Pratique Neurologique – FMC 2017;8:148–155

Pour la pratique

Comment je raisonne devant une

leucoencéphalopathie chronique de
l'adulte ?
The management of adult-onset leukoencephalopathies

C. Carra-Dallière Département de neurologie, centre de référence et

X. Ayrignac recours sclérose en plaques, CHU de Montpellier, 80,
P. Labauge avenue Augustin-Fliche, 34295 Montpellier cedex 5,
France

RÉSUMÉ MOTS CLÉS

La découverte d'une leucoencéphalopathie est une situation clinique fréquente. Chez l'adulte, Leucoencephalopathie
les causes acquises sont les plus fréquentes. Néanmoins, le caractère d'emblée symétrique de Génétique
la leucoencéphalopathie, dès la première IRM cérébrale, évoque une cause héréditaire. Dans Algorithme
cet article, nous proposons un algorithme diagnostique des leucoencéphalopathies de l'adulte Symétrie
de mécanisme supposé héréditaire.
© 2017 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. KEYWORDS
Leucoencephalopathy
Genetics
Algorithm
Symmetry
SUMMARY
Leukoencephalopathy is frequently encountered in clinical practice. In adulthood, acquired
disorders are the most frequent causes. Symmetrical white matter abnormalities on the first
available MRI suggest a genetic disorder. In this article, we provided an MRI-pattern approach of
adult-onset inherited leukoencephalopathies.
© 2017 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.

HERNS Hereditary Endotheliopathy with

ABRÉVIATIONS
AMN/ALD adrenomyeloneuropathy/
adrenoleukodystrophy
syndrome CACH Childhood Ataxia with
Central nervous system Hypomyelination
CAA Cerebral Amyloid Angiopathy
CADASIL Cerebral Autosomal Dominant
Arteriopathy with Subcortical Infarcts and
Leukoencephalopathy
CARASAL Cathepsin A-related Arteriopathy
with Strokes and Leukoencephalopathy
CARASIL Cerebral Autosomal Recessive
Arteriopathy with Subcortical Infarcts and
Leukoencephalopathy
CTX Cerebro-Tendinous Xanthomatosis
CRMCC Cerebroretinal Microangiopathy
with Calcifications and Cysts
FXTAS Fragile X associated Tremor Ataxia
Syndrome
syndrome HANAC Hereditary Angiopathy
with Nephropathy, Aneurysms and Cramps
Retinopathy, Nephropathy and Stroke ;
LBSL Leukoencephalopathy with Brainstem
and Spinal Cord Involvement and High
Lactate
LCC Leukoencephalopathy with
Calcifications and Cysts
LEMP Leucoencephalopathie multifocale
progressive
MLC Megalencephalic
Leukoencephalopathy with subcortical Cysts
MNGIE Mitochondrial Neurogastrointestinal
Encephalomyopathy Syndrome
RVCL Retinal Vasculopathy with Cerebral
Leukoencephalopathy Auteur correspondant.
VWM Vanishing White Matter Disease C. Carra-Dallière,
Département de neurologie, centre
de référence et recours sclérose
en plaques, CHU de Montpellier,
INTRODUCTION 80, avenue Augustin-Fliche, 34295
Montpellier cedex 5, France.
La découverte d'une atteinte de la substance Adresse e-mail :
blanche cérébrale (leucoencéphalopathie ou clarisse.carra@gmail.com

http://dx.doi.org/10.1016/j.praneu.2017.06.002
© 2017 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
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Comment je raisonne devant une leucoencéphalopathie chronique de l'adulte ?
Pour la pratique

