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Insecticides organochlors aux Antilles :

identification des dangers et valeurs toxicologiques de rfrence (VTR)


Etat des connaissances

Nathalie Bonvallot, Frdric Dor

Sommaire

1. Introduction ........................................................................................................................................................................................... 5 1.1. Contexte ............................................................................................................................................................................................. 5 1.2. Utilit dune tude sanitaire ............................................................................................................................................. 5 1.3. Objectifs du document ......................................................................................................................................................... 6 1.4. Informations analyses ......................................................................................................................................................... 6 2. Identification des dangers ................................................................................................................................................. 7 2.1. Slection des substances .................................................................................................................................................. 7 2.2. Proprits physicochimiques .......................................................................................................................................... 7 3. Caractrisation des dangers ........................................................................................................................................... 7 3.1. Analyse de la cohrence des donnes animales et humaines ......................................................... 8 3.1.1. Cohrence des effets ........................................................................................................................................................ 8 3.1.1.1. Toxicit aigu .................................................................................................................................................................... 8 3.1.1.2. Toxicit chronique ........................................................................................................................................................... 8 3.1.2. Cohrence de la toxicocintique ........................................................................................................................... 11 3.1.2.1. Chlordcone .................................................................................................................................................................. 11 3.1.2.2. Mirex .................................................................................................................................................................................. 11 3.1.2.3. Dieldrine .......................................................................................................................................................................... 12 3.1.2.4. Isomres du HCH ........................................................................................................................................................ 12 3.1.3. Cohrence de la toxicodynamie ............................................................................................................................. 12 3.1.3.1. Effets sur le systme nerveux central ............................................................................................................... 12 3.1.3.2. Effets sur le foie ........................................................................................................................................................... 13 3.1.3.3. Effets sur la reproduction ...................................................................................................................................... 13 3.1.3.4. Effets cancrognes .................................................................................................................................................. 13 3.1.4. Bilan de la cohrence animal/homme ................................................................................................................ 14 3.2. Analyse et choix des VTR ............................................................................................................................................... 14 3.2.1. Chlordcone ......................................................................................................................................................................... 14 3.2.1.1. Effets non cancrognes ......................................................................................................................................... 14 3.2.1.2. Effets cancrognes .................................................................................................................................................. 15 3.2.2. Mirex .......................................................................................................................................................................................... 15 3.2.2.1. Effets non cancrognes ......................................................................................................................................... 15 3.2.2.2. Effets cancrognes .................................................................................................................................................. 15 3.2.3. Dieldrine .................................................................................................................................................................................. 15 3.2.3.1. Effets non cancrognes ......................................................................................................................................... 15 3.2.3.2. Effets cancrognes .................................................................................................................................................. 16

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16 3.2.4.1. Effets non cancrognes ......................................................................................................................................... 16 3.2.4.2. Effets cancrognes .................................................................................................................................................. 17 3.2.5. Bilan de lanalyse des VTR ......................................................................................................................................... 18
3.2.4. Isomres du HCH
.............................................................................................................................................................

4. Conclusion

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5. Recommandations Bibliographie

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Annexes ......................................................................................................................................................................................................... 23 Annexe 1 - Sources de donnes ......................................................................................................................................... 23 Annexe 2 - Identit chimique et proprits physicochimiques .............................................................. 24 Annexe 3 - Contribution la pollution environnementale ........................................................................... 26 Annexe 4 - Valeurs guides et rglementaires ......................................................................................................... 29 Annexe 5 - Toxicit .......................................................................................................................................................................... 31 Annexe 6 - Valeurs toxicologiques de rfrence ................................................................................................. 41 Annexe 7 - Classification des substances cancrognes ........................................................................... 48 Annexe 8 - Bibliographie des annexes .......................................................................................................................... 49

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1. Introduction
1.1. Contexte
Les pesticides sont des substances et produits destins assurer la destruction (ou prvenir laction) des animaux, vgtaux, microorganismes ou virus nuisibles. Ils sont largement utiliss sur les cultures agricoles. Les principales catgories de pesticides, classes en fonction du type d'organisme cibl, sont : les les les les herbicides : destruction des mauvaises herbes, insecticides et les acaricides : destruction des insectes et des acariens, fongicides : destruction des microorganismes, nmaticides : destruction des nmatodes.

Lusage des pesticides permet de limiter les dgts dus aux ravageurs sur les cultures, qui sont, en rgion tropicale, actifs tout au long de lanne. Aux Antilles, certains organochlors ont t utiliss en tant quinsecticides pour traiter les cultures de bananes et d'ananas depuis les annes 50 et jusqu' leur interdiction. Ainsi, les isomres de lhexachlorocyclohexane (en mlange alpha, bta, gamma-HCH ou le gamma-HCH seul, appel galement lindane), laldrine, la dieldrine, et le chlordcone ont t principalement utiliss contre le charanon du bananier. Le mirex (ou perchlordcone) a t utilis contre les fourmis manioc. Ces composs ont, depuis longtemps, une toxicit dmontre sur lensemble des organismes vivants (poissons, rongeurs et hommes). Ces proprits ont conduit leur remplacement progressif par des substances moins persistantes. En France, le lindane a t retir du march et interdit demploi en 1998, la dieldrine et laldrine ont t retires du march respectivement en 1989 et 1994, le mirex depuis 1990. Le chlordcone, dont la commercialisation a t suspendue puis dfinitivement interdite en 1990 en mtropole, a bnfici dans les dpartements doutre mer (DOM) de drogations successives jusquen 1993. Le potentiel dexposition de la population correspond aux circonstances pour lesquelles la population antillaise peut se trouver au contact des substances organochlores. Une analyse indiquant que ces contacts sont plausibles conduit chercher dterminer les risques encourus par la population. Pour dfinir si de telles conditions existent, et le cas chant, quelles sont les voies qui participent lexposition des individus, il faut avoir connaissance : - des proprits physicochimiques desdites substances, qui conditionnent leur devenir dans lenvironnement, donc leur prsence ventuelle dans les diffrents milieux (air, eau, sol) ; - des milieux de lenvironnement avec lesquels la population est susceptible dtre en contact. Ces insecticides organochlors ont des structures varies, mais possdent tous un ou plusieurs atomes de chlore. Chimiquement trs stables, ils persistent longtemps dans le sol, participant une contamination continue des autres compartiments de lenvironnement ainsi que de la chane trophique. Actuellement, des analyses deau, de sol et de lgumes racines (dachines et patates douces) en Guadeloupe et en Martinique mettent en vidence une contamination de ces milieux par les substances organochlores. En Martinique, les mesures environnementales de pesticides ralises entre 1998 et 2001 font principalement tat de contaminations des sols par le chlordcone, le bta-HCH, la dieldrine et le mirex, de contaminations de leau dalimentation par le chlordcone et le bta-HCH, ainsi que de contaminations des lgumes racines par le chlordcone [Bellec et Godard, 2002]. Le chlordcone a t principalement retrouv dans leau en Guadeloupe. Lexposition deviendra effective si la population se trouve en contact avec les milieux contamins par les substances toxiques. Compte tenu des lments prcdents et du mode de vie de la population antillaise, on peut sattendre une exposition qui reste quantifier. En attendant, des mesures immdiates pour rduire lexposition ont t prises en Martinique, fixes par larrt prfectoral 03-0725 du 20 mars 2003 imposant des analyses prventives de sols avant mise en culture de lgumes racines.
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1.2. Utilit dune tude sanitaire


Pour dfinir des orientations de gestion fondes sur les lments de sant publique, la Cire AntillesGuyane a envisag la ralisation dune valuation quantitative des risques sanitaires (EQRS) lis lexposition de la population antillaise aux organochlors via les diffrents milieux environnementaux

contamins. Son principal objectif serait didentifier limpact sanitaire li aux contaminations environnementales des pesticides organochlors (type deffet le plus susceptible dtre observ sur les populations exposes et ampleur du problme) afin de mettre en place, si ncessaire, un dispositif de surveillance adapt ou dexploiter ceux dj existants. Cette tude sintgre par ailleurs dans une dmarche globale, des travaux de recherche tant aujourdhui en cours en Martinique et en Guadeloupe (exploitation des donnes du registre des cancers et tudes de limpact reprotoxique du chlordcone sur les populations). Lvaluation quantitative des risques sanitaires est une dmarche visant structurer les lments de connaissance en les associant aux incertitudes correspondantes. Elle a pour but de prsenter aux diffrentes parties, de manire explicite, les lments danalyse sur lesquels la prise de dcision pourra sappuyer. Cette dmarche constitue donc un outil pertinent danalyse au service dune gestion claire de sant publique. Elle est structure, selon la dfinition europenne, par les quatre tapes suivantes : - Lidentification des dangers : elle consiste recenser les substances mises ou prsentes dans les diffrents milieux de lenvironnement, sur lesquelles lanalyse sera effectue. - La caractrisation des dangers : elle consiste dterminer la nature et la gravit des effets nfastes que les substances retenues sont intrinsquement capables de provoquer chez lanimal et chez lhomme, et recenser les valeurs toxicologiques de rfrence (VTR) tout en rassemblant les donnes disponibles qui ont conduit leur construction. - Lestimation des expositions : elle consiste estimer lexposition de la population, c'est--dire la quantit de substance qui arrive au contact de lorganisme. - La caractrisation des risques : tape ultime de lvaluation des risques, elle consiste intgrer lensemble des informations runies prcdemment. Lorsque cela est possible, et tenant compte des incertitudes inhrentes la dmarche, elle correspond soit lestimation de lincidence dun ou plusieurs effets sanitaires susceptibles de se produire dans la population, soit la confirmation ou linfirmation de la possibilit dobserver un effet sanitaire dans la population en raison de lexposition tudie. Lobjectif de cette EQRS est dapprcier lexistence dun risque dans la population antillaise li lexposition continue et prolonge aux substances organochlores. Lapprciation de ces risques sanitaires, pour chaque substance, doit permettre de mettre en place, le cas chant, des mesures de prvention proportionnes. Cela passe par ltude de la force, la cohrence et la spcificit des connaissances disponibles sur lensemble des effets sanitaires tudis dans la littrature scientifique. Paralllement ce travail, lAgence franaise de scurit sanitaire des aliments (Afssa) analyse la possibilit de fixer des limites maximales de rsidus pour le chlordcone, pour permettre, le cas chant, de mettre en place un dispositif de gestion rglementaire plus adapt la situation actuelle. Rappelons quaujourdhui, les lgumes racines ne peuvent tre mis en vente ds lors que des organochlors sont quantifis.
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1.3. Objectifs du document


En dcembre 2002, la Cire Antilles-Guyane a demand au Dpartement sant environnement de lInVS de raliser une recherche sur les dangers des organochlors principalement retrouvs dans lenvironnement aux Antilles. Cette recherche, en plus de rpondre sur la force, la cohrence et la spcificit des effets dcrits dans la littrature, permet de conduire les premires tapes de lvaluation des risques : slectionner les substances concernes, identifier les effets sanitaires tudier et procder une analyse critique des valeurs toxicologiques de rfrence.

1.4. Informations analyses


Pour mener bien cette dmarche exploratoire, il a t dcid de sappuyer sur les connaissances scientifiques ayant dj fait lobjet dune analyse rigoureuse, rapporte dans des documents de synthse. Les bases de donnes et les revues gnrales prsentes ci-dessous ont couvert la majeure partie des recherches effectues sur les six organochlors tudis (chlordcone, mirex, dieldrine, alpha, bta- et gamma-HCH). - http://toxnet.nlm.nih.gov/cgi-bin/sis/htmlgen?HSDB : base de donnes toxicologiques en ligne. - http://www.inchem.org/pages/ehc.html : Environmental Health Criteria (EHC), International Programme on Chemical safety (IPCS), WHO.

- http://www.atsdr.cdc.gov/toxpro2.html : Toxicological Profiles, U.S. Department of Health and Human Services, Public Health Service, Agency for Toxic Substances and Disease Registry (ATSDR). - http://ntp-server.niehs.nih.gov : NTP Toxicology and Carcinogenesis Reports, National Toxicology Program. Les profils toxicologiques de lATSDR, trs complets, ont permis didentifier la plupart des connaissances existantes jusqu rcemment. Une recherche bibliographique complmentaire succincte (lecture des abstracts) sur pubmed et toxline a permis denrichir ces connaissances par les donnes bibliographiques disponibles depuis la parution des profils de lATSDR. Les articles ont t slectionns par le nom des substances et la recherche a ensuite t affine selon les mots cls relatifs aux effets sanitaires chez lhomme et aux tudes toxicologiques chez lanimal ( health effects , epidemiological studies , toxicology ).

2. Identification des dangers


2.1. Slection des substances
Les analyses effectues aux Antilles montrent dune manire gnrale que les rsultats danalyses de quatre substances organochlores sont le plus souvent suprieurs aux limites de dtection des mthodes analytiques. Il sagit principalement du chlordcone, du perchlordcone (mirex), de la dieldrine et du bta-HCH. Le bta-HCH est un isomre de lhxachlorocyclohexane dont la toxicit est assez proche des isomres alpha et gamma. Le mlange de ces trois isomres compose de plus un produit insecticide utilis dans le pass (HCH technique). Il a donc t dcid dtudier, en plus du chlordcone, du mirex et de la dieldrine, les trois isomres alpha, bta et gamma de lHCH.

2.2. Proprits physicochimiques


Les proprits physicochimiques des organochlors tudis sont similaires. Ce sont toutes des substances de poids molculaire lev (de 290 545 g/mol) possdant 6 12 substitutions par des atomes de chlore, responsables dune stabilit chimique trs leve. Leur fort coefficient de sorption au carbone organique (Koc) leur confre une excellente affinit pour les sols riches en matires organiques. Cette proprit est dcrite par le logarithme du Koc, qui varie de 3,3 pour le chlordcone 6,67 pour la dieldrine. Ainsi, ces substances ont tendance persister longtemps dans les sols (plus de 10 ans) qui constituent un milieu daccumulation privilgi. Peu soluble pratiquement insoluble dans leau (leur solubilit varie de 0,1 8 mg/L 20C), ce compartiment nest thoriquement pas un milieu daccumulation privilgi. Toutefois, les conditions climatiques particulires existant aux Antilles ne permettent pas davoir une ide prcise quant leur solubilit relle dans ces conditions. Par ailleurs, lrosion des sols engendre par le ruissellement (important la saison humide) peut participer une arrive massive dans le compartiment aqueux de matires particulaires contamines par les organochlors. Leur faible pression de vapeur (3.10-7 5.10-3 mm Hg) est responsable dune faible volatilit. De plus, ces substances ne sont actuellement plus utilises par lhomme. Pour cela, les 6 organochlors tudis ne participent que de faon ngligeable la contamination de lair. Enfin, ces substances ont toutes un fort pouvoir bio-accumulatif et une lipophilie marque, illustrs par un logarithme du coefficient de rpartition octanol/eau (LogKow) suprieur 3,5 (de 4,14 6,2). Ils auront donc tendance saccumuler dans les tissus riches en graisses des organismes vivants (tissu adipeux, foie, systme nerveux central) et contaminer la chane alimentaire. Au total, la caractrisation des dangers portera sur les substances organochlores suivantes : chlordcone, mirex, dieldrine, alpha-HCH, bta-HCH et gamma-HCH ; pour des expositions chroniques orales.
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3. Caractrisation des dangers


Chez lhomme, les donnes concernant les effets sanitaires lis une exposition aux substances tudies (chlordcone, mirex, dieldrine, isomres de lhexachlorocyclohexane) proviennent gnralement dtudes de cas dintoxications accidentelles (exposition aigu) et dtudes pidmiologiques en milieu professionnel (exposition chronique). Les tudes en population gnrale sont rares et sattachent surtout identifier lexposition de la population (absence de mise en vidence de relations causales entre une exposition et un effet).

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Dans ces tudes humaines, les niveaux dexposition ne sont jamais caractriss directement, ce qui rend leur utilisation impossible pour la construction dune VTR o la quantification des relations dose-effet et/ ou dose-rponse est ncessaire. De plus, les tudes long terme sont ralises chez des individus souvent exposs de multiples pesticides (travailleurs) et il est difficile dattribuer un effet sanitaire une substance particulire. Dans ce cas, pour construire des valeurs toxicologiques de rfrence, il est ncessaire de disposer de donnes toxicologiques animales, o les animaux sont exposs spcifiquement aux substances considres, pour une voie dexposition donne et pour une dure dexposition donne. Les doses testes, relativement fortes par rapport aux niveaux environnementaux auxquels lhomme est expos, permettent didentifier plus aisment des effets caractristiques lis ces substances car les signes de toxicit sont manifestes. Lobjectif de ce chapitre est de discuter de la cohrence de lensemble des connaissances relatives aux effets sur la sant que les substances slectionnes sont capables de provoquer chez lanimal et chez lhomme tant sur les effets aigus que chroniques, la toxicocintique et la toxicodynamie, pour des conditions dexpositions orales prolonges. Lanalyse de ces cohrences permettra, terme, de discuter sur la pertinence de lutilisation de ces donnes dans un objectif dvaluation quantitative des risques sanitaires (pertinence dune transposition de lanimal lhomme). Par souci de clart, pour chacune des substances, est report en annexe lensemble des informations ncessaires la caractrisation des dangers. Il sagit de la description des proprits physicochimiques de la substance considre et son devenir dans lenvironnement (conditionn par lesdites proprits), des proprits toxicocintiques sur les organismes humains et animaux (absorption, distribution, mtabolisme, limination), de la toxicit de ces substances (effets sanitaires chez lhomme et chez lanimal), et des valeurs toxicologiques de rfrence (VTR) recenses dans les bases de donnes. Par ailleurs, pour information, les diverses valeurs guides ou normatives existant pour ces substances dans les milieux de lenvironnement ont t ajoutes.

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3.1. Analyse de la cohrence des donnes animales et humaines


3.1.1. Cohrence des effets
3.1.1.1. Toxicit aigu
Les insecticides organochlors produisent chez lhomme une stimulation du systme nerveux central (SNC), entranant des agitations, angoisses, dsorientations, ataxie et parfois des convulsions. Cette neurotoxicit est souvent responsable de la mort lors dintoxications massives. A fortes doses et par absorption orale, ils produisent galement des nauses et une diarrhe. La priode de latence entre la prise du toxique et lapparition des symptmes varie de quelques minutes plusieurs heures. Des intoxications au lindane ont provoqu une rabdomyolyse qui peut tre la consquence de convulsions, ou, trs rarement, de troubles sanguins (anmies ou leucopnies dorigine centrale). Chez lanimal, la toxicit aigu, aprs une exposition unique, sillustre, comme chez lhomme, par une stimulation du systme nerveux central, entranant des agitations et des convulsions pouvant voluer en coma et la mort. Sont galement recenss, pour des expositions aigus uniques ou ritres (jusqu 14 jours), des effets hpatiques ainsi que des effets sur le dveloppement embryoftal, pour des doses relativement fortes (de 15 mg/kg pour la dieldrine 25-30 mg/kg pour les HCH et 125 mg/kg pour le chlordcone). Les tudes toxicologiques sur le chlordcone mettent galement en vidence des effets immunologiques et rnaux (galement mis en vidence avec la dieldrine). Ces diffrents effets (sur le dveloppement embryoftal, immunologiques ou rnaux) nont pas t mis en vidence chez lhomme. Toutefois, chez lhomme, des expositions de cette importance, illustres gnralement par les cas dintoxications massives, sont rares et ne se produisent pas forcment sur des populations sensibles ou particulires (comme par exemple la femme enceinte). Certains de ces effets, et particulirement les effets sur le dveloppement, ne peuvent donc pas tre carts au regard de labsence de donnes.

3.1.1.2. Toxicit chronique


La toxicit lie des expositions plus long terme (subchroniques ou chroniques) et des niveaux plus faibles se traduit par un certain nombre deffets sanitaires, non retrouvs pour lensemble des six organochlors tudis (chlordcone, mirex, dieldrine, isomres alpha, bta, gamma du HCH). Par ailleurs, la qualit des donnes de la littrature est htrogne en fonction de la substance tudie.

