La Revue de médecine interne 40 (2019) 491–500

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Article original

Traitement du PTI et de l’AHAI au cours du DICV : revue systématique

de la littérature
Treatment of ITP and AIHA in CVID: A systematic literature review
V. Lacombe a , P. Lozac’h a , C. Orvain b , C. Lavigne a,c , C. Miot c,d,e , I. Pellier c,d , G. Urbanski a,c,∗

a
Service de médecine interne et maladies vasculaires, CHU d’Angers, 4, rue Larrey, 49000 Angers, France
b
Service des maladies du sang, CHU d’Angers, 4, rue Larrey, 49000 Angers, France
c
Centre de référence des déficits immunitaires primitifs CEREDIH, CHU d’Angers, site constitutif Angers, 4, rue Larrey, 49000 Angers, France
d
Service d’immunologie-hématologie et oncologie pédiatriques, CHU d’Angers, 4, rue Larrey, 49000 Angers, France
e
Laboratoire d’immunologie et allergologie, CHU d’Angers, 4, rue Larrey, 49000 Angers, France

i n f o a r t i c l e r é s u m é

Historique de l’article : Introduction. – Dix à 15 % des déficits immunitaires communs variables (DICV) se compliquent d’anémie
Disponible sur Internet le 14 mai 2019 hémolytique auto-immune (AHAI) et de purpura thrombopénique immunologique (PTI). Leur traitement
repose sur des immunosuppresseurs, générant certaines réticences dans le DICV. Notre objectif était
Mots clés : d’évaluer leur rapport bénéfices-risques chez ces patients immunodéprimés.
Déficit immunitaire commun variable Méthodes. – Nous avons réalisé une revue systématique de la littérature (base bibliographique MEDLINE),
Cytopénies auto-immunes identifiant 17 articles détaillant le traitement d’AHAI et/ou de PTI chez les patients atteints de DICV.
Thrombopénie immunologique
Résultats. – Le risque infectieux majoré sous corticoïdes ne remet pas en question leur place en
Anémie hémolytique auto-immune
première ligne dans le PTI et l’AHAI du DICV. Les immunoglobulines à forte dose restent à réser-
ver aux PTI à risque hémorragique important. En deuxième ligne, le rituximab semble efficace avec
un risque infectieux moindre que la splénectomie. Les immunosuppresseurs (azathioprine, métho-
trexate, mycophénolate, cyclophosphamide, vincristine, ciclosporine) sont d’efficacité inconstante et
souvent compliqués d’infections sévères, ne se justifiant que pour les cas réfractaires et en cortico-
épargne. Dapsone, danazol et immunoglobulines anti-D ont un rapport bénéfices-risques défavorable.
La place des agonistes du récepteur de la thrombopoïétine reste à définir. L’instauration systématique
d’immunoglobulines substitutives aux traitements à effet immunosuppresseurs (hors courte corticothé-
rapie) ou à la splénectomie apparaît essentielle pour limiter le risque infectieux, y compris en l’absence
d’infections préalables.
Conclusion. – La présence d’un DICV ne doit pas faire renoncer à la corticothérapie en première inten-
tion et au rituximab en seconde intention en traitement des AHAI et PTI, mais doit faire adjoindre une
substitution en immunoglobulines. La splénectomie semble à réserver en troisième intention.
© 2019 Société Nationale Française de Médecine Interne (SNFMI). Publié par Elsevier Masson SAS.
Tous droits réservés.

a b s t r a c t

Keywords: Introduction. – Ten to 15% of common variable immunodeficiencies (CVID) develop auto-immune hemo-
Common variable immunodeficiency lytic anemia (AIHA) and immune thrombocytopenia (ITP). Treatment is based on immunosuppressants,
Auto-immune cytopenias which produce blocking effects in the CVID. Our objective was to assess their risk-benefit ratio in these
Immune thrombocytopenia immunocompromised patients.
Auto-immune hemolytic anemia

∗ Auteur correspondant. Service de médecine interne et maladies vasculaires, centre de référence des déficits immunitaires primitifs CEREDIH, CHU d’Angers, site constitutif
Angers, 4, rue Larrey, 49000 Angers, France.
Adresse e-mail : urbanskigeoffrey@gmail.com (G. Urbanski).

https://doi.org/10.1016/j.revmed.2019.02.006
0248-8663/© 2019 Société Nationale Française de Médecine Interne (SNFMI). Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
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Methods. – We identified 17 articles detailing the treatment of AIHA and/or ITP in patients suffering from
CVID through a systematic review of the MEDLINE database.
Results. – The increased infectious risk with corticosteroids does not call into question their place in the
first line of treatment of ITP and AIHA in CVID. High-doses immunoglobulin therapy remain reserved for
ITP with a high risk of bleeding. In second-line treatment, rituximab appears to be effective, with a lower
infectious risk than the splenectomy. Immunosuppressants (azathioprine, methotrexate, mycophenolate,
cyclophosphamide, vincristine, ciclosporine) are moderately effective and often lead to severe infections,
meaning that their use is justified only in resistant cases and steroid-sparing. Dapsone, danazol and anti-D
immunoglobulins have an unfavorable risk-benefit ratio. The place of TPO receptor agonists is still to be
defined. The establishment of immunoglobulin replacement in the place of immunosuppressants (except
for short-term corticotherapy) or splenectomy appears to be essential to limit the risk of infections,
including in the absence of previous infections.
Conclusion. – The presence of CVID does not mean that it is necessary to give up on corticosteroids as a
first-line treatment and rituximab as a second-line treatment for AIHA and ITP, but it should be in addition
to immunoglobulin replacement. A splenectomy should be reserved as a third-line treatment.
© 2019 Société Nationale Française de Médecine Interne (SNFMI). Published by Elsevier Masson SAS. All
rights reserved.