leucopathie) est une situation clinique fréquente ; cette décou-

verte peut être fortuite (i.e. IRM cérébrale réalisée pour des
céphalées, des acouphènes) ou survenir au cours du bilan
diagnostique d'un tableau neurologique.
Nous n'envisagerons pas ici les tableaux de leucoencéphalo-
pathie aiguë. Chez l'adulte, les anomalies de la substance
blanche chroniques sont majoritairement secondaires à des
maladies acquises notamment la microangiopathie cérébrale
hypertensive, les maladies inflammatoires (sclérose en pla-
ques) ou des pathologies infectieuses (LEMP, encéphalite du
VIH). Si cette leucoencéphalopathie chronique est bilatérale et
symétrique, dès la première IRM, il faut également rechercher
à l'interrogatoire une origine toxique (leucoencéphalopathie
liée à l'injection de methotrexate intrathécal, atteinte post-
radique, intoxication au monoxyde de carbone, inhalation de
vapeur d'héroïne. . .).
Quand l'origine toxique est écartée, on suspecte alors une
leucoencéphalopathie héréditaire. L'interrogatoire, l'examen
clinique et l'analyse précise de l'IRM cérébrale sont des étapes
clés de la démarche diagnostique d'une leucoencéphalopathie
suspectée héréditaire de l'adulte. Grâce à cette approche cen-
trée sur l'analyse de l'IRM cérébrale, nous avons rapporté un
taux de diagnostic de 64 % dans une cohorte de 154 patients
adultes ayant une leucoencéphalopathie héréditaire [1].
1RE ÉTAPE : INTERROGATOIRE ET EXAMEN
CLINIQUE
Devant une leucoencéphalopathie, il est donc important de
rechercher des antécédents familiaux, même s'ils sont sou-
vent absents y compris dans les leucoencéphalopathies héré-
ditaires. Rarement, certains signes neurologiques (présence
d'une neuropathie périphérique) ou extra-neurologiques
(notamment ophtalmologiques et cutanés) peuvent orienter
la démarche diagnostique (Tableau I) [2]. Parfois, la présence
d'un signe clinique spécifique en association avec une leu-
coencéphalopathie, permet ainsi d'évoquer d'emblée un diag-
nostic précis (par exemple, l'association de xanthomes
tendineux avec une leucoencéphalopathie suggère une xan-
thomatose cérébro-tendineuse).
Néanmoins, le tableau clinique d'une leucoencéphalopathie
héréditaire est en général progressif et aspécifique : parapa-
résie spastique, ataxie cérébelleuse, déclin cognitif, troubles
psychiatriques. Il est donc majeur d'analyser précisément
l'IRM cérébrale, pour rechercher des arguments en faveur
d'une origine héréditaire plutôt qu'acquise et dans un 2ème
temps, pour préciser le mécanisme de la leucoencéphalopa-
thie héréditaire.

Tableau I. Orientation diagnostique en fonction des signes cliniques neurologiques ou extra-neurologiques associés.
Neuropathie périphérique Axonale : maladie de Charcot-Marie-Tooth (mutation Connexine 32 et Mitofusine),
CTX, maladies Mitochondriales, AMN/ALD
Petites fibres : maladie de Fabry
Démyélinisante : AMN/ALD, maladie de Krabbe, CTX, MNGIE
Atteinte du motoneurone périphérique : maladie à dépôts de polyglucosans
Signes cutanés Xanthomes tendineux : CTX
Angiokératomes : maladie de Fabry
Mélanodermie : AMN/ALD
Signes endocriniens Insuffisance surrénalienne : AMN/ALD
Insuffisance ovarienne : CACH/VWM
Diabète : maladies mitochondriales
Hypogonadisme : syndrome 4H
Signes ophtalmologiques Cataracte : XCT, mutation COL4A1
Tortuosités artérielles rétiniennes, anomalies de type Axenfeld-Rieger,
hémorragies rétiniennes : mutation COL4A1
Télangiectasies rétiniennes : CRMCC, RVCL
Rétinopathie vasculaire : RVCL
Atrophie optique : maladies mitochondriales
Rétinite pigmentaire : maladies mitochondriales
Cornée verticillée : maladie de Fabry
Hypoacousie Maladie de Fabry, maladies mitochondriales
Signes viscéraux Diarrhée : CTX
Troubles de la motilité gastro-intestinale : MNGIE
Cardiopathie : maladie de Fabry, maladies mitochondriales
Néphropathie : maladie de Fabry, HERNS, mutation COL4A1 (syndrome HANAC)
Anomalies ostéo-articulaires Hernie discale, spondylolisthésis : CARASIL
Syndactilie : syndrome oculodentodigital
Kystes osseux : maladie de Nasu-Hakola
AMN/ALD : adrénomyéloneuropathie/adrénoleucodystrophie ; CACH : Cerebral Ataxia with Central Nervous system hypomyelination ; CARASIL : Cerebral Autosomal
Recessive Arteriopathy with Subcortical Infarcts and Leukoencephalopathy ; CTX : xanthomatose cérébro-tendineuse ; MNGIE : Mitochondrial Neurogastrointestinal
Encephalomyopathy ; VWM : Vanishing White Matter Disease.