- Chlordcone Peu dtudes pidmiologiques ont investigu les effets du chlordcone sur la sant humaine. Lensemble des observations a t fait en milieu professionnel (fabrication du chlordcone) chez des travailleurs exposs principalement par voie respiratoire et cutane, sans pouvoir carter la voie orale en raison dun contexte dhygine dfavorable. Les effets neurotoxiques qui ont t rapports (tremblements, anxit, nervosit) font penser que les expositions taient plutt leves (effets similaires aux cas dintoxications aigus), mais aucune de ces expositions externes na t caractrise. Les mesures dindicateurs biologiques montrent que des tremblements ont t observs pour des travailleurs prsentant une concentration sanguine de chlordcone suprieure 2 mg/L. Ont galement t mis en vidence des effets hpatotoxiques (hpatomgalie, augmentation de lactivit enzymatique des microsomes, prolifration du rticulum endoplasmique lisse) sans que ces effets soient relis une quelconque concentration, ainsi que des effets sur la spermatogense pour des concentrations sanguines de chlordcone suprieure 1 mg/L (oligospermie et diminution de la mobilit des spermatozodes). Chez les rongeurs (rat et souris), les LOAEL (doses minimales pour lesquelles un effet est observ dans les exprimentations animales, lowest observed adverse effect level en anglais) varient de 0,05 environ 10 mg/kg/j. Le chlordcone entrane chez les animaux exposs certains changements au niveau du foie, pouvant tre considrs comme adaptatifs. Ils ont t mis en vidence histologiquement (gonflement des cytoplasmes) pour les doses les plus faibles, 0,05 mg/kg/j et certains dentre eux sont galement retrouvs chez lhomme (modification de certaines enzymes hpatiques). Une toxicit sur les organes reproducteurs mles et femelles a t mise en vidence entre 0,83 et 1,3 mg/kg/j, et notamment une diminution de la mobilit et de la viabilit des spermatozodes chez le mle. Pour des doses du mme ordre de grandeur, le chlordcone est neurotoxique et nphrotoxique chez le rongeur (tremblements de 0,4 1,25 mg/kg/j et protinurie 0,25 mg/kg/j). Toutefois, si les effets neurologiques ont t mis en vidence dans une cohorte de travailleurs, aucun effet rnal na t rapport. Il semblerait que le chien soit moins sensible que le rongeur une ventuelle nphrotoxicit (pas deffet pour une dose de 0,625 mg/kg/j). Concernant les effets cancrognes, aucune tude n'a t concluante chez lhomme [ATSDR, 1995]. Chez le rongeur (rat et souris), le chlordcone est cancrogne, par induction de carcinomes hpatiques. LIARC a class (puis rvalu) cette substance en 1979 (puis en 1987) dans le groupe 2B (cancrogne possible chez lhomme). Bien que les effets lis une exposition aigu soient de mme nature chez le rongeur et chez lhomme, la cohrence des effets nest pas entirement retrouve pour des expositions chroniques puisque leffet sur le rein retrouv chez le rongeur na pas t identifi chez lhomme. Toutefois, certains effets sur le foie (lgers) et sur la reproduction (altration de la production des spermatozodes chez lhomme) sont identifis pour les deux espces. - Mirex Il nexiste aucune donne pidmiologique spcifique au mirex. Les donnes chez le rongeur montrent plusieurs types de toxicit relativement similaires au chlordcone. Cest le cas des effets hpatiques, qui sont bien caractriss. Les LOAEL sont de lordre de 0,7 mg/kg/j (pour une exposition de 2 ans). Une toxicit rnale a galement t mise en vidence pour des doses bien plus leves (de 2 20,7 mg/kg/j pour une exposition de 2 ans). Une reprotoxicit similaire celle du chlordcone, mais avec une altration de la fertilit chez la femelle, est dcrite pour des expositions chez le rongeur de 0,25 2 mg/kg/j, du mme ordre de grandeur que pour le chlordcone. La neurotoxicit nest pas observe de faon vidente. Enfin, le mirex a t trouv cancrogne dans quelques tudes chez le rat et la souris (hpatomes et nodules noplasiques dans le foie notamment). LIARC a class le mirex dans le groupe 2B (cancrogne possible chez lhomme) en 1987. L'absence de donnes humaines ne permet pas de discuter d'une ventuelle cohrence avec les donnes animales. - Dieldrine Les principaux effets de la dieldrine chez lhomme concernent des effets neurologiques (augmentation significative des troubles mentaux). Dautres effets sur le foie (augmentations lgres de certaines enzymes hpatiques dans le sang), le rein et le sang (anmie hmolytique) ont parfois t mis en vidence.

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Chez les rongeurs, la dieldrine est la molcule qui possde les indices de toxicit les plus faibles. Des effets neurologiques ont t identifis pour une exposition de 0,016 mg/kg/j pendant 2 ans. Par ailleurs, chez lanimal, le foie est considr comme un organe cible de la toxicit chronique de la dieldrine. Une hpatomgalie a t observe pour des doses trs faibles, de lordre de 0,005 mg/kg/j pendant 2 ans. Une diminution de la fertilit a galement t observe dans certaines tudes animales des doses de 0,63 et 0,125 mg/kg/j administres par voie orale chez le mle ou la femelle. Une diminution de la survie post natale aprs une exposition de la mre (exposition du ftus indirecte, in utero) a t observe dans une tude pour 0,65 mg/kg/j pendant 74 jours. Les rsultats des tudes pidmiologiques ayant investigu la mortalit par cancer chez lhomme sont quivoques. De plus, les travailleurs taient exposs un ensemble de molcules (aldrine, dieldrine, dibromochloropropane et certains organophosphors). Il est donc impossible dincriminer la dieldrine seule dans la formation des cancers. Deux tudes pidmiologiques danoises ont mis en vidence une association entre le risque de cancer du sein dans des cohortes de femmes et lexposition la dieldrine [Hyer et al. 1998, 2000]. Lune des tudes [Hyer et al. 2000] a montr que des concentrations sanguines de dieldrine suprieures 57,6 ng/g (quartile suprieur de la distribution) avaient une influence nocive significative sur la survie et le cancer du sein par rapport aux concentrations sanguines infrieures 12 ng/g (quartile infrieur de la distribution) (RR=2,78, IC95 % : 1,38-5,59, p trend<0.01). La dieldrine est cancrogne chez la souris au niveau du foie (carcinomes hpatiques). Il semblerait que cet effet soit spcifique la souris. LIARC a class cette molcule dans le groupe 3 (inclassable), considrant que les donnes de cancrogense chez la souris ne sont pas pertinentes chez lhomme. Cependant, lUS EPA la classe en B2 (probablement cancrogne pour lhomme), sur la base des tudes positives chez la souris et de sa structure molculaire et conformationnelle proche de molcules classes dans le groupe B2 (aldrine, chlordane et heptachlore). Concernant les effets non cancrognes, les rsultats des observations humaines et animales convergent. En revanche, si la dieldrine est cancrogne chez l'animal et l'homme, les localisations des tumeurs sont diffrentes. - Isomres du HCH Les donnes pidmiologiques concernent principalement des expositions au gamma-HCH ou au HCH technique (mlange disomres dans les proportions 14-15 % disomre gamma, 65-70 % disomre alpha, 7-10 % disomre bta et 10 % dautres isomres). Les principaux effets identifis sont hpatiques (augmentation de la concentration sanguine de certaines enzymes hpatiques pouvant traduire une altration des hpatocytes), immunologiques (augmentation de la concentration des immunoglobulines M), endocriniens (des altrations des niveaux dhormones sexuelles ont t identifies sans que les capacits de reproduction aient t investigues). Chez le rongeur, le systme nerveux central est une des cibles bien identifies de la toxicit des isomres du HCH. Toutefois, les LOAEL les plus bas identifis dans la littrature pour cet effet restent de lordre de 10 mg/kg/j (pour des convulsions). Par ailleurs, lexposition aux isomres du HCH en mlange ou spars conduit une toxicit hpatique plus ou moins svre. Les LOAEL chroniques les plus bas respectifs de lalpha-HCH, du bta-HCH et du gamma-HCH ont t mis en vidence chez le rat 3,5-4 mg/kg/j pendant 2 ans (dgnrescences graisseuses et des ncroses), 0,18-0,2 mg/kg/j pendant 3 mois (hyalinisation des cellules centrilobulaires) et 1,8 mg/kg/j pendant 1 mois (augmentation de la peroxydation lipidique et du niveau des cytochromes P-450). Par ailleurs, des effets rnaux et hmatologiques ont t mis en vidence pour le gamma-HCH et le HCH technique, non rapports chez lhomme et pour des doses plus fortes (2 20 mg/kg/j pour une augmentation du poids du rein et une inflammation ainsi quune glycosurie, et 22-25 mg/kg/j pour une diminution du nombre de leucocytes, rythrocytes et de la concentration en hmoglobine). De mme, les tudes animales sur la reproduction montrent des effets histologiques au niveau des testicules et de lutrus chez le rat et le lapin pour lensemble des HCH pour des expositions minimales de lordre de 0,8 1 mg/kg/j sur 3 mois. La rponse immunologique (production danticorps) semble tre diminue (immunosuppression) chez plusieurs espces animales (rat, souris, lapin) aprs une exposition subchronique au gamma-HCH. Les effets apparaissent pour des doses plus faibles et un LOAEL de 0,012 mg/kg/j a t identifi. Pour les cancers, chez l'homme, lexposition diverses molcules organochlores, dont le lindane, comme facteurs de risque des lymphomes non hodgkinien, des cancers de la prostate et des cancers du sein, est particulirement tudie mais les rsultats sont toujours quivoques [ATSDR, 1999]. Ces tudes ne permettent gnralement pas de conclure sur lincrimination de telle ou telle molcule organochlore ni sur la ralit dune relation causale entre lexposition aux organochlors et certains

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cancers hormonodpendants [Daston et al. 1997 ; Cocco, 2002 ; Calle et al. 2002]. Chez l'animal, seuls ou en mlange, ils sont cancrognes par voie orale chez la souris (induction de carcinomes hpatiques). Ainsi, lIARC a class les HCH en mlange dans le groupe 2B, comme cancrognes possibles chez lhomme. LUS EPA a class le alpha-HCH dans le groupe B2 (probablement cancrogne pour lhomme) et le bta-HCH dans le groupe C (cancrogne possible pour lhomme) partir des rsultats des donnes toxicologiques animales et de linsuffisance des donnes humaines. L'analyse de la survenue des effets non cancrognes montre une cohrence sur les atteintes hpatiques et immunitaires mais une absence de cohrence sur d'autres altrations notamment rnales et hmatologiques. Les isomres du HCH sont tous, des degrs divers, cancrognes chez l'animal et chez l'homme, mais les localisations des tumeurs sont diffrentes.

3.1.2. Cohrence de la toxicocintique


La toxicocintique tudie le comportement de lorganisme sur la substance. En dautres termes, elle tudie labsorption, la distribution, le mtabolisme et llimination de la substance en fonction du temps, et tient compte des diffrences de quantit de composs parents ou de mtabolites actifs arrivant la cible. Les insecticides organochlors sont des molcules trs lipophiles pouvant tre absorbes, chez lhomme ou chez lanimal, par toutes les voies. Leur mtabolisme et leur distribution sont diffrents selon leur famille chimique et selon lespce considre. Tous les organochlors saccumulent dans les tissus riches en graisses des organismes vivants (tissu adipeux, foie, systme nerveux central) et sont lentement limins lorsque toute exposition cesse. Ils passent dans le lait, franchissent la barrire placentaire et peuvent tre, par cette route, retrouvs chez le ftus et le nourrisson allait. La concentration dorganochlors dans le sang semble tre en quilibre avec la quantit stocke dans les autres tissus. La dtermination de leur concentration plasmatique permet ainsi dapprcier leur charge corporelle. Ces constatations ncessitent dtudier la cohrence, pour les organochlors slectionns, des donnes de toxicocintique, chez lanimal et lhomme, relatives notamment leur mtabolisme et leur distribution dans les organismes.

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3.1.2.1. Le chlordcone
Le chlordcone se distribue largement dans lorganisme. Les tudes in vitro et in vivo montrent quil se lie prfrentiellement lalbumine et aux lipoprotines de haut poids molculaire (HDL), chez lanimal comme chez lhomme. Cette distribution particulire est responsable de son accumulation privilgie dans le foie (ratio concentration hpatique/ sanguine =15). Le chlordcone est mtabolis en chlordcol (driv alcool) par une enzyme hpatique, la chlordcone rductase, spcifique de certaines espces. Ce mtabolisme est aujourdhui retrouv chez lhomme, le porc et la gerbille mais pas chez le rat, le hamster et le cochon dinde. Le chlordcone nest pas retrouv dans le plasma. La prsence de chlordcol dans la bile, mais pas dans le plasma, suggre que ce compos est form et conjugu dans le foie et directement excrt dans la bile. Il est ensuite glucuronoconjugu (conjugaison avec lacide glucuronique endogne) dans de faibles proportions (9 %) alors que 72 % sont retrouvs sous forme non conjugue dans la bile [ATSDR, 1995]. Toujours chez lhomme, la demi-vie sanguine est de 165 jours ( 27 jours). Dans les graisses, la clairance est estime 125 jours. Il nexiste pas aujourdhui de modles physiologiques pharmacologiques permettant de transposer les donnes animales lhomme. Ces constatations vont dans le sens dune faible cohrence entre les donnes toxicocintiques du chlordcone chez certaines espces, dont le rat fait partie, par rapport lhomme. En effet, elles suggrent que lhomme pourrait tre moins sensible que le rat la toxicit de cette molcule, du fait dune transformation hpatique en un mtabolite dont la toxicit ne semble pas tre dcuple.

3.1.2.2. Mirex
Le mirex se distribue dans lensemble de lorganisme, et particulirement dans les tissus adipeux. Il semble que le mirex ne soit pas mtabolis dans les organismes vivants tudis (principalement homme et rongeurs). Par marquage radioactif, le mirex est retrouv tel quel dans le plasma, les tissus adipeux et les fcs. La transformation du mirex en chlordcone in vivo a t tudie mais jamais montre. Il nexiste pas, pour le mirex, de modles physiologiques pharmacocintiques proposs. Labsence de mtabolisme suggre que seul le mirex est responsable de la toxicit observe. Les rares donnes disponibles rduisent les possibilits danalyse de la cohrence de la toxicocintique. L'absence de mtabolisation tant chez l'animal que chez l'homme est cependant souligner.

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3.1.2.3. Dieldrine
Contrairement au chlordcone, la dieldrine se lie prfrentiellement aux lipoprotines de faible poids molculaire (VLDL et LDL). De ce fait, elle se distribue dans lensemble de lorganisme (aprs passage par la veine porte), puis se redistribue principalement au bout de quelques heures dans les tissus adipeux. Il nexiste pas de donnes sur le mtabolisme humain de la dieldrine. Chez le rat, deux voies de transformation sont proposes. La premire, faisant intervenir une oxydation par les cytochromes (systme des mono-oxygnases hpatiques), conduit la 9-hydroxydieldrine ; la seconde, aprs ouverture de lpoxyde par une poxyde hydratase, conduit la 6,7-trans-dihydroxydihydroaldrine, qui a galement t isole chez le lapin, la souris et le singe. La 9-hydroxydieldrine est glucuronoconjugue et limine par la bile. Chez le rat, un dernier mtabolite, la pentachloroctone, forme par rarrangement molculaire, a t retrouve dans les urines. Le mtabolisme semble tre similaire pour lensemble des espces animales tudies, mais les taux de mtabolisation sont variables dune espce lautre. Il nexiste pas actuellement de modle pharmacocintique physiologique pour la dieldrine. L'absence de donnes chez l'homme empche de statuer sur la cohrence des mtabolismes entre lanimal et lhomme.

3.1.2.4. Isomres du HCH


Lensemble des isomres du HCH se distribue dans tout lorganisme avec une accumulation particulire dans le foie, le cerveau, les tissus adipeux et le lait maternel. Chez la femelle gestante, le gamma-HCH traverse la barrire placentaire et est retrouv en grande partie dans le ftus. Les ratios de concentrations des isomres alpha, bta et gamma en fonction des organes o ils saccumulent sont diffrents (par exemple, le gamma-HCH est retrouv en plus grande proportion dans les tissus adipeux, le bta-HCH traverse moins facilement la barrire mninge). Chez lhomme, les mtabolites urinaires du gamma-HCH sont principalement les chlorophnols (pour plus de 50 %). Des tudes in vitro sur le foie humain ont montr que des ractions de dchloration, dhydrochloration et dshydrognation avaient lieu dans les microsomes, conduisant lhxa- et au pentachlorocychlohxne, aux pentachlorobenzne, 2,4,6-trichlorophnol et 2,3,4,6-ttrachlorophnol. Chez le rat, les chlorophnols (tri et ttra) sont galement retrouvs comme mtabolites des alpha-, btaet gamma-HCH et le pentachlorocyclohxne comme mtabolite du gamma-HCH. Ce mtabolisme, qui consiste en une dtoxification du HCH, fait intervenir les systmes enzymatiques des mono-oxygnases des cytochromes P450. De ce fait, lexposition simultane avec des inducteurs enzymatiques puissants (comme par exemple larochlor 1254, tudi en exposition simultane avec le lindane chez le rat) entrane une modification du mtabolisme (les concentrations de mtabolites urinaires du lindane sont dans ce cas multiplies par quatre) dans le sens dune dtoxification plus rapide. Ainsi, les mtabolites identiques retrouvs chez lhomme comme chez le rat indiquent une bonne cohrence interespces dans le mtabolisme des hxaxhlorocyclohexanes.

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3.1.3. Cohrence de la toxicodynamie


La toxicodynamie est le comportement de la substance mre ou de ses mtabolites sur lorganisme ( la cible). En dautres termes, il sagit du mcanisme daction cellulaire et/ou biochimique responsable de la toxicit des substances. Dune manire gnrale, les mcanismes daction conduisant la toxicit des organochlors ne sont pas tous lucids. Pour chaque effet, des hypothses sont proposes pour un ensemble dorganochlors ou pour une molcule spcifique. Ainsi, ce chapitre est organis en fonction du type deffet tudi. Ne seront prsents que les effets pour lesquels un mcanisme daction a t propos.

3.1.3.1. Effets sur le systme nerveux central


Les organochlors inhibent la Mg2+ATPase du systme nerveux central (SNC) et la Na+/K+ATPase, enzymes respectivement associes aux phosphorylations oxydatives et au maintien des concentrations cellulaires faibles en calcium, et au transport des cations au travers des membranes cellulaires. Ce mcanisme daction serait responsable de leur neurotoxicit. Par ailleurs, certaines tudes exprimentales indiquent que le lindane et le chlordcone agiraient au niveau des rcepteurs du GABA (acide gamma-aminobutyrique), empchant laction inhibitrice de ce neurotransmetteur sur les neurones (le GABA est un neurotransmetteur dont le rle est complexe. Il aurait une action anxiolytique, myorelaxante et anticonvulsivante).

Les mcanismes daction ne sont pas totalement lucids mais lobservation deffets neurologiques chez lhomme comme chez lanimal suggre une cohrence interespces dans la toxicodynamie.

3.1.3.2. Effets sur le foie


Etant tous des inducteurs enzymatiques plus ou moins puissants, ils entranent une prolifration microsomale essentiellement hpatique avec stimulation du systme des mono-oxygnases (cytochromes P450). Ils amplifient donc leur propre mtabolisme. Ce mcanisme daction est en partie responsable de la toxicit sur le foie, commune tous les organochlors tudis, plus clairement montre dans les exprimentations animales que chez lhomme (le foie est souvent un des principaux organes cibles de la toxicit chronique des organochlors chez les rongeurs). Les systmes enzymatiques des cytochromes P-450 sont retrouvs dans tous les organismes et linduction enzymatique peut donc se produire aussi bien chez lhomme que chez lanimal. Lanalyse de ces donnes semble aller dans le sens dune cohrence entre lanimal et lhomme.

