Pharmacologie des Bta-Lactamines

Classification Spectre dactivit Pharmacocintique

Dr. KASTALLI Sarrah Pr. Ag. EL ADLI Sihem Centre National de Pharmacovigilance

20 Fvrier 2009

Alexander Fleming
1929 : dcouverte fortuite dune moisissure inhibant la croissance de Staphylocoques

Fleming A. Br.J Exp Pathol; 1929

Origine
Pnicillines naturelles, extractives (Pni G et V) :
1952: benzyl pnicilline ( Pnicilline G) 1971: phnoxymthyl pnicilline ( Ospen, Oracilline)

Pnicillines hmi-synthtiques (Pni M et A):

1971: oxacilline (Bristopen) 1982 : cloxacilline (Orbnine, Cloxacil) 1964 : ampicilline (Totapen), 1980: amoxicilline (Clamoxyl) 1981: pivmcillinam (Selexid)

Classification des bta-lactamines

Les pnicillines = pnames Les pnmes Les cphalosporines = cphmes Les monobactames Les inhibiteurs des bta lactamases : Oxapnames

Classification Pnames
Formule gnrale
Acide 6-amino-pnicillanique

Noyau Bta-lactame : structure amide interne cyclis Noyau Pname : squelette des pnicillines adjonction dun cycle thiazolidine et fonction amine

Classification Oxapnames
Formule: acide clavulanique

Exemple lacide clavulanique Noyau oxapname: Remplacement de latome -S- par -Odans le noyau thiazolidine.

Classification Pnmes
Formule: carbapnme

Pnmes: une double liaison dans le noyau pname

Classification cphmes
Formule gnrale
Acide 7-amino cphalosporanique

Ac.7 amino-cphalosporanique : Remplacement du cycle pentagonal thiazolidine par un cycle hexagonal dihydrothiazine

Classification Monobactames

On supprimant le second cycle, on obtient les monobactames Exemple: Aztreonam

Classification Structure chimique

les pnicillines = pnames classification et orientation de spectre Pnicillines spectre troit , sensibles aux pnicillinases : Les pnicillines des groupes G et V (sels rsorption progressive) benzyl pnicilline (Pnicilline G) phnoxymthyl pnicilline (Ospen, Oracilline) Spectre troit, orient sur les coques et bacilles gram (+) Trs sensibles toutes les pnicillinases Pas d'action : sur les bacilles gram (-) sur les Staphylocoques producteurs de pnicillinases

Spectre dactivit
pnicilline G naturelle
Cocci Gram positif
S. pyogenes S S. viridans S S. pneumoniae S E. faecalis R S. aureus R

Bacille Gram positif

Listeria monocytogenes S Clostridium perfringens S Corynebacterium diphteriae S Clostridium tetani S Bacillus anthracis S
Spirochtes S Treponema pallidium S Leptospirae, Borreliae S Mycobacteries, Legionelles, R Mycoplasmes et Rickettsies R

Cocci Gram ngatif

Neisseria meningitidis S Neisseria gonorrhoeae R

Les pnicillines = pnames Classification et Orientation de Spectre

Pnicillines spectre troit , rsistantes aux pnicillinases:

Les pnicillines du groupe M

oxacilline (Bristopen) cloxacilline (Cloxacil, Orbnine)

flucloxacilline (Floxapen)
Spectre utile : limit aux staphylocoques producteurs de lactamases (sauf Staphylocoques mti-R)

Les pnicillines = pnames Classification et Orientation de Spectre Pnicillines spectre largi: Les pnicillines du groupe A (Ampicillines et drivs) Les amino-pnicillines ampicilline (Totapen), proampicillines (Penglobe, Proampi) 1 analogue : amoxicilline (Clamoxyl) spectre largi vers certains bacilles Gram (-) Les carboxy-pnicillines (pnicilline antipyocyanique") H ticarcilline (Ticarpen) spectre largi au Pseudomonas

Les pnicillines = pnames Classification et Orientation de Spectre Pnicillines spectre largi: Les pnicillines du groupe A (Ampicillines et drivs) Les urido-pnicillines H mezlocilline (Baypen), pipracilline (Pipracilline) spectre plus large, bacilles Gram (-) ampi-R Les amidino-pnicillines pivmcillinam (Selexid) spectre entrobactries des voies urinaires

Les inhibiteurs des bta-lactamases : Oxapnames

Inhibiteurs de -lactamases: les clavames acide clavulanique, sulbactam, tazobactam. Inhibition enzymatique irrversible pas dactivit antibactrienne propre association avec Btalactamines Exemple : amoxicilline +acide clavulanique (Augmentin) ticarcilline + acide clavulanique (Claventin) piperacilline + tazobactam (Tazocilline) ampicilline + sulbactam (Unacim)

LES CEPHALOSPORINES
CLASSIFICATION ET ORIENTATION DE SPECTRE
1re gnration (dbut 1960) spectre pnicillines M + pnicilline A 2me gnration (dbut 1970) spectre = 1re gnration + ampi-R 3me gnration (dbut 1980) CMI beaucoup plus faibles spectre bacilles gram (-) entrobactries multirsistantes peuvent tre individualises : . Molcules structure un peu diffrente oxacphme - cphamycines . Molcules trs large spectre, moins sensibles aux bta-lactamases cfpime, cefpirome (4me gnration ?)

