choisir la perméabilité de la membrane à l’eau (Pf ). Cette valeur est
mal connue dans la littérature scientifique car il est impossible de mesurer directement les
courants d’eau. Un intérêt de modèles tels que celui décrit ici pourrait justement être d’aider
à déterminer ce paramètre. Le valeur de Pf que nous utilisons est basée sur l’hypothèse qu’un
choc osmotique donnant un gradient osmotique de 100 mOsm provoque un changement de
volume de 300 pourcents en une minute. On a donc :
0.5 · Vol
(100 mOsm)Sgeau = . (3.30)
60000 ms
En nous basant sur une géométrie sphérique et en considérant un rayon r = 6 µm, l’équation
(3.30) nous permet d’obtenir
3 µm
Pf = Pf = ≈ 1.67 · 10−7 µm/(ms · mOsm).
1.8 · 107 ms · mOsm
30
3.3 Conditions initiales.
Nous utiliserons les conditions initiales suivantes pour les concentrations intracellulaires de
sodium et de potassium
[N a+ ]i (0) = 10 mM,
[K + ]i (0) = 133 mM.
Ces conditions correspondent à des conditions physiologiques standard pour une cellule au
repos.
La concentration initiale d’ions chlorure dans le milieu extracellulaire est obtenue à partir de
la condition d’équilibre suivante

− − F eq
[Cl ]i (0) = 1000[Cl ]e exp V
RT m
avec la valeur du potentiel de membrane à l’équilibre (Vmeq ) donnée par l’équation
3gK EK (0) + 2gN a EN a (0)
Vmeq =
3gK + 2gN a
où les valeurs de EK (0) et EN a (0) sont respectivement
[K + ]e

RT
EK (0) = 1000 log ,
F [K + ]i (0)
[N a+ ]e

RT
EN a (0) = 1000 log .
F [N a+ ]i (0)
Finalement, la condition initiale pour le volume est donnée par
4πr3
Vol(0) =
3
avec r = 6 µm.
3.4 Simulations numériques.

Nous avons implémenté notre modèle dans l’environnement MATLAB. Les équations sont
résolues à l’aide d’une méthode de type Euler explicite avec un pas de temps de 0, 02 ms.
Dans cette simulation, nous modifions les paramètres correspondant aux concentrations io-
niques dans l’espace extracellulaire. Durant les deux premières minutes, ces paramètres sont
laissés à des valeurs physiologiques normales. Après deux minutes, ces concentrations sont
changées de manière discontinue. On divise alors les concentrations extracellulaire par deux ce
qui est équivalent à imposer un choc hypo-osmotique. Après un autre deux minutes de temps
simulé, les concentrations extracellulaires sont ramenées de manière discontinue à leur valeur
initiale. Une telle simulation permet de comprendre comment la cellule réagit lorsqu’elle est
perturbée et la manière dont elle récupère lorsque la perturbation est terminée.
31
8500
8000
7500
Cell Volume (um3)
7000
6500
6000
5500
5000
4500
4000
0 50 100 150 200 250 300 350 400
Time (s)
Figure 3.1 – Variation du volume de la cellule lors d’un choc hypo-osmotique
×10 5
6
NNa
NK
5 NCl
4
Nion (10-18 mole)
0
0 50 100 150 200 250 300 350 400
Time(s)
Figure 3.2 – Variation de la quantité d’ions dans la cellule lors d’un choc hypo-osmotique
32
140
[Na]
[K]
120 [Cl]
100
Concentration (mM)
80
60
40
20
0
0 50 100 150 200 250 300 350 400
Time (s)
Figure 3.3 – Variation des concentrations d’ions dans la cellule lors d’un choc hypo-osmotique
-10
-20
Membrane potential (mV)
-30
-40
-50
-60
-70
-80
-90
-100
0 50 100 150 200 250 300 350
Time (ms)
Figure 3.4 – Variation du potentiel de membrane lors d’un choc hypo-osmotique
La figure 3.1 montre la réponse du volume de la cellule à un choc hypo-osmotique. Sans sur-
prise, le volume augmente considérablement lors du choc hypo-osmotique puis revient ensuite
à son état initial après que les concentrations extracellulaires aient retrouvé leur valeur nor-
male. Le fait que le volume double lors du choc s’explique intuitivement par le fait que les
concentrations extracellulaires soient réduites de moitié. Un doublement de volume réduit les
concentrations intracellulaires par la même proportion ce qui permet à la cellule d’atteindre
un nouvel état d’équilibre.
33
La figure 3.2 illustre les quantités d’ions, certaines diminuent (NK , NCl ) tandis que d’autres
augmentent (NN a ) lors du choc hypo-osmotique pour ensuite revenir à leur état initial. Nous
avons inclus cette figure à cause du fait que les quantités ioniques apparaissent explicite-
ment dans notre système d’équations. La signification de ces quantités est toutefois difficile
à interpréter. En divisant la quantité d’ions par le volume, nous obtenons l’évolution des
concentrations ioniques (3.3) plus facile à interpréter.
La figure 3.3, montre que les concentrations ioniques intracellulaires diminuent lors du choc
hypo-osmotique. On remarque particulièrement que la concentration de potassium diminue
140 à 80 mM ce qui s’explique principalement par une augmentation du volume qui provoque
une dilution du potassium.
La figure 3.4 montre l’évolution du potentiel de membrane en réponse à un choc hypo-