1. Introduction Les objectifs de notre revue systématique sont de décrire

Le déficit immunitaire commun variable (DICV) est le plus fré-
quent déficit immunitaire primitif (DIP) symptomatique, avec une
prévalence de 1/30 000 [1]. Il affecte autant hommes que femmes et
se révèle généralement entre les deuxième et quatrième décennies
[2]. Selon l’European Society for Immunodeficiencies, son diagnos-
tic repose sur une diminution significative des immunoglobulines
(Ig) G ± IgA et/ou IgM chez un patient de plus de quatre ans associée
à une réponse vaccinale altérée, un défaut d’isohémagglutinines
et/ou un déficit de lymphocytes B mémoires switchés, après élimi-
nation des autres causes d’hypogammaglobulinémie [3]. Le DICV
s’exprime principalement par des infections, mais peuvent exister
des atteintes granulomatoseuses, une hyperplasie lymphoïde folli-
culaire et des manifestations auto-immunes (MAI), notamment des
cytopénies auto-immunes (CAI).
Dans les cohortes de patients DICV, la fréquence des MAI est
estimée à 17 % au diagnostic et de 22 à 26 % durant le suivi [2,4].
Dans 2,3 % des cas, l’auto-immunité constitue la seule manifes-
tation au diagnostic. Ces patients semblent présenter une baisse
plus importante des lymphocytes B mémoires switchés que les
malades avec DICV sans MAI, et une diminution du taux de lympho-
cytes T régulateurs [5]. Si de nombreuses maladies auto-immunes
sont rencontrées au cours du DICV, les CAI en représentent 2/3
[4,6]. La thrombopénie immunologique ou purpura thrombopé-
nique immunologique (PTI) affecte 8 % des patients avec DICV et
l’anémie hémolytique auto-immune (AHAI) 5 % [7].
Le traitement des CAI repose sur l’emploi d’agents altérant
les réponses immunitaires, générant certaines réticences chez des
patients immunodéprimés. Pour guider le traitement des AHAI
et PTI au cours du DICV, plusieurs sociétés savantes ont émis
des recommandations. L’American Society of Hematology (ASH)
avait proposé, pour ces deux CAI, le recours aux corticoïdes, aux
immunoglobulines intraveineuses (IgIV) à dose immunomodula-
trice ou aux immunoglobulines anti-Rhésus (anti-D) en première
intention, puis au mycophenolate mofetil (MMF), au rituximab et
à la splénectomie en deuxième intention [8,9]. Ces recomman-
dations de 2011 n’intégraient pas les agonistes du récepteur de
la thrombopoïétine, aujourd’hui proposés en deuxième intention
dans le PTI [10,11]. En France, le recours aux IgIV à dose immu-
nomodulatrice n’est pas recommandé dans l’AHAI, contrairement
au PTI, y compris dans le contexte spécifique de DICV [12,13].
Aucune société savante ne propose de hiérarchisation des thé-
rapeutiques au sein de chaque ligne, faute d’étude spécifique au
DICV.
l’efficacité et la tolérance, notamment infectieuse, des différents
traitements du PTI et de l’AHAI au cours du DICV.
2. Méthodes
2.1. Stratégie de recherche
La revue systématique de la littérature a été réalisée confor-
mément aux recommandations PRISMA. Nous avons extrait de la
base MEDLINE les articles abordant le traitement de l’AHAI, du PTI
ou du syndrome d’Evans au cours du DICV entre 1951 et 2017.
Les NAI n’étaient pas étudiées. Trois termes du thésaurus MeSH
étaient reliés par le connecteur booléen « AND » selon toutes les
combinaisons possibles. Le premier terme désignait la CAI (« auto-
immune cytopenia », « auto-immune hemolytic anemia », « AHA »,
« AIHA », « immune thrombocytopenic purpura », « immune throm-
bocytopenia », « auto-immune-thrombocytopenia », « idiopathic
thrombocytopenic purpura », « ITP » ou « Evans syndrome »), le
deuxième terme les traitements, et le troisième terme correspon-
dait au « common variable immunodeficiency » ou « CVID ». Les
termes utilisés pour les traitements étaient : « treatment », « corti-
costeroids », « corticoids », « corticotherapy », « immunoglobulins »,
« anti-D », « immunosuppressant », « mycophenolate mofetil »,
« azathioprine », « cyclophosphamide », « ciclosporin », « danazol »,
« dapsone », « hydroxychloroquine », « sirolimus », « rituximab »,
« thrombopoietin receptor agonist » et « splenectomy ».
2.2. Sélection des articles
Les articles étaient sélectionnés lorsqu’un objectif primaire ou
secondaire portait sur l’efficacité ou la tolérance de traitements
d’une AHAI ou d’un PTI dans le DICV. Les articles hors contexte de
DICV ou ne détaillant pas les traitements des CAI étaient exclus.
Devant la difficulté à différencier une hypogammaglobulinémie
secondaire au rituximab d’un DICV, nous avons exclu les cas avec un
diagnostic de DICV porté après ce traitement [14]. Les cas rappor-
tant un déficit spécifique (comme LRBA ou CTLA-4) ou un diagnostic
différentiel (autre DIP) ont été exclus. Les études, de langue anglaise
et française, étaient incluses sans limite d’âge.
Les articles étaient inclus indépendamment du niveau de
preuve, mais le type d’étude et la rigueur méthodologique étaient
considérés dans l’analyse des résultats. Les critères de réponse
thérapeutique étaient laissés à l’appréciation des auteurs, mais
considérés dans l’interprétation des résultats.
 V. Lacombe et al. / La Revue de médecine interne 40 (2019) 491–500
Fig. 1. Diagramme de flux de la sélection des articles de la revue de la littérature.
3. Résultats
3.1. Description des résultats de la recherche
La recherche a recensé 63 références (Fig. 1). Quarante-six
articles étaient exclus : 33 ne traitant pas du sujet, 9 ne détaillant
pas le traitement des CAI, 2 rapportant des cas dont la suspicion
de DICV suivait un traitement par rituximab, et 2 avec d’autres
diagnostics de DIP.
Les caractéristiques des 17 articles retenus sont détaillées dans
le Tableau 1. Cinq concernaient des populations pédiatriques,
6 adultes et 6 mixtes. Treize articles traitaient de PTI, 7 d’AHAI,
et 6 de syndrome d’Evans. La revue de la littérature confirmait
l’absence d’étude prospective, et recensait 7 cohortes rétrospec-
tives et 10 rapports de cas (un cas pour 6 articles, plusieurs pour
4), décrivant au total 157 patients (78 PTI, 38 AHAI, 41 syndromes
d’Evans). Aucune étude ne portait sur l’hydroxychloroquine ou le
sirolimus dans le cadre du DICV.
Les critères retenus par les auteurs des cohortes rétrospec-
tives pour définir une réponse partielle (RP) ou complète (RC) sont
détaillés dans le Tableau 1.
Le Tableau 2 synthétise les données d’efficacité et de sécurité des
traitements issues des 6 cohortes rétrospectives de notre revue. Les
données issues de cas rapportés n’y sont pas présentées en raison
des biais de sélection.
3.2. Immunoglobulines polyvalentes
3.2.1. Immunoglobulines intraveineuses à dose
immunomodulatrice
Les immunoglobulines à forte dose sont parfois préférées à
la corticothérapie en 1re intention en traitement du PTI dans le
DICV, malgré un coût supérieur, ce produit ne majorant pas le
risque infectieux et corrigeant le déficit humoral. Dans la cohorte
rétrospective de Michel et al. sur 21 patients avec PTI et DICV,
4 étaient traités par IgIV forte dose seules, en première ou deuxième
intention [15]. Chez ces 4 patients, étaient observées 1 RC sans
rechute, 1 RP avec rechute nécessitant d’autres traitements, 1 échec
et 1 intolérance (céphalées, flush et fièvre) nécessitant l’arrêt du
traitement. Dans cette même étude, 4 patients étaient traités par
l’association corticoïdes-IgIV forte dose, avec 1 RC, 1 RP et 2 échecs.
493
Pour l’AHAI, dans la série française de Sève et al., aucun des
18 patients n’avait reçu d’IgIV seules [16]. Deux patients étaient
traités par l’association IgIV-corticoïdes, permettant des RC. Les
deux patients présenteront une rechute, traitée identiquement,
avec la même efficacité. Un seul cas d’AHAI avec DICV rapportait
une amélioration sous IgIV forte dose, mais suivait une corticothé-
rapie préalable, interrompue à leur introduction [17].
3.2.2. Immunoglobulines intraveineuses ou sous-cutanées à dose
substitutive
Certains auteurs soutiennent qu’adjoindre une substitution en
immunoglobulines au traitement standard de la CAI permettrait
d’en accroître l’efficacité. Martinez-Valdez et al. rapportaient 3 cas
d’enfants présentant un syndrome d’Evans avec DICV, diagnosti-
qué plusieurs années après la CAI [18]. Ils avaient bénéficié de
plusieurs lignes thérapeutiques (corticothérapie, rituximab, splé-
nectomie et/ou MMF), sans rémission prolongée. Chez ces patients,
l’introduction d’IgIV à dose substitutive (0, 4 g/kg/4 semaines) au
diagnostic de DICV permettait la rémission de la CAI, sans rechute
avec 4 ans de suivi. L’intérêt d’une substitution en immunoglobu-
lines par voie sous-cutanée (IgSC) a été décrit par Pedini et al. chez
4 adultes avec DICV souffrant de PTI (3 cas) ou d’AHAI (1 cas) per-
mettant une rémission des CAI, un sevrage des corticoïdes pour les
PTI et une épargne cortisonique pour l’AHAI [19]. Cependant, dans
la cohorte rétrospective de Gobert et al. sur le rituximab en traite-
ment des CAI dans le DICV, la mise en place d’immunoglobulines
substitutives en association au rituximab n’augmentait pas le taux
de réponse (p = 0,66) [20].
D’autres auteurs, comme Wang et al., soutiennent que les immu-
noglobulines permettraient de prévenir le développement des CAI
au cours du DICV. Dans leur cohorte rétrospective de 35 patients
avec CAI et DICV, 30/35 (86 %) patients avaient développé une CAI
avant ou au diagnostic de DICV, avant la substitution en immu-
noglobulines, contre 5/35 patients (14 %) sous immunoglobulines
substitutives durant le suivi, laissant envisager leur intérêt en pré-
vention des CAI [21]. Cette hypothèse est limitée par le fait que la
CAI est un mode de révélation fréquent du DICV. Dans une cohorte
prospective sur l’évolution clinico-biologique de 224 patients avec
DICV, les auteurs constataient une réduction de l’apparition des
CAI au cours du suivi et l’expliquaient par le traitement efficace
des CAI avant ou au diagnostic de DICV [2]. Dans l’étude de Sève
494 V. Lacombe et al. / La Revue de médecine interne 40 (2019) 491–500

