Hémophilie

De la clinique au traitement
Pr Nisrine KHOUBILA
Plan
 Introduction
 Historique et classification
 Mode de transmission
 Rappel, physiopathologie, conséquences
 Manifestations cliniques
 Diagnostic para clinique
 Diagnostic différentiel
 Traitement
Plan
 Complications
 Articulaires
 Immunologiques
 Infectieuses
 Perspectives

 Programme national de traitement des hémophiles au

Maroc

 Hémophile en salle d’urgence

Introduction
Introduction
 Déficit partiel ou total de l’une des protéines nécessaires à la
coagulation.

 Déficit du facteur VIII  Hémophilie A

 Déficit du facteur IX  Hémophilie B

 Il en résulte un allongement dans le temps du processus de

coagulation.

 Maladie génétique récessive liée au chromosome X.

 Atteint uniquement les Hommes, les Femmes sont porteuses.

GENERALITES

 Maladie hémorragique la plus grave

 Engagement du pronostic:
 Vital : Hémorragie cérébrale
 Fonctionnel: Arthropathies

 Changement radical du pronostic:

espérance de vie ≡ population générale

 Maroc: difficultés de prise en charge

6 Les hémophilies
Incidence
 A travers le monde: un nouveau-né de sexe masculin sur
5000 à 7500 naissances.

 Toutes les races et ethnies sont affectées de manière égale.

 L’hémophilie A est 4 fois plus fréquente que l’hémophilie

B:
 80-85% hémophilie A

 15-20% hémophilie B
Incidence
 Au Maroc: AMH  1003 hémophiles recensés contre
3000 attendus.

 86% Hémophilie A
 14% Hémophilie B
 Revue de l’hémophilie 2012

 Causes: Diagnostic biologique, difficultés d’accès aux

soins.
Historique et Classification
Historique
 Maladie décrite depuis le deuxième siècle (Circoncision).

 1828: Terme Haemophilia tiré du grec et qui signifie

attirance pour le saignement.

 Au début du 20 éme siècle: Description des principaux

symptômes
 Saignements internes et profonds
 Dépistage familial autour d’un cas
 Décès précoce: 11 ans
Hèmophilie: “Royal Disease”
Historique et classification
 1950 : L’hémophilie est reliée à un déficit en protéine de la
coagulation.

 2001: Classification moderne de l’hémophilie retenue par

l’ISTH
 Hémophilie sévère: <1%
 Hémophilie modérée: 2-5%
 Hémophilie mineure: >5% (6-30%)

 Cependant la classification de l’hémophilie fondée sur la

biologie seule n’est pas suffisante, elle doit tenir compte de la
clinique: Phénotypes hémorragiques.
Classification
 Génétique et le développement de la biologie moléculaire
 Meilleure connaissance et classification de
l’hémophilie.

 > 900 mutations ont été décrites.

 Inversion de l’intron 22: 52% des patients avec hémophilie

sévère.
Transmission génétique
Transmission génétique
 Récessive liée au sexe.

 30% des cas : Néo mutation.

 Le type et la gravité de la maladie sont les mêmes au sein

d’une même famille.
Inheritance of Haemophilia

(A)

(B)

(A) Mariage d’un hémophile avec une femme saine

(B) Mariage d’une femme porteuse avec un homme sain

27
Rappel, physiopathologie et
conséquences
 Hémophilie A Versus Hémophilie B

Présentation clinique identique mais différents traitements

Hemophilie B
15–20%

Hemophilie A
80–85%
Propriétés des facteurs VIII et IX

FVIII FIX

Fonction Co-Facteur Facteur

Pds moléc 300 kDa 55 kDa

Volume de Intra vasculair Intra et

Distribution extra-
vasculair
Structure A1A2BA3C1C2 chaine unique

Concentration 100 3,000

(ng/ml) (1 unit)
 LA COAGULATION PLASMATIQUE
Schéma classique

Ca++ Facteur tissulaire

XI
Phase contact VIIa VII
XII XIIa

PF3
XIa
Ca++
VIIIa
IX IXa

X Xa

Ca++ PF3 Va
XIIIa IIa II

Fibrine
20 stable Fibrine instable I
Rôles des facteurs VIII et IX dans le schéma de
la coagulation révisé
Brèche Vasculaire

XIa
VIIa + TF Tissue factor
Initiation

VIIIa + IXa Va + Xa
Ca++, PL

THROMBIN

Amplification
Fibrin Clot
Conséquences
 Un caillot instable.

 Les hémophiles ne saignent pas plus rapidement que les

personnes normales, mais leur saignement persiste dans le
temps.

 Hémorragies profondes Articulaires et musculaires.

Manifestations cliniques
Manifestations cliniques
 Circonstances de découverte:
 Hématomes, hémarthroses après un traumatisme mineure.

 Circoncision, extraction dentaire, acte chirurgical.