osmotique. On observe une hyperpolarisation rapide au début du choc hypo-osmotique ainsi
qu’une dépolarisation rapide lorsque les concentrations ioniques extracellulaires reprennent
leur valeur initiale.
On constate ainsi que les résultats des simulations sont proches de la réalité , en ce sens que
ces dernières essaient de reproduire ce qui se passe éffectivement dans les cellules. On peut y
observer clairement les différentes étapes de variation du volume de la cellule dépendemment
des variations des quantités d’ions. Nous pouvons de ce fait nous permettre de considérer ce
modèle comme bon.
34
Chapitre 4
Continuation d’un point fixe et

détermination de la stabilité de la
solution.
De manière générale, les modèles de neurones, incluant le modèle d’Hodgkin-Huxley, le modèle

de Morris-Lecar et le modèle de FitzHugh-Nagumo, possèdent un point fixe stable correspon-
dant à l’état physiologique de la cellule au repos. Dans ce chapitre, nous nous intéressons aux
questions suivantes : 1) Dans notre modèle, existe-t-il un point fixe stable correspondant à la
situation d’équilibre physiologique ? 2) Si oui, ce point fixe varie-t-il continûment lorsque en
fonction de ρ lorsque la force de la pompe N a+ − K + ATPase est réduite ? 3) Le cas échéant,
ce point fixe demeure-t-il stable lorsque la force de la pompe N a+ − K + ATPase est réduite ?
Répondre à ces questions est important car cela peut permettre de mieux comprendre de quelle
manière une baisse de l’activité de la pompe N a+ − K + ATPase met la cellule en péril.
Dans ce chapitre, nous allons d’abord obtenir un algorithme permettant de calculer la valeur
d’un point fixe à partir d’une approximation initiale. Nous effectuerons ensuite les calculs
détaillés permettant d’obtenir la matrice Jacobienne grâce à laquelle nous déterminerons la
stabilité d’un point fixe. Finalement, nous étudierons ce qu’il arrive au point fixe correspondant
à l’état physiologique lorsque la force de la pompe N a+ − K + ATPase est réduite.
4.1 Calcul d’un point fixe.

Nous allons construire un algorithme permettant d’obtenir un point fixe du modèle décrit au
chapitre précédent en fonction des différents paramètres du modèle. Cela revient à résoudre le
35
système d’équations non linéaires suivant :
dVol
= 0,
dt
dNN a+
i
= 0,
dt
dNK +
i
= 0,
dt
dNCl−
i
= 0.
dt
Ce système est équivalent au système d’équations suivant
Osmi = Osme , (4.1)

IKi = 0, (4.2)
IN ai = 0, (4.3)
ICli = 0. (4.4)
Il semble impossible de résoudre analytiquement ce système dû à la nature non linéaire des

équations. Les observations suivantes nous permettent de simplifier le système d’équations.
En utilisant (4.2) et (4.3), nous obtenons que le potentiel de membrane à l’équilibre est donné
par :
2gN a EN a + 3gK EK
Vmeq = . (4.5)
3gK + 2gN a
D’autre part, l’équation (4.4) permet d’écrire la concentration d’ions chlorure intracellulaire
en fonction du potentiel de membrane avec l’équation

− eq − F Vm
Cl i = Cl o exp . (4.6)
1000RT
D’autre part, l’équation (4.1) implique que la concentration de protéines intracellulaires est
donnée par
[Prot]i = Osme − [N a+ ]i − [K + ]i − [Cl− ]i
ce qui permet d’obtenir qu’à l’équilibre, la valeur du volume est donnée par
Osme − [N a+ ]i − [K + ]i − [Cl− ]i
Voleq = . (4.7)
Nprot
L’équation (4.3) nous permet quant à elle d’obtenir
N a+ i , K + e .