Tableau 1
Caractéristiques des études retenues pour la revue systématique.

Traitements Population Type d’étude n CAI Définition de la

réponse

Leickly et al., 1987 [17] IgIV forte dose Adulte Cas 1 AHAI –
Saulsbury et al., 1991 [32] Danazol Adulte Cas 1 PTI –
Longhurst et al., 2002 [24] Anti-D Adultes Cas 3 PTI –
Wakim et al., 2004 [25] Rituximab Enfant Cas 1 AHAI –
Michel et al., 2004 [15] IgIV substitutives, IgIV Adultes Cohorte rétrospective 21 PTI RP : Pq × 2 et > 50 G/L
forte dose, corticothérapie, RC : Pq > 150 G/L
splénectomie,
azathioprine,
cyclophosphamide,
dapsone, danazol
Carbone et al., 2005 [27] Rituximab Adulte Cas 1 PTI –
Wang et al., 2005 [21] IgIV substitutives, IgIV Enfants Cohorte rétrospective 35 PTI (15) Pour tous : R = Pas de
forte dose, corticothérapie, (14) AHAI (9) nécessité de traitement
anti-D, splénectomie. Adulte (21) Evans (11) ultérieur
El-Shanawany et al., 2007 Rituximab Adulte Cas 1 PTI –
[28]
Kim et al., 2007 [26] Rituximab Enfants Cohorte rétrospective 2 PTI R : Pq > 50 G/L
(8 CAI pédiatriques au
cours de DIP variés)
Sève et al., 2008 [16] IgIV forte dose, Enfants (7) Cohorte rétrospective 18 AHAI RP : Hb entre 9 et
corticothérapie, Adultes 11 g/dL
splénectomie, (11) RC : Hb > 11 g/dL
azathioprine,
cyclophosphamide,
ciclosporine
Gobert et al., 2011 [20] IgIV substitutives, Enfants (4) Cohorte rétrospective 33 PTI (22) RP : Pq × 2 et > 30 G/L
rituximab Adultes (29) RC : Pq > 100 G/L
AHAI (5) RP : Hb + 2 g/dL
et ≥ 10 g/dL
RC : Hb ≥ 12 g/dL sans
signe biologique
d’hémolyse
Evans (6)
Wong et al., 2013 [23] IgIV substitutive, Enfants Cohorte rétrospective 23 PTI (11) Pour tous :
splénectomie (11) AHAI (5) R = jugement du
Adultes Evans (7) clinicien, pas de
(12) nécessité d’un
traitement ultérieur
(ou au maximum une
corticothérapie faible
dose) et pas de
rechutes itératives
Pituch-Noworolska et al., IgIV substitutives, Enfants Cohorte rétrospective 7 PTI (6) R : absence de rechute
2015 [22] corticothérapie, IgIV forte Evans (1) R : absence de rechute
dose
Carrabba et al., 2016 [31] ARTPO Adulte Cas 1 PTI –
Bucciol et al., 2017 [29] MMF Enfants Cas 2 PTI (1) –
Martinez-Valdez et al., IgIV substitutives, Enfants Cas 3 Evans –
2017 [17] corticothérapie,
splénectomie rituximab,
MMF
Pedini et al., 2017 [19] IgSC facilitées substititives Adultes Cas 4 PTI (3) –
AHAI (1)