3.1.3.3. Effets sur la reproduction


La question dune ventuelle altration des fonctions endocriniennes par les molcules organochlores est actuellement souleve. La mise en vidence de proprits estrogniques ou anti-estrogniques pour le chlordcone, le lindane ou la dieldrine, rend possible leur implication dans diffrents effets sanitaires lis une perturbation de lquilibre hormonal chez lhomme ou chez la femme [Cocco 2002]. Le lindane et la dieldrine se lient, in vitro, aux rcepteurs androgniques du rat, inhibant ainsi la liaison de la [3H]5dihydroxytestostrone (DHT). Le chlordcone se lie prfrentiellement aux rcepteurs de la progestrone. Par ailleurs, lincubation de cellules cancreuses humaines (MCF-7) en prsence de bta-HCH produit des effets similaires ceux engendrs par l'estradiol (augmentation de la concentration des rcepteurs la progestrone dans le cytosol, redistribution des rcepteurs aux estrognes du cytosol au noyau), mais d'intensit plus faible [Coosen et Velsen, 1989]. Certains effets sur la reproduction seraient dus des mcanismes indirects (pas de liaison aux rcepteurs hormonaux). Par exemple, lactivation des enzymes hpatiques par le mirex et le chlordcone chez le rongeur peut entraner une augmentation du mtabolisme de lstradiol (hydroxylation). Il est difficile de conclure sur la cohrence de toxicodynamie au vu de ces seules informations. Les tudes chez lhomme qui ont mis en vidence ce type deffets, et particulirement pour le chlordcone, nont pas propos de mcanisme daction spcifique.

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3.1.3.4. Effets cancrognes


Peu de tests de gnotoxicit ont t raliss sur la dieldrine, le chlordcone et le mirex. Pour le chlordcone et la dieldrine, les tests de mutation gnique ne sont pas concluants. Aucun test de gnotoxicit na t ralis avec le mirex. Il semblerait cependant que ces substances aient un mcanisme daction pigntique, agissant comme promoteurs. Laction promotrice sur le dveloppement de tumeurs hpatiques pourrait tre lie linduction de la protine kinase C qui joue un rle majeur dans la transduction des signaux cellulaires. En effet, les perturbations de la rgulation, facilites par les altrations tissulaires et cellulaires hpatiques, peuvent altrer la communication cellulaire, ce qui se traduit par une perturbation du transfert des mdiateurs contrlant le cycle de vie des cellules inities. Celles-ci prolifrent sous laction dhormones de croissance et chappent la communication intercellulaire. Les isomres du HCH pourraient avoir un potentiel gnotoxique (augmentation de la frquence de polyplodie, induction de mutations dominantes ltales ou clastognicit in vitro). Ce potentiel pourrait tre li la prsence dun mtabolite toxique, le pentachlorocychlohxne. Aucun mcanisme de cancrogense nest propos chez lhomme, ce qui ne permet pas de conclure sur une ventuelle cohrence de toxicodynamie entre lanimal et lhomme.

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3.1.4. Bilan de la cohrence animal/homme


Le tableau suivant permet de visualiser lensemble des cohrences analyses pour les organochlors concerns.
Cohrence des effets Cancer Chlordcone Mirex Dieldrine HCH (isomres) Non cancer +/+ +/+/? ? +/+/+/Cohrence toxicocintique Cohrence toxicodynamique

Seule les donnes disponibles sur le chlordcone sont assez riches pour permettre de considrer une bonne cohrence entre ce qui est observ chez l'animal et chez l'homme. Ainsi, on pourra accorder une certaine confiance aux ventuelles transpositions envisager. En revanche, pour les trois autres composs, cette cohrence est nettement moins probante, voire absente, conduisant, au cas o des transpositions seraient envisager, de les raliser sous la double hypothse que les effets sont les mmes quelle que soit lespce considre, et que lhomme est lespce la plus sensible (hypothse conservatrice).

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3.2. Analyse et choix des VTR


La littrature rapporte que les donnes animales sont la source principale de donnes toxicologiques pertinentes pour une valuation des risques sanitaires. En effet, les tudes humaines, peu nombreuses, mettent trs rarement en vidence des liens clairs entre les expositions spcifiques aux six organochlors tudis et dventuels effets bien identifis (le chlordcone serait la seule substance pour laquelle on aurait mis en vidence une altration de la production de spermatozodes chez les travailleurs y tant spcifiquement exposs), et ne mettent pas en vidence de relations dose-rponse. Ainsi, lobjectif de ce chapitre est de discuter la construction des valeurs toxicologiques prsentes en annexe 6 pour faire un choix, dans la mesure du possible, sur les VTR les plus pertinentes utiliser dans le cadre de cette EQRS. Les valeurs toxicologiques de rfrence notes VTR ont t recherches, pour lensemble des substances tudies, dans les six bases de donnes dcrites en annexe 6 (ATSDR, US EPA, OEHHA, RIVM, Health Canada et OMS). Au final, Health Canada ne propose aucune VTR pour lensemble des substances tudies. Le choix des VTR utiles lEQRS dpend principalement de lobjectif de celle-ci. Plusieurs critres interviennent, tenant compte principalement de la qualit des donnes sur lesquelles est construite la VTR et la confiance que lon peut avoir dans cette VTR, notamment sur les cohrences analyses prcdemment. Gnralement, plusieurs critres sont retenus par les valuateurs de risque, classs ci-dessous par priorit : 1) - La transparence dans la construction de la VTR, - la qualit des donnes, - ladquation des voies et dures dexposition entre les tudes servant la construction de la VTR et le contexte dexposition de la population. 2) - La date dlaboration ou de rvision de la VTR, - la prfrence des donnes humaines sur animales ( qualit gale), - la cohrence entre les donnes animales et humaines. 3) Enfin, pour ces deux sries de critres gales, la valeur la plus conservatrice pour la sant humaine peut tre utilise pour respecter le principe de prudence.

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3.2.1. Chlordcone
3.2.1.1. Effets non cancrognes
Lunique VTR seuil propose, de 5.10-4 mg/kg/j (ATSDR, 1995), a t construite partir de leffet critique observ chez le rongeur (effet rnal). Le facteur dincertitude tenant compte de la transposition inter et intra espces est maximal (100). Lutilisation de leffet apparaissant aux plus faibles doses chez le rat (espce sensible) est une approche conservatrice, respectant le principe de prudence. L'analyse de cette VTR respecte les critres de slection tablis ; elle peut donc tre retenue.

3.2.1.2. Effets cancrognes


LIARC a class le chlordcone comme cancrogne possible pour lhomme (groupe 2B). Daprs les informations sur la toxicodynamie et les rsultats des tests de gnotoxicit, il semblerait que le chlordcone ne soit pas gnotoxique. Toutefois, il existe une VTR sans seuil propose par lOEHHA, illustre par un excs de risque unitaire (ERU) de 1,6.10-2 (g/kg/j)-1 (1992). Lanalyse du contexte rvle que cette VTR a t fixe dans le cadre de lapplication dune loi californienne sur leau de boisson, dans le but de protger la sant de la population et qui visait spcifiquement un certain nombre de substances cancrognes et toxiques sur la reproduction et le dveloppement. Lobjectif tait de fixer des niveaux sans risque significatif ( no significant risk level ou NSRL) dans leau de boisson pouvant tre utiliss comme des normes. Ont t considres, lensemble des substances classes cancrognes (possible, probable et certain) ainsi que celles pour lesquelles les tudes de toxicit sur la reproduction staient rvles positives. Cet ERU a donc servi la construction dun NSRL de 0,04 g/jour dans leau de boisson, considrant un risque non significatif de 10-5. Cependant, les effets cancrognes observs chez lanimal sont diffrents de ceux mis en vidence chez lhomme. Cette absence de cohrence rend fragile le choix de cette VTR, quil est prfrable de rcuser.

3.2.2. Mirex
3.2.2.1. Effets non cancrognes
LUS EPA propose une VTR pour les effets non cancrognes du mirex de 2.10-4 mg/kg/j (1992) provenant de lanalyse des donnes animales et considrant les effets apparaissant aux plus faibles doses testes (hyperplasie parathyrodienne, nphropathie et hyperplasie mdullaire, amas graisseux dans le foie, cytomgalie et ncrose hpatiques). LUS EPA a appliqu au NOAEL retenu (0,07 mg/kg/j) un facteur dincertitude de 300, compos de la valeur maximale conseille pour tenir compte de la transposition de lanimal lhomme et de la variabilit humaine, et supplment dun facteur 3 li au manque de donnes toxicologiques. Le niveau de confiance accord cette VTR est important. Ltude toxicologique a t ralise dans de bonnes conditions (nombre danimaux suffisant, observations nombreuses). Bien quil ny ait pas de donnes toxicologiques sur plusieurs gnrations (pris en compte lors de lapplication des facteurs dincertitude), la base de donnes est riche et de bonne qualit. LATSDR propose une VTR, lgrement suprieure celle de lUS EPA, de 8.10-4 mg/kg/j (1995). Cette VTR est issue de la mme tude toxicologique. Le NOAEL utilis de 0,075 mg/kg/j est identique celui retenu par lUS EPA. La faible diffrence provient de lutilisation par lATSDR de la moyenne des NOAEL reports pour les mles et les femelles (respectivement 0,07 et 0,08 mg/kg/j), alors que lUS EPA utilise le plus faible NOAEL observ chez les mles. Toutefois, la diffrence est ngligeable et ninfluence pas le rsultat final. La diffrence observe sur la valeur numrique de la VTR est lie lutilisation dun facteur dincertitude en moins par lATSDR qui considre que les donnes toxicologiques sont suffisantes. Les VTR rpondant chacune lensemble des critres labors a priori, le choix se porte sur la valeur la plus conservatrice, soit 2.10-4 mg/kg/j.

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3.2.2.2. Effets cancrognes


LIARC a class le mirex comme cancrogne possible pour lhomme (groupe 2B). Il existe une VTR sans seuil propose par lOEHHA, illustre par un excs de risque unitaire (ERU) de 1,8.10-2 (g/kg/j)-1 (1992). Lanalyse du contexte rvle que cette VTR a t fixe dans le mme cadre rglementaire que celle du chlordcone, afin de fixer un niveau sans risque significatif ( no significant risk level ou NSRL) dans leau de boisson. Cet ERU a donc servi la construction dun NSRL de 0,04 g/jour dans leau de boisson, considrant un risque non significatif de 10-5. Compte tenu de la similarit de structure entre le chlordcone et le mirex, et de leur toxicit proche, il est galement prfrable de ne pas retenir cette VTR pour quantifier les risques encourus.

3.2.3. Dieldrine
3.2.3.1. Effets non cancrognes
Les VTR de lUS EPA et de lATSDR, de 5.10-5 mg/kg/j (1990, 2000), sont fondes sur des donnes animales. Une analyse bibliographique a montr que le foie tait lorgane cible le plus sensible lors

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dexpositions chroniques la dieldrine chez plusieurs espces animales. Un facteur dincertitude de 100 a t appliqu au NOAEL de 0,005 mg/kg/j identifi (valeurs maximales pour la transposition interespce et la variabilit humaine). Dautres donnes toxicologiques viennent conforter cette VTR (une tude ralise chez le chien par ingestion de nourriture pendant 2 ans a identifi un NOEL 0,005 mg/kg/j et un LOAEL 0,05 mg/kg/j pour une augmentation du poids du foie, une augmentation de la phosphatase alcaline (PAL) plasmatique, et une diminution de la teneur protique srique ; une tude humaine chez des volontaires ayant absorb par ingestion 0,003 mg/kg/j de dieldrine pendant 18 mois na pas montr deffets sanitaires (Hunter & Robinson, 1967)). Toutefois, lUS EPA accorde un niveau de confiance moyen la construction de cette VTR car ltude toxicologique utilise est ancienne (1969) et ne prsente pas lensemble des relations dose-effet. Le JMPR (OMS) propose une VTR de 1.10-4 mg/kg/j (1966), toujours partir de donnes animales mettant en vidence une hpatotoxicit modre. Ltude, diffrente de la prcdente, na identifi quun LOAEL. Un facteur dincertitude de 250 a t appliqu (transposition de lanimal lhomme, variabilit humaine et utilisation dun LOAEL). La valeur du facteur dincertitude appliqu pour lutilisation dun LOAEL de 2,5 nest pas explicite (on utilise frquemment pour tenir compte de lutilisation dun LOAEL une valeur de 3 ou de 10 si la base de donnes toxicologiques est incomplte et que lon veut tre conservateur). Le RIVM a utilis les donnes du JMPR pour proposer une VTR de 1.10-4 mg/kg/j (2001). Toutefois, le RIVM considre que cette VTR sapplique aux expositions chroniques laldrine et la dieldrine. En effet, laldrine se transforme rapidement aprs absorption, dans lorganisme, en dieldrine. Il peut donc tre pertinent de cumuler les expositions laldrine et la dieldrine pour caractriser les risques deffets hpatiques. Parmi lensemble de ces VTR, seule celle propose par lATSDR rpond lensemble des critres labors et dispose notamment dune transparence dans sa construction. Cest donc cette VTR qui est retenue.

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3.2.3.2. Effets cancrognes


LIARC considre que la dieldrine est inclassable quant sa cancrognicit (groupe 3). En revanche, lUS EPA a class la dieldrine dans le groupe B2 (probablement cancrogne pour lhomme). Les tudes ayant investigu la cancrognicit de la dieldrine chez lhomme sintressent particulirement aux cancers du foie et du sein. Les rsultats sont trs contrasts et les expositions peu caractrises. Chez lanimal, les tudes toxicologiques mettent en vidence une augmentation statistiquement significative des cancers hpatiques (notamment les carcinomes hpatiques) chez plusieurs souches de souris. Les tudes chez dautres espces animales ne sont pas concluantes, ce qui pourrait indiquer une sensibilit particulire pour la souris, ainsi quun mcanisme daction non gnotoxique (pas datteinte de lADN mais promotion par expansion clonale des cellules hpatiques spontanment inities, mcanisme daction li aux communications intercellulaires). Dans ce cas, les valeurs toxicologiques de rfrence construites pour les effets non cancrognes, supposant lexistence dun seuil, pourraient tre applicables galement aux effets cancrognes puisquelles ont t construites partir des effets apparaissant aux plus faibles doses testes chez lanimal. Toutefois, lUS EPA a construit une VTR sans seuil pour les effets cancrognes de la dieldrine et propose un excs de risque unitaire (ERU) de 1,6.10-2 (g/kg/j)-1 (1993). La valeur obtenue correspond la probabilit supplmentaire, par rapport un individu non expos, quun individu dveloppe un cancer sil est expos par voie orale pendant sa vie entire 1 g/kg/j de dieldrine. Malgr une absence de consensus sur le mcanisme daction de la dieldrine et notamment concernant la prsence ou labsence de seuil pour lapparition de cancers, la VTR construite par lUS EPA rpond aux critres labors et peut donc tre retenue.

3.2.4. Isomres du HCH


3.2.4.1. Effets non cancrognes
Alpha-HCH LATSDR propose une VTR de 8.10-3 mg/kg/j (1999), fonde sur des donnes animales et considrant une lgre toxicit hpatique apparaissant pour de faibles doses. Le facteur dincertitude de 100 illustre le peu dinformations toxicocintiques et dynamiques disponibles. Le RIVM propose une VTR de 1.10-3 mg/kg/j (1991), rvalue en 2001, fonde sur une tude toxicologique animale diffrente de la prcdente. Les effets considrs comprennent, en plus des effets

hpatiques, une leucocytopnie. Le facteur dincertitude maximal a t appliqu pour tenir compte de la transposition de lanimal lhomme et de la variabilit humaine. Lanalyse de ces deux VTR montre que celle propose par lATSDR rpond mieux aux critres labors, notamment en ce qui concerne les explications fournies pour sa construction. Cest cette valeur qui est retenue. Bta-HCH LATSDR ne propose quune VTR pour une exposition intermdiaire (15 365 jours) de 6.10-4 mg/kg/j (1999), fonde sur des donnes animales. Seul un LOAEL est identifi pour de lgres altrations microscopiques hpatiques. Les facteurs dincertitude tenant compte de la transposition animal/homme et de la variabilit humaine sont maximaux. Un facteur supplmentaire de 3 est utilis en raison de labsence de NOAEL. La VTR chronique du RIVM, de 2.10-5 mg/kg/j (1991), rvalue en 2001, est galement fonde sur des donnes animales. Toutefois, les auteurs ne prcisent pas le protocole exprimental de ces tudes. Il sagit dtudes sur la reproduction et leffet mis en vidence tait une infertilit. Le facteur dincertitude de 1000 illustre la grande incertitude inhrente cette VTR. Aucune des deux VTR ne peut tre retenue, celle de lATSDR ntant pas construite pour rpondre une exposition chronique et celle du RIVM manquant de transparence. Gamma-HCH LATSDR ne propose quune VTR intermdiaire de 1.10-5 mg/kg/j (1999), fonde sur une tude animale o des souris ont t exposes au gamma-HCH 97 % (effets immunologiques). Cette tude peut tre considre comme chronique dans la mesure o les animaux ont t exposs pendant environ 1/10 de leur vie. Le facteur dincertitude de 1000 illustre lincertitude inhrente cette VTR. Les VTR chroniques de lOEHHA et du RIVM, respectivement de 1.10-5 mg/kg/j (1999) et 4.10-5 mg/kg/j (2001) sont fondes sur la mme tude toxicologique et la mme mthode que lATSDR. Les valeurs numriques diffrent lgrement du fait de lutilisation par le RIVM dun facteur dincertitude de 3 au lieu de 10 pour lutilisation dun LOAEL plutt que dun NOAEL. La VTR chronique de lUS EPA, de 3.10-4 mg/kg/j (1988), sappuie sur une tude animale antrieure pour laquelle, lpoque, leffet critique tait hpatique et rnal. Cette VTR na pas t rvise depuis 1988. Le facteur dincertitude de 1000 illustre lincertitude inhrente cette VTR. Le JMPR a construit une VTR temporaire de 1.10-3 mg/kg/j (1997). Le protocole de ltude toxicologique nest pas explicit. Les effets observs dans cette tude taient principalement des effets hpatiques. Le JMPR na pas souhait fonder la construction dune VTR sur les effets immunotoxiques car ltude prsente pour ces effets a utilis du gamma-HCH 97 %. Le JMPR considre que ce gamma-HCH nest pas suffisamment pur et a suggr dattendre les rsultats de nouvelles tudes dimmunotoxicit chez la souris. Seules les VTR de lOEHHA et du RIVM, de 1.10-5 et 4.10-5 mg/kg/j remplissent les conditions nonces dans les critres de slection retenus. La construction de cette VTR est explicite et utilise des donnes rcentes. Le choix peut donc se porter sur la plus conservatrice, celle de 1.10-5 mg/kg/j.
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3.2.4.2. Effets cancrognes


Alpha-HCH LUS EPA a class le alpha-HCH dans le groupe B2 (probablement cancrogne pour lhomme) et lIARC la class dans la catgorie 2B (cancrogne possible pour lhomme). Il semblerait que le mcanisme daction de lalpha-HCH soit de nature gnotoxique. Cest pourquoi les VTR prsentes sont construites partir de lhypothse dabsence de seuil de toxicit. Lexcs de risque unitaire propos par lUS EPA, de 6,3.10-3 (g/kg/j)-1 (1993) est construit laide dun modle multi-tapes linaris, modle habituellement utilis. La valeur obtenue correspond la probabilit supplmentaire, par rapport un individu non expos, quun individu dveloppe une tumeur hpatique sil est expos par voie orale pendant sa vie entire 1 g/kg/j de alpha-HCH. LOEHHA propose un excs de risque unitaire (ERU) de 2,7.10-3 (g/kg/j)-1 mais sa construction nest pas mentionne dans la base de donnes. Seule la VTR de lUS EPA de 6,3.10-3 (g/kg/j)-1 peut tre retenue tant donn que les donnes fournies par lOEHHA sur la construction de lexcs de risque unitaire sont manquantes.

Bta-HCH LUS EPA a class le bta-HCH dans le groupe C (cancrogne possible pour lhomme). LIARC la class dans la catgorie 2B (cancrogne possible pour lhomme). Comme pour le alpha-HCH, les VTR prsentes sont construites partir de lhypothse dabsence de seuil de toxicit car il est probable que le mcanisme daction de la cancrogense soit gnotoxique. Lexcs de risque unitaire propos par lUS EPA, de 1,8.10-3 (g/kg/j)-1 (1993) est construit laide dun modle multi-tapes linaris, modle habituellement utilis. La valeur obtenue correspond la probabilit supplmentaire, par rapport un individu non expos, quun individu dveloppe une tumeur hpatique sil est expos par voie orale pendant sa vie entire 1 g/kg/j de bta-HCH. LOEHHA propose un excs de risque unitaire (ERU) de 1,5.10-3 (g/kg/j)-1 mais sa construction nest pas mentionne dans la base de donnes. Seule la VTR de lUS EPA peut tre retenue tant donn que les donnes fournies par lOEHHA sur la construction de lexcs de risque unitaire sont manquantes. Gamma-HCH LIARC a class le gamma-HCH dans la catgorie 2B (cancrogne possible pour lhomme). LUS EPA ne la pas class et ne construit donc pas de VTR pour les effets cancrognes du gamma-HCH. LOEHHA propose un excs de risque unitaire (ERU) de 1,1.10-3 (g/kg/j)-1 (2002). Cet ERU drive de la modlisation des donnes exprimentales dune tude animale de cancrogense laide du modle multi-tapes linaris. La valeur obtenue, qui peut tre retenue, correspond la probabilit supplmentaire, par rapport un individu non expos, quun individu dveloppe une tumeur hpatique sil est expos par voie orale pendant sa vie entire 1 g/kg/j de gamma-HCH.