3gN a (EN a − Vm ) = ρf (4.8)
De l’équation (4.8), nous obtenons successivement
1 3gN a (EN a − Vm )
(25−[N a+ ] )/3
3.5−[K + ]
=
1 + exp i 1 + exp e ρ
36
et
+ ρ
exp(25−[N a ]i )/3 = +] −1
3gN a (EN a − Vm ) 1 + exp3.5−[K e
ce qui nous permet de déduire la concentration de sodium à l’équilibre

!
+ eq ρ
N a i = 25 − 3 log +] −1 . (4.9)
3gN a (EN a − Vm ) 1 + exp3.5−[K e
Finalement, en utilisant l’équation

Vol · F ([N a+ ]i + [K + ]i − [Cl− ]i − [prot]i )
Vm =
S · Cap
nous pouvons obtenir la concentration de potassium intracellulaire à l’équilibre.
S · Cap · Vm
[K + ]eq
i = + [Cl− ]i + [prot]i − [N a+ ]i . (4.10)
F · Vol
Nous obtenons la valeur d’un point fixe en résolvant les équations (4.5), (4.6), (4.7), (4.9)
et (4.10) de manière itérative. Cette manière de trouver un zéro d’un système d’équations
non linéaires est appelée méthode du point fixe. Notre approche est décrite dans l’algorithme
suivant.
− init init
INPUT : Une approximation initiale du point fixe [N a+ ]init + init
i , [K ]i , [Cl ]i , Vol .
INPUT : Une tolérance tol > 0 qui servira de critére d’arrêt.
INPUT : Les paramètres du modèle.
OUTPUT : La valeur du point fixe ([N a+ ]eq + eq − eq eq

i , [K ]i , [Cl ]i , Vol ).
Initialiser une erreur err > tol
WHILE err > tol
1. Mettre à jour les valeurs de EN a , EK et ECl en utilisant l’équation de Nernst.

2. Mettre à jour la valeur du potentiel de membrane en utilisant l’équation (4.5).
3. Mettre à jour la concentration de chlorure intracellulaire en utilisant l’équation (4.6).
4. Mettre à jour la concentration de sodium intracellulaire en utilisant l’équation (4.9).
5. Mettre à jour la valeur du volume à l’aide de l’éqation (4.7).
6. Mettre à jour la valeur de [K + ]i en utilisant l’équation (4.10).
7. Mettre à jour la valeur de err en utilisant

dVol dNN a dNK dNCl
err = max abs , abs , abs , abs
dt dt dt dt
37
Trouver un point fixe du système d’équations différentielles ordinaires autonomes décrit par
dx
= f (x)
dt
où x est un vecteur de Rn et f une fonction de Rn dans Rn est équivalent à résoudre le système
d’équations f (x) = 0. Nous ne démontrerons pas la convergence de cet algorithme et a fortiori
ne chercherons pas à identifier les conditions dans lesquelles il converge. Toutefois, pour tous
les paramètres et valeurs testées dans ce chapitre, cet algorithme a convergé. Plusieurs autres
méthodes auraient pu être utilisées pour identifier les points fixes ; nous aurions pu par exemple
utiliser la méthode de Newton ou simplement utiliser la fonction f solve de MATLAB. Nous
avons construit cet algorithme avec en tête l’idée de tirer profit du travail algébrique effectué
dans les équations (4.5)-(4.10).
4.2 Stabilité des points fixes

Dans cette section, nous construisons la matrice Jacobienne qui permet de déterminer la
stabilité d’un point fixe. Nous utilisons la notation suivante
dVol
= h1 (V, N ai , Ki , Cli ) := Sgeau (Osmi − Osme ) ,
dt
dNN a+ 10S
i
= h2 (V, N ai , Ki , Cli ) := (gN ai (EN ai − Vm ) − 3Ipump ),
dt F
dNK + 10S
i
= h3 (V, N ai , Ki , Cli ) := (gK (EK − Vm ) + 2Ipump ),
dt F
dNCl− 10S
i
= h4 (V, N ai , Ki , Cli ) := (gCl (ECli − Vm )).
dt F
Nous allons donner une expression algébrique explicite pour chacune des dérivées partielles
apparaissant dans la matrice Jacobienne. Calculons d’abord chacune des dérivées partielles de
la fonction h1 . Nous avons d’une part
∂h1 ∂Osmi
= Sgeau .
∂Vol ∂Vol
En utilisant le fait que Osmi = (NN a+ + NK + + NCl− + Nprot )/Vol, on obtient
i i i
∂h1 Sgeau Sgeau

