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("Fate of drug")

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§ peut disti guer schématiqueme t 4 étapes da s la pharmacoci étique


d'u médicame t :

u so absorptio

u sa diffusio da s l'orga isme

u so métabolisme
u so élimi atio de l'orga isme
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| e étape importa te pour compre dre l'actio d'u
médicame t et pour améliorer so efficacité
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maramètres pharmacoci étiques
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mour toutes les voies d¶admi istratio e dehors de la voie i travei euse,
le médicame t doit d¶abord être mis e solutio ava t de fra chir
les membra es.
o disti gue classiqueme t, da s les méca ismes d¶absorptio , les deux
étapes suiva tes:

Î u e étape de $!)!" ou !$!"

Î u e étape de )%!"-
a libératio correspo d à la dési tégratio de la forme solide de la molécule
(dragée, gélule, comprimé, cristaux) e u e forme résorbable par l¶orga isme.
a !#!!" de la formulatio galé ique d¶u médicame t % $"!
$;%!" avec u e mise e solutio le te, et ai si permettre de prolo ger l¶effet
du médicame t da s le temps (formes retard des euroleptiques ou corticoïdes « )
et/ou de réduire le ombre de prises quotidie es .

Il existe égaleme t des formes à libératio retardée : pour protéger les substa ces
détruites e milieu acide, o peut élaborer des comprimés e tourés de cire, résista ts
ai si à la dési tégratio par le suc gastrique. la résorptio se fera esse tielleme t au
iveau i testi al.

a résorptio , qua t à elle, ¶i tervie t qu¶u e fois la libératio et la mise e solutio


obte ue.
3.)"!)%!"%,!$

| e fois le médicame t admi istré, il doit pouvoir se dissoudre da s


le milieu gastro-i testi al.

| e fois cette dissolutio obte ue, le médicame t passe la barrière


digestive pri cipaleme t par !##!"%!, ou par phé omè e de
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o -polar tail
polar head
„  „


mour diffuser passiveme t à travers la membra e gastro-i testi ale,


les molécules doive t être :

 '!%$$-

 ""!"!).

es médicame ts so t le plus souve t des acides ou des bases faibles.


Ces médicame ts existe t do c sous 2 formes, io isée et o io isée,
seule cette der ière fra chit les membra es.
 66
  

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("$ ""$

!.%$"
u | acide faible se trouvera esse tielleme t sous forme ""!"!)
e milieu acide et so absorptio sera favorisé da s $;-
ex:acide acétique salicylique,phé ylbutazo e,«etc

u u e base faible, très forteme t io isée e milieu acide, e sera pas


absorbée au iveau de l¶estomac mais ) au iveau !"!"$
où le pH est plus élevé.
ex:triméthroprime«.
uCe processus va da s le se s d¶u gradie t de co ce tratio .
uil e co somme do c pas d¶é ergie.
uIl ¶est pas spécifique d¶u médicame t.
uIl ¶est pas saturable.
uIl ¶existe pas de phé omè e de compétitio .
uIl dépe d bie évidemme t de la masse molaire de la substa ce
médicame teuse,

les molécules de gra de taille éta t moi s bie absorbées que les petites
molécules.
M „
U es acides et les bases fortes e so t pas absorbés par le tube digestif.

U m  
  
       
  
    
  
u ',$> e réservoir gastrique est importa t (150l bovi s adultes)
facteur de dilutio dimi utio du gradie t de co ce tratio .

u m $!,")$,) limite les capacités d¶absorptio des


acides faibles ex:aspiri e

u 1$"> retard d¶accès des molécules à la paroi gastrique.

u '!"!"!#$6)!">
U   : - les médicame ts ex:ATB chloramphé icol »
U  - la microflore perturbatio !!
a „ „ 
š Ce phé omè e correspo d au passage du médicame t à travers la
membra e gastro-i testi ale co tre u gradie t de co ce tratio
après formatio d¶u complexe du médicame t avec u tra sporteur
membra aire.
šCe méca isme est spécifique, saturable et peut subir des phé omè es
de compétitio .
šCe processus peut être i hibé ou i duit par d¶autres substa ces
médicame teuses.
š Ces phé omè es d¶i teractio s médicame teuses peuve t do c être
à l¶origi e d¶u e variatio plus ou moi s importa te de la qua tité
de médicame t absorbée.
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xe obiotic
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v è       

es e térocytes et les hépatocytes so t pourvus de ombreuses e zymes


de phase I (cytochrome m450).
Ces réactio s e zymatiques peuve t parfois être suffisamme t importa tes
pour limiter l¶absorptio du médicame t lors de so passage au travers
des e térocytes avec u effet de premier passage (Emm) i testi al.
 !   "      
 
