Bonnes Pratiques MP

BULLETIN
Officiel
No2007/8
Sant Protection sociale Solidarits
Sommaire gnral
Textes publis au Bulletin officiel Sant, protection sociale, solidarits
Sommaire thmatique .................................................................................
Sommaire chronologique.......................................................................... 11 Textes

......................................................................................................................
Administration....................................................................................... Sant ............................................................................................................ Solidarits ................................................................................................. Protection sociale .................................................................................
19 19 163 223 311
Avis de concours ................................................................................... 403 Avis de vacance de postes ................................................................ 407 Liste signaltique des textes parus au Journal officiel
Liste ............................................................................................................................. 413
Directeur de la publication : Etienne Marie Rdactrice en chef : Catherine Baude Ralisation : Bureau de la politique documentaire et des systmes dinformation documentaires, 14, avenue Duquesne, 75350 Paris 07 SP. Tl. : 01-40-56-45-44.
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ANNEXE
LIBELL DU PARAMTRE CODE SISE-EAUX UNIT
Dose totale indicative Activit alpha globale Activit bta globale Activit bta globale rsiduelle
DTI RALPHA2 RBETA2 RBETA2R
mSv/an Bq/L Bq/L Bq/L

BONNES PRATIQUES DE FABRICATION EXIGENCES FONDAMENTALES POUR LES SUBSTANCES ACTIVES UTILISES COMME MATIRES PREMIRES DANS LES MDICAMENTS
1. Introduction 1.1. Objectif 1.2. Champ dapplication 2. Management de la qualit 2.1. Principes 2.2. Responsabilits de lunit qualit 2.3. Responsabilits des activits de production 2.4. Audits internes (auto-inspections) 2.5. Revue de qualit produit 3. Personnel 3.1. Qualification du personnel 3.2. Hygine du personnel 3.3. Consultants 4. Btiments et installations 4.1. Conception et construction 4.2. Utilits 4.3. Eau 4.4. Confinement 4.5. Eclairage 4.6. Eaux uses et rejets 4.7. Hygine et entretien 5. Equipements de fabrication 5.1. Conception et construction 5.2. Maintenance et nettoyage des quipements 5.3. Etalonnage 5.4. Systmes informatiss 6. Documentation et enregistrements 6.1. Systme documentaire et spcifications 6.2. Enregistrement des nettoyages et de lutilisation des quipements 6.3. Enregistrements sur les matires premires, les intermdiaires, les substances actives, les articles de conditionnement et dtiquetage 6.4. Instructions du dossier matre de production (dossiers matre de production et de contrle) 6.5. Dossiers de production de lot (dossiers de production et de contrle de lots) 6.6. Enregistrements des contrles de laboratoire 6.7. Revue des dossiers de production de lot 7. Gestion des matires 7.1. Matrise globale 7.2. Rception et quarantaine 7.3. Echantillonnage et contrle des matires entrant en production 7.4. Stockage 7.5. Rvaluation 8. Production et contrles en cours de procd 8.1. Oprations de production 8.2. Dures limites 8.3. Echantillonnage et contrles en cours de procd 8.4. Mlange de lots dintermdiaires ou de substances actives 8.5. Matrise de la contamination 9. Conditionnement et tiquetage didentification des substances actives et des intermdiaires 9.1. Gnralits 9.2. Articles de conditionnement 9.3. Emission et contrle des tiquettes 9.4. Oprations de conditionnement et dtiquetage 10. Stockage et distribution 10.1. Procdures dentreposage 10.2. Procdures de distribution
Pharmacie
Dcision du 6 juillet 2007 relative aux bonnes pratiques de fabrication des substances actives
NOR : SJSM0721818S
Le directeur gnral de lAgence franaise de scurit sanitaire des produits de sant, Vu les directives 2001/82/CE et 2001/83/CE du Parlement et du Conseil du 6 novembre 2001 instituant un code communautaire relatif aux mdicaments vtrinaires et un code communautaire relatif aux mdicaments usage humain, modifies respectivement par les directives 2004/28/CE et 2004/27/CE du Parlement et du Conseil du 31 mars 2004, ensemble le guide des bonnes pratiques de fabrication publi par la Commission europenne ; Vu le code de la sant publique, et notamment larticle L. 5138-3 ; Vu la dcision du 11 dcembre 2006 relative aux bonnes pratiques de fabrication ; Vu lavis de lAgence franaise de scurit sanitaire des aliments en date du 3 juillet 2007 ; Considrant quil y a lieu de transposer en droit franais les dispositions de la partie II du guide europen des bonnes pratiques de fabrication, prise pour lapplication des directives susvises, qui tablit les principes et lignes directrices des bonnes pratiques de fabrication applicables aux substances actives utilises dans la fabrication des mdicaments ; que dans lattente de la transposition des modifications en cours des dispositions spcifiques relatives aux substances actives figurant actuellement dans la partie I et les annexes du guide europen des bonnes pratiques de fabrication relatives aux mdicaments, il y a lieu de permettre aux tablissements fabriquant des substances actives, titre transitoire, de se conformer soit aux bonnes pratiques de fabrication relatives aux mdicaments, soit aux bonnes pratiques de fabrication relatives aux substances actives et aux dispositions des lignes directrices particulires appropries des bonnes pratiques de fabrication relatives aux mdicaments, Dcide : Art. 1er. Les bonnes pratiques mentionnes larticle L. 5138-3 du code de la sant publique, applicables la fabrication des substances actives entrant dans la composition de mdicaments, sont dcrites en annexe la prsente dcision (1). A titre transitoire, jusqu la modification des dispositions relatives aux substances actives prvues dans les bonnes pratiques de fabrication des mdicaments mentionnes dans la dcision susvise du 11 dcembre 2006, qui interviendra par voie de consquence la suite de la modification de la partie I du guide europen des bonnes pratiques de fabrication publie par la Commission europenne prise en application des directives 2001/82/CE et 2001/83/CE susvises, les fabricants de substances actives peuvent se conformer soit aux bonnes pratiques de fabrication relatives aux mdicaments, soit aux bonnes pratiques de fabrication relatives aux substances actives et aux dispositions des lignes directrices particulires appropries des bonnes pratiques de fabrication relatives aux mdicaments. Art. 2. Le directeur de linspection et des tablissements est charg de lexcution de la prsente dcision, qui sera publie au Journal officiel de la Rpublique franaise. Fait Paris, le 6 juillet 2007. Le directeur gnral, J. MARIMBERT
(1) Cette dcision paratra accompagne de son annexe au Bulletin officiel du ministre de la sant, de la jeunesse et des sports no 2007/8 du mois daot 2007.
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11. Contrles en laboratoire 11.1. Gnralits sur les contrles 11.2. Contrles des intermdiaires et des substances actives 11.3. Validation des mthodes analytiques voir chapitre 12 11.4. Certificats danalyse 11.5. Surveillance de la stabilit des substances actives 11.6. Dates de premption et de recontrle 11.7. Echantillothque 12. Validation 12.1. Politique de validation 12.2. Documentation de la validation 12.3. Qualification 12.4. Approches de la validation des procds 12.5. Programme de validation des procds 12.6. Revue priodique des systmes valids 12.7. Validation des nettoyages 12.8. Validation des mthodes analytiques 13. Matrise des modifications 14. Refus et rutilisation des matires 14.1. Refus 14.2. Retraitement standard 14.3. Retraitement spcifique 14.4. Rcupration des matires et des solvants 14.5. Retours 15. Rclamations et rappels 16. Fabricants sous contrat (incluant les laboratoires) 17. Agents, courtiers, ngociants, distributeurs, reconditionneurs, et retiqueteurs 17.1. Domaine dapplication 17.2. Traabilit des substances actives et des intermdiaires distribus 17.3. Management de la qualit 17.4. Reconditionnement, rtiquetage et dtention des substances actives et des intermdiaires 17.5. Stabilit 17.6. Transmission de linformation 17.7. Traitement des rclamations et des rappels 17.8. Traitement des retours 18. Dispositions spcifiques pour les substances actives fabriques par culture cellulaire/fermentation 18.1. Gnralits 18.2. Maintenance de la banque de cellules et conservation des enregistrements 18.3. Culture cellulaire/fermentation 18.4. Rcolte, isolement et purification 18.5. Etapes dlimination/dinactivation virale 19. Substances actives utilises en essais cliniques 19.1. Gnralits 19.2. Qualit 19.3. Equipements et installations 19.4. Contrle des matires premires 19.5. Production 19.6. Validation 19.7. Modifications 19.8. Contrle en laboratoire 19.9. Documentation 20. Glossaire 1. Introduction Ces bonnes pratiques sont issues de la partie II du guide europen des bonnes pratiques de fabrication des mdicaments usage humain et vtrinaire, elle-mme issue du guide ICH Q7a labor par la Confrence internationale dharmonisation (ICH). 1.1. Objectif Ces bonnes pratiques sont destines fournir un guide de bonnes pratiques de fabrication (BPF) pour la fabrication des substances actives sous un systme appropri de management de la qualit. Elles sont galement destines fournir une aide pour sassurer que les substances actives sont conformes aux exigences de qualit et de puret quelles prtendent ou sont censes avoir.
Dans ces bonnes pratiques, la fabrication inclut toutes les oprations de rception des matires, de production, de conditionnement, de reconditionnement, dtiquetage, de rtiquetage, de contrle de la qualit, de libration, de stockage et de distribution des substances actives ainsi que les contrles associs. Le terme doit indique les recommandations qui sont supposes tre suivies, moins de dmontrer quelles ne sont pas applicables, quelles sont compltes par les lignes directrices particulires des BPF, ou quelles sont remplaces par dautres mesures apportant un niveau dassurance qualit au moins quivalent. Ces bonnes pratiques ne couvrent ni les aspects relatifs la scurit du personnel engag en fabrication, ni ceux relatifs la protection de lenvironnement. Le respect de ces lgislations relve de la responsabilit du fabricant. Ces bonnes pratiques ne sont pas destines dfinir des exigences pour un enregistrement ni modifier celles de la pharmacope. Elles naffectent pas les prrogatives de lautorit comptente tablir des exigences spcifiques pour un enregistrement concernant les substances actives, dans le cadre des autorisations de fabrication et de mise sur le march de mdicaments. Tous les engagements pris dans les dossiers denregistrement doivent tre respects.
1.2. Champ dapplication Ces bonnes pratiques sappliquent la fabrication des substances actives entrant dans la composition des mdicaments usage humain et usage vtrinaire. Elles sappliquent la fabrication des substances actives striles seulement jusqu ltape prcdant la strilisation. La strilisation et les procds aseptiques sur les substances actives striles ne sont pas couverts. Ils doivent tre raliss conformment aux principes des bonnes pratiques tels que dcrits dans la directive 2003/94/CE et dtailles dans la partie I du guide europen des bonnes pratiques de fabrication des mdicaments usage humain et usage vtrinaire et son annexe I. Dans le cas des ectoparasiticides vtrinaires, dautres standards que ceux de ces bonnes pratiques assurant que la matire est de qualit approprie, peuvent tre utiliss. Ces bonnes pratiques excluent le sang total et le plasma car la directive 2002/98/CE et les exigences techniques explicitant cette directive fixent les exigences dtailles pour la collecte et le contrle du sang. Cependant, elles incluent les substances actives qui sont produites en utilisant le sang ou le plasma comme matires premires. Enfin, ces bonnes pratiques ne sappliquent pas aux mdicaments en vrac. Elles sappliquent toutes les autres matires premires actives soumises toutes les drogations dcrites dans les annexes du guide des BPF, en particulier les annexes II et VII dans lesquelles peuvent figurer des indications supplmentaires pour certains types de substances actives. Le chapitre 19 de ces bonnes pratiques fournit un guide qui sapplique seulement la fabrication des substances actives utilises pour la production de mdicaments pour essais cliniques, en notant cependant que son application dans ce cas, bien que recommande, nest pas exige. Une matire premire de dpart dune substance active est une matire premire, un intermdiaire ou une substance active qui est utilise pour la production dune substance active et qui est incorpore comme fragment structural significatif de cette substance active. Une matire premire de dpart dune substance active peut tre un produit du commerce, une matire achete chez un ou plusieurs fournisseurs sous contrat ou accord commercial, ou produite en interne. Normalement, les matires premires de dpart dune substance active ont une structure et des proprits chimiques dfinies. Le fabricant doit prciser lissue dune tude documente le point partir duquel la production de la substance active dbute. Pour les procds de synthse, il est dfini comme le point partir duquel les matires premires de dpart de la substance active sont introduites dans le procd. Pour les autres procds (par exemple, pour la fermentation, lextraction, la purification, etc.), cette tude doit tre conduite au cas par cas. Le tableau 1 ci-aprs fournit un guide pour dterminer le point partir duquel une matire premire de dpart est normalement introduite dans le procd. A partir de ce point, les BPF appropries telles que dfinies dans ces bonnes pratiques doivent tre appliques aux tapes de fabrication de lintermdiaire et/ou de la substance active. Cela inclut la validation des tapes critiques du procd dfinies comme ayant un
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impact sur la qualit de la substance active. Cependant, le fait quun fabricant choisisse de valider une tape du procd ne dfinit pas ncessairement cette tape comme tant critique. Les bonnes pratiques doivent en principe tre appliques aux tapes grises dans le tableau 1. Cela nimplique pas ncessairement que toutes les tapes indiques soient mises en uvre. La rigueur dapplication des BPF pour la fabrication dune substance active doit saccrotre en principe au cours du procd des premires tapes aux dernires tapes, la purification et le conditionnement. Les traitements physiques des substances actives tels que la granulation, lenrobage ou lajustement de la granulomtrie (par exemple, le
broyage, la micronisation) doivent tre raliss en suivant au moins les standards de ces bonnes pratiques. Ces bonnes pratiques ne sappliquent pas aux tapes prcdant la premire introduction des matires dfinies comme matires premires de dpart de la substance active. Dans la suite de ces bonnes pratiques, le terme substance active est utilis de manire rpte et doit tre considr comme interchangeable avec le terme principe actif pharmaceutique . Le glossaire du chapitre 20 ne doit tre appliqu que dans le contexte des bonnes pratiques relatives la fabrication des substances actives.
Application de ces bonnes pratiques la fabrication des substances actives
TYPE de fabrication
APPLICATION DE CES BONNES PRATIQUES AUX TAPES (indiques dans les cases grises) utilises dans ce type de fabrication
Fabrication chimique
Production de la matire premire de dpart de la substance active
Introduction de la matire premire de dpart de la substance active dans le procd
Production de (des) lintermdiaire(s)
Isolement et purification
Traitements physiques et conditionnement
Les substances actives issues de sources animales
Collecte dorganes, de liquides ou de tissus
Dcoupe, mlange et/ou traitement prliminaire
Les substances actives extraites de sources vgtales
Collecte des vgtaux
Dcoupe et extraction(s) initiales
Extraits de plantes utiliss comme substance active
Collecte des plantes
Dcoupe et extraction(s) initiales
Extraction supplmentaire
Les substances actives composes de plantes broyes ou pulvrises
Collecte des plantes et/ou culture et rcolte
Dcoupe/broyage
Biotechnologie : fermentation/culture cellulaire
Constitution dune banque de cellules souches et dune banque de cellules de travail
Entretien de la banque de cellules de travail
Culture cellulaire et/ou fermentation
Fermentation classique pour la production dune substance active
Constitution dune banque de cellules
Entretien de la banque de cellules
Introduction des cellules pour la fermentation
EXIGENCES CROISSANTES DES BPF
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2. Management de la qualit 2.1. Principes 2.10. La qualit doit tre de la responsabilit de toutes les personnes impliques dans la fabrication. 2.11. Chaque fabricant doit tablir, documenter et mettre en uvre un systme efficace de gestion de la qualit qui implique la participation active de la direction et du personnel de fabrication concern. 2.12. Le systme de gestion de la qualit doit couvrir la structure organisationnelle, les procdures, les procds et les ressources, ainsi que les activits ncessaires pour garantir la conformit de la substance active aux spcifications attendues de qualit et de puret. Toutes les activits relatives la qualit doivent tre dfinies et documentes. 2.13. Il doit exister une unit (ou des units) qualit indpendante de la production responsable la fois de lassurance de la qualit et du contrle de la qualit. Cela peut tre sous la forme dunits dassurance de la qualit et de contrle de la qualit spares, ou dune seule personne ou dun groupe de personnes, en fonction de la taille et de la structure de lorganisation. 2.14. Les personnes autorises librer les intermdiaires et les substances actives doivent tre spcifies. 2.15. Toutes les activits relatives la qualit doivent tre enregistres au moment o elles sont ralises. 2.16. Tout cart aux procdures tablies doit tre document et expliqu. Les carts critiques doivent faire lobjet dune enqute qui doit tre documente de mme que ses conclusions. 2.17. Aucune matire ne doit tre libre ou utilise avant son valuation complte et satisfaisante par lunit qualit, moins que des systmes appropris ne soient en place pour autoriser une telle utilisation (par exemple, libration sous quarantaine telle que dcrite au point 10.20, ou utilisation de matires premires ou dintermdiaires dans lattente de leur complte valuation). 2.18. Des procdures doivent exister afin de notifier en temps utile aux responsables du management, les inspections rglementaires, les manquements graves au respect des BPF, les dfauts du produit et les actions sy rattachant (par exemple, les rclamations relatives la qualit, les rappels, les mesures rglementaires, etc.). 2.2. Responsabilits de lunit qualit 2.20. Lunit qualit doit tre implique dans tous les sujets en rapport avec la qualit. 2.21. Lunit qualit doit revoir et approuver tous les documents appropris en rapport avec la qualit. 2.22. Les principales responsabilits de lunit qualit indpendante ne doivent pas tre dlgues. Ces responsabilits doivent tre dfinies par crit et doivent inclure, notamment : 1. La libration ou le refus de toutes les substances actives. La libration ou le refus de tous les intermdiaires pour une utilisation hors du contrle du fabricant ; 2. La mise en place dun systme de libration ou de refus des matires premires, des intermdiaires, des articles de conditionnement et dtiquetage ; 3. La revue des dossiers de production de lot et des enregistrements du laboratoire de contrle pour les tapes critiques du procd, avant la libration des lots pour distribution ; 4. La vrification que les carts critiques font lobjet dune enqute et sont solutionns ; 5. Lapprobation de toutes les spcifications et des instructions de production dans le dossier matre ; 6. Lapprobation de toutes les procdures qui ont un impact sur la qualit des intermdiaires ou des substances actives ; 7. La vrification que les audits internes (auto-inspections) sont bien raliss ; 8. Lapprobation des contrats de fabrication en sous-traitance des intermdiaires et des substances actives ; 9. Lapprobation des modifications qui ont un impact potentiel sur la qualit des intermdiaires ou des substances actives ; 10. La revue et lapprobation des protocoles et des rapports de validation ; 11. La vrification que les rclamations en rapport avec la qualit font lobjet dune enqute et sont solutionnes ; 12. La vrification que des systmes efficaces sont utiliss pour la maintenance et ltalonnage des quipements critiques ; 13. La vrification que les matires sont contrles de manire approprie et que les rsultats sont enregistrs ; 14. La vrification que des donnes de stabilit permettent de justifier les dates de recontrle ou de premption et les conditions particulires de stockage des substances actives et/ou des intermdiaires si ncessaire ;