=− 2 (NN a+ + NK + + NCl− + Nprot ) = − Osmi . (4.11)
∂Vol Vol i i i Vol2
D’autre part, nous obtenons facilement
∂h1 Sgeau
= , (4.12)
∂NN a+ Vol
i
∂h1 Sgeau
= , (4.13)
∂NK + Vol
i
∂h1 Sgeau
= . (4.14)
∂NCl− Vol
i
38
Pour les dérivées partielles de la fonction h2 , nous avons

∂h2 10S ∂EN a ∂Vm ∂Ipump
= gN a − −3
∂Vol F ∂Vol ∂Vol ∂Vol
∂S
+ [(gN ai (EN ai − Vm ) − 3Ipump ] . (4.15)
∂Vol
Nous obtenons d’une part
∂EN a ∂EN a ∂ [N a+ ]i
=
∂Vol ∂ [N a+ ]i ∂Vol
−N + !
−1000RT N ai
=
F [N a+ ]i Vol2
1000RT
= . (4.16)
F · Vol
Nous avons d’autre part
∂Vm F (NK + + NN a+ − NCl− − Nprot ) ∂S

i i i
= −
∂Vol Cap · S 2 ∂Vol
!
5/3
2 π 1/3 F (N K + + N
Na+ + N
Cl− + Nprot) 1
i i i
= −
35/3 S2 · Cap Vol1/3
!
25/3 π 1/3 1
= −Vm
35/3 Vol 1/3
·S
!
Vm 25/3 π 1/3
= − . (4.17)
Vol 37/3
Pour ce qui est de la dérivée du courant pompe par rapport au volume, nous avons :
 
∂Ipump ρ ∂  1
=

N
∂Vol 1 + exp3.5+[K]e ∂Vol N a+
 
25 i
1 + exp 3 − 3Vol
 
NN a+ 25−[N a+ ]i
 3Vol2 exp
i
−ρ   3
=

2 
1 + exp3.5+[K + ]e

 +
25−[N a ]i 
1 + exp 3
i 25−[N a+ ]
NN a+ exp 3
i
= −Ipump . (4.18)
3Vol2 1 + exp 25−[N
3
a]i
Finalement, en utilisant l’hypothèse d’équilibre, nous obtenons

∂S
[(gN ai (EN ai − Vm ) − 3Ipump ] = 0. (4.19)
∂Vol
En utilisant les égalités (4.16)-(4.19) dans l’équation (4.15), nous pouvons déduire :
25−[N a+ ]i
 !! 
∂h2 10S  gN a 1000RT 25/3 π 1/3 NN a+ exp 3
i
= + Vm − Ipump  . (4.20)
Vol2 1 + exp 25−[N3 a ]i
+
∂Vol F Vol F 37/3
39
Calculons maintenant la dérivée de h2 par rapport à la quantité de sodium intracellulaire. On
a " ! #
= gN a − −3 . (4.21)
∂NN a+ F ∂NN a+ ∂NN a+ ∂NN a+
i i i i
On a d’une part
[N a+ ]e

∂EN a 1000RT ∂
= log
∂NN a+ F ∂NN a+ [N a+ ]i
i i
1000RT 1 ∂[N a+ ]i
= −
F [N a+ ]i ∂NN a+
i
−1000RT
= . (4.22)
F · NN a+
i
On a d’autre part que la dérivée du potentiel de membrane par rapport à la quantité de sodium
intracellulaire est égale à
∂Vm F ∂ F
= (NK + + NN a+ − NCl− − NP rot ) = . (4.23)
∂NN a+ S · Cap ∂NN a+ i i i S · Cap
i i
Pour la dérivée du courant pompe par rapport à la quantité de sodium intracellulaire, nous
avons
" #
∂Ipump ρ ∂ 1
= 3.5+[K +] 25−[N a+ ]i
∂NN a+ 1 + exp e ∂NN a+
i i 1 + exp 3
25−[N a+ ]i
1
ρ 3Vol exp
3
= 3.5+[K +] 2
1 + exp e

25−[N a+ ]i
1 + exp 3
25−[N a+ ]i
exp 3
= Ipump . (4.24)
25−[N a+ ]i
3Vol 1 + exp 3
On obtient finalement, en utilisant les égalités (4.22)-(4.24) dans l’équation (4.21)