 "   

Au total la qua tité de médicame t absorbée va dépe dre de :


š des propriétés physico-chimiques du médicame t :

u sa liposolubilité (coefficie t de partage)


u sa répartitio e forme io isée/ o io isée .

u de la prése tatio galé ique du médicame t permetta t u e dissolutio


plus ou moi s rapide du médicame t da s le milieu i testi al.
 de l¶activité e zymatique des e térocytes (polymorphisme gé étique
et i teractio s médicame teuse éve tuelles)
et des systèmes tra sporteurs e térocytaires

 de $;!"!,! : les facteurs affecta t le pH gastrique,vida ge gastrique


et la motilité i testi ale : physiologiques (âge, alime tatio «),
pathologiques (digestives «)
es autres voies d¶admi istratio s répo de t aux mêmes méca ismes
d¶absorptio que la voie orale.
5-%2)"$;%!"

K  a a 

a biodispo ibilité d¶u médicame t est $#!"$


!"!) ou du %!"!%!#$!)) par la #%!*
qui parvie t sous forme i cha gée da s la circulatio sa gui e systémique.

orsque l¶admi istratio se fait par voie i travei euse, o dit que
la biodispo ibilité est de 100%.
mour toutes les autres voies d¶admi istratio , la biodispo ibilité peut
être !"%$2e raiso des phé omè es suiva ts:

ß les caractéristiques physico-chimiques des médicame ts :


liposolubilité (coefficie t de partage) et degré de io isatio .

ß u effet de premier passage i testi al, hépatique, pulmo aire «

ß de la physiopathologie : co ditio circulatoire sa gui e au site


d¶admi istratio , vitesse de tra sit i testi al, compositio du milieu
i testi al (e zymes, pH«)
K  
„a 

a vitesse à laquelle le médicame t est résorbé est égaleme t u paramètre


importa t de l¶absorptio

Des modificatio s galé iques so t parfois utilisées pour $"! la vitesse


d¶absorptio soit afi :
š d¶éviter l¶apparitio d¶effets i désirables associées à u e apparitio
trop rapide et trop importa te du médicame t,
š De réduire le ombre de prises de médicame ts par jour voire par
semai e ou mois.
Cette vitesse d¶absorptio peut-être exprimée e !.,! d¶absorptio
défi ie par $%*;!$#%*$!!))!"!
)-
/  // ´ I  / ´1 m 
%!"%,!$! : e a 2 temps.

0%>la forme liquide se répartisse t da s le TC


S/C ou la trame co jo ctive qui e toure les faisceaux
Des fibres M

3)%:résorptio du médicame t par :

ß Filtratio

ß Diffusio
/,!!"$;%!"%,! :

."#"!"$#$)"!*>
o 

   plus la taille moléculaire est gra de,
plus la diffusio est rale tie (  "    
  #

o$

   absorptio rale tie;c¶est u e forme
retard.

o $    % obte u par l¶admi istratio d¶impla ts


1."#"!"m>

o Certai composés e so t %) par voie IM


Très forte affi ité pour les FM ex: Digitali e.

. !!"%$!m>

la dimi utio de l¶absorptio du mA pour sa durée


d¶actio , o associer gé éraleme t u vasoco stricteur:
ex:  &  
!!!"
| e fois la circulatio sa gui e attei te, les médicame ts
vo t se distribuer da s l¶orga isme. es caractéristiques
physico-chimiques du médicame t co ditio e t so affi ité
pour les différe ts tissus.
0(. /!(!"(%)!"%$!*
Da s la circulatio gé érale, le médicame t peut se lier aux
protéi es plasmatiques, prése tes e gra de qua tité, pour
Former des complexes. Il s¶agit le plus souve t d¶u e $!!"
),!$et e équilibre tel que :

)!"$!Jm)!"$!