AHAI : anémie hémolytique auto-immune ; anti-D : immunoglobulines anti-Rhésus ; ARTPO : agonistes du récepteur de la thrombopoïétine ; CAI : cytopénies auto-immunes ;
DIP : déficit immunitaire primaire ; Evans : syndrome d’Evans ; Hb : taux d’hémoglobine (en g/dL) ; IgSC : immunoglobilines sous-cutanées ; IgIV : immunoglobulines
intraveineuses ; MMF : mycophénolate mofétil ; n : nombre de sujets ; Pq : taux de plaquettes (en G/L) ; PTI : purpura thrombopénique immunologique ; R : réponse (sans
précision, partielle ou complète) ; RC : réponse complète ; RP : réponse partielle ; × 2 : doublement de la valeur initiale.

et al., la fréquence des AHAI apparues après le diagnostic de DICV
chez les patients sous immunoglobulines substitutives (0,15/an)
apparaissait similaire aux patients non substitués (0,17/an, p = 0,61)
[16]. Des conclusions similaires furent portées par Michel et al.
dans le PTI [15]. De même, dans la cohorte rétrospective de Pituch-
Noworolska et al. rapportant 7 cas pédiatriques, la substitution en
immunoglobulines ne semblait pas limiter les récurrences de PTI
[22].
Une substitution en immunoglobulines est habituellement ins-
taurée suite aux infections sévères et/ou répétées. Cependant,
leur intérêt dans la prévention infectieuse sous traitement immu-
nosuppresseur dans le DICV est relevé par plusieurs études :
les immunoglobulines substitutives semblent réduire le risque
d’infections sévères sous rituximab (20 % contre 31 % sans substi-
tution) [20] et après splénectomie (2/3 des infections surviennent
chez les patients non substitués) [23], suggérant leur intérêt en
association à ces traitements même en l’absence d’infection préa-
lable.
3.2.3. Immunoglobulines anti-Rhésus (anti-D)
En 2002 en Angleterre, Longhurst et al. rapportaient 3 cas de
PTI réfractaires dans un contexte de DICV traités par anti-D, avec
une efficacité transitoire, y compris chez un patient splénectomisé
 V. Lacombe et al. / La Revue de médecine interne 40 (2019) 491–500 495

Tableau 2
Efficacité et sécurité des principaux traitements au cours des cohortes rétrospectives.

PTI

n Réponse (RC ou RP) Echec Rechute

Corticoïdes (seuls) Michel et al. [21] 11 10 (1 RC, 9 RP) 1 6

Wang et al. [19] 5 5 0 1
Total 16 94 % (15/16) 6 % (1/16) 47 % (7/15)
IgIV forte dose (seules) Michel et al. [21] 4 2 (1 RC, 1 RP) 2 1
Total 4 50 % (2/4) 50 % (2/4) 50 % (1/2)
Corticoïdes + IgIV forte Michel et al. [21] 4 2 (1 RC, 1 RP) 2 2
dose Wang et al. [19] 1 1 0 0
Total 5 60 % (3/5) 40 % (2/5) 67 % (2/3)
Anti-D Wang et al. [19] 1 1 0 0
Total 1 100% (1/1) 0% (0/1) 0% (0/1)
Splénectomie Michel et al. [21] 4 2 (2 RC, 0 RP) 2 0
Wang et al. [19] 4 3 1 0
Wong et al. [22] 11 7 4 3
Total 19 63 % (12/19) 37 % (7/19) 25 % (3/12)
Rituximab Gobert et al. [18] 22 19 (18 RC, 1 RP) 3 5
Kim et al. [26] 2 2 0 0
Total 24 88 % (21/24) 12 % (3/24) 24 % (5/21)
Immuno-suppresseurs Michel et al. [21] 5 3 (0 RC, 3 RP) 2 2
(AZA, CIC, CYC, VCR) Total 5 60 % (3/5) 40 % (2/5) 67 % (2/3)
Danazol Michel et al. [21] 2 1 (0 RC, 1 RP) 1 1
Total 2 50 % (1/2) 50 % (1/2) 100 % (1/1)
Dapsone Michel et al. [21] 1 1 (0 RC, 1 RP) 0 0
Total 1 100 % (1/1) 0 % (0/1) 0 % (0/1)

AHAI

n Réponse (RC ou RP) Echec Rechute

Seve et al. [20] 16 13 (13 RC, 0 RP) 3 7

Wang et al. [19] 7 6 1 1
Total 23 83 % (19/23) 17 % (4/23) 42 % (8/19)
Corticoïdes + IgIV forte Seve et al. [20] 2 2 (2 RC, 0 RP) 0 2
dose Total 2 100 % (2/2) 0 % (0/2) 100 % (2/2)
Splénectomie Seve et al. [20] 7 7 (6 RC, 1 RP) 0 4
Wang et al. [19] 2 1 1 0
Wong et al. [22] 5 3 2 2
Total 14 79 % (11/14) 21 % (3/14) 55 % (6/11)
Rituximab Gobert et al. [18] 5 4 (4 RC, 1 RP) 1 2
Total 5 80 % (4/5) 20 % (1/5) 50 % (2/4)
Immuno-suppresseurs Seve et al. [20] 5 5 (5 RC, 0 RP) 0 4
(AZA, CIC, CYC, VCR)
Total 5 100 % (5/5) 0 (0/5) 80 % (4/5)