 
! 25−[N a+ ]i
∂h2 gN a −1000RT −
10S  F exp 3 
= − I pump . (4.25)
∂NN a+ F  F · NN a+ S · Cap 25−[N a+ ]i 
i i Vol 1 + exp 3
La dérivée partielle de h2 par rapport à la quantité de potassium intracellulaire est quant à

elle plus simple à calculer. On obtient successivement
" ! #
= gN a − −3
∂NK + F ∂NK + ∂NK + ∂NK +
i i i i

10S F
= gN a 0 − −0
F S · Cap
10gN a
= − . (4.26)
Cap
40
On calcule la dérivée de h2 par rapport à la quantité d’ions chlorure intracellulaire d’une ma-
nière semblable
" ! #
= gN a − −3
∂NCl− F ∂NCl− ∂NCl− ∂NCl−
i i i i

10S F
= gN a 0 + −0
F S · Cap
10gN a
= . (4.27)
Cap
Calculons maintenant les dérivées partielles h3 . La mécanique de calcul ressemble beaucoup à

celle utilisée pour le calcul des dérivées partielles de h2 . Nous avons d’abord

∂h3 10S ∂EK ∂Vm ∂Ipump
= gK − +2 . (4.28)
∂Vol F ∂Vol ∂Vol ∂Vol
Nous avons d’une part

∂EK 1000RT
= . (4.29)
∂Vol F · Vol
D’autre part, nous pouvons utiliser la valeur de
∂Vm
∂Vol
donnée par l’équation (4.17) ainsi que la valeur de
∂Ipump
∂Vol
donnée par (4.18). En utilisant les égalités (4.29), (4.17) et (4.18) dans l’égalité (4.28) on
obtient
" !! 25−[N a]i #
∂h3 10S gK 1000RT 25/3 π 1/3 2Ipump NN a+ exp 3
i
= + Vm − . (4.30)
∂Vol F Vol F 37/3 3Vol2 1 + exp
25−[N a]i
3
Pour la dérivée partielle de la fonction h3 par rapport à la quantité d’ions sodium intracellu-
laire, nous avons
" ! #
= gK − +2
∂NN a+ F ∂NN a+ ∂NN a+ ∂NN a+
i i i i
25−[N a+ ]i
 

10S  F 2Ipump exp 3
= gK 0 − + 25−[N a+ ]i

F S · Cap 3Vol
1 + exp 3
25−[N a]i
−10gK 20S · Ipump exp 3
= + . (4.31)
Cap 3Vol · F 1 + exp 25−[N
3
a]i
41
Pour la dérivée partielle de la fonction h3 par rapport à la quantité d’ions potassium intracel-
lulaire, nous avons
" ! #
= gN a − +2
∂NK + F ∂NK + ∂NK + ∂NK +
i i i
" ! #i
10S −1000RT F
= gK − +0
F NK + S · Cap
i
" #
10S −1000RT gK F gK
= − . (4.32)
F NK + S · Cap
i
Finalement, la dérivée partielle de la fonction h3 par rapport a la quantité d’ions chlorure

intracellulaires est donnée par
" ! #
= gN a − +2
∂NCl− F ∂NCl− ∂NCl− ∂NCl−
i i
i i
10S F
= gK 0 + +0
F S · Cap
10gK
= . (4.33)
Cap
Terminons par calculer les dérivées partielles de la fonction h4 . Nous avons d’abord

∂h4 −10S ∂ECl ∂Vm
= gCl −
∂Vol F ∂Vol ∂Vol

−10S 1000RT 2Vm
= gCl + . (4.34)
F F · Vol 3Vol
La dérivée partielle de la fonction h4 par rapport a la quantité d’ions sodium intracellulaire
nous donne
!
= gCl −
∂NN a+ F ∂NN a+ ∂N ai
i i

−10S F
= gCl 0 −
F S · Cap
10S gCl
= . (4.35)
F Cap
Calculons maintenant la dérivée partielle de h4 par rapport à la quantité d’ions potassium
dans le milieu intracellulaire :
!
= gCl −
∂NK + F ∂NK + ∂NK +
i i
i
−10S F
= gCl 0 −
F S · Cap
10gCl
= . (4.36)
Cap
42
Finalement, la dérivée partielle de la fonction h4 par rapport à la quantité d’ions chlorure dans
le milieu intracellulaire nous donne
!
= gN a −
∂NCl− F ∂NCl− ∂NCl−
i i i
!
−10S −1000RT F
= gCl + . (4.37)
F F NCl− S · Cap
i
Finalement on obtient la matrice jacobienne en rassemblant les résultats de cette section :
 
