1er CYCLE DES ETUDES MEDICALES-PCEM2 BIOCHIMIE METABOLIQUE LE METABOLISME DE LHEME Jean ROUSSEAUX VERSION 1 OCTOBRE 2007

Importance du mtabolisme de lhme

Physiologique Lhme fait partie de la structure des hmoprotines Lhmoglobine Les cytochromes mitochondriaux de la chane respiratoire Le cytochrome P450 Des enzymes: la cyclo-oxygnase, la glutathion peroxydase Pathologique Les anomalies de la biosynthse de lhme : = les porphyries (ex: intoxication au plomb) Les anomalies du catabolisme de lhme: = les ictres, hmolytiques, par rtention

I.

LA BIOSYNTHESE DE LHEME

85% sert faire de lhmoglobine: rythropose dans la moelle osseuse 15% pour dautres hmoprotines: majoritairement dans le foie La biosynthse dans la moelle osseuse est concerte avec le mtabolisme du fer RAPPEL DE LA STRUCTURE CHIMIQUE DE LHEME Une structure ttrapyrrolique cyclique qui permet de se lier au fer Ferroprotoporphyrine srie III de type IX

Noyau pyrrole

Porphyrine 7

8 D

1 A 2

Structure ttrapyrrolique cyclique Ponts mthnes , , , Sommets pyrroles 18

6 C 5

B 3 4

Porphyrinogne: des ponts mthylne CH2- remplacent les ponts mthnes Diffrentes molcules selon la nature des Radicaux R lis 1,2,3,4,5,6,7,8

A. ETAPES DE LA BIOSYNTHESE
8 tapes entre cytosol et mitochondrie Les tapes 1 et 6,7,8 sont mitochondriales 1. Etape 1: synthse de lacide delta-aminolvulinique ( ALA) catalyse par la ALA synthase = Mitochondriale
CoA-SH Glycine Succinyl-CoA

ALA synthase

Export du ALA dans le cytosol

aminolvulinate

2. Etape 2: synthse du porphobilinogne(PBG) par la ALA dehydratase

aminolvulinate

aminolvulinate

porphobilinogne(PBG)

3. Etape 3: condensation de 4 PBG en pruroporphyrinogne I par la PBG dsaminase

H2O

4 NH3

4
PBG dsaminase

4. Etape 4: cyclisation et isomrisation du pyrrole D par lurophyrinogne III synthase

P uroporphyrinogne III synthase Ac 2 1 A 8D Ac 7 P 3 B4 Propionyle actyle

Non-enzymatique

C 5 6 P

Ac

Inversion du noyau D

5. Etape 5: transformation des radicaux actyle 1,3,5,8 en radicaux mthyle par dcarboxylation catalyse par luroporphyrinogne III dcarboxylase Mthyle (Me) CH3
1 A uroporphyrinogne III dcarboxylase 8 D 3 B C 5

A D

B C

Entre dans la mitochondrie

6. Etape 6: passage du coproporphyrinogne III dans la mitochondrie et transformation en protoporphyrinogne IX (srie III) Vinyle: CH2=CH2

B 4 C

C coproporphyrinogne III oxydase

7. Etape 7: Dshydrognation du protoporphyrinogne IX et transformation en protoporphyrine IX

A Ponts Mthylne -CH2-CD

A protoporphyrinogne IX oxydase

B Ponts Mthne -CH=C-

8. Etape 8: synthse de lhme par incorporation du Fer ferreux Fe 2+ dans la protoporphyrine IX

A A

B B

D D

C C

hme

En rsum
hmoglobine

Biosynthse et voie spontane

B. REGULATION
rythrode Dpendante du fer : Fer abaiss => inhibition de synthse la baisse de la concentration en fer de la cellule entrane la fixation dune protine IREP sur le mRNA de la ALA synthase ce qui bloque la traduction de ce mRNA Dpendante de lrythropotine Non-rythrode (foie) Par le pool libre dhme (rtro-inhibition de la ALA synthase) Rgulation allostrique Inhibition de la transcription du gne
Nota: lhme est prsent dans la structure du cytochrome P450 qui sert dtoxifier les mdicaments Induction de la synthse du CYT P450 par les mdicaments: augmente la consommation dhme et donc lve linhibition de la ALA synthase