15. La ralisation de revues de qualit par produit (telles que dfinies au point 2.5). 2.3. Responsabilits des activits de production Les responsabilits pour les activits de production doivent tre dfinies par crit et doivent inclure, notamment : 1. La prparation, la revue, lapprobation et la distribution des instructions pour la production des intermdiaires ou des substances actives conformment des procdures crites ; 2. La production des substances actives et le cas chant, des intermdiaires conformment des instructions pralablement approuves ; 3. La revue de tous les dossiers de production de lot et la vrification quils sont complets et signs ; 4. La vrification que tous les carts sont enregistrs et valus, que les carts critiques font lobjet dune enqute dont les conclusions sont enregistres ; 5. La vrification que les locaux sont propres et le cas chant, dsinfects ; 6. La vrification que les talonnages ncessaires sont raliss et les enregistrements correspondants conservs ; 7. La vrification que les locaux et les quipements sont entretenus et les enregistrements correspondants conservs ; 8. La vrification que les protocoles et les rapports de validation sont revus et approuvs ; 9. Lvaluation des propositions de modification relatives aux produits, aux procds et aux quipements ; 10. La vrification que les locaux et les quipements nouveaux, et le cas chant modifis, sont qualifis. 2.4. Audits internes (auto-inspections) 2.40. Afin de vrifier la conformit des substances actives aux principes de BPF, des audits internes rguliers doivent tre raliss conformment un planning approuv. 2.41. Les rsultats des audits et les actions correctives doivent tre documents et ports lattention des responsables du management de la socit. Les actions correctives approuves doivent tre menes terme de faon opportune et efficace. 2.5. Revue de qualit produit 2.50. Des revues de qualit des substances actives doivent tre conduites rgulirement avec lobjectif de vrifier la rgularit du procd. De telles revues doivent normalement tre conduites et documentes une fois par an et inclure au minimum : une revue des contrles en cours de procd critiques et une revue des rsultats des contrles critiques sur les substances actives ; une revue de tous les lots non conformes aux spcifications tablies ; une revue de tous les carts et non-conformits critiques avec les enqutes sy rapportant ; une revue de toutes les modifications mises en uvre pour les procds et les mthodes analytiques ; une revue des rsultats des tudes de stabilit ; une revue de tous les retours, de toutes les rclamations et de tous les rappels relatifs des problmes de qualit ; une revue de lefficacit des actions correctives. 2.51. Les rsultats de cette revue doivent tre valus et la ncessit de mettre en uvre des actions correctives ou des revalidations doit tre estime. Les raisons de la mise en uvre de telles actions correctives doivent tre documentes. Les actions correctives approuves doivent tre menes terme de manire opportune et efficace. 3. Personnel 3.1. Qualification du personnel 3.10. La fabrication des intermdiaires et des substances actives doit tre ralise et supervise par du personnel qualifi en nombre suffisant, ayant une formation initiale, une formation complmentaire et/ou une exprience appropries. 3.11. Les responsabilits de toutes les personnes engages dans la fabrication des intermdiaires et des substances actives doivent tre spcifies par crit. 3.12. Des formations doivent tre rgulirement dispenses par des personnes qualifies et doivent au minimum couvrir les oprations spcifiques que ralisent les employs et les BPF. Les enregistrements de ces formations doivent tre conservs. Les formations doivent tre priodiquement values.
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3.2. Hygine du personnel 3.20. Le personnel doit avoir de bonnes pratiques en matire dhygine et de sant. 3.21. Le personnel doit porter des vtements propres adapts lactivit de fabrication dans laquelle il est impliqu et changer ces vtements autant que de besoin. Des quipements de protection supplmentaires pour la tte, le visage, les mains et les bras, doivent tre ports si ncessaire, afin de protger les substances actives et les intermdiaires de toute contamination. 3.22. Le personnel doit viter tout contact direct avec les intermdiaires et les substances actives. 3.23. Fumer, manger, boire, mcher ainsi que stocker de la nourriture doit tre limit certaines zones spcifies et spares des locaux de fabrication. 3.24. Le personnel souffrant dune maladie infectieuse ou prsentant une ou des lsions ouvertes sur la surface expose du corps ne doit pas tre engag dans des activits de fabrication pouvant compromettre la qualit des substances actives. Toute personne prsentant manifestement un moment donn (soit lissue dun examen mdical ou dun constat de sa hirarchie) une maladie, une ou des lsions ouvertes doit tre exclue des activits de fabrication dans lesquelles son tat de sant pourrait nuire la qualit des substances actives, jusqu ce que son tat de sant redevienne normal ou que le personnel mdical qualifi dtermine que sa rintgration est sans danger pour la scurit ou la qualit de la substance active. 3.3. Consultants 3.30. Les consultants des organismes de conseil pour la fabrication et le contrle des intermdiaires et des substances actives doivent avoir acquis, par leur formation initiale, par leur formation complmentaire et par leur exprience, une qualification suffisante pour formuler des avis sur les sujets pour lesquels ils ont t retenus. 3.31. Le nom, ladresse, les qualifications et la nature des prestations ralises par ces consultants doivent tre enregistrs. 4. Btiments et installations 4.1. Conception et construction 4.10. Les btiments et les installations utiliss pour la fabrication des substances actives et des intermdiaires doivent tre localiss, conus et construits de manire faciliter leur nettoyage, leur maintenance et les oprations associes aux types et aux stades de fabrication. Les installations doivent aussi tre conues pour rduire au minimum les risques de contamination. Lorsque des spcifications microbiologiques ont t tablies pour un intermdiaire ou une substance active, les installations doivent aussi tre conues pour limiter lexposition des contaminants microbiologiques indsirables, si ncessaire. 4.11. Les btiments et les installations doivent avoir une surface adapte pour permettre une implantation rationnelle des quipements et des matires, afin dviter les confusions et toute contamination. 4.12. Lorsque lquipement lui-mme (par exemple les systmes clos ou confins) apporte de par sa conception une protection suffisante pour le produit, celui-ci peut tre implant lextrieur. 4.13. Le flux des matires et le flux du personnel dans les locaux et les installations doivent tre conus de manire viter les confusions ou la contamination. 4.14. Il doit exister des zones identifies ou un autre systme matris pour raliser les activits suivantes : la rception, lidentification, lchantillonnage et la quarantaine des matires entrantes en attendant leur libration ou leur refus ; la quarantaine avant la libration ou le refus des intermdiaires et des substances actives ; lchantillonnage des intermdiaires et des substances actives ; le stockage des matires refuses en attente de dcision (par exemple, retour, retraitement ou destruction) ; le stockage des matires libres ; les oprations de production ; les oprations de conditionnement et dtiquetage ; les oprations de contrle en laboratoire. 4.15. Des installations sanitaires propres et adaptes doivent tre mises disposition du personnel. Ces installations sanitaires doivent tre quipes avec de leau froide et chaude si ncessaire, du savon ou des dtergents, des sche-mains air ou des essuie-mains usage unique. Les installations sanitaires doivent tre spares des zones de fabrication tout en restant facilement accessibles. Des vestiaires et des douches doivent tre mis disposition, le cas chant.
4.16. Les laboratoires et les oprations associes doivent tre normalement spars des zones de production. Certains laboratoires, en particulier ceux utiliss pour les contrles en cours de procd, peuvent tre situs dans les aires de production, dans la mesure o les oprations de production nont pas dimpact sur la prcision des mesures ralises au laboratoire, et dans la mesure o les oprations de contrle en laboratoire nont pas dimpact sur le procd de production de lintermdiaire ou de la substance active. 4.2. Utilits 4.20. Toutes les utilits qui peuvent avoir un impact sur la qualit des produits (par exemple, la vapeur, les gaz, lair comprim, le chauffage, la ventilation et la climatisation) doivent tre qualifies et surveilles de manire approprie, et des actions doivent tre prises lorsque les limites spcifies sont dpasses. Les plans de ces systmes dutilits doivent tre disponibles. 4.21. Une ventilation approprie, une filtration de lair et un systme dextraction doivent tre mis en place, si ncessaire. Ces systmes doivent tre conus et construits de manire minimiser les risques de contamination et de contamination croise, et doivent inclure des quipements de contrle de la pression de lair, de la contamination microbiologique (si ncessaire), de la contamination particulaire, de lhumidit et de la temprature selon le stade de fabrication. Une attention particulire doit tre accorde aux zones o les substances actives sont exposes lenvironnement. 4.22. Lorsque de lair recycl alimente les zones de production, des mesures appropries doivent tre prises pour matriser les risques de contamination et de contamination croise. 4.23. La tuyauterie fixe doit tre identifie de manire approprie. Cela peut tre ralis en identifiant chaque ligne de tuyauterie, par de la documentation, par un systme de contrle informatis, ou par tout autre moyen quivalent. La tuyauterie doit tre implante de manire viter tout risque de contamination des intermdiaires ou des substances actives. 4.24. Les canalisations deffluents doivent tre de taille adapte et munies dun siphon ou dun dispositif anti-retour, le cas chant. 4.3. Eau 4.30. Il doit tre dmontr que leau utilise pour la fabrication des substances actives est adapte son utilisation prvue. 4.31. En labsence dautres justifications, leau utilise dans le procd de fabrication doit au minimum tre conforme aux recommandations de lOMS pour la qualit de leau potable. 4.32. Lorsque leau potable ne suffit pas assurer la qualit des substances actives et si des spcifications plus strictes pour la qualit physico-chimique et/ou microbiologique sont demandes, des spcifications appropries de leau utilise doivent tre tablies, pour la qualit physico-chimique, pour le dnombrement des germes totaux, pour le dnombrement des germes indsirables et/ou pour la concentration en endotoxines. 4.33. Lorsque leau utilise dans le procd de fabrication est traite par le fabricant pour obtenir une qualit spcifie, le procd de traitement doit tre valid et surveill avec des seuils daction appropris. 4.34. Lorsque le fabricant dune substance active non strile prtend ou revendique quelle peut tre utilise dans un procd ultrieur pour la fabrication dun mdicament (produit de sant) strile, leau utilise pour les tapes finales disolement et de purification doit tre contrle et suivie, pour le dnombrement des germes totaux, des germes indsirables, et pour sa concentration en endotoxines. 4.4. Confinement 4.40. Des locaux de production ddis, qui peuvent inclure des installations, des systmes de traitement dair et/ou des quipements de production, doivent tre utiliss pour la production de substances hautement sensibilisantes telles que les pnicillines ou les cphalosporines. 4.41. Des locaux de production ddis doivent tre galement utiliss lorsque des substances de nature infectieuse, haute activit pharmacologique ou toxique sont mises en uvre (par exemple, certains strodes ou agents anticancreux cytotoxiques) moins que des procdures valides dinactivation et/ou de nettoyage ne soient tablies et suivies. 4.42. Des mesures appropries doivent tre tablies et mises en uvre pour viter la contamination croise par le personnel, les matires, etc. Lors de leurs dplacements dun local ddi un autre. 4.43. Aucune activit de production (y compris les oprations de pese, de broyage, de conditionnement) de matires non pharmaceutiques hautement toxiques telles que les herbicides et les pesticides
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ne doit tre ralise dans les locaux, et/ou avec les quipements utiliss pour la production des substances actives. Le stockage et la manutention de ces matires non pharmaceutiques hautement toxiques doivent tre spars de ceux des substances actives. 4.5. Eclairage 4.50. Toutes les zones de fabrication doivent tre quipes dun clairage appropri afin de faciliter le nettoyage, lentretien et le bon droulement des oprations. 4.6. Eaux uses et rejets 4.60. Les eaux uses, les rejets et autres dchets (par exemple, les sous-produits de fabrication, solides, liquides, ou gazeux), lintrieur et en provenance des btiments, ou dans leur environnement immdiat, doivent tre vacus de manire approprie en toute hygine et scurit. Les rservoirs et/ou les tuyauteries utiliss pour les rejets doivent tre clairement identifis. 4.7. Hygine et entretien 4.70. Les btiments utiliss pour la fabrication des intermdiaires et des substances actives doivent tre convenablement entretenus, rpars et maintenus propres. 4.71. Des procdures crites doivent tre tablies, attribuant la responsabilit de lhygine et dcrivant les plannings de nettoyage, les mthodes, les quipements et les produits utiliss pour le nettoyage des btiments et des installations. 4.72. Si ncessaire, des procdures crites doivent galement tre tablies pour lutilisation des rodenticides, des insecticides, des fongicides, des produits de fumigation, des produits nettoyants et dcontaminants adapts la prvention de la contamination des quipements, des matires premires, des articles de conditionnement et dtiquetage, des intermdiaires et des substances actives. 5. Equipements de fabrication 5.1. Conception et construction 5.10. Les quipements utiliss pour la fabrication des intermdiaires et des substances actives doivent tre conus, dimensionns et implants de faon approprie leur utilisation, leur nettoyage, leur dcontamination (si ncessaire) et leur entretien. 5.11. Les quipements doivent tre conus de telle manire que les surfaces en contact avec les matires premires, les intermdiaires ou les substances actives, nen altrent pas la qualit audel des spcifications officielles ou tablies selon dautres critres. 5.12. Les quipements de production doivent tre utiliss seulement lintrieur des limites opratoires de leur qualification. 5.13. Les quipements principaux (par exemple, les racteurs, les rservoirs de stockage) et les tuyauteries fixes utiliss pour la production dun intermdiaire ou dune substance active doivent tre identifis de manire approprie. 5.14. Aucune substance utilise pour la mise en uvre dun quipement, telle que lubrifiant ou fluide caloporteur, ne doit entrer en contact avec les intermdiaires ou les substances actives si elle peut altrer leur qualit au-del des spcifications officielles ou tablies selon dautres critres. Tout cart ce principe doit tre valu, afin de sassurer quil ne porte pas prjudice lutilisation dune matire. Chaque fois que cela est possible, des lubrifiants ou des huiles de qualit alimentaire doivent tre utiliss. 5.15. Des quipements ferms ou confins doivent tre utiliss chaque fois que cela est ncessaire. Lorsquun quipement ouvert est utilis, ou quun quipement est ouvert, des prcautions appropries doivent tre prises pour rduire au minimum le risque de contamination. 5.16. Pour les quipements et les installations critiques, des plans doivent tre disponibles et maintenus jour (par exemple, plan de linstrumentation et des utilits). 5.2. Maintenance et nettoyage des quipements 5.20. Des procdures (incluant lattribution des responsabilits) et un planning doivent tre tablis pour la maintenance prventive des quipements.
5.21. Des procdures crites doivent tre tablies pour le nettoyage des quipements et leur remise disposition pour la fabrication des intermdiaires et des substances actives. Les procdures de nettoyage doivent tre suffisamment dtailles pour permettre aux oprateurs de nettoyer chaque quipement de manire efficace et reproductible. Ces procdures doivent inclure : lattribution des responsabilits pour le nettoyage des quipements ; le planning de nettoyage avec, si ncessaire, le planning de dcontamination ; une description complte des mthodes et des matires utilises, y compris la dilution des agents de nettoyage utiliss pour nettoyer les quipements ; le cas chant, les instructions de dmontage et de remontage de chaque pice de lquipement pour garantir un nettoyage convenable ; les instructions pour llimination ou loblitration de lidentification du lot prcdent ; les instructions pour la protection des quipements propres contre la contamination avant leur utilisation ; linspection de la propret des quipements immdiatement avant leur utilisation, si cela est ralisable ; la dtermination du temps maximal qui peut scouler entre la fin du procd et le nettoyage des quipements, le cas chant. 5.22. Les quipements et les ustensiles doivent tre nettoys, stocks, et si ncessaire, dcontamins ou striliss afin de prvenir la contamination ou le report dune matire qui pourrait altrer la qualit de lintermdiaire ou de la substance active au-del des spcifications officielles ou tablies selon dautres critres. 5.23. Lorsque lquipement est affect une production continue ou une campagne de production de lots successifs du mme intermdiaire ou de la mme substance active, lquipement doit tre nettoy intervalles appropris pour prvenir laccumulation et le report de contaminants (par exemple, des produits de dgradation ou un niveau indsirable de micro-organismes). 5.24. Les quipements non ddis doivent tre nettoys entre la production de deux produits diffrents afin de prvenir la contamination croise. 5.25. Les critres dacceptation relatifs aux rsidus ainsi que le choix des procdures et des agents de nettoyage doivent tre dfinis et justifis. 5.26. Les quipements doivent tre identifis quant leur contenu et leur statut de propret par des moyens appropris. 5.3. Etalonnage 5.30. Les appareils de contrle, de pese, de mesure, de surveillance et de test, qui sont critiques pour assurer la qualit des intermdiaires et des substances actives, doivent tre talonns conformment des procdures crites et un planning tabli. 5.31. Les talonnages des appareils doivent tre raliss en utilisant des standards de rfrence raccords des standards certifis, sils existent. 5.32. Les enregistrements de ces talonnages doivent tre conservs. 5.33. Le statut dtalonnage des quipements critiques doit tre connu et vrifiable. 5.34. Les instruments non conformes leurs critres dtalonnage ne doivent pas tre utiliss. 5.35. Les carts constats aux critres dtalonnage approuvs sur des instruments critiques doivent faire lobjet dune enqute, afin de dterminer sils ont pu avoir un impact sur la qualit des intermdiaires ou des substances actives fabriqus en utilisant ces instruments depuis leur dernier talonnage conforme. 5.4. Systmes informatiss 5.40. Les systmes informatiss concerns par les BPF doivent tre valids. Limportance et ltendue de la validation dpendent de la diversit, de la complexit et de la criticit de lapplication informatique. 5.41. Une qualification dinstallation et une qualification oprationnelle appropries doivent apporter la preuve que les matriels et les logiciels sont adapts la ralisation des travaux qui leurs sont demands. 5.42. Les logiciels du march qui ont t qualifis ne demandent pas le mme niveau de vrification. Lorsquun systme existant na pas t valid lors de son installation, une validation rtrospective peut tre ralise si la documentation approprie est disponible. 5.43. Les systmes informatiss doivent avoir des moyens de contrle suffisants afin de prvenir tout accs ou toute modification de donnes sans autorisation. Des contrles doivent exister pour viter lomission de donnes (par exemple, coupure du systme et donnes non saisies). Toute modification effectue sur les donnes doit tre enregistre et spcifier lenregistrement prcdent, lauteur de la modification, et le moment o celle-ci a t effectue. 5.44. Des procdures crites doivent tre disponibles pour lexploitation et la maintenance des systmes informatiss.
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5.45. En cas de saisies manuelles de donnes critiques, un contrle supplmentaire doit tre ralis afin de vrifier lexactitude de la saisie. Cela peut tre ralis par un second oprateur ou par le systme lui-mme. 5.46. Les incidents en rapport avec les systmes informatiss qui pourraient affecter la qualit des intermdiaires ou des substances actives, ou la fiabilit des enregistrements ou des rsultats des contrles, doivent tre enregistrs et faire lobjet dune enqute. 5.47. Les modifications dun systme informatis doivent tre ralises selon une procdure de modification et doivent tre formellement autorises, documentes et testes. Des enregistrements de toutes les modifications doivent tre conservs, y compris les modifications et les mises jour ralises sur les matriels et sur les logiciels ainsi que sur tout autre lment critique du systme. Ces enregistrements doivent dmontrer que le systme est maintenu sous un statut valid. 5.48. Lorsque des pannes ou des dfaillances du systme peuvent entraner une perte dfinitive des enregistrements, un systme de sauvegarde doit tre en place. Un moyen dassurer la protection des donnes doit tre en place pour tous les systmes informatiss. 5.49. Les donnes peuvent tre enregistres par un second dispositif en plus du systme informatis.