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3.2.5. Bilan de lanalyse des VTR


Les tableaux 2 et 3 rcapitulent lensemble des informations rassembles et des choix effectus lissue de lanalyse des donnes concernant les VTR des diffrentes substances.

4. Conclusion
Lanalyse toxicologique mene ici montre toute la difficult doprer des choix tant la transposition des donnes animales lespce humaine repose sur des hypothses fragiles. Cependant, les critres danalyse, sur la cohrence des donnes et ceux utiliss pour le choix des VTR, ont permis de dgager les conclusions suivantes pour chacun des organochlors concerns : - pour le chlordcone, les donnes toxicologiques sont incompltes et une caractrisation des risques encourus est envisageable seulement pour la survenue des effets non cancrignes ; - pour le mirex, les donnes toxicologiques sont incompltes et une caractrisation des risques encourus est envisageable seulement pour la survenue deffets non cancrignes ; - pour la dieldrine, les donnes toxicologiques sont incompltes et une caractrisation des risques est possible pour les seuls effets non cancrignes ; - pour les isomres du HCH, les donnes toxicologiques sont compltes et une caractrisation des risques encourus est envisageable soit pour la survenue des effets cancrignes soit pour la survenue deffets non cancrignes.

5. Recommandations
L'analyse toxicologique dveloppe dans ce document rvle lexistence dun certain nombre de lacunes dans les connaissances et donc de difficults d'utilisation et d'interprtation des donnes disponibles. Plus concrtement, aujourdhui, lutilisation de donnes animales pour tablir des VTR est une solution incontournable. Il ne faut cependant pas occulter limportance des incertitudes qui entourent ces VTR et donc les rsultats quantifis des risques encourus par les populations concernes. Cest pourquoi la caractrisation des dangers consiste analyser les transpositions animales humaines

en s'appuyant notamment sur l'tude de la cohrence des donnes disponibles dans les diverses espces (sur les effets, la toxicocintique et les mcanismes daction). Il ressort de cette analyse toxicologique lidentification de plusieurs axes de rflexions engager ds que possible. Le premier porte sur la possibilit de construire une VTR spcifique aux effets reprotoxiques du chlordcone (altration de la fertilit masculine). En effet, lexistence dvidences scientifiques chez lhomme et dune cohrence entre les donnes humaines et animales pour ces effets lors dune exposition au chlordcone et la connaissance dun mcanisme daction perturbant les fonctions endocriniennes placent cette substance au cur des proccupations sanitaires actuelles. Le second concerne une analyse approfondie des donnes de cancrogense utilises pour la construction des VTR sans seuil, proposes pour les effets cancrognes du chlordcone et de la dieldrine (et dans une moindre mesure du mirex, dont le potentiel dexposition est plus faible) au vu des connaissances actuelles. Les donnes toxicologiques relatives au chlordcone et la dieldrine suggrent plutt un mcanisme daction non gnotoxique. Sil est habituellement convenu que les effets cancrognes pigntiques ont un seuil de toxicit en labsence de donnes prouvant le contraire, il nexiste pas de consensus international pour ces deux VTR et les organismes mettent des hypothses diffrentes. Par ailleurs, les mcanismes daction conduisant aux cancers sont diffrents en fonction du type de cancer observ (les cancers du foie sont particulirement bien dcrits chez lanimal expos au chlordcone et la dieldrine mais ne sont pas observs chez lhomme. Paralllement, certains cancers hormonodpendants comme le cancer du sein ont t tudis chez lhomme expos la dieldrine mais les rsultats sont quivoques). Lutilisation de ces VTR pour calculer un impact sanitaire nest donc pas fonde scientifiquement et serait plutt hasardeuse en ltat des connaissances actuelles. Enfin, afin de mieux identifier la nature de lincertitude sur les VTR seuil, il conviendrait dtudier prcisment les relations dose-effet, partir des donnes animales et humaines disponibles. La connaissance de ces relations permettrait de prciser, en fonction des niveaux dexposition de la population, les types deffets que lon pourrait sattendre observer dans la population tudie. En effet, pour lensemble des substances, les VTR retenues dans la dmarche dEQRS (tableau 2) sont toutes construites partir des effets critiques chez lanimal (il sagit des premiers effets nocifs qui sont observs pour les plus faibles doses testes), protgeant ainsi de tous les autres effets observs pour de plus fortes doses, tout en posant les hypothses que les effets observs chez lanimal le seront aussi chez lhomme et que lhomme est plus sensible que lanimal. Lincertitude est en partie lie la transposition de relations dose-effet et dindices de toxicit de lanimal lhomme ainsi que de la qualit des donnes. Les multiples facteurs dincertitude appliqus aux indices de toxicit exprimentaux sont gnralement levs (valeurs maximales de 10 rgulirement appliques engendrant un facteur global pouvant atteindre 1000), ce qui traduit les limites des connaissances de toxicodynamie et de toxicocintique relatives aux substances tudies, ainsi que la pauvret ou la mauvaise qualit des donnes toxicologiques disponibles. Lapplication de tels facteurs accrot de faon significative lincertitude qui entoure les VTR tout en augmentant leur caractre conservateur.

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Tableau 2. VTR chroniques pouvant tre retenues pour une EQRS classique visant identifier la prsence ou labsence dun risque dans une population
Espce/ souche Effets considrs UF Modle extrapolation VTR seuil (g/kg/j) Date rvision 0,5 0,2 0,05 8 1992 1990, 20001999 6 Rat Wistar Rnaux 0,05 0,07 0,005 0,8 100 100 300 6 Hpatiques Hpatiques Hpatiques Rat F344N Rat Rat Souris dd mles Rat Infertilit 0,02 Modle LMS 0,012 1000 1000 Nodules hpatiques et carcinomes hpatocellulaires Immunologiques Tumeurs hpatiques Souris CF1 mles Souris Souris CF1 mles Modle LMS NOAEL ou LOAEL (mg/kg/j) VTR sans seuil (g/kg/j)-1 Etude toxicologique Larson et al. 1979 NTP 1990 Walker et al. 1969 Fitzhugh et al. 1950 1993 0,0063 Ito et al. 1973

Type de VTR (organisme)

Voie exposition

Dure exposition

Chlordcone

MRL (ATSDR)

Orale

24 mois

Mirex

RfD (USEPA)

Orale

24 mois

Dieldrine

RfD, MRL (USEPA, ATSDR)

Orale

chronique

MRL (ATSDR)

Orale

9-14 mois

Alpha-HCH Nodules hpatiques et carcinomes hpatocellulaires

ERU (USEPA)

Orale

6 mois

TDI (RIVM)

Orale

Subchronique

0,02 0,0018 0,01 0,0011

2001 1993 1999 2002

Bta-HCH

ERU (USEPA)

Orale

24 mois

Slooff & Matthijssen 1988 Thorpe & Walker, 1973 Meera et al. 1992

RfD (OEHHA)

Orale

6 mois -

Gamma-HCH Modle LMS

ERU (OEHHA)

Orale

24 mois

Thorpe & Walker, 1973

Tableau 3. VTR chroniques pour lesquelles une analyse approfondie serait mener en vue dune utilisation dans une EQRS permettant didentifier des moyens de gestion sanitaires adquats
Espce/ souche Effets considrs Modle extrapolation VTR sans seuil (g/kg/j)-1 Date rvision Etude toxicologique

Type de VTR (organisme)

Voie exposition

Dure exposition

Analyse de la possibilit de construire une VTR spcifique aux effets reprotoxiques pour une meilleure prise en charge sanitaire (meilleure crdibilit sanitaire) Souris B6C3F1 mles Souris B6C3F1 et B6AKF1 Tumeurs hpatiques Tumeurs hpatiques LMS LMS, moyenne gomtrique de 4 SF* 0,016 0,018 1992 1992 NCI, 1976 Innes, 1968 ; Innes et al. 1969 LMS, moyenne gomtrique de 13 SF* 0,016 1993 Davis 1965, Walket et al. 1972, Thorpe et Walker 1973, NCI 1978, Meierhenry et al. 1983

Chlordcone

ERU (OEHHA)

Orale

24 mois

Mirex

ERU (OEHHA)

Orale

24 mois

Dieldrine

ERU (US EPA)

Orale

24 mois

Rats et souris, Carcinomes hpatiques plusieurs souches

* SF : slope factor, pente de la droite nombre danimaux prsentant des tumeurs = f(dose) , pour des faibles doses.

Bibliographie
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Annexes
Annexe 1 - Sources de donnes
Les bases de donnes et les revues gnrales prsentes ci-dessous ont couvert lensemble des recherches effectues sur les six substances tudies (chlordcone, mirex, dieldrine, alpha-, bta- et gamma-HCH). - http://toxnet.nlm.nih.gov/cgi-bin/sis/htmlgen?HSDB : base de donnes toxicologiques en ligne. - http://risk.lsd.ornl.gov/ : RAIS (Risk Assessment Information System), chemical-specific factors, 2003. - http://www.inchem.org/pages/ehc.html : Environmental Health Criteria (EHC) n43: chlordecone, International Programme on Chemical safety (IPCS), WHO 1984. 57p. - http://www.inchem.org/ : Environmental Health Criteria (EHC) n 44: mirex, International Programme on Chemical safety (IPCS), WHO 1984. 57p. - http://www.inchem.org/ : Environmental Health Criteria (EHC) n91: 91. Aldrin and Dieldrin, International Programme on Chemical safety (IPCS), WHO 1989. 335p. - http://www.inchem.org/ : Environmental Health Criteria (EHC) n123. Alpha- and Betahexachlorocyclohexane, International Programme on Chemical safety (IPCS), WHO 1992. 170p. - http://www.inchem.org/ : Environmental Health Criteria (EHC) n124. Lindane, International Programme on Chemical safety (IPCS), WHO 1991. 208p. - http://www.atsdr.cdc.gov/toxpro2.html : Toxicological Profile for Mirex & Chlordcone, U.S. Department of Health and Human Services, Public Health Service, Agency for Toxic Substances and Disease Registry (ATSDR). Aot 1995. 344p. - http://www.atsdr.cdc.gov/toxpro2.html : Toxicological Profile for Aldrin/Dielrdin, U.S. Department of Health and Human Services, Public Health Service, Agency for Toxic Substances and Disease Registry (ATSDR). September 2002. 303p. - http://www.atsdr.cdc.gov/toxpro2.html : Toxicological Profile for Alpha-, Beta-, Gamma-, and Deltahexachlorocyclohexane, U.S. Department of Health and Human Services, Public Health Service, Agency for Toxic Substances and Disease Registry (ATSDR). July 1999. 274p. - http://ntp-server.niehs.nih.gov/ : NTP Carcinogenesis Reports (TR00) for chlordcone. - http://ntp-server.niehs.nih.gov/ : NTP Toxicology and Carcinogenesis Reports (TR313) for mirex. - http://ntp-server.niehs.nih.gov/ : NTP Carcinogenesis Reports (TR021) for aldrine and dieldrine: Bioassays of Aldrin and Dieldrin for Possible Carcinogenicity. - http://ntp-server.niehs.nih.gov/ : NTP Carcinogenesis Reports (TR022): Bioassay of Dieldrin for Possible Carcinogenicity - http://ntp-server.niehs.nih.gov/ : NTP Carcinogenesis Reports (TR014) for lindane: Bioassays of lindane (58-89-9) for Possible Carcinogenicity. - http://www.atsdr.cdc.gov/mrls.html : liste des VTR de lATSDR. - http://www.epa.gov/iris/subst/index.html : liste des VTR de lUS EPA. - http://www.oehha.ca.gov/ : Public Health Goals (PHG) de lOEHHA (Office of Environmental Health Hazard Assessment). - http://www.oehha.ca.gov/ : Toxicity Criteria database de lOEHHA. - http://www.inchem.org/pages/jmpr.html : Joint Meeting on Pesticides Residues (WHO). Les valeurs toxicologiques de rfrence notes VTR ont t recherches, pour lensemble des substances tudies, dans 6 bases de donnes (ATSDR Agency for Toxic Substances and Disease Registry ; US EPA US Environmental Protection Agency ; OEHHA Office of Environmental Health Hazard Assessment, Environmental Protection Agency California ; RIVM Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu ; Health Canada et OMS Organisation mondiale de la sant), compte tenu de la notorit de ces organismes.
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Annexe 2 - Identit chimique et proprits physicochimiques

Nom

Chlordcone (kepone, merex, GC1189) 143-50-0 C10Cl10O


CI CI CI CI CI CI CI CI O CI

Nom

Mirex (dechlorane, CG1283) 2385-85-5 C10Cl12

NCASR* Formule chimique

NCASR Formule chimique

CI CI CI CI CI CI CI CI CI CI

Structure

CI

Structure
CI

CI

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Poids molculaire Forme organoleptique

490,68 Solide cristallin, marron clair blanc, inodore Chromatographie en phase gazeuse / dtection par capture dlectron (GC/ECD)

Poids molculaire Forme organoleptique

545,59 Solide cristallin blanc inodore

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Insecticides organochlors aux Antilles Analyse et dtection

Analyse et dtection

Chromatographie en phase gazeuse / dtection par capture dlectron (GC/ECD)

Facteur de conversion Point de fusion Solubilit dans leau

1ppm = 0,046 mg/m3 350C 3 mg/L (peu pratiquement insoluble) Forme anhydre soluble dans les solvants organiques (hexane et benzne) 4,50 3,38 - 3,415 < 3.10-7 mm Hg 2,5.10-8 atm.m3/mole

Facteur de conversion Point de fusion

1ppm = 0,041 mg/m3 485C 0,2-0,6 mg/L (pratiquement insoluble insoluble) Soluble dans certains solvants organiques (chloroforme, benzne) 5,28 3,763 3.10-7 mm Hg 839,37 Pa.m3/mole

Solubilit dans leau

Solubilit dans les solvants

Solubilit dans les solvants

Log Kow Log Koc Tension de vapeur (25C) Constante loi de Henry (20C)

Log Kow Log Koc Tension de vapeur (25C) Constante loi de Henry (20C)

*CASR : Chemical Abstract System Registry

Nom NCASR* Formule chimique

Dieldrine (Alvit, Heod, Octalox, ENT16225) 60-57-1 C12H8Cl6O


CI CI CI CI O

Structure

CI

CI

Poids molculaire Forme organoleptique Analyse et dtection Facteur de conversion Point de fusion Solubilit dans leau Solubilit dans les solvants Log Kow Log Koc Tension de vapeur (25C) Constante loi de Henry (20C)

380,91 Solide cristallin blanc (pur) ou brun, odeur modre Chromatographie en phase gazeuse / capture dlectrons (GC/ECD) 1 ppm = 15,61 mg/m3 25C ; 1 atm 176-177C 0,110 mg/L 20C Modrment soluble dans la plupart des paraffines, hydrocarbures aromatiques, hydrocarbures halogns, thers, esters, ctones et alcools 6,2
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6,67 5,89.10-6 5,2.10-6 atm.m3/mol

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Nom NCASR* Formule chimique

- Hexachloro cyclohexane 319-84-6

-Hexachloro cyclohexane 319-85-7 C6H6Cl6


CI CI

- Hexachloro cyclohexane 58-89-9

Structure

CI

CI

CI

CI

Poids molculaire Forme organoleptique Analyse et dtection Facteur de conversion Point de fusion Solubilit dans leau Solubilit dans les solvants Log Kow Log Koc Tension de vapeur (25C) Constante loi de Henry (20C) 3,52.10-5 mm Hg 4,99.10-4 atm.m3/mole 112,5C Solide cristallin, marron blanc, odeur de phosgne

290,83 Solide cristallin Solide cristallin blanc, lgre odeur de moisi

Chromatographie en phase gazeuse / dtection par capture dlectron (GC/ECD) Non prciss (trop de diffrence entre les sources) 309-315C 8 mg/L Les HCH sont solubles dans les solvants type actone, cyclohexane ou solvants aromatiques chlors 4,14 3,57 5.10-3 mm Hg 20C 1,8.10-5 atm.m3/mole 9,4.10-6 mm Hg 20C 2,1.10-4 atm.m3/mole 112,8C

Annexe 3 - Contribution la pollution environnementale


Le chlordcone, le mirex, la dieldrine et les HCH ont t relargus dans lenvironnement dans le pass lors de leur fabrication et de leurs utilisations (dont leur utilisation comme insecticide). Ils sont stables et persistants dans lenvironnement en raison dune dgradation mineure. Il semblerait que le chlordcone soit galement un produit de dgradation du mirex (C10Cl11) dans lenvironnement par photolyse (perte dun atome de chlore), et la dieldrine un produit de dgradation de laldrine. Le chlordcone et la dieldrine pourraient donc tre galement prsents dans lenvironnement en raison de lutilisation passe dautres substances telles le mirex ou laldrine [ATSDR 1995, 2002].

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Pollution atmosphrique Il est peu probable de retrouver du chlordcone dans lair car les sources majeures de pollution sont lies son utilisation ou sa fabrication (aux Etats-Unis, des concentrations de 0,18 ng/m3 54,8 g/m3 ont t retrouves dans lair proximit dune usine de fabrication en 1974). Le chlordcone tant interdit, il nexiste plus de telles sources. De plus, le chlordcone tant trs peu volatil, la volatilisation partir de milieux contamins comme le sol ou leau peut tre considre comme ngligeable (entre 0,024 % et 0,036 %). Il en est de mme pour le mirex et les HCH. Il existe peu dinformations sur les concentrations de mirex ou de HCH retrouves dans latmosphre. Le mirex a t dtect de trs faibles concentrations de lordre de 0,35 pg/m3, avec un maximum 22 pg/m3 dans latmosphre dans la rgion de grands lacs en Amrique du Nord. Aux Etats-Unis, les isomres du HCH ont t dtects dans lair des faibles niveaux de concentrations (au maximum de lordre du ng/m3). Par exemple, pour le gammaHCH, en 1979-1980, des concentrations de 0,01 1,6 ng/m3 avec une moyenne de 0,23 ng/m3 ont t mesures au Texas. Au Canada (Ontario) en 1988, la moyenne tait similaire. Les concentrations les plus importantes ont t reportes plutt en t. La dieldrine tant plus volatile, elle peut tre plus facilement retrouve dans le compartiment atmosphrique par volatilisation partir de sols contamins (prfrentiellement si les sols sont humides) ou deau contamine. Peu de donnes existent quant sa prsence dans latmosphre. La dieldrine a t retrouve des concentrations de lordre de 1 pg/m3 dans les rgions de lArctique, o aucune source de contamination nexistait. Aux Etats-Unis, une enqute sur la prsence de dieldrine dans latmosphre de 16 tats met en vidence une concentration moyenne de lordre de 1,6 ng/m3 pour les 13,5 % dchantillons positifs. Pollution de leau Leau nest pas un milieu privilgi pour le chlordcone et le mirex qui ont plutt tendance se concentrer dans les sols et les sdiments. Toutefois, leau superficielle peut tre contamine partir du ruissellement et de lrosion de sols contamins. La contamination sera alors associe aux matires particulaires prsentes dans leau. On peut galement observer un transfert vers les eaux profondes si le sol est trs argileux ou trs pauvre en matire organique ou encore si les sols ont t fortement contamins. Le mirex a galement t dtect dans les eaux de pluie des concentrations infrieures 0,5 ng/L. Dans une tude environnementale ralise en Caroline du Sud, le mirex a t retrouv dans leau potable de 2 rgions agricoles : 12,5 % dchantillons positifs avec une concentration moyenne de 2 ng/L (et jusqu 30 ng/L) dans une premire rgion, et 72,7 % dchantillons positifs avec une concentration moyenne 83 ng/L (et jusqu 437 ng/L) dans une rgion plus rurale. Pour le chlordcone et le mirex, il nexiste pas de valeurs de constat dimpact franaises (VCI) dans leau, ni de valeurs cibles ou dinterventions hollandaises et allemandes.
Leau superficielle peut tre contamine par la dieldrine partir du ruissellement et de lrosion des sols contamins. Aux Etats-Unis, des concentrations de 4 10 ng/L ont t retrouves dans leau potable lors dune enqute nationale [US EPA 1980a]. En Australie, on a retrouv jusqu 50 ng/L (maximum) de dieldrine dans des rservoirs deau potable [McDougall et al. 1994]. La contamination des eaux profondes est plutt faible mais peut se produire, notamment si les sols ont t fortement contamins. Les valeurs de constat dimpact franaises pour les eaux superficielles ou profondes sont respectivement pour un usage sensible ou non sensible de 0,03 et 2 g/L. Pour les eaux profondes, les Pays-Bas proposent une valeur cible de 0,1 ng/L. Il existe peu de donnes de contamination aux HCH, et la plupart se rfrent au gamma-HCH. Par exemple, aux Etats-Unis, sur plus de 4 000 chantillons deau de surface collects dans les annes 1980, le gamma-HCH a t retrouv dans 27 % des chantillons raison dune concentration moyenne de 0,02 g/L. Les donnes de contamination de leau potable en Martinique indiquent des niveaux moyens de bta-HCH de lordre de 0,03 g/L. La contamination des eaux profondes est plutt faible mais peut se produire, notamment si les sols ont t fortement contamins. Les valeurs de constat dimpact franaises pour les eaux superficielles ou profondes concernant le HCH total sont respectivement pour un usage sensible ou non sensible de 0,1 et 2 g/L. Pour les eaux profondes, les Pays-Bas proposent des valeurs cibles de respectivement 33 - 8 et 9 ng/L pour lalpha-, le bta- et le gamma-HCH.