 Enquête familiale, Bilan préopératoire

 Manifestations cliniques
 Présentation clinique:
1. Hémarthroses: Pc fonctionnel
 Age de la marche
 Genou, chevilles, coudes
 Arthropathie hémophilique chronique
2. Hématomes musculaires: Pc fonctionnel
 Souvent post traumatiques
 Peuvent être graves selon la localisation
 Hématome du Psoas
 Plancher de la langue
 Des loges: bras et jambes  Sd de Volkmann
 Péri ou retro auriculaire
3. Hémorragies du système nerveux central: Pc vital
 Pc sévère, Hgie cérébrales, cérébelleuses, hématomes sous ou extra duraux.
 Canal médullaire
Manifestations cliniques
4. Hémorragies muqueuses:
 Hématuries
 Hémorragies digestives

5. Autres
 Pseudo tumeur hémophilique

Signe négatif: absence de Purpura

DIAGNOSTIC BIOLOGIQUE
 A. Bilan d’hémostase
 Déficit en facteur VIII ou Facteur IX: Atteinte de la voie
endogène
 Allongement du TCA et TQ normal
 B. Dosage factoriel: Déficit en F VIII ou F IX
 Taux < 1% Forme majeure
 Taux de 1% à 5% Forme modérée
 Taux > 5% Forme mineure

27 Les hémophilies
FVIII and FIX Concentrations
Grossesse, Inflammation….
>150%

50–150%
Taux Normal
30–49%

6–29% Mineure

1–5% Modérée
Hémophilie
<1%
Sévère
Taux de Facteur Phenotype
(%) Episodes Hémorragiques par
an
Sans TTT
>150% 0

50–150% 0

30–49% 0

6–29% Mineure 0–1

1–5% Modérée 1–5

<1% 52

Severe
Taux de Facteur Phenotype
(%) Episodes hémorragiques par an
Sans traitement

>150% 0

50–150% 0

25–49% 0

6–24% Mild 0–1

1–5% Moderate 1–5

<1% 52

Severe
DIAGNOSTIC DIFFERENTIEL
Devant un allongement isolé du TCA

 Déficit des autres facteurs de la voie endogène: XI,

XII
 Maladie de Willebrand:
 Atteinte des 2 sexes
 Sd hémorragique cutanéo-muqueux
 Allongement du TS
 Taux vWF diminué
 Hémophilie acquise: Anticorps anti VIII ou anti IX:
lupus, LNH…

31 Les hémophilies
Traitement
TRAITEMENT
Traitement substitutif + Mesures générales

 Prise en charge en milieu spécialisé

 Etablissement d’une carte d’hémophile avec:

 Identité
 Type d’hémophilie
 Sévérité
 Différents épisodes hémorragiques graves

 Enquête familiale
 Dépistage des conductrices
 Diagnostic prénatal

33 Les hémophilies
TRAITEMENT
Traitement substitutif + Mesures générales
A. Traitement substitutif: Concentré de F VIII ou F IX:
 Recombinant ou Plasmatique
 Dose variable en fonction de la gravité de l’accident
hémorragique
 Demi-vie:
 F VIII: 8 à 12 heures
 F IX: 16 à 20 heures
 A débuter précocement

 Plasma frais congelé si pas de facteurs disponibles (A

oublier)

34 Les hémophilies
TRAITEMENT
B. Mesures générales:
 Hémarthrose:
 Immobilisation par attelle (jamais de plâtre circulaire)
 Corticothérapie ±
 Traitement antalgique
 Kinésithérapie douce après régression de l’hémarthrose pour
éviter l’amyotrophie
 Ponction évacuatrice
 Situations particulière
 Utilisation limitée (hémarthrose de la hanche)
 Sous couvert de facteurs VIII ou IX

35 Les hémophilies
VII- TRAITEMENT
B. Mesures générales:
 Extraction dentaire:
 Gouttière thermo-formée, sutures, colle biologique
 Hématome compressif:
 Discuter drainage chirurgical si compression
 Sous couvert de facteurs
 Lésions extériorisées:
 Compression
 Vernis hémostatique

36 Les hémophilies
VII- TRAITEMENT
C. Traitement prophylactique
 Vise à transformer un hémophile majeur en modéré
 Injection de F VIII ou IX 2 à 3 fois par semaine
 Couteux

D. l’hémophile en salle d’urgence

 Toujours croire un hémophile

 Substituer d’abord et réfléchir puis agir ensuite

37 Les hémophilies
 Concentrés de Facteur VIII et IX disponibles au
Maroc

• Dérivés plasmatiques FVIII et FIX

– FVIII (Factane, Octanate)
– FIX (Betafact)

• Recombinants FVIII et FIX

– FVIII
– Kogenate FS (Bayer)
– Refacto-AF (Pfizer)
– Advate (Baxter)