6.2. Enregistrement des nettoyages et de lutilisation des quipements 6.20. Les enregistrements de lutilisation, du nettoyage, de la dcontamination et/ou de la strilisation et de lentretien des principaux quipements, doivent mentionner la date, lheure (si ncessaire), le produit et le numro de chaque lot fabriqu dans ces quipements, ainsi que la personne ayant ralis le nettoyage ou lentretien. 6.21. Lorsque des quipements sont ddis la fabrication dun intermdiaire ou dune substance active, alors les enregistrements individuels de lutilisation des quipements ne sont pas ncessaires si la traabilit de lenchanement des lots dintermdiaire ou de la substance active est assure. En cas dutilisation dquipements ddis, les enregistrements de leur nettoyage, de leur entretien et de leur utilisation, peuvent tre intgrs aux dossiers de lots ou conservs sparment. 6.3. Enregistrements sur les matires premires, les intermdiaires, les substances actives, les articles de conditionnement et dtiquetage 6.30. Des enregistrements doivent tre conservs comprenant : le nom du fabricant, lidentit et la quantit de chaque livraison pour chaque lot de matire premire, dintermdiaire ou darticle de conditionnement et dtiquetage pour les substances actives, le nom du fournisseur, le ou les numros de contrle du fournisseur, sils sont connus, ou tout autre numro didentification, le numro attribu la rception, et la date de rception ; les rsultats de tous les contrles et de toutes les vrifications effectues, avec leurs conclusions ; les enregistrements traant lutilisation des matires ; la documentation de la vrification de la conformit des spcifications tablies pour les articles de conditionnement et dtiquetage des substances actives ; la dcision dfinitive concernant les articles refuss : matires premires, intermdiaires, articles de conditionnement et dtiquetage des substances actives. 6.31. Des spcimens approuvs dtiquettes doivent tre conservs afin de les comparer aux tiquettes mises. 6.4. Instructions du dossier matre de production (dossiers matre de production et de contrle) 6.40. Afin dassurer luniformit dun lot lautre, des instructions pour chaque intermdiaire et substance active doivent tre prpares sur un document matre, dates et signes par une personne et vrifies, dates et signes de manire indpendante par une personne de lunit qualit. 6.41. Le dossier matre de production doit comprendre : le nom de lintermdiaire ou de la substance active fabriqu() avec un code de rfrence identifiant le document, si cela est applicable ; une liste complte des matires premires et des intermdiaires dsigns par des noms ou des codes suffisamment spcifiques pour identifier toute caractristique particulire de leur qualit ; un tat prcis des quantits ou des proportions de chaque matire premire ou intermdiaire utiliser, en prcisant les units de mesure ; lorsque la quantit nest pas fixe, son calcul pour chaque taille de lot ou pour chaque partie de la production doit tre inclus ; toute variation par rapport ces quantits doit tre mentionne lorsque cela est justifi ; le lieu de production et les principaux quipements utiliss ; les instructions dtailles de production, avec : les squences suivre ; les fourchettes des paramtres du procd respecter ; les instructions dchantillonnage et de contrle en cours de procd, avec leurs critres dacceptation si ncessaire ; les dures limites pour la ralisation de chaque tape du procd et / ou pour le procd complet, si ncessaire, et les fourchettes de rendement attendu aux tapes appropries du procd ou des temps donns du procd ; si ncessaire, les indications particulires suivre et les prcautions prendre, ou leurs rfrences documentaires ; les instructions de stockage de lintermdiaire ou de la substance active pour assurer laptitude leur utilisation, en incluant les articles de conditionnement et dtiquetage, les conditions particulires de stockage, avec si ncessaire des dures limites.
6. Documentation et enregistrements 6.1. Systme documentaire et spcifications 6.10. Tous les documents relatifs la fabrication des intermdiaires ou des substances actives doivent tre prpars, vrifis, approuvs et distribus selon des procdures crites. De tels documents peuvent tre sous forme papier ou lectronique. 6.11. Lmission, la rvision, le remplacement et le retrait de tous les documents doivent tre matriss avec la conservation de lhistorique des rvisions. 6.12. Une procdure doit tre tablie pour la conservation de tous les documents appropris (par exemple, lhistorique des rapports de dveloppement, les rapports dindustrialisation, les rapports de transfert de technologie, les rapports de validation, lenregistrement des formations, les dossiers de fabrication, de contrle et de distribution). La dure de conservation de ces documents doit tre spcifie. 6.13. Tous les enregistrements relatifs la production, aux contrles et la distribution doivent tre conservs au moins un an aprs la date de premption des lots concerns. Pour les substances actives avec des dates de recontrle, les enregistrements doivent tre conservs pendant au moins trois ans aprs la distribution complte du lot. 6.14. Lorsque des donnes sont enregistres sur la documentation, elles doivent ltre de manire indlbile dans des zones prvues cet effet, immdiatement aprs avoir ralis les activits correspondantes, avec lidentification de la personne qui les a saisies. Les corrections apportes aux donnes doivent tre dates et signes et laisser lisibles les donnes dorigine. 6.15. Pendant leur dure de conservation, les originaux ou les copies des enregistrements doivent tre facilement disponibles dans ltablissement o les activits dcrites dans ces enregistrements ont t ralises. Les enregistrements qui peuvent tre rapidement retrouvs depuis une autre localisation, par un systme lectronique ou par dautres moyens, sont acceptables. 6.16. Les spcifications, les instructions, les procdures et les enregistrements peuvent tre conservs sous forme, soit doriginaux ou de copies conformes, tels que photocopies, microfilms, microfiches, ou par tout autre moyen fidle de reproduction des documents dorigine. Lorsque des techniques de rduction tels que les microfilms ou lenregistrement lectronique sont utilises, des quipements de restitution appropris et des moyens de ralisation de copies sur support papier doivent tre facilement accessibles. 6.17. Des spcifications doivent tre tablies et documentes pour les matires premires, les intermdiaires si ncessaire, les substances actives, les articles de conditionnement et dtiquetage. De plus, des spcifications peuvent tre ncessaires pour certaines autres matires, telles que les adjuvants de procds, les garnitures/joints dtanchit, ou dautres matires utilises lors de la production des intermdiaires ou des substances actives qui pourraient avoir un impact critique sur leur qualit. Des critres dacceptation doivent tre tablis et documents pour les contrles en cours de procd. 6.18. Lorsque des signatures lectroniques sont utilises sur des documents, elles doivent tre certifies et scurises.
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6.5. Dossiers de production de lot (dossiers de production et de contrle de lots) 6.50. Des dossiers de production de lot doivent tre prpars pour chaque intermdiaire et substance active, et inclure une information complte relative la production et au contrle de chaque lot. Le dossier de production de lot doit tre vrifi avant son mission, afin de sassurer quil sagit de la version correcte et dune reproduction fidle et lisible des instructions appropries du dossier matre de production. Lorsque le dossier de production de lot est prpar partir dun document diffrent du dossier matre, ce document doit inclure une rfrence au dossier matre de production en cours. 6.51. Ces enregistrements doivent tre numrots avec un numro de lot ou didentification unique, dats et signs lors de leur mission. Pour les productions en continu, le code du produit avec les dates et les horaires de production, peut servir comme identifiant unique jusqu lattribution dun numro de lot final. 6.52. Lenregistrement de la ralisation complte de chaque tape significative dans les dossiers de lot (dossiers de production et de contrle de lot) doit inclure : les dates, et le cas chant, les horaires ; lidentit des principaux quipements utiliss (par exemple, les racteurs, les scheurs, les broyeurs, etc.) ; lidentification spcifique de chaque lot, comprenant les poids, les mesures et les numros de lot des matires premires, des intermdiaires, ou de toute matire retraite utilise lors de la fabrication ; les valeurs relles enregistres pour les paramtres critiques du procd ; tout chantillonnage effectu ; les signatures des personnes qui ralisent et supervisent directement ou vrifient chaque tape critique du procd ; les rsultats des contrles en cours de procd et des contrles de laboratoire ; les rendements rels obtenus aux tapes ou aux moments appropris ; la description des articles de conditionnement et dtiquetage des intermdiaires et des substances actives ; une tiquette reprsentative de la substance active ou de lintermdiaire sil est commercialis ; tout cart constat, son valuation, lenqute mene (lorsque cela est appropri) ou la rfrence cette enqute si elle est conserve sparment ; les rsultats des contrles de libration. 6.53. Des procdures crites doivent tre tablies et suivies pour la conduite des enqutes sur les carts critiques ou les nonconformits aux spcifications dun lot dintermdiaire ou de substance active. Lenqute doit stendre aux autres lots qui pourraient tre concerns par la non-conformit ou lcart en question. 6.6. Enregistrements des contrles de laboratoire 6.60. Les enregistrements des contrles de laboratoire doivent contenir toutes les donnes issues de tous les contrles raliss pour sassurer de la conformit aux spcifications et aux normes, y compris les examens et les dosages, comme suit : une description des chantillons rceptionns pour les contrles, y compris le nom de la matire ou son origine, le numro de lot ou un autre code distinctif, la date de prlvement de lchantillon, et si ncessaire la quantit et la date laquelle lchantillon a t rceptionn pour le contrle ; lnonc ou la rfrence de chaque mthode de contrle utilise ; un relev du poids ou de la mesure de lchantillon utilis pour chaque contrle tel que dcrit dans la mthode ; les donnes ou la rfrence de la prparation et du contrle des standards de rfrence, des ractifs et des solutions de rfrence ; un enregistrement complet de toutes les donnes brutes gnres lors de chaque contrle, en plus des graphiques, des tableaux de rsultats et des spectres obtenus partir des appareils de laboratoires, correctement identifis pour indiquer la matire et le lot spcifiquement contrls ; un enregistrement de tous les calculs raliss au cours du contrle, o sont notamment indiqus, les units de mesure, les facteurs de conversion et les facteurs dquivalence ; un tat de tous les rsultats des contrles et de leur comparaison aux critres dacceptation tablis ; la signature de la personne qui a effectu chaque contrle avec la date de ralisation ; la date et la signature dune seconde personne attestant que les enregistrements originaux sont complets et ont t revus pour leur exactitude et leur conformit aux normes tablies.
6.61. Des enregistrements complets doivent galement tre conservs pour : toute modification apporte une mthode analytique tablie ; ltalonnage priodique des instruments de laboratoire, des appareils, des sondes et des appareils denregistrement ; tous les essais de stabilit effectus sur les substances actives ; toutes les investigations ralises sur les non-conformits aux spcifications. 6.7. Revue des dossiers de production de lot 6.70. Des procdures crites doivent tre tablies et suivies pour la revue et lapprobation des dossiers de production et de contrles en laboratoire des lots, y compris pour le conditionnement et ltiquetage, afin de dterminer la conformit de lintermdiaire ou de la substance active aux spcifications tablies avant la libration ou la distribution du lot. 6.71. Pour les tapes critiques du procd, les dossiers de production et de contrle en laboratoire des lots doivent tre revus et approuvs par lunit qualit, avant la libration ou la distribution de chaque lot de substance active. Pour les tapes non critiques du procd, les dossiers de production et de contrle des lots en laboratoire peuvent tre revus par le personnel qualifi de production, ou par dautres units suivant des procdures approuves par lunit qualit. 6.72. Tout rapport relatif un cart, une enqute, ou une nonconformit aux spcifications doit tre revu comme partie intgrante du dossier de lot, avant que le lot ne soit libr. 6.73. Lunit qualit peut dlguer lunit de production la responsabilit et lautorit pour librer les intermdiaires, excepts pour ceux qui sont expdis hors du contrle du fabricant. 7. Gestion des matires 7.1. Matrise globale 7.10. Il doit exister des procdures crites dcrivant la rception, lidentification, la mise en quarantaine, le stockage, la manutention, lchantillonnage, les contrles, lapprobation ou le refus des matires. 7.11. Les fabricants dintermdiaires et/ou de substances actives doivent disposer dun systme dvaluation des fournisseurs de matires critiques. 7.12. Les matires doivent tre achetes selon des spcifications approuves, chez un fournisseur ou des fournisseurs approuvs par lunit qualit. 7.13. Lorsque le fournisseur dune matire critique nest pas le fabricant de cette matire, le nom et ladresse de ce fabricant doivent tre connus du fabricant dintermdiaire et/ou de substance active. 7.14. Le changement de la source dapprovisionnement dune matire premire critique doit tre trait selon le chapitre 13, Matrise des modifications. 7.2. Rception et quarantaine 7.20. Lors de la rception et avant acceptation, chaque contenant ou ensemble de contenants de matires doit tre examin visuellement afin de vrifier la conformit de ltiquetage (y compris la correspondance entre le nom utilis par le fournisseur et celui utilis de manire interne, sil est diffrent), lintgrit des scells, didentifier les contenants endommags et les ventuelles altrations ou contaminations du produit. Les matires doivent tre maintenues sous quarantaine jusqu ce quelles aient t chantillonnes, examines ou contrles si ncessaire, et libres pour utilisation. 7.21. Avant de mlanger les matires rceptionnes avec les stocks existants (par exemple, les solvants ou les matires stockes en silos), elles doivent tre correctement identifies, contrles si ncessaire, et libres. Des procdures doivent tre disponibles pour viter toute erreur de dchargement des matires rceptionnes dans les stocks existants. 7.22. Lorsque des livraisons en vrac sont effectues dans des citernes non ddies, labsence de contamination croise provenant des citernes doit tre garantie. Cette assurance peut tre donne par lun ou plusieurs des moyens suivants : un certificat de lavage ; le contrle des impurets ltat de traces ; un audit du fournisseur. 7.23. Les rservoirs de stockage et leurs collecteurs associs, leurs lignes de remplissage et de soutirage, doivent tre identifis de manire approprie. 7.24. Un code distinctif, un numro de lot ou un numro de rception doivent tre attribus pour identifier chaque contenant, ou ensemble de contenants de matire. Ce numro doit tre utilis lors de la mise disposition de chaque lot. Un systme doit tre en place pour identifier le statut de chaque lot.
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7.3. Echantillonnage et contrle des matires entrant en production 7.30. Au moins un test didentification doit tre effectu sur chaque lot de matire, lexception des matires dcrites au point 7.32. Un certificat danalyse du fournisseur peut tre utilis en remplacement des autres contrles effectuer, ds lors que le fabricant dispose dun systme dvaluation des fournisseurs. 7.31. Lapprobation dun fournisseur doit inclure une valuation qui apporte la preuve (par exemple, par un historique de la qualit fournie) que le fabricant peut fournir rgulirement des matires conformes aux spcifications. Des analyses compltes doivent tre ralises sur au moins trois lots avant de rduire les contrles internes. Toutefois, minima, une analyse complte doit tre ralise intervalles appropris et compare aux certificats danalyse. La fiabilit des certificats danalyse doit tre vrifie intervalles rguliers. 7.32. Les adjuvants de procd, les matires dangereuses ou hautement toxiques, les autres matires spciales ou les matires transfres une autre unit sous le contrle de la socit, nont pas besoin dtre contrles si un certificat danalyse du fabricant est obtenu et dmontre que la matire premire est conforme aux spcifications tablies. Lexamen visuel des contenants, des tiquettes et lenregistrement des numros de lot doivent permettre dtablir lidentit de ces matires. Labsence de contrles internes de ces matires doit tre justifie et documente. 7.33. Les chantillons doivent tre reprsentatifs du lot de matire partir duquel ils sont prlevs. Des mthodes dchantillonnage doivent spcifier le nombre de contenants chantillonner, quelle partie du contenant doit tre chantillonne ainsi que la quantit de matire prlever dans chaque contenant. Le nombre de contenants chantillonner et la taille de lchantillon doivent tre bass sur un plan dchantillonnage prenant en considration la criticit de la matire, sa variabilit, lhistorique qualit du fournisseur et la quantit ncessaire lanalyse. 7.34. Lchantillonnage doit tre ralis en des lieux dfinis et selon des procdures tudies pour prvenir la contamination tant de la matire chantillonne que celle des autres matires. 7.35. Les contenants partir desquels les chantillons sont prlevs doivent tre soigneusement ouverts puis referms. Ils doivent tre marqus afin dindiquer quun chantillon a t prlev. 7.4. Stockage 7.40. Les matires doivent tre manipules et stockes de manire viter leur dgradation, leur contamination et la contamination croise. 7.41. Les matires conditionnes dans des fts en fibre, en sacs ou en cartons, doivent tre stockes hors sol et, le cas chant, de manire suffisamment espace pour permettre le nettoyage et linspection. 7.42. Les matires doivent tre stockes dans des conditions et pour une dure qui naffectent pas dfavorablement leur qualit et doivent normalement tre gres de telle sorte que le stock le plus ancien soit utilis en premier. 7.43. Certaines matires peuvent tre stockes lextrieur dans des contenants adapts, ds lors que les tiquettes didentification restent lisibles et que les contenants sont nettoys de faon approprie avant leur ouverture et leur utilisation. 7.44. Les matires refuses doivent tre identifies et gres avec un systme de quarantaine conu pour viter toute utilisation non autorise en fabrication. 7.5. Rvaluation 7.50. Les matires doivent tre rvalues si ncessaire pour dterminer si elles sont encore propres tre utilises (par exemple, aprs un stockage prolong ou aprs une exposition la chaleur ou lhumidit). 8. Production et contrles en cours de procd 8.1. Oprations de production 8.10. Les matires premires utilises pour la production des intermdiaires et des substances actives doivent tre peses ou mesures dans des conditions appropries qui naffectent pas leur aptitude tre utilises. Les balances et les appareils de mesure doivent tre dune prcision adapte leur utilisation prvue.