149
 Pour la pratique
2E ÉTAPE : ANALYSE PRÉCISE DE L'IRM
CÉRÉBRALE
Arguments pour distinguer origine acquise versus
héréditaire
Le caractère symétrique de la leucoencéphalopathie dès la 1re
IRM (Fig. 1) est un argument majeur pour une origine héré-
ditaire. Au contraire, des lésions asymétriques, un rehausse-
ment après injection de gadolinium et une évolutivité rapide
des lésions sur des IRM successives sont plutôt des argu-
ments en faveur d'une origine acquise.
Préciser le mécanisme
Afin de préciser le mécanisme de la leucoencéphalopathie,
certains arguments radiologiques sont à rechercher [2] :
 des arguments pour une origine microvasculaire : leucoen-
céphalopathie atteignant le pont, les capsules externes (en
« parenthèses »), hypersignaux en T2 de la substance grise
profonde, lacunes, présence de microbleeds ou de calcifi-
cations sur la séquence T2* ;
 des cavitations, définies comme la présence de lésions en
hyposignal au sein de la leucoencéphalopathie sur la
séquence FLAIR.
Figure 1. Algorithme diagnostique devant une leucoencéphalopathie bilatérale et symétrique de l'adulte.
150
C. Carra-Dallière et al.
La recherche de ces arguments radiologiques permet ensuite
de distinguer 3 groupes de leucoencéphalopathie :
 leucoencéphalopathie vasculaire ;
 leucoencéphalopathie cavitaire ;
 leucoencéphalopathie non vasculaire non cavitaire.
Nous allons détailler les pathologies à évoquer au sein de
chacun de ces trois groupes.
RAISONNEMENT DEVANT UNE
LEUCOENCÉPHALOPATHIE VASCULAIRE
Si l'IRM cérébrale suggère un mécanisme vasculaire,
l'enquête diagnostique doit comporter au minimum :
 un interrogatoire à la recherche d'antécédents familiaux de
microangiopathie cérébrale héréditaire : infarctus lacunaire
du sujet jeune, hémorragie cérébrale sans cause. . . ;
 un holter tensionnel pour rechercher une HTA méconnue ;
 une consultation ophtalmologique avec fond d'œil pour
rechercher notamment une rétinopathie hypertensive, des
tortuosités artérielles rétiniennes.
Important
Si la leucoencéphalopathie vasculaire survient avant 50 ans
ou en l'absence de facteurs de risque cardio-vasculaires et/ou
Comment je raisonne devant une leucoencéphalopathie chronique de l'adulte ?
en présence d'une histoire familiale de microangiopathie céré-
brale, il faut alors évoquer une microangiopathie cérébrale
héréditaire.
Maladie de CADASIL
La maladie de Cerebral Autosomal Dominant Arteriopathy with
Subcortical Infarcts and Leukoencephalopathy (CADASIL),
liée à une mutation hétérozygote du gène NOTCH3 (19p13)
est de loin la plus fréquente des microangiopathies cérébrales
héréditaires. Elle doit être recherchée en 1re intention devant
toute leucoencéphalopathie vasculaire suspectée d'origine
génétique.