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Pollution des sols Les sols ont t contamins par le chlordcone lors de lapplication du pesticide notamment sur les cultures de bananes. Substance rmanente dans lenvironnement et ayant une trs bonne affinit pour les sols et les sdiments ( lquilibre, 104 105 fois plus dans les sols que dans leau), elle persiste encore actuellement dans les sols riches en matires organiques. Les sols peuvent galement tre contamins par le chlordcone suite lapplication antrieure de mirex, qui se dgrade lentement en chlordcone. A labri de la lumire et hors conditions anarobie, le chlordcone persiste dans les sols pendant de longues annes. Sa demi-vie dans les sols est denviron 10 ans.
LUS EPA estime quun champ trait par 4,2 kg de chlordcone (matire active)/ha entrane une concentration rsiduelle dans les sols de 100 mg/kg dans les trois premiers centimtres, aprs lapplication. Pour information, pour le chlordcone, il nexiste pas de valeurs de VCI dans les sols, ni de valeurs cibles ou dinterventions hollandaises et allemandes. Il existe peu dinformations sur les concentrations de chlordcone dans les sols, lexception dune rgion de Virginie (USA) o des teneurs de 10 000 20 000 mg/kg MS (matire sche) et de 2 6 mg/kg MS de chlordcone ont t respectivement retrouves sur, et proximit (1 km) dun site de fabrication de cet insecticide (1966-1974). Des concentrations de 0,44 0,74 mg/kg MS ont t retrouves dans les sdiments de la James River ( proximit du site), une profondeur de 55-58 cm (vitesse de sdimentation > 19 cm/an). Les sols ont pu tre contamins dans le pass par le mirex lors de lapplication du pesticide. Substance rmanente dans lenvironnement, elle persiste encore actuellement dans les sols riches en matires organiques car elle possde une trs bonne affinit pour les sols et les sdiments. La demi-vie du mirex dans les sols est estime 12 ans [Carlson et al. 1976]. Aprs une application de 0,04 g de mirex/ha (sous forme de granuls ), les rsidus de mirex dans les sols sont de lordre de 0,1 10 g/kg, sur une profondeur de 1,5 cm. Pour information, il nexiste pas de VCI pour les sols, ni de valeurs cibles ou dinterventions hollandaises et allemandes relatives au mirex. Il existe peu dinformations sur les concentrations de mirex dans les sols. Les concentrations les plus importantes ont t retrouves dans les sdiments du lac Ontario (1700 g/kg). Les sols ont t contamins lors de lapplication de dieldrine sur les cultures. Substance rmanente dans lenvironnement, elle persiste encore actuellement malgr son interdiction dans les annes 1990. Sa faible solubilit dans leau est responsable dune contamination plus souvent associe aux matires particulaires qu leau elle-mme, ainsi que dune trs bonne affinit pour les sols et les sdiments. La dieldrine stagne dans les sols de faon plus ou moins importante en fonction des conditions de tempratures et dhumidit. Dans les rgions tropicales, le temps ncessaire la disparition de 90 % de la dieldrine dans les sols (t90 %) est de 1 mois alors que la demi-vie (t50 %) est de 5 ans dans les sols temprs. Elle est rapidement adsorbe dans les sols riches en matires organiques, trs peu dans les sols argileux. La pntration se fait rarement en dessous des 20 premiers centimtres. Des analyses de sols agricoles amricains ont rvl des concentrations de dieldrine pouvant atteindre 4250 ng/g MS. Les Pays-Bas proposent une valeur cible dans les sols de 5.10-4 mg/kg MS. Les sols ont t contamins lors de lapplication du HCH sur les cultures, sous forme de mlange disomres ou de gamma-HCH seul. Les isomres du HCH stagnent dans les sols de faon plus ou moins importante en fonction des conditions de temprature et dhumidit. Ils possdent globalement une bonne affinit pour les sols et les sdiments. Le bta-HCH est lisomre le plus persistant du HCH, suivi de lalpha-HCH puis du lindane qui subit sous laction des UV une dgradation rapide en pentachlorocyclohexne et ttrachlorocyclohxne. Il ny a pas disomrisation du lindane dans lenvironnement. Les valeurs de constat dimpact franaises pour les sols concernant le HCH total sont respectivement pour un usage sensible ou non sensible de 10 et 400 mg/kg MS. Les Pays-Bas proposent des valeurs cibles dans les sols de respectivement 3.10-3, 9.10-3 et 5.10-5 mg/kg MS.

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Transport Le transport atmosphrique du chlordcone peut tre envisag sil existe des sources de pollution atmosphrique, ce qui nest plus le cas. Du fait dune tension de vapeur faible et dun Koc lev, le chlordcone est rapidement adsorb sur la matire particulaire. Si le chlordcone est prsent dans leau, il sera fix sur les sdiments riches en matires organiques et restera relativement immobile dans des conditions de pH et de salinit normales (pH6-8 ; salinit 0,06-19,5 %). Le chlordcone se rpartit donc prfrentiellement dans les sols et dans les sdiments riches en matires organiques. Il peut toutefois tre transport sur de longues distances par les rseaux deaux superficielles, via le ruissellement et lrosion.

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Il existe peu dinformation sur le transfert du chlordcone dans les plantes. Une tude prcise que ce transfert semble tre faible, mais aucun coefficient na t calcul. Le transport atmosphrique du mirex est faible en raison dune faible pression de vapeur. Il a toutefois t envisag, notamment lors de son utilisation par le pass, puisque le mirex a t dtect dans des rgions o il ntait pas utilis. Du fait dun Koc lev, le mirex est rapidement adsorb sur la matire particulaire (jusqu 90 %), et a donc une rpartition prfrentielle dans les sols. Ainsi, le transport du mirex des sols vers les eaux peut se faire par ruissellement et rosion. Le mirex est relativement immobile dans les sols riches en matires organiques. Son transfert vers les eaux souterraines est donc assez faible. Le mirex est galement retrouv dans les plantes terrestres. Des rsidus de 10 1710 g/kg (ppb) ont t dtects dans les graines de soja, les haricots, ou le sorgho. Aucune information nest cependant disponible sur les coefficients de transfert sol/plantes. Les diffrentes voies dchange de la dieldrine dans lenvironnement se font par volatilisation (de leau latmosphre), par les retombes atmosphriques (lavement par les pluies ou retombes des particules atmosphriques), par le ruissellement (des sols aux eaux superficielles), plus lgrement par lixiviation (des sols leau profonde). Lchange atmosphrique est lent ; la demi-vie de volatilisation partir du sol a t estime 868 jours. Les diffrentes voies dchange majoritaires du HCH dans lenvironnement se font par volatilisation (de leau latmosphre), par les retombes atmosphriques (lavement par les pluies ou retombes des particules atmosphriques) et par le ruissellement (des sols aux eaux superficielles). La demi-vie de volatilisation partir du sol a t estime 191 jours pour le lindane.

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Accumulation dans la chane alimentaire


Le chlordcone a un potentiel de bioaccumulation trs important dans les poissons et autres organismes aquatiques. Autour du site de la James River, les concentrations de chlordcone ont t mesures en 1977, 2 ans aprs la fermeture du site, dans les organismes aquatiques. Le tableau 4 prsente les rsultats de ltude. Tableau 4. Concentrations de chlordcone dans les organismes aquatiques autour du site de la James River mesures en 1977
Organisme Phytoplancton Zooplancton Poissons deau douce Poissons migrateurs Faune benthique (mollusques) Concentration en chlordcone en mg/kg (ppm) 1,30 4,80 2,50 0,40 1,50

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Il existe peu dinformations sur laccumulation du chlordcone tout au long de la chane alimentaire. Les mesures ralises en Martinique et en Guadeloupe dans le cadre de lvaluation des risques sanitaires (vgtaux, graisses animales) permettront davoir une meilleure ide de la contamination de la chane alimentaire par le chlordcone. Le mirex a un potentiel de bioaccumulation trs important dans les poissons et autres organismes aquatiques. Des rsidus de mirex ont galement t retrouvs dans la graisse de buf (au sud des EtatsUnis, uniquement dans des rgions o le mirex avait t utilis) des concentrations de 1 125 g/kg (moyenne 26 g/kg). La dieldrine a un fort potentiel de bioaccumulation comme le montre son logKow. Laccumulation dans la chane alimentaire est importante surtout dans les poissons, escargots, algues, crabes Elle se concentre essentiellement dans les mollusques et les poissons. Des facteurs de bioconcentration (BCF) ont t estims dans diverses espces aquatiques ainsi que dans les vgtaux. Les facteurs de transferts et de bioconcentration dans le lait de vache, la viande et les vgtaux sont moindres (BCF = 0,011 ; 0,008 ; 0,098 respectivement). Le potentiel de bioaccumulation des isomres du HCH est important. La bioconcentration est rapide chez les microorganismes, les invertbrs ou les poissons. Chez les poissons, le facteur de bioaccumulation est de 310 pour le HCH total. Toutefois pour le lindane, la biotransformation et llimination sont rapides lorsque lexposition est interrompue. Le bta-HCH se concentre davantage et slimine moins rapidement que les autres isomres. Son facteur de bioconcentration est denviron 525 chez lhomme. Le lindane a galement t retrouv dans certaines plantes terrestres comme le riz, et dans le tissu adipeux danimaux de la ferme (poulets, bufs, porcs).

Annexe 4 - Valeurs guides et rglementaires


Valeurs limites dexposition en milieu du travail
Il nexiste aucune valeur limite dexposition en milieu professionnel franaise (VME/VLE) pour le chlordcone. Le NIOSH fournit une recommandation, considrant le chlordcone comme une substance cancrogne : REL-TWA = 1 g/m3 sur 10h (Recommanded Exposure Limit Time Weighted Average). Il nexiste aucune valeur limite dexposition en milieu professionnel pour le mirex (source HSDB, INRS, NIOSH). Plusieurs pays et organismes proposent une valeur limite dexposition chronique journalire, par voie respiratoire, en milieu professionnel identique de 0,25 mg/m3 (VME France ; TLV ACGIH, PEL-TWA OSHA et REL-TWA NIOSH). En France, le ministre du Travail a fix une valeur indicative moyenne dexposition de 0,5 mg/m3 pour le gamma-HCH. Cette valeur est identique celle retenue (pour le gamma-HCH) par les autres pays europens. Par ailleurs, des VLE (court terme) de 0,5 mg/m3 et 5 mg/m3 ont t retenues respectivement en Angleterre et en Allemagne. Aux Etats-Unis, la valeur moyenne dexposition fixe est la mme quen Europe, savoir 0,5 mg/m3 pour le gamma-HCH (OSHA-PEL, ACGIH TLV-TWA, NIOSH REL-TWA). Aucune valeur na t fixe pour lalpha- et le bta-HCH, dans aucun pays.

Valeurs guides et recommandations


Le gouvernement fdral amricain a tabli une rglementation en vue de protger des ventuels effets lis une exposition au chlordcone : - niveau moyen dans les ambiances de travail = 50 ppt 8h - concentrations maximales dans les poissons, crabes, mollusques et crustacs = 400 ppt
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LOEHHA a tabli un niveau de risque acceptable (no significant risk level, NSRL) pour leau de boisson de 0,04 g/jour, partir dune tude du NCI (1976) chez le rat et la souris considrant les tumeurs du foie. Cette valeur est fonde sur une valuation de risque sanitaire, en prenant comme rfrence un homme de 70 kg. LERU utilis est de 16 (mg/kg/j)-1, et correspond une dose de 6,25.10-4 g/kg/j pour un risque de 10-5. Un autre rapport amricain (cf bibliographie, anonyme, recherche toxline) a valu un ERU 48 (mg/kg/j)-1, soit une dose de 2,08.10-4 g/kg/j pour un risque de 10-5. Ltude source et lauteur ne sont pas cits dans la rfrence et le rsum. Il existe une valeur guide pour le mirex dans leau de boisson en Floride de 0,1 g/L. Le JMPR (FAO/WHO) a tabli des recommandations sous forme de limites maximales de rsidus dans les aliments pour la somme de laldrine et de la dieldrine (LMR du JMPR 1970 et 1975). Elles sont rassembles dans le tableau 5. Tableau 5. Limites maximales de rsidus recommands par la commission du codex alimentarius (FAO/WHO 1986)
Aldrine et dieldrine Aliments Pommes de terre Graisse de viande Carottes, laitue, graisse de viande Asperges, aubergines, brocolis, choux, concombres, radis, oignons, piments Oeufs Lait et produits laitiers Lait Fruits Riz Crales crues (autres que riz)
a

(mg/kg) 0,1 0,2a 0,1a 0,1 0,1a 0,006a 0,05 0,02 0,02a

Extraneous residue limit

LOMS (WHO 1984) a galement tabli une recommandation dans leau de boisson pour le mlange aldrine/dieldrine de 0,03 g/L. LEurope a dfini, dans la directive 98/83/CE [Conseil de lUnion Europenne, 1998], une valeur seuil europenne dans leau 0,03 g/L. De nombreux tats amricains proposent des standards de qualit deau de boisson pour la dieldrine. Ceux-ci varient de 0,001 g/L en Arizona 0,1 g/L en Floride [USEPA 1993]. LOMS recommande pour le lindane une valeur guide de qualit deau de boisson de 2 g/L. LOMS ne fixe pas de valeurs guides pour les autres isomres du HCH. Aux Etats-Unis, la valeur guide fdrale utilise pour le lindane est de 0,2 g/L. Certains tats (Californie, Flordie et New Hampshire) ont fix des valeurs guides dans leau de boisson pour les isomres alpha- et bta-HCH. Ces valeurs sont prsentes dans le tableau 6. Tableau 6. Valeurs guides amricaines dans leau de boisson pour les isomres alpha- et bta-HCH
Valeur guide dans leau de boisson (en g/L) Californie Alpha-HCH Bta-HCH 0,7 0,3 Floride 0,05 0,1 New Hampshire 0,006 0,02

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Annexe 5 - Toxicit
Le chlordcone
Effets chez lhomme
- Toxicit aigu Les effets toxiques montrs chez lhomme pour des expositions aigus sont essentiellement des effets sur le systme nerveux (neurotoxicit : tremblements, convulsions). - Toxicit chronique et subchronique Peu dtudes pidmiologiques ont investigu les effets du chlordcone sur la sant humaine. LATSDR rapporte dans le profil toxicologique du chlordcone ltude dun groupe de 133 hommes exposs au chlordcone en milieu professionnel, dans une usine de fabrication de chlordcone en Virginie (USA), sur une priode de 1 22 mois (Cannon et al. 1978 ; Guzelian 1982 ; Guzelian et al. 1980, 1985 ; Martinez et al. 1978 ; Sanbom et al. 1979 ; Taylor 1982, 1985 ; Taylor et al. 1978). Les expositions nont pas t caractrises et vu le contexte dhygine relev, il est possible que les expositions aient eu lieu aussi bien par voie respiratoire que par voie orale (voire mme cutane). Effets hpatiques Le foie (structure et fonction) de 32 hommes fortement exposs au chlordcone sur une priode de 1 22 mois (moyenne de 5,6 mois) a t compar au foie dhommes en bonne sant. Une hpatomgalie a t releve chez 20 des 32 hommes, avec une lgre splnomgalie chez 10 dentres eux. Lexcrtion urinaire dacide glucarique tait significativement plus leve, et la demi-vie de lantipyrine dans le sang tait significativement diminue chez les hommes exposs (ceci indique une augmentation de lactivit enzymatique des microsomes). Des changements adaptatifs ont t observs la biopsie chez 12 des 32 hommes exposs (prolifration du REL). Toutefois, la phosphatase alkaline (PAL) sanguine ntait que lgrement augmente, et seulement chez 7 des 32 hommes. Les concentrations de bilirubine, albumine, globuline, alanine et aspartate aminotransfrase taient normales (Guzelian et al. 1980). Effets neurotoxiques Sur la cohorte des 133 hommes de la fabrique de chlordcone, des tremblements ont t observs chez 66 des 133 hommes, une anxit et une nervosit chez 58 dentres eux, et des altrations mineures de la vue chez 42 dentres eux (Cannon et al. 1978). Les tremblements ont t observs pour lensemble des 23 travailleurs ayant une concentration sanguine de chlordcone suprieure 2 mg/L (Taylor et al. 1978). Chez les cas les plus atteints, la dmarche tait affecte. Les troubles mentaux (irritabilit et altration de la mmoire rcente) ont t relevs chez 13 des 23 hommes ayant une concentration sanguine de chlordcone suprieure 2 mg/L. Un homme sur les 13 souffrait dune encphalopathie (tests mmoire et intelligence altrs, hallucinations auditives et visuelles). Les troubles de la vision (altration de la mobilit oculaire) ont concerns 15 des 23 travailleurs (Taylor 1982, 1985). Une biopsie chez 5 des travailleurs prsentant des tremblements a rvl que le chlordcone aurait une action directe sur les cellules de Schwann. Effets sur la reproduction Lexposition professionnelle au chlordcone jusqu 1,5 an a caus chez les travailleurs une oligospermie et une diminution de la mobilit des spermatozodes (Whorton 1994). Toutefois, aucune diminution de la fertilit na t rapporte par les travailleurs (Guzelian 1982 ; Taylor 1982, 1985 ; Taylor et al. 1978). Un seuil a t fix 1 mg/L de srum pour ces effets, avec une relation dose-rponse (le nombre de cellule mobile augmente quand la concentration sanguine de chlordcone chute) (Guzelian 1982). Effets cancrognes Les informations concernant le dveloppement de cancers chez lhomme aprs une exposition au chlordcone sont extrmement limites. Une biopsie de foie de 12 travailleurs (toujours la mme cohorte) ayant une hpatomgalie na pas montr de processus cancrogne (Guzelian et al. 1980). Toutefois, le nombre de travailleurs tait faible, lexposition relativement courte (5-6 mois) par rapport au dveloppement dun cancer, et les examens ont t raliss immdiatement aprs la priode dexposition. Il est donc impossible de conclure.
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Effets chez lanimal