Gram (-)

Classification
Cphalosporines de premire gnration: Voie parentrale Cfalotine (Cfalotine) Cfapirine (cfaloject) Cfazoline (Cfazol) Voie orale Cfalexine (Cefrin) Cfadroxil (Oracfal) Cfaclor (Alfatil)

Classification
Cphalosporines de deuxime gnration: Voie parentrale cfuroxime (Zinnat) cfamandole (kfandol) cfoxitine (Mfoxin) Voie orale cfuroxime (Zinnat)

Classification
Cphalosporines de troisime gnration: Voie parentrale cfotaxime (Claforan) ceftriaxone (Rocphine) ceftazidime (Fortum) Cefsulodine (Pyocfal) Voie orale cefpodoxime (Orelox) cefixime (Oroken) Cfotiam (Texodil)

Classification
Cphalosporines de quatrime gnration

Cefpirome (Cefrom) cfpime (Axpim)

Carbapnmes
Imipnme ertapnem mropnem 1987 Tinam associ la cilastatine 2001 Invanz H H

Spectre - Rsistance exceptionnellement tendu (exclu Staphylocoques mti-R) grande rsistance aux bta-lactamases pas de rsistance croise avec les autres bta-lactamines Mcanisme daction pntration plus importante et plus rapide (porine particulire) cible principale PLP2

Pharmacocintique: Imipnme
Association avec la cilastatine (pas deffet antibactrien)

Monobactames

Aztronam 1988 Azactam Spectre Strictement bactries gram (-) arobies Mcanisme daction Affinit plus importante pour la PLP 3

Pharmacodynamie des Pnicillines

Bactricides Activit temps-dpendant Intensit et vitesse de bactricidie n'augmentent plus partir d'une certaine concentration. mais le niveau de bactricidie est corrl avec la dure pendant laquelle la concentration d'antibiotique dpasse la CMI. Pratiquement pas d'effet post-antibiotique (sauf Staphylocoques) Effet inoculum Pour tre actives les pnicillines doivent atteindre en permanence des concentrations tissulaires de 5 10 CMI. Radministrations frquentes, perfusions continues Intrt des molcules longue demi-vie

Pharmacocintique des Bta-Lactamines

Rsorption digestive gnralement faible Administration uniquement parentrale pour la plus part Voie orale: Pnicilline V, cfadroxil (Oracfal), cfuroxime (Zinnat), cfixime (Oroken). Demi-vie plasmatique: 30 minutes 2 heures, imposant 2 6 administrations par jour / exception ceftriaxone (Rocphine). Diffusion tissulaire bonne ; sauf il, prostate et LCR C3G bonne diffusion LCR: forte posologie et parentrale. Elimination rnale pour la plupart / peu ou pas mtabolis

Pharmacocintique des Pnicillines

La rsorption conditionnent le choix de la voie d'administration Beaucoup de pnicillines sont dtruites par l'acidit gastrique Pnicillines "orales" : pnicillines V, pnicillines M, amino- et amidino-pnicillines La rsorption se fait au niveau de l'intestin grle proximal Elle met en jeu un transport passif et un transport actif (systme de transport)

Pharmacocintique des Pnicillines Pnicillines semi-retard et retard:

Benzyl-pnicilline + bnthamine-benzylpnicilline (Biclinocilline) / 4 5 j Benzyl-pnicilline + benzathine (Extencilline) / 14 21 j

Demi-vie longue

Rsorption retarde

Pharmacocintique des Pnicillines

La distribution Taux de fixation aux protines assez faible (20-50 %) Diffusion globalement trs moyenne Strictement extracellulaire LCR et pnicillines :
fortes doses et en prsence d'un tat inflammatoire ne pntrent pas dans le tissu crbral

Les pnicillines traversent la barrire placentaire et passent dans le lait

Pharmacocintique des Pnicillines

Llimination demi-vie dlimination : courte voie rnale majoritaire, par scrtion tubulaire et sous forme inchange les carboxy et urido-pnicillines prsentent une limination biliaire suffisante pour tre thrapeutique

Pharmacocintique des Cphalosporines

Administration cphalosporines injectables cphalosporines orales (esters, prodrogues) concentrations sriques et tissulaires << aux formes injectables, Diffusion tissulaire C1reG<<C2meG<<C3meG

Pharmacocintique des Cphalosporines

Diffusion orales : demi-vie courte (0,5 - 3 h) injectables : plus longue pour certaines orales : liaison aux protines faibles (< 50 %) injectables : trs variable Diffusion tissulaire relativement faible mais variable selon les gnrations avec CMI trs basses Seules les 3mes gnrations sont indiques dans le traitement des mningites

Pharmacocintique des Cphalosporines Elimination Essentiellement rnale (filtration glomrulaire + scrtion tubulaire) Biliaire :cfoprazone (Cefobid), cfixime (Oroken ) peu mtabolises #

MERCI