THESE DE DOCTORAT DE

L'UNIVERSITE DE BRETAGNE OCCIDENTALE

COMUE UNIVERSITE BRETAGNE LOIRE

ECOLE DOCTORALE N° 605

Biologie Santé
Spécialité : Physiologie, Physiopathologie, Biologie Systémique Médicale

Par
Cédric GANGLOFF

Physiopathologie de la coagulopathie aigüe traumatique

Thèse présentée et soutenue à Brest, le 10 janvier 2019

Unité de recherche : Laboratoire ORPHY – EA 4324

Rapporteurs avant soutenance : Composition du Jury :

Pierre BOUZAT PU-PH, CHU Grenoble Pierre BOUZAT PU-PH, CHU Grenoble, Président
du Jury
Yonathan FREUND PU-PH, APHP
Yonathan FREUND PU-PH, APHP

Jeannot SCHMIDT PU-PH, CHU Clermont-Ferrand

Michael THÉRON MCF, UBO

Karine PICHAVANT-RAFINI MCF, UBO, Directeur de thèse

Yves OZIER PU-PH, CHU Brest,

Co-Directeur de thèse

Invité(s)
Ollivier GRIMAULT PH, CHU Brest

Louis SOULAT Pr attaché, CHU Rennes

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Aux Professeurs Pierre Bouzat et Yonathan Freund, pour m’avoir fait l’honneur de bien vouloir
juger ce travail. Vos publications ont éclairé ma pratique.

Au Pr Christine Moisan qui m’a accueilli dans son laboratoire durant ces trois années de thèse.

Au Dr Karine Pichavant-Rafini
qui m’a fait découvrir la recherche en physiologie. Sa rigueur

et sa patience m’ont permis de mener à bien ce projet et constitueront pour moi des valeurs de
référence pour ceux à venir.

Au Dr Michael Théron
pour m’avoir initié à la recherche en physiologie et m’avoir guidé avec

intelligence tout au long de la réalisation de cette thèse. Merci pour ces échanges passionnants
sur la physiologie et les statistiques.

Au Pr Yves Ozierpour sa bienveillance tout au long de ce long processus et son expertise

inestimable sur la coagulopathie traumatique.

Au Dr Ollivier Grimault, pour avoir partagé avec moi son esprit d’innovation et m’avoir
accompagné au quotidien tout au long de cette thèse.

Au Pr Louis Soulat, pour m’avoir accordé en tant que chef de service un soutien indispensable
a la rédaction de cette thèse.

A Hubert Galinat et Fanny Mingant pour leur inestimable expertise et nos échanges
passionnants sur l’hémostase.

Au Pr Ecoffey, pour m’avoir accordé sa confiance et son soutien.

A tous ceux du laboratoire ORPHY, qui m’ont accueilli avec gentillesse et m’ont appris la
physiologie : Anthony Guernec, Aline Amerand, Christelle Goanvec, Francois Guerrero,
Patrick Calves, Nathalie Guegueniat, Manon Inizan, Jocelyne Peron, Romain Didier.

A ceux qui m’ont appris à aimer la traumatologie : Fabrice Alcouffe, Antoine Pierantoni,
Sophie Ducuing, Lionel Bertrand, Pierre Mardegan, Stephane Koita, Denis Arcuset, Gerald
Ramboz, Pascal Barbazanges, Fréderic Bruel, Jean Francois Cibien, Dominique Coppin,
Michel Plique, Marc Bersou, Stéphanie Sery, Bénédicte Barrau et tous les autres.

A mes collègues hospitaliers Rennais, qui ont continué les soins durant la rédaction de cette
thèse.

A Oscar et Luc, chercheurs en devenir.

A Sonia pour tout le reste et bien plus encore : les mots me manquent.)