8.11. Lorsquune matire est fractionne pour une utilisation ultrieure dans des oprations de production, le contenant qui reoit la matire doit tre adapt et identifi de telle sorte que les informations suivantes soient disponibles : le nom de la matire et/ou le code de larticle ; le numro de rception ou de contrle ; le poids ou la mesure de la matire dans le nouveau contenant ; la date de rvaluation ou de recontrle si ncessaire. 8.12. Les oprations critiques de pese, de mesure, ou de fractionnement doivent tre attestes ou soumises un contrle quivalent. Avant leur utilisation, le personnel de production doit vrifier que les matires sont celles spcifies dans le dossier de lot pour lintermdiaire ou la substance active prvu(e). 8.13. Toutes les autres activits critiques doivent tre attestes ou soumises un contrle quivalent. 8.14. Les rendements obtenus doivent tre compars aux rendements attendus des tapes dfinies du procd de production. Les rendements attendus doivent tre tablis avec des limites appropries, sur la base de donnes antrieures provenant du laboratoire, de la phase pilote ou de la production. Les carts de rendement associs aux tapes critiques du procd doivent faire lobjet denqutes, afin de dterminer leur impact ou leur impact potentiel sur la qualit finale des lots concerns. 8.15. Tout cart doit tre document et expliqu. Tout cart critique doit faire lobjet dune enqute. 8.16. Le statut dutilisation des principaux quipements doit tre indiqu, soit directement sur chacun dentre eux, soit par une documentation approprie, par des systmes de contrle informatiss, ou par dautres moyens. 8.17. Les matires retraiter de faon standard ou spcifique doivent tre gres de manire viter toute utilisation non autorise. 8.2. Dures limites 8.20. Lorsque des dures limites sont fixes dans les instructions du dossier matre de production comme indiqu au point 6.41, ces dures limites doivent tre respectes pour assurer la qualit des intermdiaires et des substances actives. Les carts doivent tre documents et valus. Les dures limites peuvent tre inadaptes lorsque le procd vise atteindre une valeur cible (par exemple, lors dun ajustement de pH, lors dune hydrognation ou lors dun schage avec une spcification prdtermine) car la fin des ractions ou des tapes de procd est dtermine par des chantillonnages et des contrles en cours de procd. 8.21. Les intermdiaires conservs pour tre utiliss dans des procds ultrieurs doivent tre stocks dans des conditions appropries qui maintiennent leur aptitude lutilisation. 8.3. Echantillonnage et contrles en cours de procd 8.30. Des procdures crites doivent tre tablies pour suivre lavancement et contrler la performance des tapes du procd lorigine de la variabilit des caractristiques de qualit des intermdiaires et des substances actives. Les contrles en cours de procd et leurs critres dacceptation doivent tre dfinis sur la base des informations collectes pendant la phase de dveloppement ou des donnes historiques. 8.31. Les critres dacceptation, le type et ltendue des contrles, peuvent dpendre de la nature de lintermdiaire ou de la substance active fabriqu, de la raction ou de ltape du procd ralis, et du degr avec lequel le procd introduit une variabilit dans la qualit du produit. Des contrles en cours de procd moins stricts peuvent savrer suffisants lors des premires tapes, alors que des contrles plus stricts peuvent savrer ncessaires pour les tapes ultrieures du procd (par exemple, pour les tapes disolement et de purification). 8.32. Les contrles en cours de procd critiques (et les suivis de procd critiques), incluant les points et les mthodes de contrle, doivent tre tablis par crit et approuvs par lunit qualit. 8.33. Les contrles en cours de procd peuvent tre effectus par le personnel qualifi du dpartement production, et le procd peut tre ajust sans lapprobation pralable de lunit qualit, lorsque les ajustements sont effectus lintrieur de limites prtablies approuves par lunit, ou les units qualit. Tous les contrles et les rsultats doivent tre compltement documents comme une partie intgrante du dossier de lot. 8.34. Des procdures crites doivent dcrire les mthodes dchantillonnage pour les matires, les intermdiaires et les substances actives en cours de procd. Les plans et les procdures dchantillonnage doivent tre bass sur des pratiques dchantillonnage scientifiquement fondes. 8.35. Lchantillonnage en cours de procd doit tre ralis selon des procdures conues pour prvenir la contamination de la matire prleve et des autres intermdiaires ou des substances actives. Des procdures doivent tre tablies pour assurer lintgrit des chantillons aprs leur collecte.
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8.36. Des enqutes sur les non-conformits aux spcifications ne sont normalement pas requises pour les contrles en cours de procd qui sont raliss dans le but de surveiller et/ou dajuster le procd. 8.4. Mlange de lots dintermdiaires ou de substances actives 8.40. Dans le cadre de ce document, le mlange est dfini comme le procd combinant des matires lintrieur des mmes spcifications, pour produire un intermdiaire ou une substance active homogne. Le mlange en cours de procd de fractions dun mme lot (par exemple, la rcupration de plusieurs charges dessoreuse partir dun seul lot de cristallisation) ou la combinaison des fractions de plusieurs lots pour un traitement ultrieur, est considr comme faisant partie du procd de production et nest pas considr comme un mlange. 8.41. Des lots non conformes aux spcifications ne doivent pas tre mlangs avec dautres lots dans le but de rpondre aux spcifications. Chaque lot incorpor dans le mlange doit avoir t fabriqu suivant un procd tabli, avoir t contrl individuellement et trouv conforme aux spcifications appropries, avant dtre mlang. 8.42. Les oprations acceptables de mlange incluent notamment : le mlange de petits lots pour augmenter la taille de lot ; le mlange de queues de lots du mme intermdiaire ou de la mme substance active (par exemple, des quantits relativement faibles de matire isole) pour constituer un lot unique. 8.43. Les procds de mlange doivent tre correctement matriss et documents, et le lot issu du mlange doit tre contrl pour sa conformit aux spcifications tablies si ncessaire. 8.44. Le dossier de lot du procd de mlange doit permettre dtablir la traabilit amont vers les lots individuels qui constituent le mlange. 8.45. Lorsque les caractristiques physiques de la substance active sont critiques (par exemple, une substance active destine tre utilise dans des formes orales solides ou dans des suspensions), les oprations de mlange doivent tre valides pour dmontrer lhomognit des lots mlangs. La validation doit inclure le contrle des caractristiques critiques de la substance active (par exemple, sa rpartition granulomtrique, sa densit apparente et sa densit aprs tassement) qui peuvent tre affectes par le procd de mlange. 8.46. Lorsque lopration de mlange peut affecter dfavorablement la stabilit du produit, des essais de stabilit sur les lots finaux mlangs doivent tre raliss. 8.47. La date de premption ou de recontrle dun lot aprs mlange doit tre base sur la date de fabrication du lot ou queue de lot le plus ancien prsent dans le mlange. 8.5. Matrise de la contamination 8.50. Un report de matire rsiduelle sur les lots successifs dun mme intermdiaire ou dune mme substance active peut seffectuer lorsquil existe un contrle appropri. Les exemples incluent les rsidus adhrents la paroi dun microniseur, la couche rsiduelle de cristaux humides restant dans le bol dune essoreuse aprs vidange et la vidange incomplte des fluides ou des cristaux dune cuve de fabrication aprs transfert de la matire vers ltape suivante du procd. De tels reports dun lot sur lautre ne doivent pas engendrer daccumulation de produits de dgradation ou de contamination microbiologique, qui pourraient altrer dfavorablement le profil dimpurets tabli de la substance active. 8.51. Les oprations de production doivent tre ralises de manire prvenir la contamination des intermdiaires ou des substances actives par dautres matires. 8.52. Lorsque les substances actives sont manipules aprs leur purification, des prcautions doivent tre prises pour viter leur contamination. 9. Conditionnement et tiquetage didentification des substances actives et des intermdiaires 9.1. Gnralits 9.10. Il doit exister des procdures crites dcrivant la rception, lidentification, la mise en quarantaine, lchantillonnage, lexamen et/ou le contrle, la libration et la manipulation des articles de conditionnement et dtiquetage. 9.11. Les articles de conditionnement et dtiquetage doivent tre conformes des spcifications tablies. Ceux non conformes leurs spcifications doivent tre refuss afin dviter leur utilisation dans des oprations pour lesquelles ils ne conviennent pas.
9.12. Des enregistrements doivent tre conservs pour chaque livraison dtiquettes et darticles de conditionnement, indiquant la rception, lexamen ou le contrle, et sils ont t accepts ou refuss. 9.2. Articles de conditionnement 9.20. Les contenants doivent apporter une protection suffisante contre toute dtrioration ou contamination de lintermdiaire ou de la substance active qui pourrait survenir lors du transport et du stockage dans les conditions recommandes. 9.21. Les contenants doivent tre propres et, lorsque la nature de lintermdiaire ou de la substance active le ncessite, dcontamins pour garantir quils conviennent leur utilisation prvue. Ces contenants ne doivent pas ragir avec les intermdiaires et les substances actives, les absorber ou les imprgner, de telle manire que la qualit de lintermdiaire ou de la substance active en soit altre audel des limites spcifies. 9.22. Lorsque des contenants sont rutiliss, ils doivent tre nettoys selon des procdures documentes, et toutes les tiquettes prcdentes doivent tre enleves ou rendues illisibles. 9.3. Emission et contrle des tiquettes 9.30. Laccs au stock des tiquettes doit tre limit au seul personnel autoris. 9.31. Des procdures doivent tre utilises pour rconcilier les quantits dtiquettes mises, utilises et retournes, et pour valuer les carts trouvs entre le nombre de contenants tiquets et le nombre dtiquettes mises. De tels carts doivent faire lobjet denqutes, approuves par lunit qualit. 9.32. Toutes les tiquettes excdentaires portant des numros de lot, ou dautres indications relatives au lot, doivent tre dtruites. Les tiquettes retournes doivent tre conserves et stockes de manire viter tout mlange et permettre une identification correcte. 9.33. Les tiquettes obsoltes et primes doivent tre dtruites. 9.34. Les dispositifs dimpression des tiquettes pour les oprations de conditionnement doivent tre contrls afin de sassurer que toutes les ditions sont conformes ldition spcifie dans le dossier de production de lot. 9.35. Les tiquettes imprimes mises pour un lot doivent tre soigneusement examines afin de vrifier leur identit et leur conformit aux spcifications du dossier matre de production. Les rsultats de ces examens doivent tre documents. 9.36. Une tiquette imprime reprsentative de celles utilises doit tre incluse dans le dossier de production de lot. 9.4. Oprations de conditionnement et dtiquetage 9.40. Il doit exister des procdures documentes conues pour assurer que des articles de conditionnement et des tiquettes corrects sont utiliss. 9.41. Les oprations dtiquetage doivent tre tudies pour prvenir les confusions. Il doit exister une sparation physique ou spatiale entre les oprations mettant en uvre dautres intermdiaires ou substances actives. 9.42. Les tiquettes utilises sur les contenants dintermdiaires ou de substances actives doivent indiquer le nom ou le code didentification, le numro de lot du produit, ainsi que les conditions de stockage lorsque cette information est critique pour assurer la qualit de lintermdiaire ou de la substance active. 9.43. Lorsque lintermdiaire ou la substance active est destin tre transfr hors du contrle du systme de gestion des matires du fabricant, le nom et ladresse du fabricant, la quantit par contenant, les conditions spciales de transport, et toutes les exigences rglementaires particulires doivent galement figurer sur ltiquette. Pour les intermdiaires ou les substances actives avec une date de premption, la date de premption doit tre indique sur ltiquette et sur le certificat danalyse. Pour les intermdiaires et les substances actives avec une date de recontrle, la date de recontrle doit tre indique sur ltiquette et/ou sur le certificat danalyse. 9.44. Les installations dans lesquelles sont ralises les oprations de conditionnement et dtiquetage doivent tre inspectes immdiatement avant leur utilisation, afin de sassurer que toutes les matires non ncessaires pour les oprations suivantes ont t retires. Cette inspection doit tre enregistre dans les dossiers de production de lot, sur le registre de linstallation, ou sur un autre systme de documentation. 9.45. Les intermdiaires ou les substances actives conditionns et tiquets doivent tre examins afin de sassurer que les contenants et les emballages ont un tiquetage correct. Cet examen doit faire
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partie de lopration de conditionnement. Les rsultats de cet examen doivent tre enregistrs dans le dossier de production de lot ou de contrle. 9.46. Les contenants dintermdiaires ou de substances actives qui sont transports hors du contrle du fabricant doivent tre scells de telle manire que, si des dispositifs dinviolabilit taient rompus ou manquants, le destinataire soit alert que leurs contenus peuvent avoir t altrs. 10. Stockage et distribution 10.1. Procdures dentreposage 10.10. Des locaux doivent tre disponibles pour le stockage de toutes les matires dans des conditions appropries (par exemple, temprature et humidit matrise, si ncessaire). Des enregistrements de ces conditions doivent tre conservs lorsquelles sont critiques pour la conservation des caractristiques des matires. 10.11. A moins quun systme alternatif ne permette de prvenir lutilisation accidentelle ou non autorise des matires en quarantaine, refuses, retournes ou rappeles, des zones spares doivent tre affectes pour leur stockage temporaire jusqu ce quune dcision soit prise quant leur future utilisation. 10.2. Procdures de distribution 10.20. Les substances actives et les intermdiaires doivent tre librs pour distribution des tiers seulement aprs leur libration par lunit qualit. Les substances actives et les intermdiaires peuvent tre transfrs sous quarantaine vers une autre unit sous contrle de la socit, lorsque cela est autoris par lunit qualit et si des contrles et une documentation appropris sont en place. 10.21. Les substances actives et les intermdiaires doivent tre transports dans des conditions qui naltrent pas leur qualit. 10.22. Les conditions spciales de transport ou de stockage dune substance active ou dun intermdiaire doivent tre indiques sur ltiquette. 10.23. Le fabricant doit sassurer que le contractant pour le transport des substances actives ou des intermdiaires connat et respecte les conditions de transport et de stockage appropries. 10.24. Un systme doit tre en place afin de pouvoir dterminer rapidement la localisation de chaque lot dintermdiaire et/ou de substance active distribu pour permettre son rappel. 11. Contrles en laboratoire 11.1. Gnralits sur les contrles 11.10. Lunit qualit indpendante doit disposer dinstallations de laboratoire suffisantes. 11.11. Il doit y avoir des procdures documentes dcrivant lchantillonnage, le contrle, lacceptation ou le refus des matires, ainsi que lenregistrement et le stockage des donnes de laboratoire. Les enregistrements de laboratoire doivent tre tenus en conformit avec le point 6.6. 11.12. Toutes les spcifications, tous les plans dchantillonnage et toutes les procdures de contrle doivent tre scientifiquement fonds et appropris pour assurer que les matires premires, les intermdiaires, les substances actives, les articles de conditionnement et dtiquetage sont conformes des standards tablis de qualit et/ou de puret. Les spcifications et les procdures de contrle doivent tre cohrentes avec celles contenues dans les dossiers rglementaires denregistrement. Il peut exister des spcifications supplmentaires celles contenues dans ces dossiers. Les spcifications, les plans dchantillonnage et les procdures de contrle, y compris leur modification, doivent tre rdigs par lunit organisationnelle approprie, et tre revus et approuvs par lunit qualit. 11.13. Les spcifications appropries doivent tre tablies pour les substances actives conformment aux standards accepts et tre cohrentes avec le procd de fabrication. Les spcifications doivent inclure un contrle des impurets (par exemple, les impurets organiques, les impurets inorganiques et les solvants rsiduels). Lorsque la substance active a une spcification de puret microbiologique, des seuils daction appropris doivent tre tablis et suivis pour le dnombrement des germes totaux et des germes indsirables. Lorsque la substance active a une spcification pour les endotoxines, des seuils dactions appropris doivent tre tablis et suivis. 11.14. Les contrles de laboratoire doivent tre suivis et documents au moment de leur ralisation. Toute dviation aux procdures dcrites ci-dessus doit tre documente et explique. 11.15. Tout rsultat obtenu non conforme aux spcifications doit faire lobjet dune enqute et tre document selon une procdure. Cette procdure doit requrir lanalyse des donnes, lvaluation de
lexistence dun problme significatif, laffectation des tches pour les actions correctives et les conclusions. Tout rchantillonnage et/ou recontrle aprs des rsultats non conformes aux spcifications doivent tre mens selon une procdure documente. 11.16. Les ractifs et les solutions de rfrence doivent tre prpars et tiquets selon des procdures crites. Des dates limites dutilisation doivent sappliquer si ncessaire aux ractifs danalyse et aux solutions de rfrence. 11.17. Des substances de rfrence primaires doivent tre obtenues si ncessaire pour la fabrication des substances actives. Lorigine de chaque substance de rfrence primaire doit tre documente. Des enregistrements doivent tre tenus pour le stockage et lutilisation de chaque substance de rfrence primaire selon les recommandations du fournisseur. Les substances de rfrence primaires obtenues auprs dune source officiellement reconnue sont normalement utilises sans contrle si elles sont stockes dans des conditions conformes aux recommandations du fournisseur. 11.18. Lorsquune substance de rfrence primaire nest pas disponible auprs dune source officiellement reconnue, une substance talon primaire interne peut tre tablie. Des contrles appropris doivent tre raliss afin dtablir compltement lidentit et la puret de cette substance. Une documentation approprie de ces contrles doit tre conserve. 11.19. Les substances de rfrence secondaires doivent tre convenablement prpares, identifies, contrles, approuves et stockes. Laptitude de chaque lot de substance de rfrence secondaire utiliser doit tre dtermine avant sa premire utilisation, par comparaison avec la substance de rfrence primaire. Chaque lot de substance de rfrence secondaire doit tre priodiquement requalifi selon un protocole crit. 11.2. Contrles des intermdiaires et des substances actives 11.20. Des contrles de laboratoire appropris doivent tre raliss sur chaque lot dintermdiaire et de substance active, pour dterminer leur conformit aux spcifications. 11.21. Un profil dimpurets dcrivant les impurets identifies et non identifies prsentes dans un lot typique issu dun procd de production donn et matris, doit normalement tre tabli pour chaque substance active. Le profil dimpurets doit inclure lidentit ou une donne analytique qualitative (par exemple, le temps de rtention), la gamme de concentration de chaque impuret observe et la classe de chaque impuret identifie (par exemple, impuret inorganique, impuret organique, solvant). Le profil dimpurets dpend gnralement du procd de production et de lorigine de la substance active. Les profils dimpurets ne sont gnralement pas ncessaires pour les substances actives issues de vgtaux ou de tissus animaux. Les questions relatives aux biotechnologies sont traites dans le guide ICH Q6B. 11.22. Le profil dimpurets doit tre compar, intervalles appropris, celui dcrit dans le dossier rglementaire denregistrement, ou compar aux donnes historiques, afin de dtecter tout changement sur la substance active rsultant de modifications des matires premires, des paramtres de fonctionnement des quipements, ou du procd de production. 11.23. Des contrles microbiologiques appropris doivent tre raliss sur chaque lot dintermdiaire ou de substance active lorsquune qualit microbiologique est spcifie. 11.3. Validation des mthodes analytiques voir chapitre 12 11.4. Certificats danalyse 11.40. Sur demande, des certificats danalyse authentiques doivent tre mis pour chaque lot dintermdiaire ou de substance active. 11.41. Le certificat danalyse doit indiquer le nom de lintermdiaire ou de la substance active, avec si ncessaire sa qualit, son numro de lot et sa date de libration. Pour les intermdiaires ou les substances actives avec une date de premption, la date de premption doit tre indique sur ltiquette et sur le certificat danalyse. Pour les intermdiaires ou les substances actives avec une date de recontrle, la date de recontrle doit tre indique sur ltiquette et/ou sur le certificat danalyse. 11.42. Le certificat danalyse doit mentionner chaque contrle ralis conformment aux exigences rglementaires ou celles du client, avec les limites dacceptation et les rsultats numriques obtenus (si les rsultats sont numriques). 11.43. Les certificats danalyse doivent tre dats et signs par le personnel autoris de lunit qualit et doivent mentionner le nom, ladresse et le numro de tlphone du fabricant dorigine. Lorsque les analyses ont t ralises par une entreprise qui reconditionne ou