Classiquement, les symptômes cliniques sont liés à l'âge des
patients : migraine avec aura avant 40 ans, infarctus cérébraux
lacunaires et troubles de l'humeur à partir de 40 ans, déclin
cognitif après 50 ans. Néanmoins, des débuts plus tardifs et
des phénotypes frustres sont de plus en plus rapportés [3].
L'histoire familiale suggérant une transmission autosomique
dominante peut manquer du fait d'une pénétrance incomplète,
d'une expressivité variable ou de mutations de novo. Au
niveau de l'IRM cérébrale, en association avec les signes
de leucoencéphalopathie vasculaire décrits ci-dessus, la pré-
sence d'hypersignaux du pôle antérieur des lobes temporaux
est très évocatrice de CADASIL et rapportée chez 90 % des
patients (Fig. 2A et B). Ces hypersignaux sont associés à̀ des
lacunes qui apparaissent plus tardivement et, parfois à des
dilatations des espaces périvasculaires de Virchow-Robin
donnant au maximum un « état criblé ».
Figure 2. IRM cérébrales illustrant une leucoencéphalopathie vasculaire héréditaire. IRM cérébrale en coupes axiales, en séquence FLAIR
(A, B, C, E, G), T2* (D, F) et T1 après injection de gadolinium (H). CADASIL (A, B) ; CARASIL (C, D) ; mutation COL4A1 (E, F) ;
LCC (G, H).
Pour la pratique
Maladie de CARASIL
La maladie de Cerebral Autosomal Recessive Arteriopathy
with Subcortical Infarcts and Leukoencephalopathy (CARA-
SIL), beaucoup plus rare, de transmission autosomique réces-
sive, liée à une mutation biallélique du gène HTRA1, donne
des aspects radiologiques identiques à CADASIL (Fig. 2C–D).
Cependant, des symptômes extraneurologiques sont habituel-
lement rapportés, notamment une alopécie et des déforma-
tions vertébrales vers l'âge de 20 ans [4].
Des mutations hétérozygotes du gène HTRA1 ont été rappor-
tées en 2015 dans des microangiopathies cérébrales hérédi-
taires de transmission autosomique dominante [5]. Les
caractéristiques cliniques de cette entité diffèrent de celles
de CADASIL et CARASIL par un âge de début plus tardif,
l'absence d'atteinte extra-neurologique. Elles sont proches de
celles des microangiopathies cérébrales sporadiques en
dehors de l'histoire familiale.
Mutations du gène COL4A1
Les mutations du gène COL4A1 ont été initialement reliées
à des formes familiales d'hémiplégie infantile avec porencé-
phalie, de transmission autosomique dominante. Les sujets
mutés présentent une fragilité accrue des vaisseaux céré-
braux donc un risque augmenté d'hémorragies intracérébrales
notamment néonatales. Ils sont sensibles à certains facteurs
environnementaux tels que les traumatismes obstétricaux
ou les traitements anticoagulants. Parmi les divers phéno-
types décrits, on peut citer les porencéphalies familiales, les
151
 Pour la pratique C. Carra-Dallière et al.