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également réprimée en contexte infectieux en raison d’une répression conjointe de
thrombomoduline et de l’EPCR, expliquant une diminution d’activité de la fibrinolyse (42). En
effet, l’expression de thrombomoduline est réprimée par les cytokines de l’inflammation MRJ
αd)<\@!PV)(&)<\@!PY)iZVjW)I()4<;6d)<")6>7&=b6()8\"7&'&=%$5#'7()(6&)8'5'7;9()(7)D$7&(N&()6(4&'?;()
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Titre : Physiopathologie de la coagulopathie aigüe traumatique
Mots clés : traumatisme, choc, coagulation
Résumé : Une coagulopathie aigüe traumatique est
constatée chez environ un tiers des patients
traumatisés sévères. Ce trouble précoce, endogène
et spécifique nécessite l’association d’importantes
lésions tissulaires et d’une hémorragie. La phase
initiale est caractérisée par l’expression d’un
phénotype hémorragique responsable d’une
mortalité précoce, la phase tardive par l’expression
d’un profil pro-thrombotique responsable d’une
mortalité retardée. La physiopathologie de ce
phénomène est encore mal comprise. Celle-ci
pourrait impliquer une dysrégulation de la voie de la
protéine C, une CIVD fibrinolytique, une diminution
des stocks en fibrinogène, une altération de la
fonction plaquettaire et une agression endothéliale.
Plusieurs auteurs ont relevé l’absence de modèle
animal pertinent pour vérifier ces hypothèses.
Les objectifs de ce travail de thèse ont été la mise au
point d’un modèle animal de coagulopathie aigüe
traumatique et l’étude de sa physiopathologie.
Title : Acute traumatic coagulopathy
Keywords : trauma, shock, coagulopathy
Abstract : An acute traumatic coagulopathy is
observed in about one-third of severely traumatized
patients. This early, endogenous and specific
disorder occurs when tissue damages are combined
with hemorrhage. The early phase of this condition is
characterized by the expression of a bleeding
phenotype and a lengthening in prothrombin time.
The late phase is characterized by a pro-thrombotic
profile leading to multiple organ failure. The
physiopathology of this phenomenon is still poorly
understood. This could involve a dysregulation of the
protein C pathway, fibrinolytic DIC, a decrease in
fibrinogen, impairment in platelet function and
endothelial damages. Various authors have
emphasized the lack of relevant animal model to
study this phenomenon.
Une première étude a été réalisée, permettant la
mise au point d’un modèle murin de coagulopathie
traumatique. Celle-ci a mis en évidence un trouble
de la coagulation précoce, endogène et spécifique
associé à l’expression d’un phénotype
hémorragique et répondant à tous les critères
clinico-biologiques d’une coagulopathie aigue
traumatique. Une deuxième étude basée sur ce
modèle a été réalisée afin de mettre en évidence
les mécanismes généraux intervenant dans la
physiopathologie de la coagulopathie aigüe
traumatique. Le rôle protecteur du fibrinogène à été
confirmé dans cette étude. Le profil clinico-
biologique observé associait une génération de
thrombine normale, une discrète thrombopénie et
un phénotype hémorragique. Celui-ci infirmait
l’hypothèse d’une CIVD mais était compatible avec
celle d’une fibrinolyse médiée par une production
accrue de protéine C activée.
The objective of this work was to develop an animal
model of acute traumatic coagulopathy to study its
pathophysiology. A first study was performed and
led to the development of a murine model of
traumatic coagulopathy. This study revealed a
hemostasis disorder that meets all the criteria of
acute traumatic coagulopathy. Then, a second
study based on this model was performed to
observe general hemostasis disorders occurring in
the context of traumaassociated hemorrhage. This
study confirmed the protective role of fibrinogen
against ATC. The clinicalbiological profile observed
in the case of ATC combining normal thrombin
generation, subtle thrombocytopenia and
hemorrhagic phenotype observed in the case of
ATC invalidated the hypothesis of DIC but was
compatible with fibrinolysis mediated by an increase
in activated protein C.