Syndrome d’Evans

n Réponse (RC ou RP) Echec Rechute

Corticoïdes (seuls) Wang et al. [19] 10 10 0 7

Total 10 100 % (10/10) 0 % (0/10) 70 % (7/10)
Corticoïdes + IgIV forte Wang et al. [19] 1 1 0 1
dose Total 1 100 % (1/1) 0 % (0/1) 100 % (1/1)
Splénectomie Wang et al. [19] 5 4 1 4
Wong et al. [22] 7 7 0 3
Total 12 92 % (11/12) 8 % (1/12) 64 % (7/11)
Rituximab Gobert et al. [18] 7 6 (3 RC, 3 RP) 1 3
Total 7 86 % (6/7) 14 % (1/7) 50 % (3/6)
Danazol Michel et al. [21] 2 2 0 2
Total 2 100 % (2/2) 0 % (0/2) 100 % (2/2)

Complications

n Infections sévères Décès (infections) Autres Si autre, précision

Corticoïdes (seuls) Michel et al. [21] 11 3 1 0

Seve et al. [20] 16 0 0 0
Total 27 11 % (3/27) 4 % (1/27) 0
IgIV forte dose (seules) Michel et al. [21] 4 0 0 1 Céphalées, flush,
fièvre
Total 4 0 % (0/4) 0 % (0/4) 25 % (1/4)
Corticoïdes + IgIV forte Michel et al. [21] 4 0 0 0
dose Seve et al. [20] 2 0 0 0
Total 6 0 % (0/6) 0 % (0/6) 0 % (0/6)
Anti-D Wang et al. [19] 1 0 0 0
Total 1 0 % (0/1) 0 % (0/1) 0 % (0/1)
496 V. Lacombe et al. / La Revue de médecine interne 40 (2019) 491–500

Tableau 2 (Suite)

Complications

n Infections sévères Décès (infections) Autres Si autre, précision

Splénectomie Michel et al. [21] 4 1 0 0

Seve et al. [20] 7 5 0 0
Wong et al. [22] 23 15 4 2 Abcès
sous-diaphragmatique
et thrombose porte
Total 34 62 % (21/34) 12 % (4/34) 9 % (2/23)
Rituximab Gobert et al. [18] 34 8 2 0
Kim et al. [26] 2 0 0 0
Total 36 22 % (8/36) 6 % (2/36) 0 % (0/36)
Immuno-suppresseurs Michel et al. [21] 5 2 1 1 Neuropathie
(AZA, CIC, CYC, VCR) périphérique (VCR)
Seve et al. [20] 5 3 2 1 Aplasie médullaire
(CYC)
Total 10 50 % (5/10) 30 % (3/10) 20 % (2/10)
Danazol Michel et al. [21] 4 0 0 2 Hépatites
Total 4 0 % (0/4) 0 % (0/4) 50 % (2/4)
Dapsone Michel et al. [21] 1 0 0 1 Hémolyse
Total 1 0 % (0/1) 0 % (0/1) 100 % (1/1)

La notion de réponse complète ou partielle n’est détaillée que si l’étude dont sont extraites les données distinguait ces situations. Un même patient peut être comptabilisé-
plusieurs fois s’il a recu différentes lignes de traitements successives. AHAI : anémie hémolytiqueauto-immune ; anti-D : immunoglobulines anti-rhésus ; AZA : azathioprine ;
CIC : ciclosporine ; CYC : cyclophosphamide ; IgIV : immunoglobulines intraveineuses ; n : nombre de sujets ; PTI : purpura thrombopénique immunologique ; RC : réponse
complète ; RP : réponse partielle ; VCR : vincristine.