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qui retraite les intermdiaires ou les substances actives, le certificat danalyse doit mentionner le nom, ladresse et le numro de tlphone de cette entreprise et faire rfrence au nom du fabricant dorigine. 11.44. Lorsque de nouveaux certificats danalyse sont mis par ou pour le compte dentreprises qui reconditionnent / retraitent les substances actives, dagents ou de courtiers, ces certificats doivent indiquer le nom, ladresse et le numro de tlphone du laboratoire qui a ralis lanalyse. Ils doivent galement faire rfrence au nom et ladresse du fabricant dorigine ainsi quau certificat dorigine du lot, dont une copie doit tre jointe. 11.5. Surveillance de la stabilit des substances actives 11.50. Un programme document de contrle continu de la stabilit doit tre conu pour surveiller les caractristiques de stabilit des substances actives, et les rsultats doivent tre utiliss pour confirmer les conditions de stockage appropries, les dates de premption ou de recontrle. 11.51. Les mthodes utilises pour les contrles de stabilit doivent tre valides et doivent tre indicatrices de la stabilit. 11.52. Les chantillons utiliss pour les contrles de stabilit doivent tre stocks dans des contenants qui simulent le contenant commercialis. Par exemple, si la substance active est commercialise en sacs lintrieur de fts en fibres, les chantillons peuvent tre conditionns dans des sacs de la mme matire et dans des fts de taille rduite en matire similaire ou identique celle des fts commercialiss. 11.53. Normalement, les trois premiers lots de production commercialiss doivent tre inclus dans le programme de surveillance de la stabilit pour confirmer les dates de premption ou de recontrle. Cependant, lorsque des donnes issues dtudes prcdentes montrent que la substance active est prsume stable pendant au moins deux annes, moins de trois lots peuvent tre utiliss. 11.54. Par la suite, au moins un lot par an de la substance active fabrique ( moins quaucun lot nait t produit dans lanne) doit tre ajout au programme de surveillance de la stabilit, et contrl au moins annuellement pour confirmer la stabilit. 11.55. Pour les substances actives faible dure de conservation, des contrles doivent tre faits plus frquemment. Par exemple, pour celles dorigine biologique ou issues des biotechnologies, et pour les autres substances actives dure de conservation infrieure ou gale un an, les chantillons utiliss pour le contrle de stabilit doivent tre prlevs et contrls mensuellement pendant les trois premiers mois, et ensuite intervalle trimestriel. Lorsque les donnes existantes confirment que la stabilit de la substance active nest pas compromise, llimination de contrles des intervalles spcifiques peut tre envisage (par exemple, le contrle 9 mois). 11.56. Le cas chant, les conditions de stockage pour les contrles de stabilit doivent tre cohrentes avec les guides ICH sur la stabilit. 11.6. Dates de premption et de recontrle 11.60. Lorsquun intermdiaire est destin tre transfr hors du contrle du systme de gestion des matires du fabricant, et quune date de premption ou une date de recontrle lui est attribue, les informations sur lesquelles est base la stabilit doivent tre disponibles (par exemple, donnes publies, rsultats des contrles). 11.61. Une date de premption ou de recontrle pour une substance active doit tre fonde sur lvaluation des donnes issues des tudes de stabilit. La pratique courante est dutiliser une date de recontrle et non pas une date de premption. 11.62. Les premires dates de premption ou de recontrle des substances actives peuvent tre bases sur des lots de taille pilote lorsque (1) les lots pilotes sont fabriqus avec un procd et des procdures qui simulent le procd dfinitif qui sera utilis pour les lots commerciaux et que (2) la qualit de la substance active est reprsentative de celle qui sera obtenue chelle commerciale. 11.63. Un chantillon reprsentatif doit tre prlev avec lobjectif de raliser un recontrle. 11.7. chantillothque 11.70. Le conditionnement et la conservation dchantillons en chantillothque ont pour objet une ventuelle future valuation de la qualit des lots de substances actives, et non de futurs contrles de stabilit. 11.71. Des chantillons convenablement identifis de chaque lot de substance active doivent tre conservs en chantillothque pendant un an aprs la date de premption du lot fixe par le fabricant, ou pendant trois ans aprs la distribution complte du lot, en choisissant celle des deux dures qui est la plus longue. Pour les subs-
tances actives ayant une date de recontrle, des chantillons de rserve similaires doivent tre conservs pendant trois ans aprs que le lot ait t compltement distribu par le fabricant. 11.72. Lchantillon de rserve doit tre stock dans le mme type de conditionnement que celui contenant la substance active, ou dans un conditionnement quivalent ou plus protecteur que celui de la substance active commercialise. Des quantits suffisantes doivent tre conserves pour raliser au moins deux analyses compltes selon la pharmacope ou, lorsquil nexiste pas de monographie la pharmacope, deux analyses selon les spcifications compltes. 12. Validation 12.1. Politique de validation 12.10. La politique globale de la socit, son approche et ses intentions en matire de validation doivent tre documentes. Ceci inclut la validation des procds de production, des mthodes de nettoyage, des mthodes analytiques, des mthodes de contrle en cours de procd et des systmes informatiss, ainsi que les personnes responsables de la conception, de la revue, de lapprobation et de la documentation de chaque tape de validation. 12.11. Les paramtres / caractristiques critiques doivent normalement tre identifis au stade du dveloppement ou partir de donnes historiques, et les limites ncessaires la reproductibilit des oprations doivent tre dfinies. Ceci doit inclure : la dfinition des caractristiques critiques de la substance active ; lidentification des paramtres du procd qui peuvent affecter les caractristiques critiques de la substance active ; la dtermination des limites de chaque paramtre critique utiliser en routine lors de la fabrication et du contrle du procd. 12.12. La validation doit stendre aux oprations juges critiques pour la qualit et la puret de la substance active. 12.2. Documentation de la validation 12.20. Un protocole de validation crit qui spcifie la faon dont la validation dun procd particulier doit tre conduite, doit tre tabli. Le protocole doit tre revu et approuv par lunit qualit et les autres units dsignes. 12.21. Le protocole de validation doit spcifier les tapes critiques du procd et les critres dacceptation, de mme que le type de validation qui doit tre conduit (par exemple, validation rtrospective, prospective, simultane) et le nombre de procds raliser. 12.22. Un rapport de validation qui renvoie au protocole de validation doit tre prpar, rsumant les rsultats obtenus, commentant toutes les dviations observes et tirant les conclusions appropries avec les modifications recommandes pour corriger les insuffisances. 12.23. Tout cart au protocole de validation doit tre document avec une justification approprie. 12.3. Qualification 12.30. Avant de dbuter les oprations de validation dun procd, une qualification approprie des quipements critiques et des systmes auxiliaires doit tre ralise. La qualification est habituellement conduite en ralisant les oprations suivantes, de manire individuelle ou combine : la qualification de conception (QC) : preuve documente que la conception projete des locaux, des quipements ou des systmes, est bien adapte lutilisation prvue ; la qualification dinstallation (QI) : preuve documente que les quipements ou les systmes, tels quinstalls ou modifis, sont conformes la conception initialement approuve et/ou aux exigences des utilisateurs ; la qualification oprationnelle (QO) : preuve documente que les quipements ou les systmes, tels quinstalls ou modifis, fonctionnent comme prvu lintrieur des limites opratoires prtablies ; la qualification de performance (QP) : preuve documente que les quipements et les systmes auxiliaires, une fois raccords ensemble peuvent fonctionner de manire efficace et reproductible, sur la base de la mthode opratoire et des spcifications approuves. 12.4. Approches de la validation des procds 12.40. La validation dun procd (VP) est la preuve documente que le procd mis en uvre lintrieur des paramtres tablis
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peut fonctionner de manire efficace et reproductible pour produire un intermdiaire ou une substance active conforme ses spcifications et ses caractristiques de qualit prtablies. 12.41. Il existe trois approches pour la validation. La validation prospective est prfrable, mais il y a des exceptions pour lesquelles les autres approches peuvent tre utilises. Ces mthodes avec leur domaine dapplication sont numres ci-aprs. 12.42. La validation prospective doit normalement tre ralise pour tous les procds des substances actives, comme dcrit au point 12.12. La validation prospective conduite sur le procd dune substance active doit tre acheve avant la distribution commerciale du mdicament final fabriqu avec cette substance active. 12.43. La validation simultane peut tre conduite lorsque les donnes sur des lots successifs ne sont pas disponibles, du fait quun nombre limit de lots de substance active a t produit, que les lots de substance active sont produits rarement, ou que les lots de substance active sont produits avec un procd valid qui a t modifi. Avant lachvement de la validation simultane, les lots peuvent tre librs et utiliss dans le mdicament final pour la distribution commerciale, sur la base dune surveillance et dun contrle minutieux des lots de substance active. 12.44. Par exception, la validation rtrospective peut tre faite pour des procds bien tablis qui ont t utiliss sans modification significative de la qualit de la substance active suite des modifications de matires premires, dquipements, de systmes, dinstallations ou du procd de production. La validation rtrospective peut tre utilise lorsque : les caractristiques de qualit critiques de la substance active et les paramtres critiques du procd ont t identifis ; les contrles en cours de procd et les critres dacceptation appropris ont t tablis ; il ny a pas eu de dfaut critique du procd, ou du produit, imputable des causes autres que lerreur humaine ou les pannes des quipements sans rapport avec leur aptitude tre utiliss pour ce procd ; des profils dimpurets ont t tablis pour la substance active existante. 12.45. Les lots slectionns pour la validation rtrospective doivent tre reprsentatifs de tous les lots fabriqus pendant la priode examine, en incluant tous les lots non conformes aux spcifications, et tre en nombre suffisant pour dmontrer la rgularit du procd. Les chantillons de lchantillothque peuvent tre tests pour obtenir des donnes pour valider rtrospectivement le procd. 12.5. Programme de validation des procds 12.50. Le nombre de productions raliser pour la validation doit dpendre de la complexit ou de limportance des modifications du procd prendre en compte. Pour la validation prospective et la validation simultane, trois lots de production conscutifs russis doivent tre pris comme une valeur guide, mais il peut exister des situations o des ralisations supplmentaires sont justifies pour prouver la rgularit du procd (par exemple, des procds complexes de substance active ou des procds de substance active avec des temps dachvement qui ont t prolongs). Pour la validation rtrospective, en gnral, les donnes sur 10 30 lots conscutifs doivent tre examines pour prouver la rgularit du procd, mais moins de lots peuvent tre examins si cela est justifi. 12.51. Les paramtres critiques du procd doivent tre contrls et surveills pendant les tudes de validation du procd. Les paramtres du procd sans rapport avec la qualit, comme les variables contrles pour minimiser la consommation dnergie ou lutilisation des quipements, nont pas besoin dtre inclus dans la validation du procd. 12.52. La validation des procds doit confirmer que le profil dimpurets de chacune des substances actives est compris dans les limites spcifies. Le profil dimpurets doit tre comparable ou meilleur que celui des donnes historiques et, le cas chant, que le profil dtermin lors des tudes de dveloppement ou sur les lots utiliss pour les tudes cls toxicologiques et cliniques. 12.6. Revue priodique des systmes valids 12.60. Les systmes et les procds doivent tre priodiquement valus afin de vrifier quils fonctionnent encore de manire valide. Lorsquaucune modification significative na t faite sur le systme ou le procd, et quune revue de qualit confirme que le systme ou le procd produit rgulirement une matire conforme ses spcifications, il ny a normalement pas besoin de revalider. 12.7. Validation des nettoyages 12.70. Les procdures de nettoyage doivent normalement tre valides. En gnral, la validation des nettoyages doit tre oriente
vers les situations ou vers les procds dans lesquels la contamination ou laccumulation de matires prsente le plus grand risque pour la qualit de la substance active. Par exemple, aux premiers stades de la production, il peut ne pas tre ncessaire de valider les procdures de nettoyage des quipements lorsque les rsidus sont limins lors des tapes ultrieures de purification. 12.71. La validation des procdures de nettoyage doit reflter les schmas dutilisation rels des quipements. Lorsque diverses substances actives ou intermdiaires sont fabriqus dans les mmes quipements et que ces quipements sont nettoys par le mme procd, un intermdiaire ou une substance active reprsentatif peut tre slectionn pour la validation du nettoyage. Cette slection doit tre base sur la solubilit et la difficult de nettoyage, ainsi que sur le calcul des limites de rsidus bases sur lactivit, la toxicit et la stabilit. 12.72. Le protocole de validation dun nettoyage doit dcrire les quipements nettoyer, les procdures, les matires, les niveaux acceptables de nettoyage, les paramtres surveiller et contrler et les mthodes analytiques. Le protocole doit galement indiquer la nature des chantillons prlever, et comment ils sont collects et tiquets. 12.73. Lchantillonnage doit inclure lessuyage, le rinage ou des mthodes alternatives (par exemple, lextraction directe), si ncessaire, afin de dtecter la fois les rsidus solubles et les rsidus insolubles. Les mthodes dchantillonnage utilises doivent tre capables de mesurer quantitativement les niveaux de rsidus sur les surfaces des quipements aprs leur nettoyage. Lchantillonnage par essuyage peut tre difficile raliser lorsque les surfaces en contact avec le produit ne sont pas facilement accessibles de par la conception des quipements et/ou des limites du procd (par exemple, la surface interne des conduites et des tuyauteries de transfert, les cuves des racteurs avec de petits orifices ou utilisant des matires toxiques, les petits matriels intriqus tels que les microniseurs et les microfluidiseurs). 12.74. Des mthodes analytiques valides ayant la sensibilit ncessaire pour dtecter les rsidus ou les contaminants doivent tre utilises. La limite de dtection de chaque mthode analytique doit tre suffisamment basse pour dtecter le niveau acceptable tabli pour chaque rsidu ou contaminant. Le niveau de rcupration ralisable avec la mthode doit tre dtermin. Les limites de rsidus doivent tre raisonnables, ralisables, vrifiables et bases sur le rsidu le plus nuisible la sant. Les limites peuvent tre tablies sur la base de la connaissance de lactivit minimale, pharmacologique, toxicologique ou physiologique de la substance active ou de son composant le plus nuisible pour la sant. 12.75. Les tudes de nettoyage / dcontamination doivent aborder la contamination microbiologique et en endotoxines pour les procds pour lesquels il est ncessaire de rduire la charge microbiologique totale ou la teneur en endotoxines de la substance active, ou pour dautres procds concerns par une telle contamination (par exemple, les substances actives non striles utilises pour la fabrication de mdicaments striles). 12.76. Les procdures de nettoyage doivent tre surveilles intervalles appropris aprs leur validation, pour sassurer que de telles procdures sont efficaces lors de leur utilisation en production de routine. La propret des quipements peut tre surveille par des contrles analytiques et un examen visuel, lorsque cela est ralisable. Une inspection visuelle peut permettre la dtection dune forte contamination concentre sur de petites surfaces, qui pourrait rester non dcele par un chantillonnage et/ou une analyse. 12.8. Validation des mthodes analytiques 12.80. Les mthodes analytiques doivent tre valides moins que la mthode utilise ne soit incluse dans la pharmacope approprie ou dans un autre standard de rfrence reconnu. La pertinence de toutes les mthodes danalyse utilises doit nanmoins tre vrifie dans les conditions relles dutilisation et tre documente. 12.81. Les mthodes doivent tre valides en prenant en compte les critres inclus dans les guides ICH sur la validation des mthodes analytiques. Le degr de la validation analytique ralise doit reflter le but de lanalyse et ltape du procd de production de la substance active. 12.82. La qualification approprie des appareils danalyse doit tre prise en compte avant de dbuter la validation des mthodes analytiques. 12.83. Les enregistrements complets de toute modification dune mthode analytique valide doivent tre conservs. De tels enregistrements doivent inclure la raison de la modification et les donnes appropries pour vrifier que la modification donne des rsultats aussi prcis et fiables que la mthode tablie.
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13. Matrise des modifications 13.10. Un systme de matrise des modifications formalis doit tre tabli pour valuer toutes les modifications qui peuvent affecter la production et le contrle des intermdiaires ou des substances actives. 13.11. Des procdures crites doivent permettre lidentification, la documentation, une revue approprie et lapprobation des modifications ralises sur les matires premires, les spcifications, les mthodes analytiques, les locaux, les systmes supports, les quipements (y compris le matriel informatique), les tapes des procds, les articles de conditionnement et dtiquetage et les logiciels informatiques. 13.12. Toute proposition de modification en rapport avec les BPF doit tre rdige, revue et approuve par les units organisationnelles concernes, et tre revue et approuve par lunit qualit. 13.13. Limpact potentiel des modifications proposes sur la qualit de lintermdiaire ou de la substance active doit tre valu. Une procdure de classification peut aider dterminer le niveau de contrle, de validation et de documentation requis pour justifier les modifications dun procd valid. Les modifications peuvent tre classes (par exemple, comme mineures ou majeures) selon leur nature et leur tendue et les effets quelles peuvent avoir sur le procd. Une valuation scientifique doit dterminer quels contrles complmentaires et quelles tudes de validation sont ncessaires pour justifier une modification dans un procd valid. 13.14. Lors de la mise en uvre de modifications approuves, des mesures doivent tre prises pour sassurer que tous les documents concerns par ces modifications ont t rviss. 13.15. Aprs la mise en uvre dune modification, une valuation des premiers lots produits ou contrls aprs cette modification doit tre effectue. 13.16. La possibilit que des modifications critiques affectent les dates de recontrle ou de premption tablies doit tre value. Si ncessaire, des chantillons de lintermdiaire ou de la substance active produit avec le procd modifi peuvent tre placs sous un programme de stabilit acclr et/ou peuvent tre ajouts au programme de surveillance de la stabilit. 13.17. Les fabricants des mdicaments existants doivent tre prvenus des modifications des procdures tablies pour la production et le contrle du procd qui peuvent avoir un impact sur la qualit de la substance active. 14. Refus et rutilisation des matires 14.1. Refus 14.10. Les intermdiaires et les substances actives non conformes aux spcifications tablies doivent tre identifis comme tels et mis en quarantaine. Ces intermdiaires ou substances actives peuvent tre retraits de manire standard ou spcifique comme dcrit cidessous. La destination dfinitive des matires refuses doit tre enregistre. 14.2. Retraitement standard 14.20. Introduire en amont de leur procd un intermdiaire ou une substance active, mme sil nest pas conforme aux standards ou aux spcifications, pour le retraiter en rptant une tape de cristallisation ou dautres tapes chimiques ou de traitement physique appropries (par exemple, une distillation, une filtration, une chromatographie, un broyage), qui sont parties intgrantes du procd de fabrication tabli, est gnralement considr comme acceptable. Cependant, si un tel retraitement est ralis pour la majorit des lots, il doit alors faire partie intgrante du procd de fabrication standard. 14.21. La poursuite dune tape du procd aprs un contrle en cours de procd montrant que ltape est incomplte est considre comme faisant partie du procd de fabrication. Cela nest pas considr comme un retraitement standard. 14.22. Lintroduction dune matire nayant pas ragi en amont dans le procd et la rptition dune raction chimique est considre comme un retraitement standard, moins que cela ne fasse partie du procd tabli. Un tel retraitement doit tre prcd dune valuation prcise, afin dassurer que la qualit de lintermdiaire ou de la substance active nen sera pas dfavorablement affecte, du fait dune possible formation de sous-produits ou de matires ayant trop ragi. 14.3. Retraitement spcifique 14.30. Avant de prendre la dcision de retraiter spcifiquement les lots non conformes aux normes ou aux spcifications tablies, une enqute sur les causes de la non-conformit doit tre ralise.