De manire gnrale, les effets observs pour des expositions au chlordcone aigus, subchroniques ou chroniques sont similaires (except les effets sur le dveloppement embryofoetal et lapparition de cancers). Seuls les indices de toxicit animale reprsents par les NOAEL (no observed adverse effect level) et les LOAEL (low observed adverse effect level) diffrent (plus lexposition est longue, plus les indices sont faibles). Aussi, et vu le contexte sur lequel est fond lvaluation des risques sanitaires en Martinique, seules les tudes subchroniques ou chroniques seront plus largement dtailles dans ce chapitre, sauf si certains effets lis des expositions aigus apparaissent des doses plus faibles. - Exposition unique La DL50 reflte la dose unique ingre par les animaux qui entrane 50 % de morts. Elle ne concerne pas les autres effets sanitaires. Elle varie pour le chlordcone de 71 mg/kg chez le lapin, 91-132 mg/kg chez le rat et 250 mg/kg chez le chien. Les symptmes aigus les plus frquemment rencontrs sont, pour toutes les espces, des tremblements svres. La toxicit neurologique est marque pour de fortes expositions. Sont galement recenss des effets musculo-squelettiques, hpatiques, immunologiques, rnaux, sur la reproduction, sur le dveloppement embryoftal (pour des doses fortes : 125 mg/kg/j) et divers effets moins svres comme une diminution du poids corporel. - Etudes court terme (<14 jours), exposition ritre (de 1 14 jours) Dans les tudes court terme mais exposition ritre, des doses plus faibles provoquent des tremblements et autres symptmes neurologiques, ainsi quune hypertrophie du foie avec induction des fonctions oxydases, dysfonctions hpatobiliaire et ncrose centrilobulaire des hpatocytes. Les autres effets cits pour une exposition unique sont galement rencontrs. Les NOAEL varient de 1,25 18,75 mg/kg/j (de leffet neurologique une diminution du poids corporel) et les LOAEL varient de 2 72-98 mg/kg/j (dune diminution de 15 % du poids corporel une fatigue musculaire et diminution du poids du thymus). Pour les effets sur le dveloppement embryofoetal, les expositions sont comprises chez lanimal entre 4 et 10 jours, gnralement pendant lorganogense (priode la plus critique dans le dveloppement du ftus). Sur les quelques tudes disponibles chez le rat et la souris, les animaux exposs pendant lorganogense prsentent des malformations ou une mort ftale pour des doses de 10 12 mg/kg/j (Chernoff et Rogers 1976 ; US EPA 1986). Les problmes dossification du squelette et de poids de naissance apparaissent pour des expositions infrieures (6 mg/kg/j) (Chernoff et Rogers 1976). Ces effets ne sont pas ceux apparaissant aux plus faibles doses testes, mais une attention devra quand mme leur tre porte car il sagit deffets svres o les transpositions de lanimal lhomme sont difficiles tablir. - Etudes subchroniques et chroniques (de 14 365 jours et >365 jours) Les effets observs dans les tudes subchroniques et chroniques chez lanimal sont globalement similaires (cancers uniquement observs dans le cas dexpositions chroniques), bien que les indices NOAEL et LOAEL soient plus faibles dans le cas dtudes chroniques. Effets hpatiques Le chlordcone entrane chez les animaux exposs des changements adaptatifs et toxiques du foie : augmentation de la taille et du poids, hypertrophie des hpatocytes, augmentation du REL, augmentation des protines microsomales, augmentation de lactivit des cytochromes P-450, augmentation des NADPH2 cytochrome c rductases, parfois augmentation de lactivit enzymatique microsomale. Ces effets sont retrouvs galement chez lhomme, dans les cohortes de travailleurs de lusine de la James River. Les indices de toxicit animale varient en fonction de leffet considr (plus ou moins svre). Les LOAEL varient de 0,05 2,6 mg/kg/j (rats et souris) et les NOAEL varient de 0,5 5,4 mg/kg/j (rats, souris et gerbille). Les tudes de la fonction hpatobiliaire chez le rat mettent en vidence une corrlation entre laugmentation du flux biliaire et les signes manifestes de toxicit observs (tremblements, diarrhes et hyperactivit), ce qui laisse penser que les seuils de toxicit sont similaires pour ces deux types de toxicit, ou que lune entrane lautre.

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Effets rnaux Les effets rnaux sont ceux qui sont observs pour les plus faibles doses ingres chez le rongeur. Ils ont galement t observs pour des expositions de courte dure (3 10 jours) de plus fortes doses. Des inclusions osinophiles dans les tubules proximaux sont observes pour une exposition de 28 jours chez le rat (LOAEL 0,05 mg/kg/j). Une protinurie et une augmentation de la svrit de la glomrulosclrose sont observes pour des expositions chroniques (12 et 24 mois) chez le rat, avec un NOAEL 0,05 mg/kg/j et un LOAEL 0,25 mg/kg/j. Ces effets rnaux ont t retenus pour le calcul des VTR intermdiaire et chronique car il sagit des effets toxiques critiques (apparaissant aux plus faibles doses testes chez lanimal). Le chien est moins sensible que le rat pour ces effets rnaux car une ingestion de 0,625 mg/kg/j pendant 31-32 mois na pas montr daltrations rnales. Les tudes chez lhomme nont galement pas montr deffets rnaux. Effets neurotoxiques Les effets neurologiques observs chez les rongeurs sont essentiellement des tremblements, une hyperexcitabilit et des anomalies comportementales. Les NOAEL varient de 0,26 2,5 mg/kg/j et les LOAEL de 0,4 8 mg/kg/j. Effets sur la reproduction La toxicit sur la reproduction des rongeurs sillustre par une diminution du nombre de spermatozodes dans le sperme et une atrophie testiculaire chez le mle (absence de strilit), un estrus vaginal persistant, une absence de corpora lutea, une diminution de lovulation et des checs la reproduction chez la femelle. Les effets sur la reproduction sont dus une activit strognique (montre par labsence de corpora lutea dans les ovaires des femelles traites). Le mcanisme daction semble tre une liaison directe aux rcepteurs des strognes. Les effets sont dpendants de la dose. Les LOAEL varient de 0,65 5,2 mg/kg/j. Effets cancrognes
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Le chlordcone est cancrogne chez la souris et le rat, par induction de carcinomes hpatocellulaires dans les deux sexes et les deux espces. Si les donnes sont positives chez le rongeur, aucune information nexiste chez lhomme. LIARC a class cette substance dans le groupe 2B (cancrogne possible chez lhomme) en 1979 (donnes animales suffisantes, absence de preuves chez lhomme). Les tests de mutation gnique ne sont pas concluants. Le mcanisme daction de la cancrogense nest pas connu mais il semblerait que le chlordcone ne soit pas gnotoxique (pas de mise en vidence dune altration de lADN, mais augmentation de lactivit ornithine dcarboxylase ; tests de dominance ltale ngatifs). Les CEL ( cancer effect level ), qui correspondent une dose o est observe une augmentation significative du nombre danimaux prsentant un carcinome hpatique, sont de 1,2 mg/kg/j chez le rat et 2,6 mg/kg/j chez la souris, pour des expositions de 20 mois.

Le mirex
Les donnes sur la toxicit du mirex sont trs limites. Il nexiste aucune information sur la toxicit du mirex lors dune exposition par inhalation, que ce soit chez lhomme ou chez lanimal. Les donnes dcrites ci-dessous se rapportent une exposition par ingestion.

Effets chez lhomme


- Toxicit aigu Il nexiste pas de cas dintoxication aigu au mirex chez lhomme. - Toxicit chronique et subchronique Il existe peu, voire aucune, donnes pidmiologiques intressantes sur la toxicit du mirex. LATSDR rapporte une tude pidmiologique chez des travailleurs exposs de faon chronique au mirex. Le nombre de travailleurs et les voies dexposition ntaient pas caractriss. Les auteurs ont apprcis linduction enzymatique provoque par le mirex laide dun test respiratoire mesurant le mtabolisme de la cafine. Les sujets exposs avaient un mtabolisme plus important que les sujets non exposs, traduisant une induction enzymatique attribuable au mirex [Lambert et al. 1992].

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Effets chez lanimal


- Exposition unique Les DL50 sont trs diffrentes dune tude lautre. Elles varient de 125-250 mg/kg pour le hamster, 365-740 mg/kg chez le rat et 1000 mg/kg chez le chien. Les principaux effets prcdant la mort sont des tremblements musculaires, une diarrhe et une dpression. Des tudes sur les rats femelles en gestation et les nouveaux-ns montrent que ces populations sont beaucoup plus sensibles au mirex. Les symptmes aigus les plus frquemment rapports sont une diminution du poids corporel, une hpatomgalie, une induction enzymatique au niveau du foie et un changement morphologique des cellules hpatiques. - Etudes court terme (<14 jours), exposition ritre (de 1 14 jours) Dans les tudes court terme mais exposition ritre, des doses plus faibles provoquent la mort des animaux, un certain nombre deffets hpatiques (altration de lexcrtion biliaire, diminution du glycogne hpatique, accumulation de lipides, hpatomgalie, augmentation denzymes sriques) ainsi quune diminution du poids corporel. Des effets sur le dveloppement embryoftal et sur la reproduction sont galement rencontrs et sont dtaills plus bas. Les NOAEL varient approximativement de 1 10 mg/kg/j pour tous les effets reports. Les LOAEL sont extrmement variables en fonction de leffet considr. Les effets hpatiques sont rencontrs pour des doses relativement fortes (de lordre de 2 mg/kg/j pour lhpatomgalie, 50 mg/kg/j pour laltration de lexcrtion biliaire, et jusqu 1000 mg/kg/j pour laccumulation de lipides et laugmentation de triglycrides). La toxicit sur la reproduction sillustre par une diminution de la fertilit chez le mle pour une exposition 6 mg/kg/j pendant 10 jours et une diminution des poids et des flux sanguins ovariens et utrins chez la femelle pour une exposition 10 mg/kg/j pendant 10 jours. Effets sur le dveloppement embryoftal
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Pour les effets sur le dveloppement embryoftal, les expositions sont comprises chez lanimal entre 4 et 10 jours, gnralement pendant lorganogense (priode la plus critique dans le dveloppement du ftus). Sur les quelques tudes disponibles chez le rat et la souris, les animaux exposs pendant lorganogense prsentent des malformations, des problmes dossification du squelette, un petit poids de naissance ou une mort ftale pour des doses de 1,25 10 mg/kg/j [ATSDR 1995]. Une tude a mis en vidence lapparition darythmie cardiaque chez le nouveau-n pour une dose de 0,1 mg/kg/j aprs une exposition du rat durant le dernier tiers de la gestation [Grabowski 1983a]. - Les tudes subchroniques et chroniques (de 14 365 jours et >365 jours) Les effets observs dans les tudes subchroniques et chroniques chez lanimal sont globalement similaires (cancers et effets rnaux uniquement observs dans le cas dexpositions chroniques), bien que les indices NOAEL et LOAEL soient plus faibles dans le cas dtudes chroniques. Effets hpatiques Les effets hpatiques du mirex sont les mieux caractriss chez lanimal. Les effets reports sont adaptatifs (comme lhpatomgalie) et toxiques. Ils sont similaires ceux du chlordcone, avec une hypertrophie hpatocellulaire, une augmentation du REL, une augmentation des protines microsomales, parfois accompagne dune augmentation de lactivit enzymatique (cytP450 et NADPH2-cytochrome c rductase). Des effets toxiques similaires ceux observs pour des expositions aigus ont t montrs, mais pour des doses plus faibles (altration de lexcrtion biliaire chez le chien pour une exposition de 2,5 mg/kg/j pendant 13 semaines, dsordres histopathologiques chez le rat pour des doses de 0,5 mg/kg/j pendant 28 jours et pour des doses de 0,7 mg/kg/j pendant 2 ans, diminution du glycogne hpatique et dgnrescence des canalicules biliaires 5 mg/kg/j pendant 28 jours, ncrose hpatocellulaire 0,25 mg/kg/j pendant 28 jours). Effets rnaux Les tudes animales chroniques mettent en vidence des effets rnaux non observs pour des expositions plus courtes. Les doses responsables de nphropathies sont leves compares aux autres effets (20,7 mg/kg/j chez le mle et 2 mg/kg/j chez la femelle, pour une exposition de 2 ans) mais les tudes sont peu nombreuses et les rsultats peu concluants.

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Effets neurologiques Les effets neurologiques ne sont pas observs de faon vidente lors dexpositions au mirex. Ils sont de plus reports pour des doses assez fortes (de 12,5 plus de 365 mg/kg/j). Une lthargie, fatigue ou hyperexcitabilit ont t mises en vidence pour des expositions subchroniques. Effets sur la reproduction La toxicit subchronique et chronique sur la reproduction des rongeurs sillustre par une diminution du nombre de spermatozodes chez le mle pour de faibles doses (0,025 mg/kg/j) et une dgnrescence testiculaire pour des doses plus fortes (2,5 et 3,7 mg/kg/j). Cependant, une tude sur deux gnrations chez le mle ne met pas en vidence de diminution de la fertilit. Chez les femelles, les tudes sur plusieurs gnrations montrent une diminution du nombre de portes, de la fcondit et du nombre de prognitures par porte pour des doses variant de 0,25 2 mg/kg/j pendant quelques mois. La reproduction est inhibe pour une exposition de 2,4 mg/kg/j pendant 15 mois. Effets cancrognes Le mirex a t trouv cancrogne dans quelques tudes chez le rat et la souris (hpatomes et nodules noplasiques dans le foie notamment). LIARC a class le mirex dans le groupe 2B (cancrogne possible chez lhomme) en 1987, considrant quil y avait suffisamment de preuves de la cancrogense chez lanimal. Aucune donne nest disponible chez lhomme.

La dieldrine
Effets chez lhomme
- Toxicit aigu Le principal effet document chez lhomme en cas dexposition aigu est lexcitation du SNC conduisant des convulsions. Cet effet est souvent la cause de la mort lors dintoxications accidentelles. - Toxicit chronique et subchronique Pour des expositions long terme, leffet sur le SNC a galement t dcrit dans des tudes pidmiologiques. Dautres tudes ont attribu une toxicit sur le foie, le rein et une anmie hmolytique pour des expositions par les diffrentes voies (orale, respiratoire et cutane), mais ces effets ne sont pas observs dans toutes les cohortes professionnelles. Les donnes obtenues chez lhomme proviennent principalement dtudes en milieu professionnel o les expositions nont pas t caractrises. Ces tudes sont donc considres comme inadquates pour lvaluation quantitative des risques sanitaires de la dieldrine. Effets hpatiques Une tude sur des hommes en bonne sant consommant 3 g/kg/j de dieldrine dans des capsules pendant 18 mois na pas mis en vidence deffet sanitaire particulier (concentrations sanguines denzymes hpatiques normales, EEG normal) [Hunter & Robinson 1967]. Toutefois, dans une tude, une lgre augmentation des enzymes sriques hpatiques (ASAT et ALAT) a t observe et corrle avec la concentration de dieldrine srique chez des travailleurs exposs aux pesticides [Morgan et Lin 1978]. Notons que dans ces tudes, lexposition des travailleurs dautres substances, et notamment dautres pesticides organochlors a pu entraver les rsultats. De plus, les travailleurs ont t exposs par de multiples voies sans quelles aient t caractrises, ce qui rend difficile lapplication une voie dexposition particulire. Effets neurotoxiques Les donnes sur la neurotoxicit de la dieldrine chez lhomme sont nombreuses. Une tude de morbidit chez des travailleurs employs dans une usine produisant de la dieldrine et de laldrine entre 1979 et 1990 na pas montr daltration du systme nerveux. Toutefois, la mme tude reportait des augmentations significatives de troubles mentaux (ractions de stress, dpressions, troubles du sommeil) chez les employs gs de moins de 30 ans et gs de 46 50 ans. Les rsultats de tests neurologiques raliss chez 27 de ces travailleurs exposs ont t compars ceux obtenus chez des travailleurs non exposs. Les scores de cinq tests psychologiques taient significativement diffrents chez les travailleurs exposs et chez les travailleurs non exposs laldrine et la dieldrine. Par ailleurs,
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3 travailleurs exposs avaient un lectromyogramme (EMG) anormal suggrant une neuropathie priphrique (toutefois, les EMG nont pas t raliss chez le groupe tmoin). Effets sur la reproduction et le dveloppement Il nexiste pas de donnes relatives aux effets sur la reproduction et le dveloppement chez lhomme. Une accumulation de dieldrine dans le liquide amniotique de femmes enceintes, dans le placenta et dans le sang ftal a t mise en vidence, ce qui montre que le ftus est expos la dieldrine si la mre lest galement. Effets cancrognes Quelques tudes pidmiologiques ont investigu les effets cancrognes de la dieldrine chez lhomme, mais les rsultats sont varis. Certaines tudes de cohortes ralises chez des individus ayant travaill sur des sites de production daldrine, de dieldrine, de dibromochloropropane et dorganophosphates aux Etats-Unis et aux Pays-Bas, et ayant investigu la mortalit par cancer, nont pas pu conclure dans le sens dune relation causale claire entre lexposition aux pesticides et les cancers. Soit il ny a pas daugmentation significative de la mortalit par cancer chez les travailleurs exposs, soit il y a une augmentation de la mortalit par cancer du foie et des voies biliaires statistiquement significative lorsquelle est compare aux taux de mortalit locaux mais non statistiquement significative lorsquelle est compare aux taux de mortalit nationaux [ATSDR, 2002]. Deux tudes pidmiologiques danoises ont mis en vidence une association entre le risque de cancer du sein dans des cohortes de femmes et lexposition la dieldrine [Hyer et al. 1998, 2000]. Dans ces tudes, lexposition la dieldrine a t mesure par sa concentration sanguine. Lune des tudes [Hyer et al. 2000] a montr que des concentrations sanguines de dieldrine suprieures 57,6 ng/g (quartile suprieur de la distribution) avaient une influence nocive significative sur la survie et le cancer du sein par rapport aux concentrations sanguines infrieures 12 ng/g (quartile infrieur de la distribution) (RR=2,78, IC95 % : 1,38-5,59, p trend<0.01). Une tude amricaine na pas montr de relation causale entre lexposition la dieldrine mesure par les concentrations sanguines et les cancers du sein (RR=0,7 ; IC95 % : 0,3-1,3) [Dorgan et al. 1999]. Il est donc difficile de conclure quant la cancrognicit de la dieldrine au seul regard des quelques tudes pidmiologiques disponibles en raison de rsultats varis.

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Effets chez lanimal


- Exposition unique Les DL50 sont comprises entre 25 et 330 mg/kg selon lespce animale teste : 25 46 mg/kg pour le rat, 38 75 mg/kg pour la souris, 100 330 mg/kg pour le hamster, 45 50 mg/kg pour le lapin et 65 80 mg/kg pour le chien. Lge influence la toxicit de la dieldrine (les rats nouveaux-ns ont une DL50 beaucoup plus leve, de lordre de 170 mg/kg, alors que les rats gs de 2 semaines ont la DL50 la plus basse, 25 mg/kg). Lexposition aigu la dieldrine chez les animaux conduit une augmentation de lirritabilit et des tremblements, suivis de convulsions (effets retrouvs galement chez lhomme pour de fortes expositions). Les convulsions ont t reportes pour des doses uniques allant de 40 50 mg/kg/j. Les rsultats de ces tudes concordent avec les tudes pidmiologiques humaines qui montrent que le systme nerveux central est la principale cible de la dieldrine dans le cas dintoxications svres. Pour les effets sur le dveloppement embryoftal, des malformations ftales ont t mises en vidence dans une tude chez la souris et le hamster pour des doses uniques respectives de 15 et 30 mg/kg/j. Toutefois, pour des doses plus faibles, les rsultats des tudes sont moins marqus mais posent des problmes dinterprtation. Le NOAEL le plus bas a t report 1,5 mg/kg/j en dose unique (malformations). - Etudes court terme (<14 jours), exposition ritre (de 1 14 jours) Le foie est le principal organe cible chez le rat et la souris (augmentation du poids et hypertrophie des hpatocytes centrilobulaires rversible au dbut). Ces effets ne sont pas retrouvs chez le hamster et le singe. Chez le chien, qui semble plus sensible la toxicit de la dieldrine, des changements modrs au niveau du foie (changements graisseux et atrophie lgre des hpatocytes) sont accompagns deffets sur le rein (dgnrescence tubulaire). Des convulsions ont galement t reportes pour des expositions de courte dure des doses de 10 mg/kg/j.