hémorragies cérébrales récidivantes, les atteintes ophtalmo-
logiques (tortuosités artérielles rétiniennes, anomalies de type
Axenfeld-Rieger, hémorragies rétiniennes) et le syndrome
Hereditary Angiopathy Nephropathy Aneurysms and muscle
Cramps (HANAC) [6].
L'IRM cérébrale montre une leucoencéphalopathie vasculaire
classique qui épargne cependant le pôle antérieur des lobes
temporaux. Certains signes sont des arguments supplémen-
taires pour rechercher une mutation COL4A1 : anévrysmes
intracrâniens, hémorragies profondes (microbleeds ou héma-
tomes cérébraux profonds), cavités porencéphaliques et cal-
cifications (Fig. 2E–F). Du fait de la description de phénotypes
frustres, l'analyse du gène COL4A1 est également recomman-
dée devant un hématome cérébral profond inexpliqué chez un
patient âgé de moins de 50 ans.
Plus récemment, des mutations du gène COL4A2 ont été
identifiées chez des patients adultes avec l'association hémor-
ragie cérébrale et cavité porencéphalique.
Une nouvelle microangiopathie cérébrale héréditaire de trans-
mission autosomique dominante a récemment été identifiée
(CARASAL pour Cathepsin A-Related Arteriopathy with Stro-
kes and Leukoencephalopathy) [7].
CAA familiale
L'angiopathie amyloïde cérébrale (CAA) familiale est caracté-
risée par une leucoencéphalopathie vasculaire, des hémorra-
gies intracérébrales, des microbleeds lobaires. Contrairement
aux formes sporadiques, les formes familiales surviennent
à un âge plus précoce et sont extrêmement rares. En l'absence
d'antécédent familial direct de démence ou d'hémorragie céré-
brale, les gènes impliqués dans les formes familiales (notam-
ment le gène APP), ne doivent pas être systématiquement
étudiés.
Maladie de Fabry et xanthomatose cérébro-
tendineuse
La maladie de Fabry et la xanthomatose cérébro-tendineuse
sont des maladies métaboliques qui peuvent donner une
microangiopathie cérébrale. Il est donc important de recherche
spécifiquement des signes systémiques évocateurs de ces
pathologies (neuropathie des petites fibres, xanthomes tendi-
neux, angiokératomes, cornée verticillée, néphropathie. . .).
Etant donné qu'il existe un traitement spécifique pour ces deux
pathologies, le cholestanol et l'alpha-galactosidase doivent
être dosés dans le cadre d'une leucoencéphalopathie vascu-
laire héréditaire de cause inexpliquée.
Autres
L'association d'une leucoencephalopathie avec des kystes
intracrâniens et des calcifications suggère une Cerebroretinal
Microangiopathy with Calcifications and Cysts (CRMCC) ou
une Leukoencephalopathy with Calcifications and Cysts
(LCC). Les kystes peuvent être de taille importante (Fig. 2G–
H), augmentant de taille sur des imageries successives et