14.31. Les lots qui ont t retraits de manire spcifique doivent tre soumis une valuation approprie, des contrles, des tests de stabilit si cela est justifi, accompagns dune documentation qui montre que les lots retraits de manire spcifique sont de qualit quivalente ceux produits par le procd original. La validation simultane est souvent une approche adapte aux procds de retraitement spcifique. Cela permet davoir un protocole qui dfinit le procd de retraitement spcifique, la faon dont il doit tre mis en uvre, et les rsultats attendus. Sil ny a quun seul lot retraiter de manire spcifique, un rapport doit alors tre rdig et le lot ne doit tre libr que sil a t jug acceptable. 14.32. Des procdures doivent prvoir de comparer le profil dimpurets de chaque lot retrait de manire spcifique avec celui des lots fabriqus par le procd tabli. Lorsque les mthodes analytiques de routine sont inappropries pour caractriser le lot retrait de manire spcifique, des mthodes supplmentaires doivent tre utilises. 14.4. Rcupration des matires et des solvants 14.40. La rcupration (par exemple partir des jus mres ou des filtrats) de ractifs, dintermdiaires, ou de substance active, est considre comme acceptable, ds lors que des procdures approuves existent pour la rcupration de ces matires et que les matires rcupres sont conformes des spcifications appropries leur utilisation prvue. 14.41. Les solvants peuvent tre rcuprs et rutiliss dans les mmes procds ou dans des procds diffrents dans la mesure o les procdures de rcupration sont matrises et surveilles afin de sassurer que les solvants sont conformes des normes appropries avant leur rutilisation ou leur mlange avec dautres matires approuves. 14.42. Les solvants et les ractifs rcuprs peuvent tre mlangs aux solvants et aux ractifs neufs si des contrles appropris ont montr quils peuvent tre utiliss dans tous les procds de fabrication dans lesquels ils peuvent intervenir. 14.43. Lutilisation de solvants rcuprs, des jus mres et des autres matires rcupres doit tre documente de manire approprie. 14.5. Retours 14.50. Les intermdiaires et les substances actives retourns doivent tre identifis comme tels et mis en quarantaine. 14.51. Si les conditions dans lesquelles les intermdiaires ou les substances actives retourns ont t stocks ou transports avant ou pendant leur retour, ou, si laspect des contenants font douter de leur qualit, les intermdiaires ou substances actives retourns doivent tre retraits de manire standard ou spcifique ou bien dtruits si ncessaire. 14.52. Des enregistrements relatifs aux intermdiaires et aux substances actives retourns doivent tre conservs. Pour chaque retour, la documentation doit inclure : le nom et ladresse du consignataire ; les numros des lots dintermdiaires ou de substances actives retourns avec la quantit retourne ; la raison du retour ; lutilisation ou la destruction des intermdiaires ou des substances actives retourns. 15. Rclamations et rappels 15.10. Toutes les rclamations relatives la qualit, reues oralement ou par crit, doivent tre enregistres et faire lobjet dune enqute selon une procdure crite. 15.11. Les enregistrements des rclamations doivent inclure : le nom et ladresse du plaignant ; le nom (et, si ncessaire, le titre) et le numro de tlphone de la personne ayant effectu la rclamation ; la nature de la rclamation (avec le nom et le numro de lot de lintermdiaire ou de la substance active) ; la date de rception de la rclamation ; la mesure prise ds la rception de la rclamation (avec la date et lidentit de la personne ayant pris la mesure) ; toute mesure de suivi prise ; la rponse faite lauteur de la rclamation (avec la date denvoi de la rponse) ; la dcision dfinitive prise pour le lot dintermdiaire ou de substance active. 15.12. Des enregistrements des rclamations doivent tre conservs afin dvaluer leurs tendances, leurs frquences dapparition par produit et leur gravit, avec lobjectif de mettre en uvre des actions correctives supplmentaires et si ncessaire immdiates.
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15.13. Il doit exister une procdure crite qui dfinit les circonstances dans lesquelles le rappel dun intermdiaire ou dune substance active doit tre envisag. 15.14. La procdure de rappel doit dsigner qui doit tre impliqu dans lvaluation de linformation, comment un rappel doit tre initi, qui doit tre inform du rappel, et comment la matire rappele doit tre traite. 15.15. Dans lventualit dune situation grave ou pouvant mettre la vie en danger, les autorits locales et nationales et/ou les autorits internationales doivent tre informes et leurs avis demands. 16. Fabricants sous contrat (incluant les laboratoires) 16.10. Tous les fabricants sous contrat (y compris les laboratoires) doivent tre en conformit avec les BPF dfinies dans ces bonnes pratiques. Un soin particulier doit tre apport la prvention de la contamination croise et au maintien de la traabilit. 16.11. Les fabricants sous contrat (incluant les laboratoires) doivent tre valus par le donneur dordre afin de sassurer de la conformit aux BPF des oprations spcifiques qui sont ralises sur les sites des contractants. 16.12. Il doit exister un contrat crit et approuv, ou un agrment formel entre le donneur dordre et le contractant, qui dfinit en dtail les responsabilits relatives au respect des BPF, y compris les mesures de qualit, de chaque partie. 16.13. Le contrat doit permettre au donneur dordre de raliser un audit de conformit aux BPF des installations du contractant. 16.14. Lorsque la sous-traitance est permise, le contractant ne doit transfrer une tierce partie aucun des travaux qui lui ont t confis sous contrat, sans une valuation et une approbation pralable de ces dispositions par le donneur dordre. 16.15. Les enregistrements des fabrications et des contrles de laboratoire doivent tre conservs sur le site o les activits sont ralises et tre facilement disponibles. 16.16. Les modifications de procd, dquipement, de mthodes de contrle, de spcifications ou dautres exigences contractuelles, ne doivent pas tre faites sans que le donneur dordre en soit inform et approuve ces modifications. 17. Agents, courtiers, ngociants, distributeurs, reconditionneurs, et retiqueteurs 17.1. Domaine dapplication 17.10. Ce chapitre sapplique toute partie autre que le fabricant dorigine qui peut faire le commerce et/ou devenir propritaire, reconditionner, rtiqueter, manipuler, distribuer ou stocker une substance active ou un intermdiaire. 17.11. Tous les agents, courtiers, ngociants, distributeurs, reconditionneurs et rtiqueteurs doivent se conformer aux BPF dfinies dans ces bonnes pratiques. 17.2. Traabilit des substances actives et des intermdiaires distribus 17.20. Les agents, courtiers, ngociants, distributeurs, reconditionneurs et rtiqueteurs doivent maintenir une traabilit complte des substances actives et des intermdiaires quils distribuent. Les documents qui doivent tre conservs et disponibles incluent : lidentit du fabricant dorigine ; ladresse du fabricant dorigine ; les ordres dachat ; les connaissements (la documentation de transport) ; les documents de rception ; le nom ou la dnomination de la substance active ou de lintermdiaire ; le numro de lot du fabricant ; les documents de transport et de distribution ; tous les certificats danalyse authentiques, y compris ceux du fabricant dorigine ; les dates de premption ou de recontrle. 17.3. Management de la qualit 17.30. Les agents, courtiers, ngociants, distributeurs, reconditionneurs et rtiqueteurs doivent tablir, documenter et mettre en uvre un systme efficace de management de la qualit, tel que prvu au chapitre 2.
17.4. Reconditionnement, rtiquetage et dtention des substances actives et des intermdiaires 17.40 Le reconditionnement, le rtiquetage et la dtention des substances actives et des intermdiaires doivent tre raliss conformment aux BPF, telles que stipules dans ces bonnes pratiques, afin dviter les confusions et la perte didentit ou de puret des substances actives ou des intermdiaires. 17.41 Le reconditionnement doit tre ralis dans des conditions environnementales appropries afin dviter la contamination et la contamination croise. 17.5. Stabilit 17.50. Des tudes de stabilit pour justifier les dates de premption ou de recontrle tablies doivent tre ralises lorsque la substance active ou lintermdiaire est reconditionn dans un contenant de type diffrent de celui utilis par le fabricant de la substance active ou de lintermdiaire. 17.6. Transmission de linformation 17.60. Les agents, courtiers, ngociants, distributeurs, reconditionneurs et rtiqueteurs doivent transmettre au client toutes les informations relatives la qualit et la rglementation qui leurs sont communiques par le fabricant de substance active ou dintermdiaire, et transmettre celles qui leurs sont communiques par le client au fabricant de substance active ou dintermdiaire. 17.61. Lagent, le courtier, le ngociant, le distributeur, le reconditionneur ou le rtiqueteur qui fournit la substance active ou lintermdiaire au client doit lui communiquer le nom du fabricant de la substance active ou de lintermdiaire dorigine et le (ou les) numro(s) du (ou des) lot(s) fourni(s). 17.62. Lagent doit galement communiquer lidentit du fabricant dorigine de la substance active ou de lintermdiaire la demande des autorits rglementaires. Le fabricant dorigine peut rpondre aux autorits rglementaires directement ou par lintermdiaire de ses agents autoriss, selon le lien juridique qui existe entre les agents autoriss et le fabricant dorigine de la substance active ou de lintermdiaire. (Dans ce contexte autoriss signifie autoriss par le fabricant). 17.63. Les exigences du point 11.4, spcifiques aux certificats danalyse, doivent tre respectes. 17.7. Traitement des rclamations et des rappels 17.70. Les agents, courtiers, ngociants, distributeurs, reconditionneurs ou rtiqueteurs doivent conserver les enregistrements des rclamations et des rappels, tel quindiqu dans le chapitre 15, pour toutes les rclamations et tous les rappels ports leur connaissance. 17.71. Lorsque la situation le justifie, les agents, courtiers, ngociants, distributeurs, reconditionneurs ou rtiqueteurs doivent examiner la rclamation avec le fabricant dorigine de la substance active ou de lintermdiaire, afin de dterminer si une action supplmentaire doit tre engage, soit auprs des autres clients qui ont reu cette substance active ou cet intermdiaire, soit auprs des autorits rglementaires, soit auprs des deux. Une enqute sur la cause de la rclamation ou du rappel doit tre mene et documente par la partie approprie. 17.72. Lorsquune rclamation fait rfrence au fabricant dorigine de la substance active ou de lintermdiaire, lenregistrement conserv par les agents, courtiers, ngociants, distributeurs, reconditionneurs et rtiqueteurs doit inclure toute rponse reue du fabricant dorigine de la substance active ou de lintermdiaire (comprenant la date et les renseignements communiqus). 17.8. Traitement des retours 17.80. Les retours doivent tre traits comme indiqu au point 14.52. Les agents, courtiers, ngociants, distributeurs, reconditionneurs ou rtiqueteurs doivent conserver la documentation relative aux substances actives et aux intermdiaires retourns. 18. Dispositions spcifiques pour les substances actives fabriques par culture cellulaire / fermentation 18.1. Gnralits 18.10. Le chapitre 18 a pour but daborder les contrles spcifiques des substances actives ou des intermdiaires fabriqus par culture cellulaire ou par fermentation, utilisant des organismes naturels ou recombinants, et qui nont pas t pris en compte de manire adapte dans les prcdents chapitres. Il na pas pour objectif dtre un chapitre autonome. En gnral, les principes des BPF des autres chapitres de ce document sappliquent. Il faut noter que les principes de la fermentation dans les procds classiques pour la
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production de petites molcules et dans les procds utilisant les organismes recombinants et non recombinants pour la production de protines et/ou de polypeptides sont les mmes, bien que le niveau de contrle diffre. Lorsque cela est pertinent, ce chapitre mentionnera ces diffrences. En gnral, le niveau de contrle des procds biotechnologiques utiliss pour la production de protines et de polypeptides est plus lev que celui des procds de fermentation classiques. 18.11. Le terme procd biotechnologique (biotech) se rapporte lutilisation de cellules ou dorganismes qui ont t gnrs ou modifis par la technique de lADN recombinant, par la technique des hybridomes ou par une autre technologie, afin de produire des substances actives. Les substances actives produites par des procds de biotechnologie sont normalement composes de substances de haut poids molculaire, telles que les protines et les polypeptides, pour lesquelles des dispositions spcifiques sont donnes dans ce chapitre. Certaines substances actives de bas poids molculaire, telles que les antibiotiques, les acides amins, les vitamines, et les hydrates de carbone, peuvent galement tre produites par la technique de lADN recombinant. Le niveau de contrle pour ces familles de substances actives est similaire celui de la fermentation classique. 18.12. Le terme fermentation classique se rapporte aux procds utilisant des microorganismes existants dans la nature et/ou modifis par des mthodes conventionnelles (par exemple, lirradiation ou la mutagnse chimique) afin de produire des substances actives. Les substances actives produites par fermentation classique sont normalement des produits de bas poids molculaire tels que les antibiotiques, les acides amins, les vitamines et les hydrates de carbone. 18.13. La production des substances actives ou des intermdiaires par culture cellulaire ou par fermentation met en uvre des procds biologiques tels que la culture de cellules ou lextraction et la purification de substances issues dorganismes vivants. Il faut noter quil peut y avoir des tapes supplmentaires du procd telles que des modifications physico-chimiques, qui font partie intgrante du procd de fabrication. Les matires premires utilises (milieux de culture, composants du tampon) peuvent favoriser la croissance potentielle de contaminants microbiologiques. Selon la source, la mthode de prparation et lutilisation prvue de la substance active ou de lintermdiaire, le contrle de la biocharge, de la contamination virale et/ou des endotoxines pendant la fabrication et la surveillance du procd aux tapes appropries peuvent tre ncessaires. 18.14. Des contrles appropris doivent tre tablis tous les stades de la fabrication pour assurer la qualit de lintermdiaire et/ou de la substance active. Bien que les dispositions ne dbutent qu ltape de culture / fermentation des cellules, les tapes prcdentes (par exemple, la cration dune banque de cellules) doivent tre ralises suivant des contrles appropris de procd. Ces dispositions couvrent la culture / fermentation des cellules partir de lutilisation en fabrication dune ampoule extraite de la banque de cellule. 18.15. Des quipements et des contrles denvironnement appropris doivent tre utiliss pour minimiser le risque de contamination. Les critres dacceptation pour la qualit de lenvironnement et la frquence des contrles doivent dpendre de ltape de production et des conditions de production (systmes ouverts, ferms ou confins). 18.16. En gnral, les contrles du procd doivent prendre en compte : la maintenance de la banque de cellules de travail (si ncessaire) ; linoculation et le dveloppement corrects de la culture ; la matrise des paramtres critiques de fonctionnement pendant la fermentation / culture cellulaire ; la surveillance du procd pendant la croissance cellulaire, la viabilit (pour la plupart des procds de cultures cellulaires) et la productivit si ncessaire ; les procdures de rcolte et de purification qui liminent les cellules, les dbris cellulaires et les composants des milieux de culture, tout en protgeant lintermdiaire ou la substance active de la contamination (particulirement lorsquelle est de nature microbiologique) et dune perte de qualit ; la surveillance de la biocharge et, si besoin est, du niveau dendotoxines aux tapes appropries de la production ; les aspects de scurit virale tels que dcrits dans la ligne directrice Q5A de lICH : Qualit des produits biotechnologiques valuation de la scurit virale des produits biotechnologiques issus de lignes cellulaires dorigine humaine ou animale.
18.17. Si ncessaire, llimination des composants des milieux de culture, des protines des cellules htes, des autres impurets inhrentes au procd, des impurets lies au produit et des contaminants doit tre dmontre. 18.2. Maintenance de la banque de cellules et conservation des enregistrements 18.20. Laccs aux banques de cellules doit tre limit au personnel autoris. 18.21. Les banques de cellules doivent tre conserves dans des conditions de stockage conues pour maintenir leur viabilit et prvenir leur contamination. 18.22. Les enregistrements de lutilisation des ampoules extraites des banques de cellules et des conditions de stockage doivent tre conservs. 18.23. Si ncessaire, les banques de cellules doivent tre priodiquement contrles afin de vrifier leur aptitude tre utilises. 18.24. Pour une description plus complte des banques de cellules, il convient de se rfrer la ligne directrice Q5D de lICH : Qualit des produits biotechnologiques Caractrisation des substrats cellulaires utiliss pour la production des produits biotechnologiques / biologiques. 18.3. Culture cellulaire / fermentation 18.30. Lorsque laddition aseptique de substrats cellulaires, de milieux de culture, de milieux tampons et de gaz est requise, des systmes clos ou confins doivent tre utiliss si possible. Si linoculation du rcipient initial ou les transferts ultrieurs ou additions (milieux de culture, milieux tampons) sont raliss dans des rcipients ouverts, il doit y avoir des contrles et des procdures en place pour minimiser le risque de contamination. 18.31. Lorsque la qualit de la substance active peut tre affecte par la contamination microbienne, les manipulations utilisant des rcipients ouverts doivent tre ralises sous un poste de scurit microbiologique ou dans un environnement contrl quivalent. 18.32. Le personnel doit tre habill de manire approprie et prendre des prcautions spciales en manipulant les cultures. 18.33. Les paramtres critiques de fonctionnement (par exemple, la temprature, le pH, la vitesse dagitation, laddition des gaz, la pression) doivent tre surveills pour assurer la rgularit du procd tabli. La croissance des cellules, la viabilit (pour la plupart des procds de culture cellulaire), et si ncessaire, la productivit, doivent aussi tre surveills. Les paramtres critiques peuvent varier dun procd un autre, et pour la fermentation classique, certains paramtres (la viabilit des cellules, par exemple) peuvent ne pas tre surveills. 18.34. Les quipements utiliss pour la culture cellulaire doivent tre nettoys et striliss aprs utilisation. Si ncessaire, les quipements utiliss pour la fermentation doivent tre nettoys, et dcontamins ou striliss. 18.35. Les milieux de culture doivent tre striliss avant utilisation, le cas chant, afin de protger la qualit de la substance active. 18.36. Il doit y avoir des procdures appropries en place pour dtecter la contamination et dterminer les mesures prendre. Cela doit comprendre des procdures pour dterminer limpact de la contamination sur le produit et celles pour dcontaminer les quipements et les rendre aptes tre utiliss pour la fabrication des lots ultrieurs. Les organismes trangers observs pendant les procds de fermentation doivent tre identifis si ncessaire, et les consquences de leur prsence sur la qualit du produit doivent tre values, au besoin. Les rsultats de telles valuations doivent tre pris en compte lors de la mise disposition du produit. 18.37. Les enregistrements des cas de contamination doivent tre conservs. 18.38. Les quipements non ddis (multi-produits) peuvent ncessiter des contrles supplmentaires aprs leur nettoyage entre les campagnes de produits, si ncessaire, afin de minimiser le risque de contamination croise. 18.4. Rcolte, isolement et purification 18.40. Les tapes de rcolte, soit pour liminer les cellules ou les composants cellulaires, soit pour collecter les composants cellulaires aprs dislocation des cellules, doivent tre ralises dans des quipements et des zones conus pour minimiser le risque de contamination. 18.41. Les procdures de rcolte et de purification qui liminent ou inactivent lorganisme producteur, les dbris cellulaires, les composants des milieux (tout en minimisant la dgradation, la