C. QUELQUES ELEMENTS DE PATHOLOGIE

Anomalies de synthse de lhme = porphyries Porphyries primitives = hrditaires, gntiques
La plus frquente= la porphyrie aigue intermittente(PAI) par dficit en PBG dsaminase Autosomique dominante mais les htrozygotes sont apparemment sains sauf Crises de PAI dclenches par la prise de mdicaments qui induisent la synthse de cytochrome P450 et donc la consommation dhme Clinique : crise douloureuse abdominale qui simule une urgence chirurgicale (appendicite), troubles neurologiques divers Biologie: augmentation PBG, ALA, uroporphyrine I

Porphyries secondaires: intoxication au plomb (saturnisme)

Le Pb inhibe ALA dehydratase et la ferrochlatase Clinique: troubles neurologiques divers, douleurs abdominales (coliques de plomb) Biologie: Augmentation de ALA, coproporphyrines urinaires, diminution de la synthse dhme anmie

PAI

PAI: Accumulation de PBG et -ALA

Intoxication au Pb: Accumulation de -ALA Diminution de synthse dhme

II. LE CATABOLISME DE LHEME VUE GENERALE

Globules rouges: dure de vie moyenne de 120 jours Captation par le systme rticulo-endothlial (rate, foie, moelle osseuse) Captation accrue si GR fragiliss Dgradation de lhme en bilirubine Bilirubine transporte dans le sang puis modifie dans le foie pour une excrtion biliaire Transformation dans lintestin en diffrents pigments biliaires retrouvs dans les selles et dans les urines

A. FORMATION DE LA BILIRUBINE DANS LE SYSTEME RETICULO-ENDOTHELIAL

Oxydation du pont mthne CO

Hmoglobine

Cholglobine
Fer

Hme oxygnase

Verdoglobine
Globine

Biliverdine Biliverdine rductase

Rduction du pont mthne

Bilirubine libre ou non-conjugue Lipo-soluble

biliverdine

Rduction du pont mthne gamma

biliverdine bilirubine

Transport dans le sang de la bilirubine libre par la srumalbumine et captation de la bilirubine par le foie au ple sinusodal de lhpatocyte

B. CONJUGAISON DE LA BILIRUBINE DANS LE FOIE ET EXCRETION BILIAIRE

Bilirubine libre ou non-conjugue Ple sinusodal

Hpatocyte Conjugaison lacide glucuronique

Ple biliaire

Bilirubine conjugue

Voies biliaires Intestin

Bilirubine conjugue, hydrosoluble Transformation en pigments biliaires retrouvs dans les selles et dans les urines (rabsorption intestinale)

bilirubine 2 UDP- glucuronate 2 UDP

Di-glucuronide de bilirubine

C. TRANSFORMATIONS DANS LINTESTIN

Di-glucuronide de bilirubine
Glucuronidase bactrienne

Bilirubine 8H
Enzymes bactriennes

Urobilinogne 4H stercobilinogne

Rabsorption intestinale

Elimination dans les urines et oxydation lair en urobiline (coloration jaune).

limination dans les selles et oxydation partielle en stercobiline ( couleur marron)

D. QUELQUES ELEMENTS DE PATHOLOGIE

Hyperbilirubinmies => ictre ( jaunisse)

2 grandes classes dictres 1. bilirubine non conjugue (ou libre) 2. bilirubine conjugue

Lictre bilirubine non conjugue ( libre) urines claires, selles trs fonces bilan hpatique normal augmentation du taux de la bilirubine non conjugue Risque datteinte crbrale si bilirubine suprieure 250mg/l (traitement: exsanguino-transfusion; photothrapie) Etiologies hmolyse - de cause extrinsque: anticorps; par exemple anti Rhsus dans l incompatibilit Rhsus foeto-maternelle - de cause intrinsque: anomalie du globule rouge (par exemple dficit enzymatique) Dfaut de glucurono-conjugaison - bnin (ictre du nouveau-n, dficit gntique partiel ) - grave (dficit gntique en glucuronyltransfrase)

Lictre bilirubine conjugue = consquence du reflux d'une bile avec de la bilirubine conjugue dans le sang (cholestase) Urines trs fonces, selles dcolores Augmentation du taux sanguin de la bilirubine conjugue Bilan hpatique perturb: augmentation des phosphatases alcalines, de la GGT et du cholestrol total Etiologies obstacle mcanique sur les voies biliaires (cholestase extra-hpatique) Exemples: calcul du choldoque, cancer de la tte du pancras dysfonctionnement du ple canaliculaire des hpatocytes (cholestase intra-hpatique) Exemples: hpatite, cirrhose du foie (augmentation des transaminases)