(4.11) (4.12) (4.13) (4.14)
 
(4.20) (4.25) (4.26) (4.27)
J =
(4.30)

 (4.31) (4.32) (4.33)

(4.34) (4.35) (4.36) (4.37)
où les entrées de la matrices J réfèrent aux équations de cette section donnant les valeurs des
dérivées partielles.
4.3 Étude de l’impact d’une baisse de l’activité de la pompe

ATPase
À l’aide des outils développés dans les sections précédentes, nous allons maintenant étudier
l’impact d’une réduction l’activité de la pompe ATPase (décrite par le paramètre ρ dans notre
modèle) sur la dynamique du système.
Pour commencer, en utilisant les conditions initiales données au chapitre précédent comme
point de départ de notre algorithme de recherche de point fixe, nous identifions un point fixe
correspondant à un état physilogique sain. Le calcul du Jacobien révèle que toutes les valeurs
propres de ce Jacobien sont réelles et négatives. Par le théorème d’Hartman-Grobman, nous
savons donc que ce point fixe agit localement comme un puit.
Par la suite, nous réduisons graduellement la valeur de ρ en la diminuant par bonds relatifs de
0, 001. Pour chaque nouvelle valeur du paramètre, nous lançons notre algorithme de recherche
de point fixe en utilisant le point fixe trouvé à l’étape précendente comme point de départ de
cet algorithme. Remarquons que rien ne garantit le bon fonctionnement de cette procédure.
L’impossibilité de trouver un point fixe pour une valeur de ρ pourrait indiquer une limite de
notre algorithme ou la présence d’un point de bifurcation. Toutefois, dans le cas précis étudié
ici, nous observons que la valeur du point fixe varie de manière continue en fonction de la
valeur du paramètre ρ.
43
×10 4
1.8
1.6
1.4
Cell volume (um3)
1.2
0.8
0.6
0.4
0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9
Relative strength of the ATPase pump
Figure 4.1 – Activite ATPase par rapport au volume de la cellule
La figure 4.1 montre la volume de la cellule au point fixe étudié en fonction de la force de la
pompe ATPase. Nous observons une très grande augmentation du volume de la cellule lorsque
l’activité de l’ATphase diminue de 0.3 à 0 ; par contre lorsque l’activité de la pompe augmente
de 0.3 à 0.9, le volume augment aussi légèrement. Lorsque la force se rapproche de 0 cette
augmentation s’accèlere. Comme en pratique le volume de la cellule ne peut augmenter au-delà
d’une certaine valeur sans que la membrane ne se déchire, ces simulations indiquent qu’une
baisse trop importante de l’activité de la pompe pourrait conduire à la mort cellulaire par
déchirement de la membrane.
La figure 4.2 quant à elle montre la variation des concentrations d’ions lorsque la force de la
pompe diminue. On constate des variations abruptes lorsque la force de la pompe est réduite
en dessous de 5 pourcent de sa valeur initiale. Les courbes de concentrations s’inversent,
les concentrations de sodium et d’ions chlorure croissent considérablement ceci tandis que la
concentration de potassium croît.
La figure 4.3 illustre l’effet de la baisse de la force de la pompe sur le potentiel de membrane,
44
150
[Na]
[K]
[Cl]
Ionic Concentrations (mM)
100
50
0
0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9
Figure 4.2 – Activite ATPase par rapport à la concentration d’ions
on y voit une augmentation du potentiel au fur et à mesure qu’on diminue la force de la

potentiel. Le potentiel de membrane tend vers 0 lorsque l’activité de la pompe tend vers 0. Ce
comportement s’explique par le fait que l’activité de la pompe ATPase est la création d’une
différence de potentiel entre le milieu intracellulaire et le milieu extracellulaire.
Pour chaque point d’équilibre, nous avons calculé les valeurs de la matrice Jacobienne évaluée
en ce point d’équilibre. Toutes les valeurs propres obtenues étaient réelles et négative. La
dernière figure 4.4 montre la valeur de la plus grande valeur propre en fonction de la force
de la pompe. Comme cette valeur est toujours négative, nous avons que dans la gamme de
paramètres étudiés, le point fixe auquel nous nous sommes intéressés est toujours stable. Par
le théorème d’Hartman-Grobman, ce point fixe se comporte donc localement comme un puit.
Si la plus grande valeur propre était devenue positive pour une certaine valeur de ρ, cela aurait
indiqué la présence d’un point de bifurcation. Un tel phénomène se produit fréquemment dans
les modèles neurones et il aurait été intéressant de découvrir ainsi un point de bifurcation. Le
45
0
-10
-20
membrane potential (mV)