Figure 3. IRM cérébrales illustrant une leucoencéphalopathie cavitaire. IRM cérébrale en coupes axiales, en séquence FLAIR (A, B, C, D,
E), T2 (F). Syndrome CACH (A–C) : leucoencéphalopathie cavitaire extensive épargnant les fibres en U (A) ; cavitations symétriques
à prédominance antérieure au sein de la leucoencéphalopathie (B) ; hypersignaux symétriques de la substance blanche cérébelleuse (C) ;
SEP à forme cavitaire (D–F) : lésions isolées juxta-corticales (D) ; cavitations symétriques à prédominance postérieure (E) ; lésions
infratentorielles asymétriques (F).

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Comment je raisonne devant une leucoencéphalopathie chronique de l'adulte ?
Pour la pratique

exerçant un effet de masse. La CRMCC ou maladie de « Coats
plus » associe des signes systémiques à l'atteinte neurologique
(télangiectasies rétiniennes, hémorragies digestives, anomalies
squelettiques. . .) et est généralement liée à une mutation du
gène CTC1 [8]. A contrario, la LCC ou syndrome de Labrune est
restreinte au système nerveux central et a été récemment reliée
à des mutations bialléliques du gène SNORD118 [9].
La leucodystrophie avec vasculopathie cérébrorétinienne
(RVCL), liée à une mutation du gène TREX1 est une micro-
angiopathie systémique de début tardif, de transmission auto-
somique dominante [10]. L'IRM cérébrale révèle une
leucoencéphalopathie vasculaire et/ou des lésions inflamma-
toires pseudo-tumorales.
RAISONNEMENT DEVANT UNE
LEUCOENCÉPHALOPATHIE CAVITAIRE
Devant une leucoencéphalopathie de l'adulte associée à des
cavitations, 2 principaux diagnostics sont à évoquer : le syn-
drome Childhood Ataxia with Central nervous system Hypo-
myelination (CACH) et les formes cavitaires de sclérose en
plaques (SEP).
Syndrome CACH
Le syndrome CACH est une leucodystrophie de transmission
autosomique récessive, décrite initialement chez l'enfant où
elle conduit au décès en quelques années.
De manière caractéristique chez l'enfant, l'évolution progres-
sive est émaillée d'épisodes paroxystiques de dégradation
rapide avec déficit moteur, hypotonie et troubles de consci-
ence parfois jusqu'au coma. Classiquement, ces aggravations
sont provoquées par un épisode infectieux fébrile ou un trau-
matisme crânien même minime. Chez l'adulte, le tableau neu-
rologique est peu spécifique, associant généralement un
tableau cérébello-spastique et une démence sous-corticale.
Cependant, chez la femme, l'association à une insuffisance
ovarienne précoce (ou « ovarioleucodystrophie ») est carac-
téristique. Dans notre série de 16 patients adultes [11], il y avait
13 femmes pour 3 hommes, la plupart d'entre elles ayant une
insuffisance ovarienne. Même si le pronostic des formes adul-
tes est considéré comme moins sévère que les formes pédia-
triques, il est également péjoratif avec un handicap moteur et
un déclin cognitif invalidant en quelques années.
Sur l'IRM cérébrale, la démyélinisation est extensive, abou-
tissant à un aspect de raréfaction de la substance blanche,
progressivement remplacée par du LCR. Cet aspect expli-
que l'autre appellation de ce syndrome « Vanishing White
Matter Disease » (VWM) qui fait référence à l'évanescence
de la substance blanche. La leucoencéphalopathie est en
hypersignal sur la séquence T2 par définition, en hyposignal
T1, touchant fréquemment le corps calleux et le cervelet
(Fig. 3A–C) ; elle s'associe à une atrophie cérébrale
constante.
Cinq gènes, EIF2B1-5, sont impliqués dans la survenue du
syndrome CACH. Dans les formes adultes de la maladie, les
mutations concernent essentiellement le gène EIF2B5 avec la
mutation récurrente R113H dans 71 % des cas [11].

Figure 4. IRM cérébrale de patients ayant une leucoencéphalopathie non vasculaire non cavitaire. IRM cérébrale en coupes axiales, en
séquence FLAIR. Adrénoleucodystrophie liée à l'X (A, B) ; maladie de Krabbe (C) ; xanthomatose cérébro-tendineuse (D) ; prémutation de
l'X fragile (E, F) ; syndrome LBSL (G) ; leucodystrophie dominante par duplication de la lamine B1 (H).