– FIX
• Benefix (Pfizer)
Modalités de traitement des Hémophiles

A la
Prophylaxie En continue
demande
(Prevention)

FVIII FVIII FVIII

1%
Time Time Time
Le concept de la prophylaxie

>150%

50–150% • Patients avec hémophilie modérée

(FVIII / FIX 2–5%) ont moins
d’hémarthroses que les
29–49% hémophiles sévères (<1%)

• Le rationnel de la prophylaxie est de

6–29% maintenir FVIII / FIX >1% pour
prévenir les hémorragies
spontannées, spéciallement les
1–5% Hémarthroses

<1%
Prophylaxie
• 2 à 3 infusions par semaine
Infusions of concentrate
pour maintenir un taux> 1% 60 %

Factor VIII measured in blood

50 %

• Ce régime permet la 40 %
diminution des épisodes
hémorragiques >90% 30 %

20 %

• Dosage et cout (adulte):

10 %

– 1,000 à 2,000 U 3x/semaine 1%

– €150,000 à €300,000 par an Monday Tuesday Wednesday Thursday Friday Saturday Sunday
Muscle Articulations
Complications

Musculosquelletiques
 Pathophysiologie
de l’articulation
hémophilique

Synovite
 Atrophie musculaire

Instabilité Immobilisation
articulaire dans des attitudes
vicieuses
Hémorragie articulaire

Hypertrophie synoviale

Destruction Articulaire

Arthropathie chronique
Arthropathie hémophilique
Articulations les plus exposées

25%: Coude

45%: Genou

15%: Cheville
Complications infectieuses
 La plus part des patients traités avant 1990  épidémie
HIV.

 Contamination par VHC: >90%.

 Service d’hématologie et d’oncologie pédiatrique: 1/3 des

patients.

 Produits sécurisés.
 Complications
Immunologiques
 Inhibiteurs anti facteurs anti Hémophiliques

 Inhibiteur est un allo-anticorps neutralisant l’activité du facteur administré (VIII

ou IX)

 Effet secondaire le plus important des traitements substitutifs par concentrés.

 Drame dans la vie d’un hémophile.

 Incidence cumulée est de:

 Hémophilie A sévère: 20 à 30%
 Hémophilie A modérée/mineure: 3 à 13%
 Hémophilie B: 1 à 3%

DiMichele D. Br J Haematol 2007; 138(3): 305-315.

Traitement des patients avec inhibiteurs
 Agents by passants

 FIIa plasmatique et F VII recombinant

 Contournent les voies habituelles de coagulation.

 Problème de Cout et de maniabilité.

Rôles des facteurs VIII et IX dans le schéma de
la coagulation révisé
Brèche Vasculaire

XIa
VIIa + TF Tissue factor
Initiation

VIIIa + IXa Va + Xa
Ca++, PL

THROMBIN

Amplification
Fibrin Clot
Nouveaux traitements
Prolonged Half-life Factor VIII:
One Infusion per Week

Infusions of Concentrate
60%

50%
Factor VIII Measured in Blood

40%

30%

20%

10%

1%
Monday Tuesday Wednesday Thursday Friday Saturday Sunday
Emicizumab
• Voie sous cutanée

• Demi vie de 28-34 jours

• HA avec ou sans inhibiteurs

. Approuvé en novembre 2017 par le FDA en prophylaxie

pour les patients Hémophiles A avec inhibiteurs.

. Approbation de la commission européenne en février 2018

pour ma même indication.
 Emicizumab mechanism of action
Emicizumab FX
Emicizumab
/ FIXa/FX activation
complex
FX
FIXa

Platelet surface

● As a bispecific antibody, emicizumab mimics the action of FVIIIa by

binding with both FIXa and FX to bring them close enough to allow the
activation of FX by FIXa
● This triggers the activation of the rest of the coagulation cascade,
restoring normal clotting function

FX, factor X; FIXa, activated factor IX; FVIII, factor VIII;

FVIIIa, activated factor VIII; MoA, mechanism of action
Challenges
 Disponibilité de facteurs anti hémophiliques, suffisants et
sécurisés.
 Prophylaxie, Eradiquer l’handicap.
 Auto traitement.
 Préserver la qualité de vie.
 Assurer un monitorage fiable.
 Suivi régulier dans un centre de référence.
 Assurer le suivi des patients hémophiles âgés.
 Optimal
replaceme
nt therapy
Prophylax
Accurate is
Inhibitor
diagnosis
diagnosis
(FVIII-FIX
and
assay)
manageme
Genetic Complexity of nt
testing
Haemophilia
Management
Centralised
care in Musculoskeletal
comprehensi complications
ve centre
Infectious
complications
(HCV and HIV)
Conclusion
 Pathologie complexe.

 Prise en charge difficile.

 Equipe pluridisciplinaire.

 Traitement couteux.

 Complications

 Perspectives ++++