- Etudes subchroniques et chroniques (de 14 365 jours et >365 jours) Les tudes animales sont cohrentes avec les tudes chez lhomme qui concluent que le SNC est une cible importante de la dieldrine. Toutefois, chez lanimal, de nombreux autres effets sont observs : toxicit hpatique, qui est importante dans les tudes chroniques, toxicit rnale, immunosuppression dans les tudes plus court terme, toxicit ftale dans les tudes sur le dveloppement, augmentation de la mortalit postnatale, effets neuro-dveloppementaux et diminution des fonctions de reproduction. Pour tous les effets considrs et toutes les espces, les NOAEL varient de 0,04 0,2 mg/kg/j. Effets hpatiques Bien que la toxicit hpatique ait t peu rapporte dans les tudes chez les travailleurs, le foie est considr comme un organe cible de la dieldrine chez lanimal, pour des expositions chroniques. Des difficults dinterprtation dans les tudes animales sont lies au fait que les effets reports peuvent tre considrs comme adaptatifs, et dautant plus difficiles transposer chez lhomme. Il sagit notamment de linduction des enzymes microsomales qui entrane une augmentation du poids ou de la taille du foie, une osinophilie cytoplasmique ainsi quune augmentation de certains composants cellulaires tels le rticulum endoplasmique lisse, les protines microsomales ou les cytochromes P450. Effets neurotoxiques Dans les tudes animales chroniques, des effets neurologiques de type convulsions et tremblements ont t mis en vidence chez des rats aprs des expositions de 0,5 mg/kg/j de dieldrine pendant 2 ans. Des dmes crbraux et des foyers de dgnrescence neuronale sont observs pour des doses plus faibles (0,016 mg/kg/j pendant 2 ans). Effets sur la reproduction et le dveloppement Une diminution de la fertilit a t observe dans certaines tudes animales des doses de 0,63 et 0,125 mg/kg/j administres par voie orale chez le mle ou la femelle. Par ailleurs, des injections intrapritonales daldrine ont mis en vidence un certain nombre deffets nocifs chez le mle : diminution du nombre de spermatozodes, dgnrescence des cellules germinales, diminution du poids des vsicules sminales et de la prostate, diminution du diamtre des tubes sminifres, diminution de la testostrone plasmatique et testiculaire Des tudes in vitro ont montr que la dieldrine bloquait la liaison de la 5dihydrotestostrone la fraction protique prostatique, ce qui conforte les effets sur la fertilit observs. Cependant, les relations dose-rponse sont difficiles quantifier : si les rsultats sont bien dmontrs par voie intrapritonale, ils sont assez quivoques par voie orale, ce qui limite lutilisation de ces donnes toxicologiques pour la construction dune VTR. Pour les effets sur le dveloppement embryoftal, une diminution de la survie post natale aprs des expositions in utero la dieldrine a t observe dans quelques tudes animales pour des doses de 0,65 mg/kg/j pendant 74 jours. Le mcanisme entranant cette ltalit nonatale nest toutefois pas connu. Le NOAEL le plus bas a t report 0,325 mg/kg/j pour une dure de 74 jours (effets sur la mortalit). Effets cancrognes Chez lanimal, les tudes toxicologiques mettent en vidence une augmentation statistiquement significative des cancers hpatiques (notamment les carcinomes hpatiques) chez plusieurs souches de souris. Les tudes chez dautres espces animales ne sont pas concluantes, ce qui pourrait indiquer une sensibilit particulire pour la souris, ainsi quun mcanisme daction non gnotoxique (pas datteinte de lADN mais promotion par expansion clonale des cellules hpatiques spontanment inities). Cependant, le mcanisme daction de cette cancrognicit nest pas lucid et plusieurs hypothses sont proposes, dont la mise en jeu de radicaux oxydes ractifs. Ces informations pourraient galement tre en faveur dun mcanisme non gnotoxique. LIARC a class cette molcule dans le groupe 3 (inclassable), considrant que les donnes de cancrogense chez la souris ne sont pas pertinentes chez lhomme. Cependant, lUS EPA la classe en B2 (probablement cancrogne pour lhomme), du fait des donnes positives chez la souris et dune structure molculaire et conformationnelle proche de molcules telles que laldrine, le chlordane ou lheptachlore qui sont eux classs dans le groupe B2.

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Les isomres du HCH


Effets chez lhomme
- Toxicit aigu Les quelques cas cliniques reports dans la littrature concernent des intoxications svres au gammaHCH ayant entran la mort, ainsi que dautres ayant entran une rabdomyolyse (ncrose du muscle squelettique) avec un relargage dhmoglobine et une altration rnale secondaire [ATSDR, 1999]. Certaines tudes rapportent lobservation de troubles sanguins de type anmies, leucopnies ou osinophilies principalement lors dexpositions de courte dure, moins frquemment lors dexpositions en milieu professionnel mais aucune relation causale na t mise en vidence avec lexposition au HCH. Chez lhomme, des effets neurologiques (paresthsie, maux de tte, vertiges, lectro-encphalogrammes anormaux, convulsions) ont t reports chez des individus exposs au lindane en milieu professionnel. Les niveaux dexposition ne sont pas connus mais il semble, et ceci est cohrent avec les donnes animales, que ces effets apparaissent pour des expositions relativement fortes (dans le cadre dintoxications). - Toxicit chronique et subchronique Les principaux effets reports chez lhomme dans le cas dexpositions long terme (quelques mois toute la vie) sont essentiellement des effets hpatiques et des effets endocriniens. Des effets cancrognes sont fortement suspects et investigus aujourdhui par la communaut scientifique.
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Effets hpatiques Une augmentation des enzymes hpatiques sanguines (lactate deshydrognase, leucine aminopeptidase et gamma-glutamyltranspeptidase) a t observe chez 19 travailleurs exposs pendant 10 ans lHCH technique (lHCH technique est un mlange disomres dans les proportions 14-15 % disomre gamma, 65-70 % disomre alpha, 7-10 % disomre bta et 10 % dautres isomres). Lexposition tait probablement respiratoire et cutane. Il nexiste pas de donnes sur une exposition orale aux HCH. Effets immunologiques Une augmentation significative de la concentration en immunoglobulines M a t observe chez ces mmes travailleurs. Effets perturbateurs endocriniens Des altrations des niveaux dhormones sexuelles ont t reportes chez des travailleurs exposs pendant 8 ans un ensemble de molcules organochlores dont le lindane. Toutefois, ces variations dindicateurs biologiques sont difficiles corrler avec des ventuels effets sur les capacits de reproduction, qui nont pas t investigus. Effets cancrognes Les donnes de gnotoxicit animales (augmentation de la frquence de polyplodie, induction de mutations dominantes ltales ou clastognicit) indiquent que les isomres du HCH pourraient avoir un potentiel gnotoxique. Lutilisation de lindane par des fermiers a t associe dans une tude une augmentation de 50 % du risque de dvelopper un lymphome non hodgkinien [Blair et al. 1998]. Cependant, il est difficile de pouvoir dterminer une relation de cause effet avec lexposition au lindane du fait de nombreux facteurs de confusion (le premier tant que les agriculteurs tudis ont t exposs de nombreux pesticides diffrents, non pris en compte dans ltude).

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Effets chez lanimal


- Exposition unique Chez lanimal, la mort survient aprs lobservation deffets sur le systme nerveux central, comme des convulsions et un coma. Les DL50 orales chez le rat sont de 88-91 mg/kg pour le lindane et de 2428 mg/kg pour le HCH technique. En dose unique, les tudes mettent galement en vidence des effets embryoftaux. En effet, une augmentation de la rsorption des ftus chez la souris est reporte pour une exposition de 25 mg/kg de

HCH technique au 9me jour de la gestation. Au 12me jour de la gestation, une dose de 30 mg/kg de gamma-HCH provoque une diminution du poids ftal total, du thymus et du placenta chez la souris. - Etudes court terme (<14 jours), exposition ritre (de 1 14 jours) Des effets similaires ceux observs lors dexpositions chroniques ou subchroniques sont mis en vidence chez lanimal (hpatiques, hmatologiques, rnaux, immunologiques et sur la reproduction, cf tudes subchroniques et chroniques), mais gnralement pour des doses dexposition plus fortes. Concernant la toxicit sur le dveloppement embryoftal, pour des expositions ritres, seul des NOAEL ont t identifis (de 20 25 mg/kg/j pour des expositions du 6me au 15me jour de gestation chez le rat et 6-18 chez le lapin). Toutefois, ces tudes sont trs anciennes et lobservation deffets ou dabsence deffet pour des niveaux de doses comparables (dose unique versus dose ritre) posent des problmes dinterprtation des rsultats. - Etudes subchroniques et chroniques (de 14 365 jours et >365 jours) Des effets hmatologiques, hpatiques, rnaux, immunologiques et sur la reproduction ont t mis en vidence chez lanimal pour des expositions subchroniques et chroniques aux HCH. Effets hmatologiques Des effets hmatologiques ont t mis en vidence suite des expositions orales au bta-HCH chez le rat, notamment une diminution du nombre drythrocytes et de leucocytes, et une diminution de la concentration dhmoglobine, pour des expositions de 22 25 mg/kg/j pendant 7 semaines. Lingestion dHCH technique entrane toujours chez le rat pour une exposition de 7 semaines une diminution du nombre des cellules blanches sanguines pour des doses plus fortes (90 mg/kg/j). Ces donnes sont cohrentes avec les effets reports chez lhomme. Toutefois, il semblerait que ces effets apparaissent chez lhomme pour des doses relativement fortes (intoxications aigus), ce qui laisserait penser que lhomme est moins sensible que lanimal. Effets hpatiques Une augmentation de la concentration en cytochromes P-450 a t observe chez le rat suite une exposition par inhalation. Par ingestion, lexposition aux isomres du HCH en mlange ou spars conduit une toxicit hpatique plus ou moins svre : augmentation de lactivit microsomale, augmentation du poids du foie, une ncrose lgre modre ainsi que lapparition damas graisseux cellulaires. Il existe une grande variabilit entre les diffrentes espces animales testes. Les effets lgers apparaissent chez le rat pour des doses de 1,8 2 mg/kg/j pour des expositions subchroniques et infrieures 1 mg/kg/j (0,7-0,8 mg/kg/j) pour des expositions chroniques aux HCH (en mlange ou non). Le mcanisme daction serait li linduction dun stress oxydatif au niveau du foie chez le rat. Connaissant la grande variabilit interespces existant pour lactivit mtabolique enzymatique hpatique, ce mcanisme daction pourrait expliquer les diffrences de toxicit rapportes dans la littrature, et notamment le fait que certains effets sur le foie (augmentation des cytochromes P-450) apparaissent chez le rat mais pas chez le lapin et le singe. Effets rnaux Les effets rnaux lis des expositions aux HCH rapports dans la littrature sont essentiellement une augmentation du poids du rein, une glucosurie et des inflammations du rein. Les LOAEL varient respectivement de 2-10 mg/kg/j 20 mg/kg/j pour le gamma-HCH seul et le mlange disomres. Le gamma-HCH serait donc responsable de cette toxicit. Il semblerait que le mcanisme daction soit en partie li chez le rat linteraction avec une protine spcifique cette espce (-2-globuline). La toxicit rnale pourrait galement tre lie en partie, pour des niveaux de doses importants, une lyse des muscles squelettiques responsable dune myoglobinurie et secondairement dune altration rnale. Effets immunologiques La rponse immunologique (production danticorps) semble tre diminue (immunosuppression) chez plusieurs espces animales (rat, souris, lapin) aprs une exposition subchronique au gamma-HCH. Les niveaux dexposition sont faibles (des effets sont observs pour des expositions des doses aussi faibles que 0,012 mg/kg/j de lindane pendant 24 semaines chez la souris).
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Effets neurologiques Le systme nerveux central est une des cibles de la toxicit des isomres du HCH. Les effets rapports aux plus faibles doses chez lanimal sont des convulsions, pour des expositions orales chroniques et subchroniques. Les LOAEL les plus bas rapports dans la littrature sont de lordre de 10 mg/kg/j. Il semblerait que le gamma-HCH interagisse avec le rcepteur de lacide gamma-aminobutyrique (GABA), inhibant ainsi les effets de ce neurotransmetteur. Effets sur la reproduction Des effets sur les hormones sexuelles, comme ceux tudis chez lhomme, nont pas t mis en vidence chez lanimal. Toutefois, les tudes animales sur la reproduction montrent des effets histologiques au niveau des testicules et de lutrus chez le rat pour lensemble des HCH. Des effets svres de type diminution du poids des testicules, atrophie ovarienne, dgnrescence des tubes sminifres ont t mis en vidence pour des expositions importantes subchroniques chez le rat (de 20 90 mg/kg/j de HCH technique pendant 13 semaines). Pour des doses plus faibles (de lordre de 0,8 1 mg/kg/j sur 12-13 semaines), une augmentation du poids des ovaires et une diminution du taux dovulation ont t respectivement mises en vidence chez le rat et le lapin. Une tude sur trois gnrations de rats a permis didentifier un NOAEL de 10 mg/kg/j. Les effets sur la reproduction (notamment sur le cycle ovarien), ainsi que les effets sur le dveloppement embryofoetal mis en vidence chez le rat sont aujourdhui discuts comme tant une consquence de lactivit anti-strognique, notamment pour le gamma-HCH, mais les rsultats dtudes sont parfois incohrents du fait de protocoles exprimentaux trs variables, de lexamen de diffrents effets et des nombreuses controverses existant dans linterprtation des effets hormonaux.
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Effets cancrognes Les isomres de lHCH, seuls ou en mlange, sont cancrognes par voie orale chez la souris. Le type de tumeurs le plus souvent rapport est un carcinome hpatocellulaire. Toutefois, le foie est souvent le seul organe examin dans ces tudes de cancrogense. Des tumeurs pulmonaires ont galement t mises en vidence dans une tude. Il semble que la souris soit plus susceptible laction carcinogne des HCH que le rat. Effectivement, si on compare les doses pour lesquelles on observe une augmentation statistiquement significative des animaux prsentant une tumeur hpatique par rapport un groupe non expos (donnes exprimentales brutes, sans modlisation), les niveaux varient de 13 34 mg/kg/j chez la souris pour 50 mg/kg/j chez le rat (exposition de 18 26 mois). Certains auteurs estiment que ce sont les mtabolites des HCH qui sont responsables, pour partie, de lactivit carcinogne de ces substances chez la souris, et notamment le 2,4,6-trichlorophnol (class B2 par lUS EPA) et le pentachlorocyclohxne, mtabolite spcifique du gamma-HCH. Des tudes in vitro suggrent que les enzymes microsomales hpatiques de lhomme transforment le gamma-HCH en pentachlorocyclohxne puis de faon ultime en poxyde chlor stable.

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Annexe 6 - Valeurs toxicologiques de rfrence


Le chlordcone
Effets non cancrognes
Des six organismes dcrits prcdemment, seul lATSDR a driv une VTR pour une exposition chronique orale au chlordcone. La VTR propose est de 5.10-4 mg/kg/j (1995). Le tableau 7 rsume les informations ncessaires la comprhension de sa construction. LATSDR a utilis une tude toxicologique chez des rats des deux sexes exposs pendant 1 et 2 ans par voie orale des doses de 0- 0,05- 0,25- 0,5- 1,25- 2,5 et 4 mg/kg/j de chlordcone. Aprs 1 an dexposition, 5 rats par sexe et par groupe de dose ont t sacrifis. Une glomrulosclrose et une protinurie ont t mises en vidence pour les rats mles et femelles exposs 0,25 mg/kg/j et plus. Le LOAEL est 0,25 mg/kg/j. Ainsi, un NOAEL de 0,05 mg/kg/j a t identifi. Deux facteurs dincertitude de 10 ont t appliqus pour tenir compte de la transposition de lanimal lhomme et de la variabilit au sein de lespce humaine. Tableau 7. VTR pour une exposition chronique orale au chlordcone (toxicit seuil uniquement)
Exposition Type de VTR Voie Orale Dure 2 ans Espce/ souche Rat Wistar Effets NOAEL (LOAEL) (mg/kg/j) 0,05 UF VTR (mg/kg/j) Date valuation Etude toxico Larson et al. 1979
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MRLc (ATSDR)

Rnaux

100

5.10-4

1995

Effets cancrognes
LIARC a class le chlordcone comme cancrogne possible (groupe 2B). Seul lOEHHA propose une VTR qui date de 1992. Cette VTR a t construite partir dune tude du National Cancer Institute sur des souris B6C3F1 mles exposs au chlordcone pendant 2 ans. Les tumeurs considres taient des tumeurs hpatiques. Un excs de risque unitaire de 1,6.10-2 (g/kg/j)-1 a t identifi partir dun modle multi-tapes linaris.

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Le mirex
Effets non cancrognes
LATSDR et lUS EPA sont les deux seuls organismes avoir construit une VTR pour une exposition orale chronique au mirex. LUS EPA propose une VTR pour les effets non cancrognes du mirex de 2.10-4 mg/kg/j (1992). Elle drive dune tude animale chez le rat expos au mirex par la nourriture pendant 2 ans. Cinquante deux animaux par sexe et par groupe de dose ont t exposs des doses de 0- 0,007- 0,07- 0,7- 1,8 et 3,8 mg/kg/j de mirex pour les mles et 0- 0,007- 0,08- 0,7- 2 et 3,9 mg/kg/j de mirex pour les femelles. Pour tous les groupes de doses, dans les deux sexes, aucun signe clinique de toxicit na t rapport. Pour les deux groupes de doses les plus fortes, une perte de poids importante tait observe. Des observations histologiques ont toutefois montr des changements au niveau des glandes parathyrode et thyrode, du foie, des reins et de la rate. Pour les deux sexes, la dose la plus faible laquelle ont t rapports ces changements histologiques tait 0,7 mg/kg/j, considre comme le LOAEL (hyperplasie parathyrodienne, nphropathie et hyperplasie mdullaire, amas graisseux dans le foie, cytomgalie et ncrose hpatiques). Un NOAEL a donc t dtermin 0,07 mg/kg/j. Trois facteurs dincertitude ont t appliqus : un facteur 10 tenant compte de la transposition de lanimal lhomme, un facteur 10 tenant compte de la variabilit au sein de lespce humaine, et un facteur 3 tenant compte dun manque de donnes toxicologiques (pas de donne transgnrationnelle sur la reproduction notamment). LATSDR propose une VTR de 8.10-4 mg/kg/j (1995). Cette VTR est issue de la mme tude toxicologique (ralise par le National Toxicology Program en 1990). Le NOAEL utilis est de 0,075 mg/kg/j (la faible diffrence provient de lutilisation par lATSDR de la moyenne des NOAEL rapports pour les mles et les femelles (respectivement 0,07 et 0,08 mg/kg/j), alors que lUS EPA utilise le plus faible NOAEL observ chez les mles). Deux facteurs de 10 ont t utiliss pour tenir compte de la transposition de lanimal lhomme et de la variabilit au sein de lespce humaine.