153
 Pour la pratique
Rarement, un aspect de leucoencéphalopathie cavitaire a été
rapporté dans les formes infantiles de maladie d'Alexander,
dans les maladies mitochondriales et dans la leucoencépha-
lopathie mégalencephalique (MLC).
SEP à forme cavitaire
En fait, le principal diagnostic différentiel du syndrome CACH
est la SEP à forme cavitaire. Dans notre série de 9 patients
avec une forme cavitaire de SEP [12], le diagnostic était retenu
devant l'absence de mutation dans les 5 gènes EIF2B et la
présence d'arguments positifs en faveur d'une SEP (antécé-
dents de poussées évocatrices de SEP, présence de bandes
oligoclonales dans le LCR, présence d'une myélite partielle sur
l'IRM médullaire). Il s'agit principalement de formes primaires
progressives de SEP, avec un pronostic sévère tant sur le plan
moteur que cognitif. Récemment, nous avons comparé les
IRM cérébrales de patients ayant un CACH syndrome
confirmé sur le plan génétique et de patients ayant une forme
cavitaire de SEP [13] : la présence de lésions rehaussées
après injection de gadolinium et de lésions isolées juxta-corti-
cales sont en faveur d'une SEP ; au contraire, la prédominance
antérieure des cavitations, la présence de lésions symétriques
infratentorielles sont en faveur d'un syndrome CACH (Fig. 3).
En conclusion, devant une leucoencéphalopathie cavitaire, il
est souhaitable de réaliser une IRM médullaire et une ponction
lombaire ; en l'absence d'arguments pour une SEP, il faut
envisager une analyse moléculaire des gènes EIF2B1-5.
RAISONNEMENT DEVANT UNE
LEUCOENCÉPHALOPATHIE NON VASCULAIRE
NON CAVITAIRE
Devant une leucoencéphalopathie symétrique, supposée
héréditaire et en l'absence d'arguments pour un mécanisme
vasculaire ou cavitaire, il faut recherche une origine métabo-
lique. Dans notre cohorte de 154 patients adultes ayant une
leucoencéphalopathie, 82 patients (53 %) appartenaient à ce
groupe [1]. Parmi eux, le bilan métabolique systématique a
permis de diagnostiquer 23 patients avec maladie neuromé-
tabolique (28 %) [1]. En fait, avec un screening systématique
de 15 enzymes, seulement 5 maladies distinctes ont été re-
trouvées : adrénoleucodystrophie (n = 11), xanthomatose
cérébro-tendineuse (n = 5), maladie de Krabbe (n = 3),
leucodystrophie métachromatique (n = 2) et a-mannosidose
(n = 1).
Ainsi, nous recommandons le bilan métabolique systématique
minimal suivant : acides gras à très longue chaîne, galacto-
cérébrosidase, arylsulfatase, cholestanol et a-mannosidase.
Dans le cadre de ces leucodystrophies d'origine métabolique,
les anomalies radiologiques peuvent se limiter à des hyper-
signaux des faisceaux corticospinaux en T2 (Fig. 4A–C). Dans
la xanthomatose cérébro-tendineuse, l'atteinte cérébelleuse
est très fréquente, débutant typiquement au niveau des
noyaux dentelés, s'étendant ensuite à la substance blanche
cérébelleuse (Fig. 4D) [14].
Le déficit enzymatique lorsqu'il est mis en évidence, doit être
confirmé par l'analyse moléculaire du gène concerné.
Dans les cas où ce bilan enzymatique minimal est négatif,
l'analyse détaillée du phénotype clinico-radiologique est
importante pour guider l'enquête génétique :
154
C. Carra-Dallière et al.
 l'atteinte des pédoncules cérébelleux moyens peut évoquer
un syndrome de prémutation de l'X fragile (FXTAS) [15]
(Fig. 4D-E). Le tableau est celui d'un tremblement,
d'une ataxie cérébelleuse, de troubles cognitifs ou d'un
syndrome parkinsonien avec un âge moyen de début de
58 ans ;
 la présence de calcifications (notamment cérébelleuses et
des noyaux gris centraux) en association avec une atrophie
cérébelleuse et/ou des hypersignaux en T2 du cervelet,
suggèrent une maladie mitochondriale, d'autant plus qu'il
existe des symptômes sensoriels ou un diabète ;
 la prédominance antérieure de la leucoencéphalopathie, la
présence d'anomalies persistantes en diffusion ou la pré-