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contamination et la perte de qualit), doivent tre adaptes afin de sassurer que lintermdiaire ou la substance active est rcupr avec une qualit constante. 18.42. Tous les quipements doivent tre convenablement nettoys et, si ncessaire, dcontamins aprs utilisation. Des lots multiples peuvent tre produits successivement sans nettoyage lorsque la qualit de lintermdiaire ou de la substance active nest pas compromise. 18.43. Si des systmes ouverts sont utiliss, la purification doit tre ralise dans des conditions environnementales aptes prserver la qualit du produit. 18.44. Des prcautions supplmentaires, telles que lutilisation de rsines chromatographiques ddies ou des contrles supplmentaires, peuvent savrer ncessaires lorsque les quipements sont utiliss pour des produits multiples. 18.5. tapes dlimination / dinactivation virale 18.50. Pour une information plus spcifique il convient de se rfrer la ligne directrice Q5A de lICH, Qualit des produits biotechnologiques valuation de la scurit virale des produits biotechnologiques issus de lignes cellulaires dorigine humaine ou animale. 18.51. Les tapes dlimination et dinactivation virale sont des tapes critiques pour certains procds et doivent tre ralises dans les limites de leurs paramtres valids. 18.52. Des prcautions appropries doivent tre prises pour prvenir une contamination virale potentielle depuis les tapes prcdant jusqu celles suivant les tapes dlimination / dinactivation virale. Cest pourquoi les procds en milieu ouvert doivent tre raliss dans des zones qui sont spares des autres procds et qui ont des units de traitement dair spares. 18.53. Le mme quipement nest normalement pas utilis pour diffrentes tapes de purification. Cependant, si le mme quipement doit tre utilis, il doit tre nettoy et dcontamin de manire approprie avant rutilisation. Des prcautions particulires doivent tre prises afin de prvenir le report potentiel de virus (par exemple par lquipement ou par lenvironnement) provenant des tapes prcdentes. 19. Substances actives utilises en essais cliniques 19.1. Gnralits 19.10. Les contrles dcrits dans les chapitres prcdents de ces bonnes pratiques ne sont pas tous appropris pour la fabrication dune nouvelle substance active utilise en recherche lors de sa phase de dveloppement. Le chapitre 19 prvoit des dispositions uniquement utilisables dans ces circonstances. 19.11. Les contrles utiliss dans la fabrication dune substance active utilise en essais cliniques doivent tre cohrents avec ltape de dveloppement du mdicament incorporant la substance active. Le procd et les procdures de contrle doivent tre flexibles, de manire rpondre aux modifications au fur et mesure de lacquisition de la connaissance du procd et que les essais cliniques du mdicament progressent, depuis la phase dessais non cliniques jusquaux phases dessais cliniques. Ds que le dveloppement du mdicament atteint ltape o la substance active est produite pour une utilisation dans les mdicaments pour essais cliniques, les fabricants doivent assurer que les substances actives sont fabriques dans des installations adaptes, avec des procdures appropries de production et de contrle assurant la qualit de la substance active. 19.2. Qualit 19.20. Des concepts de BPF appropris doivent tre appliqus la production des substances actives utilises en essais cliniques avec un mcanisme adapt dapprobation de chaque lot. 19.21. Une unit (ou des units) qualit indpendante de la production doit tre mise en place pour lapprobation ou le refus de chaque lot de la substance active utilise en essais cliniques. 19.22. Certaines fonctions de contrle habituellement ralises par lunit qualit peuvent tre ralises par dautres units organisationnelles. 19.23. Les mesures de la qualit doivent inclure un systme de contrle des matires premires, des articles de conditionnement, des intermdiaires et des substances actives. 19.24. Les problmes relatifs au procd et la qualit doivent tre valus. 19.25. Ltiquetage des substances actives prvues pour tre utilises en essais cliniques doit tre contrl de manire approprie et doit identifier la matire comme tant destine une utilisation pour
essais cliniques.
19.3. quipements et installations
19.30. Pendant toutes les phases du dveloppement clinique incluant lutilisation dinstallations ou de laboratoires petite chelle pour fabriquer les lots des substances actives pour essais cliniques, des procdures doivent tre en place pour sassurer que les quipements sont talonns, propres et aptes leur utilisation prvue. 19.31. Des procdures pour lutilisation des installations doivent garantir que les matires sont manipules de manire minimiser les risques de contamination et de contamination croise. 19.4. Contrle des matires premires 19.40. Les matires premires utilises dans la production des substances actives pour essais cliniques doivent tre values par contrle, ou reues avec une analyse du fournisseur et tre soumises un test didentification. Lorsquune matire est considre comme dangereuse, une analyse du fournisseur peut suffire. 19.41. Dans certains cas, laptitude dune matire premire tre utilise peut tre dtermine avant son utilisation sur la base de son acceptabilit dans des ractions petite chelle (par exemple, par un test dutilisation) plutt que par contrle analytique seul. 19.5. Production 19.50. La production des substances actives utilises en essais cliniques doit tre documente dans des cahiers de laboratoire, des dossiers de lot, ou par dautres moyens appropris. Ces documents doivent inclure linformation sur lutilisation des matires en production, sur les quipements, les procds, et les observations scientifiques. 19.51. Les rendements attendus peuvent tre plus variables et moins bien dfinis que ceux fixs pour les procds de lots commerciaux. Des enqutes la suite de variations de rendement ne sont pas exiges. 19.6. Validation 19.60. La validation des procds pour la production des substances actives pour essais cliniques est normalement inapproprie lorsquun seul lot est produit, ou lorsque les modifications du procd pendant le dveloppement de la substance active rendent la reproduction dun lot difficile ou inexacte. La combinaison des contrles, de ltalonnage et, si ncessaire, de la qualification des quipements, garantit la qualit de la substance active pendant sa phase de dveloppement. 19.61. La validation des procds doit tre conduite en conformit avec le chapitre 12 lorsque les lots sont produits pour un usage commercial, mme dans le cas dune production de lots chelle pilote ou rduite. 19.7. Modifications 19.70. Des modifications sont attendues pendant le dveloppement au fur et mesure de lacquisition des connaissances et de laugmentation dchelle de la production. Toute modification dans la production, les spcifications ou les procdures de contrle doivent tre convenablement enregistres. 19.8. Contrle en laboratoire 19.80. Tant que les mthodes analytiques utilises pour valuer un lot de substance active pour essais cliniques ne peuvent pas encore tre valides, elles doivent tre scientifiquement fondes. 19.81. Un systme de mise en rserve dchantillons de tous les lots doit tre en place. Ce systme doit garantir quune quantit suffisante de chaque chantillon mis en rserve est conserve pendant une dure approprie aprs lapprobation, larrt temporaire ou dfinitif dune demande. 19.82. Lattribution dune date de premption ou de recontrle telle que dfinie au point 11.6 sapplique aux substances actives existantes utilises en essais cliniques. Pour les nouvelles substances actives le point 11.6 ne sapplique pas aux phases prliminaires des essais cliniques. 19.9. Documentation 19.90. Un systme doit tre en place pour garantir que linformation acquise pendant le dveloppement et la fabrication des substances actives pour essais cliniques est documente et disponible. 19.91. Le dveloppement et la mise en uvre des mthodes analytiques utilises pour appuyer la libration dun lot de substance active pour essais cliniques doivent tre documents de manire approprie.
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19.92. Un systme de conservation des enregistrements de production et de contrle et des documents doit tre utilis. Ce systme doit garantir que les enregistrements et les documents sont conservs pendant une dure approprie aprs lapprobation, larrt temporaire ou dfinitif dune demande. 20. Glossaire Adjuvants de procd : Matires, lexception des solvants, utilises comme une aide la fabrication dun intermdiaire ou dune substance active et qui ne participent pas elles-mmes une raction chimique ou biologique (par exemple, adjuvant de filtration, charbon actif etc.). Article de conditionnement : Tout matriel destin protger lintermdiaire ou la substance active pendant le stockage ou le transport. Assurance qualit (AQ) : Lensemble de toutes les dispositions prises avec les objectifs de sassurer que toutes les substances actives sont de la qualit requise pour leur usage prvu, et que des systmes qualit sont maintenus. Biocharge : Niveau et nature des microorganismes (par exemple indsirables ou non) qui peuvent tre prsents dans les matires premires de base, les matires premires de dpart de la substance active, les intermdiaires et les substances actives. La contamination microbienne ne doit pas tre considre comme une contamination moins que les niveaux dfinis ne soient dpasss ou que des microorganismes indsirables naient t dtects. Contamination : Introduction non intentionnelle dimpurets de nature chimique ou microbiologique, ou de matire trangre, lintrieur ou la surface dune matire premire, dun intermdiaire, ou dune substance active, pendant la production, lchantillonnage, le conditionnement ou le reconditionnement, le stockage ou le transport. Contamination croise : Contamination dune matire ou dun produit par une autre matire ou par un autre produit. Contrle de la qualit (CQ) : Vrification ou contrle de la conformit aux spcifications. Contrle du procd : Voir contrle en cours de procd. Contrle en cours de procd (ou contrle du procd) : Vrifications ralises pendant la production afin de surveiller et, si ncessaire, dajuster le procd et / ou de sassurer que lintermdiaire ou la substance active sera conforme ses spcifications. Critres dacceptation : Limites numriques, fourchettes, ou autres mesures adaptes pour lacceptation des rsultats des contrles. Critique : Dcrit une tape de procd, une condition du procd, une exigence de contrle, ou tout autre paramtre ou point pertinents qui doivent tre matriss lintrieur de critres prdtermins pour garantir que la substance active est conforme ses spcifications. Date de premption : Date appose sur le contenant ou ltiquette dune substance active, spcifiant la dure pendant laquelle la substance active est suppose rester lintrieur des spcifications tablies pour sa dure de vie si elle est stocke dans des conditions dfinies, et aprs laquelle elle ne doit plus tre utilise. Date de recontrle : Date laquelle une matire doit tre rexamine afin de sassurer quelle est encore apte tre utilise. cart : Dviation par rapport une instruction approuve ou un standard tabli. talonnage : Dmonstration quun instrument ou quun appareil particulier fournit des rsultats lintrieur de limites spcifies par comparaison avec ceux fournis par une rfrence ou un standard de rfrence traable sur une gamme de mesures approprie. Fabricant sous contrat : Fabricant ralisant certaines oprations de fabrication pour le compte du fabricant dorigine. Fabrication : Toutes les oprations de rception des matires, de production, de conditionnement, de reconditionnement, dtiquetage, de rtiquetage, de contrle de la qualit, de libration, de stockage et de distribution des substances actives ainsi que les contrles associs.
Impuret : Tout composant prsent dans lintermdiaire ou la substance active et qui nest pas lentit dsire. Intermdiaire : Matire produite pendant les tapes de production dune substance active qui subira des modifications molculaires supplmentaires ou des purifications avant de devenir une substance active. Les intermdiaires peuvent ou non tre isols. (Note : ces bonnes pratiques concernent uniquement les intermdiaires produits aprs le point dfini par la socit comme tant celui partir duquel dbute la production de la substance active). Jus mre : Liquide rsiduel qui subsiste aprs les procds de cristallisation ou disolement. Un jus mre peut contenir des matires nayant pas ragi, des intermdiaires, une certaine concentration en substance active et / ou en impurets. Il peut tre utilis dans un procd ultrieur. Lot : Quantit spcifie de matire produite par un procd ou une srie de procds, de telle sorte quelle soit homogne lintrieur de limites spcifies. En cas de production continue, un lot peut correspondre une fraction dfinie de la production. La taille du lot peut tre dfinie soit par une quantit fixe, soit par la quantit produite pendant un intervalle de temps fix. Matire : Terme gnral utilis pour dsigner les matires premires (matires premires de dpart, ractifs, solvants), les adjuvants de procd, les intermdiaires, les substances actives, les articles de conditionnement et dtiquetage. Matire premire : Terme gnral utilis pour dsigner les matires premires de dpart, les ractifs et les solvants destins tre utiliss dans la production des intermdiaires ou des substances actives. Matire premire de dpart de la substance active : Matire premire, intermdiaire, ou substance active utilis pour la production dune substance active et incorpor en tant que fragment structural significatif dans la structure de la substance active. Une matire premire de dpart dune substance active peut tre un produit du commerce, une matire achete chez un ou plusieurs fournisseurs sous contrat ou accord commercial, ou produite en interne. Les matires premires de dpart de la substance active ont normalement des proprits chimiques et une structure dfinies. Mdicament : Forme pharmaceutique dans son conditionnement dfinitif pour la mise sur le march. Numro de lot : Combinaison unique de chiffres, de lettres et/ou de symboles qui identifie un lot et partir de laquelle la traabilit de la production et de la distribution peut tre tablie. Procdure : Description documente des oprations raliser, des prcautions prendre et des mesures appliquer, directement ou indirectement lies la fabrication dun intermdiaire ou dune substance active. Production : Toutes les oprations mises en uvre dans la prparation dune substance active, depuis la rception des matires, en passant par le procd et jusquau conditionnement de la substance active. Profil dimpurets : Description des impurets identifies et non identifies prsentes dans la substance active. Protocole de validation : Plan crit prcisant comment la validation doit tre conduite et dfinissant les critres dacceptation. Par exemple, le protocole pour un procd de fabrication identifie les quipements du procd, les limites des paramtres critiques ou les limites opratoires critiques, les caractristiques du produit, lchantillonnage, les donnes de contrle collecter, le nombre de lots de validation, et les rsultats acceptables pour les contrles. Qualification : Action de prouver et de documenter quun quipement ou ses systmes auxiliaires sont installs convenablement, travaillent correctement et conduisent rellement aux rsultats attendus. La qualification fait partie de la validation, mais les tapes de qualification elles seules ne constituent pas une validation de procd. Quarantaine : Statut des matires isoles physiquement ou par dautres moyens efficaces en attendant une dcision ultrieure dacceptation ou de rejet.
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Rendement attendu : Quantit de matire ou pourcentage du rendement thorique escompt, tout stade appropri de la production, bas sur les donnes prcdentes issues du laboratoire, du pilote ou de la fabrication. Rendement thorique : Quantit qui serait produite tout stade appropri de la production, base sur la quantit de matire qui doit tre utilise, en labsence de toute perte ou derreur dans la production relle. Retraitement spcifique : Soumettre un intermdiaire ou une substance active qui nest pas conforme aux standards ou aux spcifications, une ou plusieurs tapes diffrentes de celles du procd de fabrication tabli, afin dobtenir un intermdiaire ou une substance active de qualit acceptable (par exemple, recristallisation avec un solvant diffrent). Retraitement standard : Introduire un intermdiaire ou une substance active en amont du procd, y compris sil nest pas conforme aux standards ou aux spcifications, en rptant une tape de cristallisation ou dautres tapes chimiques ou de traitement physique appropries (par exemple, une distillation, une filtration, une chromatographie, un broyage), qui sont parties intgrantes du procd de fabrication tabli. La poursuite dune tape du procd aprs un contrle en cours de procd montrant que ltape est inacheve est considre comme faisant partie du procd de fabrication, et nest pas considre comme un retraitement standard. Signature (sign) : Voir la dfinition de sign. Sign (Signature) : Enregistrement de la personne qui a ralis une action ou une revue particulire. Cet enregistrement peut tre des initiales, une signature complte crite la main, un sceau personnel, ou une signature lectronique authentifie et scurise. Solvant : Liquide organique ou inorganique utilis comme support pour la prparation de solutions ou de suspensions dans la fabrication dun intermdiaire ou dune substance active. Substance active ou substance pharmaceutique : Toute substance ou mlange de substances destins tre utiliss pour la fabrication dun mdicament et qui, lorsquils sont utiliss dans la production dun mdicament, devient un principe actif du mdicament. De telles substances sont destines fournir une activit pharmacologique ou un autre effet direct pour le diagnostic, la gurison, le traitement, lattnuation ou la prvention des maladies, ou produire un effet sur la structure et la fonction du corps. Spcification : Liste de contrles, de rfrences des mthodes analytiques et de critres dacceptation appropris, qui sont des limites numriques, des fourchettes, ou dautres critres pour le contrle dcrit. Elle tablit un ensemble de critres auxquels une matire doit se conformer pour tre considre comme acceptable pour son utilisation prvue. La conformit aux spcifications signifie que la matire, lorsquelle est contrle conformment aux mthodes analytiques rpertories est conforme aux critres dacceptation rpertoris. Substance pharmaceutique : Voir substance active Substance de rfrence primaire : Substance dont il a t dmontr par un ensemble de contrles analytiques approfondis quelle est une matire authentique de haute puret. Cette substance peut tre : 1) obtenue partir dune source officiellement reconnue, ou 2) prpare par une synthse indpendante, ou 3) obtenue partir dune matire existante de la production de haute puret, ou 4) prpare par purification supplmentaire dune matire existante de la production. Substance de rfrence secondaire : Substance de qualit et de puret tablies, tel que dmontr par comparaison une substance de rfrence primaire, utilise comme substance de rfrence pour les analyses de routine en laboratoire. Systme informatique : Ensemble de composants matriels et leurs logiciels associs, conus et assembls pour raliser une fonction spcifique ou un groupe de fonctions. Systme informatis : Un procd ou une opration intgre au moyen dun systme informatique.
Unit(s) qualit : Unit organisationnelle indpendante de la production qui exerce la fois les responsabilits de lassurance de la qualit et du contrle de la qualit. Cela peut tre sous la forme dunits AQ et CQ spares, ou dune seule personne ou dun groupe de personnes, selon la taille et la structure de lorganisation. Validation : Programme document qui apporte un haut degr dassurance quun procd spcifique, une mthode ou un systme, fournira de manire rgulire un rsultat conforme des critres dacceptation prdtermins.
SOLIDARITS
Professions sociales
Direction gnrale de laction sociale Sous-direction de lanimation territoriale et du travail social Bureau des professions sociales et du travail social (4 A)
Circulaire DGAS/SD 4A no 2007-297 du 25 juillet 2007 relative aux modalits de la formation prparatoire et dobtention du diplme dEtat dauxiliaire de vie sociale (DEAVS)
NOR : MJSA0730835C
Date dapplication : immdiate Rfrences : Dcret no 2007-348 du 14 mars 2007 relatif au diplme dEtat dauxiliaire de vie sociale (publi au Journal officiel du 17 mars 2007 et codifi aux articles D. 451-88 D. 451-93-1 du code de laction sociale et des familles (partie rglementaire) ; Arrt du 4 juin 2007 relatif au diplme dEtat dauxiliaire de vie sociale et annexes (publies au Bulletin officiel sant, protection sociale solidarit du ministre no 07/07 du 15 aot 2007). Textes abrogs ou modifis : Code de laction sociale et des familles ; Arrt du 26 mars 2002 modifi relatif au diplme dEtat dauxiliaire de vie sociale ; Circulaire DGAS/ATTS/4 A no 2002-441 du 5 aot 2002 relative au diplme dEtat dauxiliaire de vie sociale ; Circulaire DGAS/ATTS/4 A no 2003-46 du 30 janvier 2003 relative la mise en uvre de la validation des acquis de lexprience pour le diplme dEtat dauxiliaire de vie sociale. Annexes : Annexe I. Livret de formation. Annexe II. Livret 2 de demande de validation des acquis de lexprience. Annexe III. Notice daccompagnement de la demande de validation des acquis de lexprience. Annexe IV. Relev de dcisions.
Le ministre du travail, des relations sociales et de la solidarit Madame et Messieurs les prfets de rgion (directions rgionales des affaires sanitaires et sociales).