[24]. Les 3 patients présentaient une hémolyse avec perte de 1,3 à
6,2 g/dL d’hémoglobinémie.
3.3. Corticothérapie
Concernant le PTI, dans la cohorte de Michel et al., une cor-
ticothérapie seule était instaurée chez 11/21 patients avec une
efficacité de 91 % : 1 RC, 9 RP et un seul échec [15]. Parmi les
10 répondeurs : 4 n’ont pas rechuté, 3 ont présenté des rechutes
cortico-sensibles et 3 nécessitaient d’autres thérapeutiques. Dans
la cohorte rétrospective de Wang et al. (35 patients avec CAI parmi
326 cas de DICV), 5/15 PTI étaient traités par corticothérapie seule,
permettant une rémission prolongée sans traitement ultérieur pour
80 % d’entre eux [21].
Pour l’AHAI, les corticoïdes étaient utilisés chez 18 patients de la
cohorte de Sève et al., seuls pour 16 cas et en association à des IgIV
à dose immunomodulatrice pour 2 [16]. Une RC était observée dans
15/18 cas (83 %) et un échec dans 3/18 cas. Six des 15 répondeurs
ne rechutaient pas, 4 présentaient une rechute cortico-sensible
et 5 nécessitaient un autre traitement pour rechute ou cortico-
dépendance.
Dans l’étude de Michel et al., 3/16 (18 %) patients présentaient
des infections sévères sous corticoïdes seuls : bactériémie à Staphy-
lococcus aureus résistant à la méticilline, bactériémie à Salmonella
sp, et pour le même patient une aspergillose pulmonaire et une
pneumopathie à Pseudomonas aeruginosa [15]. Ce dernier patient,
insuffisant respiratoire chronique, décédait d’une pneumopathie à
P. aeruginosa sous 5 mg/j de prednisone. En revanche, Sève et al.
ne décrivaient aucune infection sévère pour les 18 patients sous
corticoïdes [16].
3.4. Splénectomie
En 2012, Wong et al. rapportaient rétrospectivement le deve-
nir de 45 patients splénectomisés dans le cadre du DICV, dont
24 pour traiter une CAI [23]. Dix-huit patients (75 %) étaient répon-
deurs (7/11 pour le PTI, 3/5 pour l’AHAI, 7/7 pour le syndrome
d’Evans). Parmi eux, 44 % rechutaient avec un recul de 7 ans.
Dans la série de Michel et al., la splénectomie en traitement du
PTI chez 4/21 patients, conduisait à 2 RC et 2 échecs [15]. Dans la
cohorte de Sève et al., la splénectomie en traitement de l’AHAI chez
7/18 patients, permettait 4 RC sans rechute (57 %), 2 RC avec rechute
(28 %) et 1 RP (14 %) [20].
Deux des 45 patients de la cohorte de Wong et al.
présentaient des complications postopératoires : un abcès sous-
diaphragmatique et une thrombose porte [23]. Soixante pour cent
des patients splénectomisés (hors indication lymphome) avaient
présenté une infection : 8 méningites bactériennes, 1 bactériémie
à pneumocoque, 6 réactivations CMV, 5 infections fongiques pro-
fondes, 1 méningo-encéphalite à Enterovirus, 1 arthrite septique,
1 péritonite à Enterococcus, 1 bactériémie à Proteus mirabilis et
1 pneumonie à Escherichia coli. Les infections à germes encapsulés
survenaient dans 80 % des cas dans les 3 années suivant la splé-
nectomie, 66 % des patients ne recevant pas d’immunoglobulines
substitutives. Dans la cohorte de Sève et al., 5/12 patients splénec-
tomisés ont présenté une infection à germe encapsulé, malgré une
antibioprophylaxie chez tous ces patients et une substitution en
immunoglobulines pour 4/5 patients.
3.5. Rituximab (anticorps monoclonal anti-CD20)
La première utilisation chez un enfant porteur de DICV
était décrite en 2004 pour une AHAI avec corticodépen-
dance > 0,5 mg/kg/j de prednisolone et inefficacité du méthotrexate
et de la splénectomie [25]. Le rituximab (375 mg/m2 /semaine
durant 4 semaines) permettait un sevrage des corticoïdes. Une
rechute à 5 mois était contrôlée par 2 perfusions de rituximab.
Après 16 mois de recul la RC était maintenue sans complication
infectieuse. Kim et al. rapportaient également une efficacité du
rituximab chez deux enfants atteints de PTI au cours d’un DICV
[26]. De façon similaire, une efficacité a été rapportée chez des cas
adultes atteints de PTI [27,28].
En 2011, Gobert et al. présentaient une série rétrospective de
patients avec DICV et traités par rituximab pour PTI (n = 22), AHAI
(n = 5) ou syndrome d’Evans (n = 7) [20]. Chez les adultes, après un
délai médian de 4 semaines, une RC était obtenue dans 80 % des
 V. Lacombe et al. / La Revue de médecine interne 40 (2019) 491–500
cas pour les PTI (16/20) et les AHAI (4/5), mais seulement pour
1/5 syndromes d’Evans, avec dans ce cas 3/5 RP. Tous les enfants
(2 PTI et 2 syndromes d’Evans) présentaient une RC. Au total, une RC
ou RP était obtenue dans 87 % des CAI, maintenue plus de 12 mois
dans 58 % des cas. Parmi les rechutes, un nouveau traitement par
rituximab permettait une rémission dans 6/7 cas. Aucun élément
ne permettait de prédire la réponse.
Concernant la tolérance dans cette étude, 8/34 patients (24 %)
présentaient une infection sévère après la perfusion de rituximab,
dont 5 (15 %) dans la première année : pneumonie à pneumocoque
ou sans documentation bactériologique, septicémie à Stenotropho-
monas maltophilia, aspergillose et méningite sans documentation
microbiologique. Les patients sous immunoglobulines substitu-
tives semblaient présenter moins d’infections sévères (20 % contre
31 %, p = 0,68), sans différence significative. Deux patients décé-
daient pendant le suivi : le premier d’une aspergillose pulmonaire
après une polychimiothérapie pour un lymphome, et le second,
splénectomisé, d’une pneumonie à pneumocoque.
3.6. Immunosuppresseurs (azathioprine, méthotrexate,
mycophénolate mofétil, cyclophosphamide, vincristine,
ciclosporine)
Les données sur ces immunosuppresseurs dans le contexte du
DICV sont limitées. Ces traitements sont utilisés en deuxième, voire
troisième intention, souvent en association aux corticoïdes en cas
de rechute ou cortico-dépendance ou dans des cas multiréfrac-
taires.
Dans la cohorte de PTI de Michel et al., 5/21 patients béné-
ficiaient d’un immunosuppresseur [15] : 2 par azathioprine et
corticoïdes (1 échec et 1 RP), 1 par cyclophosphamide intravei-
neux puis azathioprine en relais (RP) et 2 par vincristine (1 échec
et 1 RP). Un patient présentait une bactériémie à Enterobacter sp.
sous azathioprine et un autre une neuropathie périphérique sous
vincristine.
Dans la cohorte d’AHAI de Sève et al., 5/18 patients bénéficiaient
d’un immunosuppresseur [16] : 3 par azathioprine (3 RC, mais tran-
sitoires), 1 par cyclophosphamide (RC), et 1 par ciclosporine (RC).
Concernant la tolérance, 3/5 patients (2 sous azathioprine et 1 sous
ciclosporine) présentaient des infections sévères (encéphalite, fon-
gémie à Candida, bactériémie à E. coli et pneumocystose), et le
cyclophosphamide étaient responsable d’une toxicité médullaire
imposant son arrêt.
Bucciol et al. rapportaient 2 cas pédiatriques avec CAI (1 PTI
et 1 syndrome d’Evans) et DICV compliqué d’une granulomatose
lymphomatoïde pulmonaire traitée par MMF [29], traitement de
deuxième ligne dans cette pathologie selon la British Lung Fonda-
tion/United Kingdom Primary Immunodeficiency Network en cas
d’échec de la corticothérapie ou de contre-indication [30]. Le trai-