%$()!".%)!"

$$)!"$!!#
     „     „

Différe tes protéi es plasmatiques et structures cellulaires so t


impliquées :

Î Albumi e++

Î Alpha1 glycoprotéi e acide (AAG)++

Î ipoprotéi es

Î Gammaglobuli es (alpha-, bêta- et gamma-globuli es)


  „ „„  „ „

a liaiso médicame t ± protéi e dépe d de plusieurs facteurs :

u l¶##!"!) du médicame t pour les sites de liaiso .

u le "!$!!" "dispo ibles".

u la ""!")!".
u ¶affi ité, comme so om l¶i dique, défi it l¶importa ce, la solidité
de la fixatio du médicame t à la protéi e.

u a qua tité de protéi es dispo ibles pour la fixatio peut varier e


fo ctio de l¶état physiologique et pathologique,

u e pource tage fixé : la co ce tratio du médicame t est très


importa te car elle peut  les sites de fixatio et tout ouvel apport
de médicame t se fait comme si la fixatio était ulle.
Da s ce cas la fractio libre est plus importa te et do c la fractio
pote tielleme t active est augme tée.
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Œarie e fo ctio de :
* ';%2>
Ex:la phé ybutazo e:* actio prolo gée supérieure à 24 h chez l¶homme .
(% de liaiso 90%)
* Actio brève 3-6h chez le chie (faible % de liaiso )
* )!"!"!)>
phé omè es de compétitio e tre le médicame t et u e autre molécule.
Deux médicame ts peuve t e trer e compétitio pour les mêmes sites
de fixatio , et la fixatio de l¶u peut déplacer celle du seco d.

$#!%$)!"J)!*$!$!*
déplaceme t des sulfamides ( de so site de fixatio )
coma par hypoglcémie »
!##!"!$!
a diffusio ou distributio tissulaire est le processus de )%!!" du
médicame t da s $;"$! et "-

mour diffuser les médicame ts doive t passer les membra es tissulaires.


Da s certai s tissus (foie«), la paroi vasculaire est composée de
capillaires disco ti us permetta t u e diffusio facile du médicame t.

A l¶opposé da s d¶autres orga es (cerveau et barrière hémato-


e céphalique«) la paroi vasculaire est composée de capillaires co ti us
difficileme t fra chissable.

es méca ismes du passage tra s-membra aire du médicame t so t


Ide tiques à ceux exposés pour l¶absorptio digestive.
a diffusio tissulaire est do c dépe da te de:

 Caractéristiques physico-chimiques du médicame t (lipophilie)


 Capacité du médicame t à fra chir les parois vasculaires et cellulaires
 a fixatio protéique (sa gui e et tissulaire)
 e débit sa gui tissulaire (très élevé pour le foie et le rei , faible
pour l¶os et la peau«)
'!!!"!$!=%2$*>
.'!"""!""6!>
 c¶est la différe ce e tre la [ c ] plasmatique et tissulaire ; plus le
gradie t est plus la diffusio da s les tissus est importa tes.
§ à 02 types de subs e fo ctio de leur p étratio tissulaire:
a- Des subs à localisatio sa gui e.
b- Des subs à fixatio tissulaire préfere tielle ( importa te du poi t
vue thérapeutique)
1.',$!!"!$!> (débit sa gui tissulaire) o 04 groupes
de tissus e fo ctio de la vascularistio :
1. Ts bie perfusé:coeur,poumo ,foie,rei ,cerveau,gld e ocri e :70%
De la dose admi istré .
3- Ts modéréme t perfusés : muscle,peau,recoive t 15 % de la dose
admi istré
4- Ts adipeux: de perfusio variable
Remarque: da s le cas des subs liposolubles : la diffusio est importa te
mlus le degré de perfusio .
5- Ts peu perfusés:os, moelle osseuse,,de ts,te do s,ligame ts
.'$!%$!$!)>
es molécules prése te t u e bo e liposolubilité : so t aptes à traversés
es membra es cellulaire: pé étratio tissulaire
Ex:médicame t eurotropes pe tobarbitol » embutal »

.'##!"!)!$!%%%)>
Certai es affi ités physico-chimiques ou biochimiques permetta t
d¶expliquer le tropisme des substa ces pour les Ts détermi és:
Ex:
0- es subs liposolubles:fixatio sur les Ts riches e lipides (cerveau, Ts
Adipeux) es orga ochlorés :accumulatio da s les gras.
3- a griséofulvi e:prése te u e affi ité particulière pour les Ts kérati iés
traiteme t des mycoses cuta és
3.a phé ybutazo e et l¶i dométaci e s¶accumule t
préfére tielleme t da s les Ts e flammés
/!#!"$!!!"
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š Age (jeu e sujet «)
š Déshydratatio
%%!6!!%(
š §bésité
š Age
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š Etat de choc
š I suffisa ce cardiaque chro ique
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!!"!"$""!";$!"
š Sy drome éphrotique, Dé utritio , Cirrhose
!!"!"´
š Age : ouveau- é, Cirrhose
"!"$""!"´
š Etats i flammatoires, Affectio s rhumatologiques, Etats i fectieux
sévères