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Bonnes Pratiques MP

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BULLETIN

Sant Protection sociale Solidarits

Sommaire thmatique .................................................................................

Sommaire chronologique.......................................................................... 11 Textes

19 19 163 223 311

Liste ............................................................................................................................. 413

DTI RALPHA2 RBETA2 RBETA2R

mSv/an Bq/L Bq/L Bq/L

15 SEPTEMBRE 2007. SANTE 2007/8

SANTE 2007/8. 15 SEPTEMBRE 2007

Application de ces bonnes pratiques la fabrication des substances actives

Production de la matire premire de dpart de la substance active

Introduction de la matire premire de dpart de la substance active dans le procd

Production de (des) lintermdiaire(s)

Traitements physiques et conditionnement

Les substances actives issues de sources animales

Collecte dorganes, de liquides ou de tissus

Dcoupe, mlange et/ou traitement prliminaire

Introduction de la matire premire de dpart de la substance active dans le procd

Traitements physiques et conditionnement

Les substances actives extraites de sources vgtales

Collecte des vgtaux

Dcoupe et extraction(s) initiales

Introduction de la matire premire de dpart de la substance active dans le procd

Traitements physiques et conditionnement

Extraits de plantes utiliss comme substance active

Collecte des plantes

Dcoupe et extraction(s) initiales

Traitements physiques et conditionnement

Les substances actives composes de plantes broyes ou pulvrises

Collecte des plantes et/ou culture et rcolte

Traitements physiques et conditionnement

Biotechnologie : fermentation/culture cellulaire

Constitution dune banque de cellules souches et dune banque de cellules de travail

Entretien de la banque de cellules de travail

Culture cellulaire et/ou fermentation

Traitements physiques et conditionnement

Fermentation classique pour la production dune substance active

Constitution dune banque de cellules

Entretien de la banque de cellules

Introduction des cellules pour la fermentation

Traitements physiques et conditionnement

EXIGENCES CROISSANTES DES BPF

15 SEPTEMBRE 2007. SANTE 2007/8

SANTE 2007/8. 15 SEPTEMBRE 2007

15 SEPTEMBRE 2007. SANTE 2007/8

SANTE 2007/8. 15 SEPTEMBRE 2007

15 SEPTEMBRE 2007. SANTE 2007/8

SANTE 2007/8. 15 SEPTEMBRE 2007

15 SEPTEMBRE 2007. SANTE 2007/8

SANTE 2007/8. 15 SEPTEMBRE 2007

15 SEPTEMBRE 2007. SANTE 2007/8

SANTE 2007/8. 15 SEPTEMBRE 2007

15 SEPTEMBRE 2007. SANTE 2007/8

SANTE 2007/8. 15 SEPTEMBRE 2007

15 SEPTEMBRE 2007. SANTE 2007/8

SANTE 2007/8. 15 SEPTEMBRE 2007

19.3. quipements et installations

15 SEPTEMBRE 2007. SANTE 2007/8

SANTE 2007/8. 15 SEPTEMBRE 2007

15 SEPTEMBRE 2007. SANTE 2007/8

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