-30
-40
-50
-60
-70
-80
0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9
Figure 4.3 – Activite ATPase par rapport au potentiel de membrane
fait que ce n’ait pas été le cas est probablement dû à la simplicité du modèle et à l’absence de
canaux tensio-dépendants dans celui-ci.
46
×10 -4
0
-0.2
-0.4
real part of the largest eigen value
-0.6
-0.8
-1
-1.2
-1.4
0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9
Figure 4.4 – Activite ATPase par rapport à la valeur propre
47
Conclusion
Soucieux de comprendre le processus de changement constant du volume d’une cellule dans

le corps humain ainsi que l’impact que cela pourrait avoir sur la santé lors d’une mauvaise
régulation dudit volume, nous nous sommes intéressés aux astrocytes qui sont directement
liés au cerveau et dont le dysfonctionnement pourrait être la cause de plusieurs maladies
mentales telles que le gonflement des cellules cytotoniques [11], l’alzeihmer, la schizophrénie,
la bipolarité et même la dépression [27]. Nous avons parcouru les différents aspects de la chose,
allant de la physique et de la biologie, passant par les mathématiques , et nous avons atteri
sur du numérique (simulation) afin de permettre une bonne compréhension notre travail.
En effet, le but de notre étude était de modéliser le volume d’eau dans un astrocyte. Cette
dernière étant une cellule assez petite et dont l’obtention des données fiables pour l’étude
nécessitait l’apport de la microscopie digitale holographique, nous avons commencé par ex-
pliquer en quoi consistait la DHM et tout en précisant son principe de fonctionnement. La
DHM apparaît donc comme est un outil précieux et indispensable pour notre travail et dont
les données assez précises ont été utilisées dans la modélisation numérique afin de rendre notre
modèle plus réaliste.
Ensuite, nous avons parlé des neurones et des astrocytes afin de mieux expliquer leur fonc-
tionnement et de leur rôle capital dans le cerveau, et surtout la nécessité de s’intéresser à la
variation du volume de la membrane de telles cellules dans le processus de détection et de
guérison de certaines pathologies.
Nous nous sommes rendus par la suite dans l’univers des théories mathématiques, pour un
bref rappel sur les outils qui ont accompagné notre travail, plus précisément sur les systèmes
dynamiques, à travers les équations différentielles ordinaires et la théorie des bifurcations qui
ont servi à la construction dans l’étude et l’analyse de notre modèle. Le modèle utilisé a été
assez simplifié, on remarquera que le ph n’est pas beaucoup considéré, cela est dû au fait
qu’on n’a pas de raison de croire a priori que le pH joue un rôle important dans la régulation
volumique car la concentration de protons demeure faible. L’étude était notamment basée sur
la recherche des points fixes et l’étude de leur stabilité : nous avons obtenu un unique point
fixe qui s’est avéré être stable, ce qui justifie quelque peu la variation continue du volume
de la cellule et le maintien en état d’équilibre. Nous n’avons obtenu aucune bifurcation, cela
48
est sûrement dû à la simplicité du modèle ; en le rendant plus complexe, on pourrait en
obtenir, et on expliquerait mieux les causes du dysfonctionnement et même du décès des
astrocytes. Nous avons aussi procédé à des simulations numériques et nous avons constaté que
la variation du paramètre que constitue la pompe ATPase avait un impact assez important
sur la variation du volume de la cellule, des concentrations internes d’ions, ainsi que sur le
potentiel de membrane. Nous avons ainsi observé que le volume de la cellule augmente lorsque
la force de la pompe ATPase est réduite, cela peut conduire à un éclatement de la cellule, on
peut ainsi dire que le point d’équilibre physiologique perd de sa stabilité lorsque les valeurs de
la pompe sont réduites ; d’où l’intérêt de la maintenir à un certain pourcentage pour le bon
fonctionnement de la cellule. L’ajustement d’une telle valeur pourrait permettre d’éviter ou
de soigner certaines pathologies du cerveau causées par le dysfonctionnement des astrocytes
lié à la mauvaise régulation du volume d’eau. Le grand défi serait donc d’ajuster ce paramètre
théorique dans la vie courante et d’appliquer cela à la médecine. Le but de notre travail n’étant
totalement pas atteint dû à l’abscence des bifurcations, une autre étude intéressante serait de
modéliser ce volume sur un modèle contenant le CCC, le rendant ainsi plus complexe.
49
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53

Modélisation Du Transport D'eau Et Du Changement de Volume Dans Les Neurones Et Les Astrocytes

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volume dans les neurones et les astrocytes

Nadège Octavie Lenkeu Lenkeu

© Nadège Octavie Lenkeu Lenkeu, 2017

Nadège Octavie Lenkeu Lenkeu

Sous la direction de:

Nicolas Doyon, directeur de recherche

Table des matières v

1 Microscopie holographique digitale 4

2 Théorie mathématique des systèmes dynamiques 9

3 Modélisation et résolution numérique. 25

4 Continuation d’un point fixe et détermination de la stabilité de la so-

Je remercie l’Institut Supérieur de Mathématique pour le soutien financier.