sence de microcalcifications punctiformes évoquent une
mutation du gène CSF1R, d'autant plus que le mode de
transmission est autosomique dominant [16] ;
 l'atteinte du trajet intramésencéphalique du trijumeau, en
association avec une atteinte cérébelleuse et des cordons
postérieurs de la moelle (Fig. 4G), est suggestive d'une
Leukoencephalopathy with Brainstem and Spinal cord invol-
vement and high Lactate (LBSL) par mutation du gène
DARS2 [17] ;
 l'atteinte associée du tronc cérébral, du cervelet, des pédon-
cules cérébelleux moyens et des faisceaux corticospinaux
(Fig. 4H), dans un contexte d'ataxie avec dysautonomie
Points essentiels:
 le caractère d'emblée symétrique et/ou confluent
d'une leucoencéphalopathie de l'adulte évoque
une cause héréditaire ;
 le tableau neurologique est en général peu spécifi-
que mais parfois, la présence d'un signe clinique
permet d'évoquer d'emblée un diagnostic précis ;
 l'analyse précise de l'IRM cérébrale permet de clas-
ser ces leucoencéphalopathies en 3 groupes: « vas-
culaire », « cavitaire » et « non vasculaire–non
cavitaire » ;
 dans le groupe « leucoencéphalopathie vasculaire »,
il faut s'attacher à rechercher des arguments pour
une origine acquise (holter tensionnel, fond d'œil). Si
ce bilan est négatif et/ou en présence d'antécédents
familiaux, la maladie de CADASIL doit être
recherchée en priorité. La présence de certaines
anomalies ophtalmologiques et d'hémorragie céré-
brale profonde est évocatrice d'une mutation
COL4A1 ;
 dans le groupe « leucoencéphalopathie cavitaire »,
le principal diagnostic est le syndrome CACH,
d'autant plus qu'il existe une insuffisance ovarienne
chez la femme. La mutation récurrente R113H dans
EIF2B5 est retrouvée dans la majorité des formes
adultes ;
 dans le 3e groupe, un bilan enzymatique minimal est
souhaitable. Si celui n'est pas contributif, l'analyse
précise de l'IRM cérébrale permet parfois une ana-
lyse moléculaire ciblée.
Comment je raisonne devant une leucoencéphalopathie chronique de l'adulte ?
évoque une leucodystrophie autosomique dominante par
duplication du gène de la lamine B1 ;
 la présence de kystes temporaux suggère une leucoencé-
phalopathie mégalencephalique (MLC) ;
 des hypersignaux en T2 peu intenses de la substance
blanche périventriculaire, avec atteinte des faisceaux corti-
cospinaux peuvent être retrouvés dans les paraparésies
spastiques héréditaires notamment SPG10 et SPG11. Cette
hypothèse est à considérer si le tableau clinique est celui
d'une paraparésie spastique ;
 des hypersignaux en T2 prédominant au niveau des cap-
sules internes et externes, du pont, du bulbe rachidien en
association avec une atrophie médullaire, peuvent évoquer
une maladie à dépôts de polyglucosans. Cliniquement, la
triade paraparésie spastique, vessie neurologique et neu-
ropathie axonale est évocatrice. Le diagnostic est confirmé
par le dosage de l'enzyme branchant et l'analyse molécu-
laire du gène GBE1 [18].
CONCLUSION
Les neurologues cliniciens doivent savoir évoquer une leu-
coencéphalopathie génétique de l'adulte, même en l'absence
d'antécédents familiaux, devant une leucoencéphalopathie
symétrique sans cause toxique. L'analyse de l'IRM cérébrale
permet de classer les patients en 3 groupes : vasculaire,
cavitaire et non vasculaire non cavitaire. Dans le 1er groupe,
en l'absence de facteurs de risque cardiovasculaires (y
compris normalité du holter tensionnel), le CADASIL doit être
évoqué en priorité. Dans le 2e groupe, en l'absence d'argu-
ments pour une sclérose en plaques, une analyse des gènes
EIF2B1-5 doit être envisagée. Dans le dernier groupe, un
screening métabolique minimal doit être réalisé en première
intention. Une analyse génétique ciblée peut ensuite être
demandée.
Déclaration de liens d'intérêts
Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d'intérêts.
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