Tableau 8. VTR pour une exposition chronique orale au mirex


Exposition Type de VTR Voie Dure Espce/ souche Effets NOAEL (LOAEL) (mg/kg/j) UF VTR (mg/kg/j) Date valuation Etude toxico

RfD (US EPA)

Orale

2 ans

Rat F344N

Hpatiques

0,07

300

2.10-4

1992

NTP 1990

MRLc (ATSDR)

Orale

2 ans

Rat F344N

Hpatiques

0,075

100

8.10-4

1995

NTP 1990

Effets cancrognes
Le mirex est class par lIARC dans le groupe 2B (cancrogne possible pour lhomme) pour sa cancrognicit, sur la base de donnes suffisantes chez le rat et la souris et de labsence de donne adquate chez lhomme. Seul lOEHHA propose une VTR qui date de 1992. Cette VTR a t construite partir de deux tudes toxicologiques sur des souris B6C3F1 et B6AKF1 mles et femelles exposs au chlordcone pendant 2 ans [Innes, 1968 ; Innes et al. 1969]. Les tumeurs considres taient des tumeurs hpatiques. Un excs de risque unitaire de 1,8.10-2 (g/kg/j)-1 a t identifi comme la moyenne gomtrique des excs de risque unitaire construit pour chaque tude et chaque espce partir dun modle multi-tapes linaris.
Juin 2004

La dieldrine
Effets non cancrognes
Il existe 4 VTR recenses dans les bases de donnes toxicologiques utilises, construites chacune par un organisme diffrent : lATSDR, lUS EPA, le RIVM et lOMS (JMPR). LUS EPA propose une VTR de 5.10-5 mg/kg/j (1990). Il utilise une tude toxicologique animale chez le rat, expos pendant deux ans la dieldrine par ingestion de nourriture (Walker et al. 1969). Vingt-cinq animaux par sexe et par groupe de dose (45 pour le groupe tmoin) ont t exposs pendant 2 ans , respectivement, 0- 0,005- 0,05- et 0,5 mg/kg/j de dieldrine. A la fin des deux annes, les femelles ayant t exposes 0,05 et 0,5 mg/kg/j de dieldrine prsentaient une augmentation du poids du foie accompagne dune augmentation du ratio des poids foie/organisme entier. Un examen histopathologique du foie a rvl des changements cellulaires (cellules du parenchyme hpatique) comprenant des foyers de prolifration et dhyperplasie. Le LOAEL a t identifi 0,05 mg/kg/j, soit un NOAEL 0,005 mg/kg/j. Deux facteurs dincertitude de 10 ont t appliqus pour tenir compte de la transposition de lanimal lhomme et de la variabilit au sein de lespce humaine. LATSDR propose une VTR identique de 5.10-5 mg/kg/j (2000). La mthode de construction et ltude toxicologique utilise sont les mmes que celles proposes par lUS EPA. Lutilisation de cette tude toxicologique est fonde sur une analyse bibliographique qui montre que le foie est lorgane cible le plus sensible lors dexpositions chroniques la dieldrine chez plusieurs espces animales. Le JMPR (OMS) propose une VTR de 1.10-4 mg/kg/j (1966). Il utilise une tude toxicologique animale ralise chez le rat et le chien exposs pendant 2 ans la dieldrine par ingestion de nourriture (Fitzhugh et al. 1964). Les animaux ont t exposs des doses de 0,025 2,5 mg/kg/j. A la plus forte dose teste, les animaux prsentaient une hypertrophie importante du foie. Des effets hpatiques plus modrs ont t mis en vidence 0,025 mg/kg/j, dose considre comme un LOAEL. Aucun NOAEL na pu tre identifi. Deux facteurs dincertitude de 10 ont t appliqus pour tenir compte de la transposition de lanimal lhomme et de la variabilit au sein de lespce humaine. Un facteur dincertitude supplmentaire de 2,5 a t appliqu pour tenir compte de lutilisation dun LOAEL plutt que dun NOAEL pour le calcul de la VTR. Le RIVM a utilis les donnes du JMPR pour proposer une VTR de 1.10-4 mg/kg/j (2001) pour le mlange aldrine+dieldrine. Le tableau 9 rsume les VTR de chaque organisme ainsi que les donnes utiles leur construction.

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Insecticides organochlors aux Antilles

Tableau 9. VTR de la dieldrine proposes dans les bases de donnes toxicologiques pour une exposition chronique orale, effets non cancrognes
Type de VTR Exposition Etude Voie Dure Orale 2 ans Espce/ souche Effets NOAEL (LOAEL) (mg/kg/j) 0,005 UF VTR (mg/kg/j) Date valuation (ou rvision) 1990 Etude toxico

RfD (US EPA) MRL (ATSDR) ADI (JMPR) TDI (RIVM)

Rat

Hpatiques

100

5.10-5

Walker et al. 1969 Walker et al. 1969 Fitzhugh et al. 1964 Fitzhug et al. 1964

Orale

2 ans

Rat

Hpatiques

0,005

100

5.10-5

2000

Orale

2 ans

Rat et chien

Hpatiques (modrs)

0,025

250

1.10-4

1966

Orale

Base sur lADI construite par le JMPR en 1966

*1.10-4

2001

* : aldrine + dieldrine

Effets cancrognes
LIARC (International Agency for Research on Cancer) considre que la dieldrine est inclassable quant sa cancrognicit et la ainsi classe dans le groupe 3 (inclassable). En revanche, lUS EPA a class la dieldrine dans le groupe B2 (probablement cancrogne pour lhomme). LUS EPA a construit une VTR sans seuil pour les effets cancrognes de la dieldrine (tableau 10). Il propose un excs de risque unitaire (ERU) de 1,6.10-2 (g/kg/j)-1 (1993). Cet ERU drive de la modlisation des donnes exprimentales de plusieurs tudes animales de cancrogense (rats et souris mles et femelles, plusieurs souches diffrentes, exposition 2 ans par la nourriture) laide du modle Linearized Multistage (modle multi-tapes linaris) qui pose lhypothse dune relation linaire entre lincidence des cancers et lexposition dans les faibles doses. La valeur obtenue correspond la probabilit supplmentaire, par rapport un individu non expos, quun individu dveloppe une tumeur hpatique sil est expos par voie orale pendant sa vie entire 1 g/kg/j de dieldrine. Tableau 10. VTR de la dieldrine propose par lUS EPA pour une exposition chronique orale, effets cancrognes
Type de VTR Exposition Etude Voie Dure Espce/ souche Type de tumeurs VT (g/kg/j)-1 Modle dextrapolation Date valuation (ou rvision) Etude toxico Davis 1965, Walket et al. 1972, Thorpe et Walker 1973, NCI 1978, Meierhenry et al. 1983
Juin 2004

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ERU (US EPA et OEHHA)

Orale 2 ans nourriture

Rat et souris

Carcinomes hpatiques

0,016

LMS (moyenne gomtrique de 13 SF*)

1993

* SF : slope factor, pente de la droite nombre danimaux prsentant des tumeurs = f(dose) , pour des faibles doses

Les isomres , et de lhxachlorocyclohexane


Effets non cancrognes
Chaque isomre du HCH possde une ou plusieurs VTR qui lui sont spcifiques, aussi il importe de sparer les trois isomres alpha-, bta- et gamma-HCH pour la prsentation de leurs VTR. Le alpha-HCH LATSDR et le RIVM ont construit chacun une VTR pour les effets non cancrognes dune exposition orale chronique lalpha-HCH (tableau 11).

LATSDR propose une VTR de 8.10-3 mg/kg/j (1999), fonde sur une tude animale o des rats ont t exposs au alpha-HCH par la nourriture pendant 26 mois. Dix animaux par sexe et par groupe de dose ont t exposs 0- 0,8- 4- 8 et 64 mg/kg/j pendant toute la dure de leur vie. De lgres altrations microscopiques hpatiques (ncroses, dgnrescences graisseuses) et une diminution significative du poids du foie ont t observes dans le groupe danimaux exposs 4 mg/kg/j. Le NOAEL a ainsi t dtermin 0,8 mg/kg/j. Deux facteurs dincertitude de 10 (valeurs maximales) ont t appliqus au NOAEL pour tenir compte de la transposition de lanimal lhomme et de la variabilit humaine. Le RIVM propose une VTR de 1.10-3 mg/kg/j (1991), rvalue en 2001, fonde sur une tude toxicologique animale diffrente de la prcdente. Des rats ont t exposs au alpha-HCH par la nourriture pendant 90 jours (tude subchronique). Les auteurs ne prcisent pas le protocole exprimental de cette tude. Une leucocytopnie et des altrations hpatiques ont t observes dans le groupe danimaux exposs 0,5 mg/kg/j. Un NOAEL a t identifi 0,1 mg/kg/j pour cette tude. Deux facteurs dincertitude de 10 (valeurs maximales) ont t appliqus au NOAEL pour tenir compte de la transposition de lanimal lhomme et de la variabilit humaine. Tableau 11. VTR pour une exposition orale chronique lalpha-HCH, effets non cancrognes
Type de VTR Exposition Etude Voie Dure Orale 9-14 mois 3 mois Espce/ souche Effets NOAEL (LOAEL) (mg/kg/j) 0,8 0,1 (0,5) UF VTR (mg/kg/j) Date valuation (ou rvision) 1999 Etude toxico

MRL (ATSDR)
Juin 2004

Rats

Hpatotoxicit Leucocytopnie et hpatotoxicit

100

8.10-3

Fitzhugh et al. 1950 Slooff & Matthijssen, 1988

TDI (RIVM)

Orale

Rats

100

1.10-3

1991

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Le bta-HCH
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LATSDR et le RIVM ont galement construit une VTR pour les effets non cancrognes dune exposition orale au bta-HCH (tableau 12). LATSDR ne propose pas de VTR chronique mais propose une VTR intermdiaire de 6.10-4 mg/kg/j (1999), fonde sur une tude animale o des rats ont t exposs au bta-HCH par la nourriture pendant 13 semaines. Dix animaux par sexe et par groupe de dose ont t exposs 0- 0,18- 0,9- 4,5 et 22,5 mg/kg/j pendant 13 semaines (dure subchronique). De lgres altrations microscopiques hpatiques (hyalinisation des cellules centrilobulaires hpatiques, hypertrophie cellulaire et augmentation du nombre dosinophiles) ont t observes dans le groupe danimaux exposs 0,18 mg/kg/j. Le LOAEL a ainsi t dtermin 0,18 mg/kg/j. Aucun NOAEL na pu tre identifi. Trois facteurs dincertitude ont t appliqus. Un facteur de 3 a t appliqu pour tenir compte de lutilisation dun LOAEL et deux facteurs de 10 (valeurs maximales) ont t appliqus pour tenir compte de la transposition de lanimal lhomme et de la variabilit humaine. Le RIVM propose une VTR de 2.10-5 mg/kg/j (1991), rvalue en 2001, fonde sur deux tudes toxicologiques animales diffrentes de la prcdente. Les rats ont t exposs au bta-HCH par la nourriture pendant une dure semi chronique (dure exacte non prcise). Malheureusement, les auteurs ne prcisent pas le protocole exprimental de ces tudes. Il sagit dtudes sur la reproduction et leffet mis en vidence tait une infertilit. Un NOAEL a t identifi 0,02 mg/kg/j. Deux facteurs dincertitude de 10 (valeurs maximales) ont t appliqus au NOAEL pour tenir compte de la transposition de lanimal lhomme et de la variabilit humaine. Un facteur dincertitude supplmentaire de 10 a t appliqu sans que celui-ci ne soit dtaill. Il peut sagir de la prise en compte dtudes subchroniques, et/ou de lidentification deffets nocifs considrs comme svres.

Tableau 12. VTR pour une exposition orale chronique au bta-HCH, effets non cancrognes
Type de VTR MRL (ATSDR) TDI (RIVM) Orale Exposition Etude Voie Orale Dure 13 semaines Semi chronique Espce/ souche Effets NOAEL (LOAEL) (mg/kg/j) 0,18 UF VTR (mg/kg/j) Date valuation (ou rvision) 1999 1991 (2001) Etude toxico

Rat

Hpatotoxicit

300

6.10-4 (interm) 2.10-5

Van Velsen et al. 1986 Slooff & Matthijssen, 1988

Rat

Infertilit

0,02

1000

Le gamma-HCH Cinq VTR sont recenses dans les bases de donnes toxicologiques pour le gamma-HCH (tableau 13). LATSDR ne propose pas de VTR chronique mais propose une VTR intermdiaire de 1.10-5 mg/kg/j (1999), fonde sur une tude animale o des souris ont t exposes au gamma-HCH (97 %) pendant 6 mois. Six souris par groupe de dose ont t exposes via la nourriture 0- 0,012- 0,12 et 1,2 mg/kg/j au gamma-HCH. Une rponse biphasique dose-dpendante sur le systme immunitaire a t observe (immunit cellulaire et humorale). A 0,012 mg/kg/j, une diminution de lactivit de certaines cellules lymphocytaires a t mise en vidence. Aucun NOAEL na donc pu tre identifi. Trois facteurs dincertitude de 10 (valeurs maximales) ont ensuite t appliqus pour tenir compte de lutilisation dun LOAEL plutt que dun NOAEL, de la transposition de lanimal lhomme, et de la variabilit humaine. LOEHHA (EPA Cal) propose une VTR chronique de 1.10-5 mg/kg/j (1999), fonde sur la mme tude toxicologique que prcdemment. La mme mthode de construction est utilise par lOEHHA que par lATSDR. Le RIVM propose une VTR chronique de 4.10-5 mg/kg/j (2001), fonde sur la mme tude toxicologique que celle utilise par lATSDR et lOEHHA. La valeur numrique diffre lgrement du fait de lutilisation par le RIVM dun facteur dincertitude diffrent (3 au lieu de 10) pour lutilisation dun LOAEL plutt que dun NOAEL. LUS EPA propose une VTR chronique de 3.10-4 mg/kg/j (1988), fonde sur une tude animale o des rats ont t exposs au gamma-HCH pendant 3 mois. Vingt animaux par sexe et par groupe de dose ont t exposs via la nourriture 0- 0,2- 0,8- 4- 20 et 100 ppm de lindane (99,85 %). Les animaux exposs 20 et 100 ppm ont dvelopp diffrents effets sur le foie et le rein : hypertrophie du foie, dgnrescence des tubules rnaux et nphrite interstitielle. La dose de 20 ppm, correspondant une dose de 1,55 mg/kg/j (calcul partir de la consommation journalire), a donc t identifie comme le LOAEL, et le NOAEL a t identifi 4 ppm, soit 0,33 mg/kg/j. Trois facteurs dincertitude de 10 (valeurs maximales) ont ensuite t appliqus pour tenir compte de lutilisation dune tude subchronique, de la transposition de lanimal lhomme, et de la variabilit humaine. LOMS, par lintermdiaire du JMPR, propose une VTR chronique temporaire de 0 1.10-3 mg/kg/j (1997), fonde sur une tude animale o des rats ont t exposs au gamma-HCH pendant 2 ans. Le protocole de ltude toxicologique nest pas explicit. Les effets observs dans cette tude taient principalement des effets hpatiques. Un NOAEL a t identifi 0,5 mg/kg/j. Un facteur dincertitude de 500, non explicit, a t appliqu ce NOAEL.
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Tableau 13. VTR pour une exposition orale chronique au gamma-HCH, effets non cancrognes
Type de VTR MRL (ATSDR) RfD* (OEHHA) TDI (RIVM) RfD (US EPA) Orale 6 mois Exposition Etude Voie Orale Dure 6 mois Espce/ souche Souris femelle Souris femelle Souris femelle Rat femelle Wistar Rats Immunotoxicit* (0,012) 1000 Effets NOAEL (LOAEL) (mg/kg/j) 0,012 UF VTR (mg/kg/j) Date valuation (ou rvision) 1999 Etude toxico

Immunotoxicit

1000

1.10-5 (interm) 1.10-5

Meera et al. 1992** Meera et al. 1992** Meera et al. 1992** Zoecon Corp., 1983 ND

1999

Orale

6 mois

Immunotoxicit

(0,012)

300

4.10-5

2001

Orale

3 mois

Hpatiques et rnaux

0,33

1000

3.10-4

1988

ADI (JMPR)

Orale

2 ans

Hpatiques

0,5

500 (ND)

0-1.10-3 (temp)

1997

* calcule partir du public health goal de lOEHHA (EPA Californie) ** tude critique par le JMPR en raison de lutilisation dun isomre gamma-HCH non pur (97 %) ND : non dtaill dans les bases de donnes toxicologiques

Juin 2004

Effets cancrognes
Le alpha-HCH LUS EPA a class le alpha-HCH dans le groupe B2 (probablement cancrogne pour lhomme), lIARC la class dans la catgorie 2B (cancrogne possible pour lhomme), sur la base de donnes positives chez lanimal mais inadquates et insuffisantes chez lhomme. Il est probable que le mcanisme daction de lalpha-HCH soit de nature gnotoxique. Il existe deux VTR pour les cancers, lune tablie par lUS EPA en 1993 et lautre tablie par lOEHHA. Cependant, seule la VTR de lUS EPA sera prsente car les donnes fournies par lOEHHA sur la construction de lexcs de risque unitaire sont manquantes (tableau 14). LUS EPA propose un excs de risque unitaire (ERU) de 6,3.10-3 (g/kg/j)-1 (1993). Cet ERU drive de la modlisation des donnes exprimentales dune tude animale de cancrogense ralise chez la souris (exposition par la nourriture pendant 6 mois) laide du modle Linearized Multistage (modle multitapes linaris) qui pose lhypothse dune relation linaire entre lincidence des cancers et lexposition dans les faibles doses. LOEHHA propose un excs de risque unitaire (ERU) de 2,7.10-3 (g/kg/j)-1. La construction de cet ERU nest pas mentionne dans la base de donnes. Tableau 14. VTR pour une exposition orale chronique lalpha-HCH, effets cancrognes
Type de VTR Exposition Etude Voie Dure Espce/ souche Effet VTR (g/kg/j)-1 Modle dextrapolation Date valuation (ou rvision) Etude toxico

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SF ERU (US EPA)

Orale

6 mois

Souris dd mle

Nodules hpatiques et carcinomes hpatocellulaires

6,3.10-3

Modle LMS

1993

Ito et al. 1973

Le bta-HCH LUS EPA a class le bta-HCH dans le groupe C (cancrogne possible pour lhomme). LIARC la class dans la catgorie 2B (cancrogne possible pour lhomme), sur la base de donnes suffisantes chez lanimal mais pas chez lhomme. Il existe deux VTR pour les cancers, lune tablie par lUS EPA en 1993 et lautre tablie par lOEHHA. Cependant, seule la VTR de lUS EPA sera prsente car les donnes fournies par lOEHHA sur la construction de lexcs de risque unitaire sont manquantes (tableau 15).

LUS EPA propose un excs de risque unitaire (ERU) de 1,8.10-3 (g/kg/j)-1 (1993). Cet ERU drive de la modlisation des donnes exprimentales dune tude animale de cancrogense ralise chez la souris (exposition par la nourriture pendant 2 ans) laide du modle Linearized Multistage (modle multitapes linaris) qui pose lhypothse dune relation linaire entre lincidence des cancers et lexposition dans les faibles doses. LOEHHA propose un excs de risque unitaire (ERU) de 1,5.10-3 (g/kg/j)-1. La construction de cet ERU nest pas mentionne dans la base de donnes. Tableau 15. VTR pour une exposition orale chronique au bta-HCH, effets cancrognes
Type de VTR Exposition Etude Voie Dure Espce/ souche Effet VTR (g/kg/j)-1 Modle dextrapolation Date valuation (ou rvision) Etude toxico

SF ERU (US EPA)

Orale

2 ans

Souris CF1 mle

Nodules hpatiques et carcinomes hpatocellulaires

1,8.10-3

Modle LMS

1993

Thorpe & Walker, 1973

Le gamma-HCH LIARC a class le gamma-HCH dans la catgorie 2B (cancrogne possible pour lhomme) sur la base de donnes suffisantes chez lanimal mais pas chez lhomme. LUS EPA ne la pas class et ne construit donc pas de VTR pour les effets cancrognes du gamma-HCH. Ainsi, il nexiste quune seule VTR relative aux cancers provoqus par le gamma-HCH, construite par lOEHHA (tableau 16). LOEHHA propose un excs de risque unitaire (ERU) de 1,1.10-3 (g/kg/j)-1 (2002). Cet ERU drive de la modlisation des donnes exprimentales dune tude animale de cancrogense ralise chez la souris (exposition par la nourriture pendant 2 ans) laide du modle Linearized Multistage (modle multitapes linaris) qui pose lhypothse dune relation linaire entre lincidence des cancers et lexposition dans les faibles doses. Tableau 16. VTR pour une exposition orale chronique au gamma-HCH, effets cancrognes
Type de VTR SF* (OEHHA) Exposition Etude Voie Orale Dure 2 ans Espce/ souche Souris CF1 mle Effet VTR (g/kg/j)-1 Modle dextrapolation Date valuation (ou rvision) 2002 Etude toxico

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Tumeurs hpatiques

1,1.10-3

Modle LMS

Thorpe & Walker, 1973

* SF : slope factor (excs de risque unitaire ERU)

Juin 2004

Annexe 7 - Classification des substances cancrognes

Critres de classification des substances cancrognes par lUS EPA

A B1 B2 C D E

Cancrogne pour lhomme Probablement cancrogne pour lhomme : donnes limites chez lhomme Probablement cancrogne pour lhomme : donnes suffisantes chez lanimal, inadquates chez lhomme Cancrogne possible pour lhomme Non classable Il existe des preuves de non cancrognicit chez lhomme

Critres de classification des substances cancrognes par lIARC


Juin 2004

1 2A 2B

Cancrogne pour lhomme : donnes suffisantes Probablement cancrogne pour lhomme : connaissances limites chez lhomme mais suffisantes chez lanimal Cancrogne possible pour lhomme : connaissances limites chez lhomme ou suffisantes chez lanimal Inclassable Probablement non cancrogne pour lhomme

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Annexe 8 - Bibliographie des annexes


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