Je remercie mes frères et soeurs pour leur soutien malgré la distance.

Microscopie holographique digitale

Figure 1.2 – Exemple en 3D du neurone corticoïdal de la souris donné par la DHM

Afin d’être en mesure de comprendre le fonctionnement de la DHM, rappelons d’abord les

Un rayon laser est un faisceau de lumière cohérent et monochromatique. La DHM mesure la

Expliquons maintenant comment il est possible de relier la différence de phase au volume de

∂Vol −3K2 −3Vol

En résumé, un microscope digital holographique [6] comprend à la fois un dispositif optique

Théorie mathématique des systèmes

2.1 Systèmes dynamiques continus

Définition 2.1.1. Soit

une fonction dérivable et

un système d’EDO de n équations du premier ordre est défini par :

pour lequel on recherche une solution x(t) ∈ C 1 .

Définition 2.1.7. On appelle flot de l’équation différentielle ẋ = f (x), l’application de classe

Remarque 2.1.8. Pour un champ de vecteur f , φt représente la valeur au temps t de la

Remarque 2.1.9. Soit

avec X = (x, y), X0 = (x0 , y0 ) comme valeur initiale, f : R2 → R2 où la matrice A ∈ M2 (R).

Définition 2.2.1. Soit A ∈ M2 (R), une matrice. Soit t ∈ R, l’exponentielle de la matrice A

Ce théorème nous permet de calculer eAt à l’aide de l’identité

et E c = Re(λi =0) Ei pour le sous-espace centre.

Voyons maintenant un exemple à titre illustratif. Considérons le système suivant

Exemple 2.2.5. Dans R3 : 

La solution générale de ce système est donnée par :

Figure 2.1 – Point selle

Cas 2 Si λ < ν < 0 et

Figure 2.3 – Foyer stable

Si a > 0, le foyer est instable à l’origine illustré par la figure 2.4[33].

Figure 2.5 – Centre pour b < 0

Définition 2.2.6. Le système linéaire ẋ = Ax possède un point selle, un noeud, un foyer ou

Théorème 2.2.7. Soit δ = det A et ρ = trace de A, considérant le système linéaire 2.2.

(c) Si δ > 0, ν 2 − 4δ < 0, et ν 6= 0, alors il admet un foyer à l’origine, et ce dernier est

(d) Si δ > 0 et ν = 0 alors le système admet un centre à l’origine [33].

2.3 Systèmes non linéaires : théorie locale

On considère le problème aux valeurs initiales suivant :

Définition 2.3.1. Soit U un ouvert de Rn . Une fonction f : U −→ Rn satisfait une condition

Le lemme suivant nous permet de relier la condition de dérivabilité à la condition de Lipschitz.

Lemme 2.3.2. Soit U un ouvert de Rn et f : U −→ Rn . Alors si f est continûment dérivable

Théorème 2.3.3 (Théorème fondamental d’existence et d’unicité). Soit U un ouvert de Rn

Le théorème de Hartman-Grobman permet d’utiliser l’étude des systèmes linéaires afin de

a la même structure qualitative que le système linéaire

avec A = Df (x0 ) [33].

L’énoncé du théorème est le suivant :

Théorème 2.3.4 (Théorème de Hartman-Grobman). Soit U un ouvert de Rn , 0 ∈ U . Soit

Définition 2.3.7. Soit U un ouvert de Rn . Un champ de vecteurs f ∈ C 1 (U ) est dit struc-

Dans ce cas, le système dynamique ẋ = f (x) est dit structurellement stable.

k f k= supx∈U | fi (x) | (2.6)

Exemple d’application du théorème d’Hartman-Grobman

Exemple 2.3.9. Considérons le système suivant

det | A − λI2 |= 0 =⇒ (k − λ)2 + 1 = 0 ce qui équivaut à λ2 − 2λ + (1 + k 2 ). Le discriminant