tement était efficace à la fois sur la pathologie interstitielle et sur
les CAI. Aucun événement indésirable infectieux ou néoplasique
n’était rapporté après 6 et 8 ans de recul chez ces 2 patients, par
ailleurs substitués en immunoglobulines.
3.7. Agonistes du récepteur de la thrombopoïétine (ARTPO)
Une seule utilisation d’eltrombopag dans ce contexte est rap-
portée dans la littérature [31]. Les auteurs décrivaient le cas d’une
adulte ne répondant pas à l’association corticothérapie et IgIV
à dose immunomodulatrice. La patiente refusant le rituximab,
l’eltrombopag était instauré, permettant un sevrage progressif de
la corticothérapie. La patiente n’a présenté aucun effet indésirable,
notamment vasculaire ou hépatique, durant les 20 mois de suivi.
497
3.8. Autres traitements (danazol, dapsone, hydroxychloroquine)
Pour ces traitements, les données dans le cadre du DICV sont
anecdotiques et nous ne pouvons qu’évoquer les rares patients issus
des différentes cohortes. Dans le PTI, l’utilisation de danazol était
rapportée chez 3 patients, avec 2 RP transitoires [15] et une RP
soutenue [32]. Chez l’un d’eux, ce traitement fut interrompu en
raison d’une hépatite toxique. Dans l’AHAI, 2 patients de la cohorte
de Michel et al. bénéficiaient de danazol, ne permettant qu’une RP
transitoire chez le premier et compliqué d’une hépatite toxique
chez le second [15].
Une RP était rapportée sous dapsone chez 1 patient, finalement
suspendue en raison d’une hémolyse [15].
Aucune donnée n’est disponible sur l’hydroxychloroquine en
traitement des CAI au cours du DICV.
4. Discussion
Par leur effet immunosuppresseur, le rapport bénéfices-risques
des traitements utilisés dans les CAI peut être différent dans le
DICV. À notre connaissance, aucune étude n’a spécifiquement com-
paré l’efficacité et la tolérance de ces traitements entre patients
avec et sans DICV, et aucune étude prospective n’a comparé dif-
férentes stratégies thérapeutiques dans le contexte de DICV. Ceci
explique l’absence de hiérarchisation des traitements de deuxième
ligne dans les recommandations de l’ASH et de l’Haute Autorité de
santé (HAS), et l’absence de consensus entre les différentes recom-
mandations. Pour ces raisons, cette revue de la littérature permet
de mieux appréhender le rapport bénéfices-risques des traitements
des CAI dans le contexte du DICV et d’établir, au sein de chaque
ligne de traitement, une certaine hiérarchie basée sur les données
actuellement disponibles.
4.1. Prévention infectieuse : immunoglobulines substitutives
Plusieurs études semblent concordantes sur la réduction
du risque infectieux grâce aux immunoglobulines substitutives
lorsqu’un traitement à effet immunosuppresseur est introduit pour
une CAI au cours du DICV. Ainsi leur introduction semble justifiée
même en l’absence d’événement infectieux préalable. Leur effet
bénéfique sur l’évolution de la CAI reste cependant incertain.
Une récente étude rétrospective ne trouvait pas de différence
dans le risque de récurrence de PTI au cours du DICV entre les
formes intraveineuses et sous-cutanées [33].
4.2. Traitements de première ligne
Dans l’AHAI, l’efficacité des corticoïdes semble similaire à celle
observée hors DICV alors que l’efficacité des IgIV à forte dose est
trop faible pour les recommander en première intention, contrai-
rement aux recommandations de l’ASH. Leur utilisation n’est pas
recommandée en France, y compris en cas de DICV [12].
Dans le PTI, comme chez l’immunocompétent, seuls les patients
présentant un taux de plaquettes inférieur à 30 G/L ou avec un
risque hémorragique accru doivent être traités. Les corticoïdes
apparaissent très efficaces dans le PTI au cours du DICV pour per-
mettre une rémission (80 %, toutes prolongées, dans l’étude de
Wang, et 91 % dans l’étude de Michel dont 40 % de réponses pro-
longées) et le plus souvent efficaces en cas de rechute.
Le risque infectieux sous corticothérapie chez les patients
atteints de DICV semble acceptable puisque seules 2 infections
sévères sont décrites parmi les 34 patients sous corticoïdes forte
dose à la phase aiguë dans les études de Michel et al. (PTI) et Sève
498 V. Lacombe et al. / La Revue de médecine interne 40 (2019) 491–500
et al. (AHAI), soit 6 % d’infections sévères. En raison de cette sécurité
des corticoïdes, du coût et de la faible disponibilité des IgIV dont
l’efficacité n’est pas supérieure aux corticoïdes, l’utilisation des
IgIV à dose immunomodulatrice dans le PTI devrait répondre aux
mêmes indications que chez l’immunocompétent, à savoir en situa-
tion à fort risque hémorragique ou éventuellement en association
aux corticoïdes en cas de rechute précoce après une corticothérapie
seule.
Même si de nouveau autorisées aux États-Unis, les anti-D dans
le PTI du DICV ne nous semblent pas justifiées en première ligne
en raison du risque d’hémolyse, corrélé à la dose. Leur utilisation,
hors AMM, devrait se restreindre aux contre-indications des autres
traitements et sous étroite surveillance de l’hémogramme comme
le propose l’HAS.
4.3. Traitements de deuxième et troisième lignes
La splénectomie est efficace dans les CAI du DICV, avec 75 % de
répondeurs dans l’étude de Wong et al. Mais au prix d’un risque
infectieux important. Ces auteurs rapportaient 22 % d’infections
sévères dont 4 décès suite à une infection opportuniste sur les
40 patients, contre 5 % d’infections sévères habituellement décrits
dans les PTI splénectomisés sans DICV [34,35]. L’efficacité de
l’antibioprophylaxie est possiblement moins bonne au cours du
DICV (5 infections à germes encapsulés sur 12 patients malgré
l’antibioprophylaxie dans l’étude de Sève), mais une prolongation
au-delà des durées recommandés (2 ans chez l’adulte, 5 ans chez
l’enfant) est discutable chez ces patients à risque.
En 2016, le rituximab a obtenu une recommandation temporaire
d’utilisation (RTU) chez les patients adultes et enfants atteints de
PTI sévère et réfractaire [12], et dans l’AHAI en deuxième ligne,
avant la splénectomie [13]. Cependant, du fait de la déplétion
lymphocytaire B, il peut être responsable d’une baisse des gam-
maglobulines, entraînant certaines réticences chez des patients
présentant un déficit immunitaire humoral. Dans l’étude de Gobert,
le rituximab est particulièrement efficace (87 % de RC ou RP toutes
CAI confondues, 58 % de réponse soutenue plus de 12 mois), autant
pour le PTI que l’AHAI. Le taux de nouvelle réponse en cas de
rechutes semble intéressant (86 %). Le rituximab entraîne cepen-
dant un risque infectieux plus important dans le DICV que chez
l’immunocompétent avec 23 % d’infections sévères dans la série de
Gobert (DICV) contre 3 % dans une cohorte prospective axée sur
l’efficacité et la tolérance du rituximab dans le PTI sans DICV [36]. Il
existe également un risque de non-reconstitution lymphocytaire B
à long terme, possiblement plus important chez les patients ayant
un DICV. Son rapport bénéfices-risques reste cependant favorable,
surtout en association aux immunoglobulines substitutives pour
limiter le risque infectieux, permettant de le proposer en cas de CAI
chronique ou de rechute après échec d’un traitement de première
intention.
Aucune étude n’a comparé le rituximab et la splénectomie en
2e intention en traitement des CAI dans le DICV. Wong et al. rap-
portaient 75 % d’efficacité de la splénectomie dans les CAI contre
87 % pour le rituximab dans l’étude de Gobert et al., alors que les
critères d’efficacité étaient plus stricts dans cette dernière. Concer-
nant la tolérance, la splénectomie est responsable de 10 % de décès
par infections opportunistes dans l’étude de Wong contre 6 % sous
rituximab dans l’étude de Gobert. De plus la splénectomie a le
désavantage d’être irréversible, associée à un sur-risque infectieux
persistant et à des complications peropératoires (risque hémor-
ragique chez les patients thrombopéniques), postopératoires et
thrombotiques. Par ailleurs, en cas de rechute après rituximab,
le traitement peut être renouvelé avec un taux de réponse
satisfaisant, alors qu’en cas d’inefficacité de la splénectomie (58 %
selon l’étude de Wong), le risque infectieux du nouveau traitement
sera cumulatif. Même en l’absence d’étude comparant directement
ces deux stratégies, le rituximab semble préférable à la splénecto-
mie dans le cadre du DICV.
Les autres immunosuppresseurs sont associés à un risque
infectieux important. Leurs efficacités semblent inférieures à la
splénectomie et au rituximab dans le PTI et la réponse dans l’AHAI
est quasi-constamment transitoire. Leur utilisation est réservée
en 3e intention, dans un contexte de cortico-épargne, de contre-
indication aux autres thérapeutiques ou lorsqu’il existe une autre
indication à leur introduction.
Même si le danazol et la dapsone ne semblent pas moins effi-
caces dans le DICV, les rares données montrent un risque non
négligeable respectivement d’hépatite et d’hémolyse, imposant
une surveillance biologique. L’absence de majoration du risque
infectieux ne suffit donc pas à les privilégier.
Ne majorant pas le risque infectieux, les ARTPO pourraient avoir
une place intéressante dans le traitement du PTI au cours du DICV,
mais peu de données sont disponibles. Leur utilisation en pédiatrie
est limitée par la suspicion de myélofibrose secondaire iatrogène
[37]. L’acquisition de données d’efficacité et de tolérance à long
terme permettra de préciser leur place dans l’arsenal thérapeu-
tique.
Enfin, nous mentionnerons simplement la transplantation de
cellules souches, exceptionnellement proposée en cas de DICV avec
complications sévères, qui s’est avérée efficace dans des cas de
CAI avec DICV, avec toutefois une mortalité importante liée à la
procédure [38].
4.4. Limites
Notre revue ne repose que sur des cohortes rétrospectives ou
des cas rapportés dont le niveau de preuve est faible. Nous n’avons
pu utiliser les données de cohortes prospectives de patients présen-
tant un DICV, car les traitements n’y étaient pas détaillés. Plusieurs
cohortes rétrospectives citées reposent sur des appels à obser-
vations avec un risque de biais déclaratif. Nous n’excluons pas
que quelques patients aient pu être rapportés plusieurs fois parmi
les 157 cas décrits dans cette revue, notamment dans les séries
françaises.
L’hypogammaglobulinémie, comme définie dans le DICV, n’en
est pas spécifique et nous ne pouvons exclure qu’existent au sein
de notre revue des patients avec des déficits monogéniques, LRBA
ou CTLA-4 par exemple, dont la sanction thérapeutique est spéci-
fique [39]. Les cas des mutations CTLA-4 et LRBA constituaient, à
notre sens, un cadre très particulier et bénéficient d’une littérature
dédiée, raison pour laquelle ces notions ne sont pas abordées.
Enfin, nous rappelons l’importance dans l’interprétation de
l’efficacité des traitements de première ligne que l’évolution du PTI
peut être spontanément favorable, même si cela concerne plus les
formes primaires que secondaires, dans lesquelles le PTI est plus
souvent chronique [40].
5. Conclusion
Le niveau de preuve des études portant sur les traitements
de l’AHAI et/ou du PTI dans le DICV est faible. Aucune étude ne
comparant directement les bénéfices et risques des traitements,
il n’apparaît pas légitime d’établir un algorithme précis, mais
plusieurs éléments sont à souligner. En première intention, les cor-
ticoïdes gardent toute leur place dans le PTI aigu et l’AHAI des
DICV au vu des données d’efficacité et de tolérance. Les IgIV à dose
 V. Lacombe et al. / La Revue de médecine interne 40 (2019) 491–500
immunomodulatrice constituent une alternative en première ligne
dans le PTI, à réserver aux cas de corticorésistance ou de risque
hémorragique, mais ne sont pas suffisamment efficaces dans
l’AHAI. En seconde ligne, le rituximab semble plus efficace et mieux
toléré sur le plan infectieux que la splénectomie, acte irréver-
sible de surcroît. La splénectomie semble donc à réserver en 3e
intention, sous réserve de l’absence d’étude comparant ces deux
stratégies thérapeutiques. Les immunosuppresseurs, peu efficaces
et majorant fortement le risque infectieux, ne devraient être réser-
vés qu’aux situations de corticodépendance, en cas d’échec du
rituximab et/ou de la splénectomie et sous surveillance rapprochée.
Les anti-D présentent un rapport bénéfices-risques défavorable et
doivent être discutées en 4e intention dans le PTI. La place des
ARTPO reste à définir, mais constitue une piste intéressante, ne
majorant pas le risque infectieux. Enfin, en prévention du risque
infectieux en cas de traitement prolongé d’une CAI, il semble
essentiel de maintenir ou d’introduire systématiquement une sub-
stitution en immunoglobulines, y compris en l’absence d’infection
préalable.
Financement
Aucun.
Contribution des auteurs
V. Lacombe : conception de l’étude, collecte et analyse des don-
nées, élaboration de la méthodologie, représentation des travaux,
rédaction du manuscrit initial et des révisions du manuscrit.
P. Lozac’h : collecte et analyse des données, représentation des
travaux, rédaction du manuscrit initial et des révisions du manus-
crit.
C. Orvain : collecte et analyse des données, rédaction du manus-
crit initial et des révisions du manuscrit.
C. Lavigne : analyse des données, suivi du projet, validation,
rédaction du manuscrit initial et des révisions du manuscrit.
C. Miot : collecte et analyse des données, rédaction du manuscrit
initial et des révisions du manuscrit.
I. Pellier : analyse des données, suivi du projet, validation, rédac-
tion du manuscrit initial et des révisions du manuscrit.
G. Urbanski : conception de l’étude, collecte et analyse des don-
nées, élaboration de la méthodologie, suivi du projet, validation,
représentation des travaux, rédaction du manuscrit initial et des
révisions du manuscrit.
Tous les auteurs se portent garants de l’exactitude et de
l’intégrité de toute ou partie du manuscrit et ont approuvé la ver-
sion finale.
Déclaration de liens d’intérêts
Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts.
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