peu dintrt clinique, mais il semble aujourdhui que lon doive changer davis sur ce point. AIM Comment ces notions sillustrent-elles dans votre pratique clinique quotidienne? Pr Puel Notre quipe est particulirement spcialise en cardiologie interventionnelle : ca- thtrisme cardiaque, angioplasties, pose de stents Ce qui a spcifiquement attir notre at- tention vers les rsultats des tudes dintervention, ce sont nos propres limites : notre approche an- gioplastique, mcanique , est focale et ne sadresse qu des stnoses. Ses limites sont connues : le risque de restnose et labsence de contrle du processus athromateux, qui sexerce sur lensemble des artres. Les s t at i nes peuvent-elles nous aider surmonter ces obstacles ? A partir de ltude dchographies en- docoronaires et de lhistologie de pr- lvements dathrectomie, nous avons (comme dautres quipes dans le monde) t amens consi- drer quil existait un phnomne anatomopa- thologique qui pouvait tre amlior par la pres- cription de statines. Ce raisonnement nous a conduits la notion de chimiothrapie de la ma- ladie coronarienne , en soulignant quil sagit dun terme encore vague, sans vritable consis- tance pharmacologique ou physiopathologique. AIM Dans cette optique dune chimioth- rapie de la plaque , la rfrence un taux donn de LDL-cholestrol parat inadapte Pr Puel Si il se confirme que les statines sont capables dagir directement sur la lsion athroma- teuse, il faut accepter que les taux de cholestrol que lon cherche atteindre soient variables se- lon les situations cliniques et non ar- bitrairement dfinis et imposs au thra- peute. En fait, la va- riation des para- mtres lipidiques nest plus en elle- mme le but at- teindre, mais le marqueur de lef- ficacit du produit, efficacit clinique (sur la morbi-mortalit) et peut-tre anatomopatholo- gique (sur la plaque). Ainsi, le seuil de 1,25 g/l de LDL-cholestrol, au-dessous duquel il ny aurait, selon certains, plus rien gagner, est peut-tre artificiel. Selon les cas, il peut tre utile de descendre plus bas. On ne voit plus le LDL comme une cible mais comme un mar- queur. AIM Vous pensez donc quil faudrait lar- gir lindication actuelle des hypolipidmiants et ne plus se contenter de cibler les anomalies du bi- lan lipidique? Pr Puel Une anomalie du bilan lipidique nest pas en elle-mme une pathologie. Il faut revenir au traite- ment des manifesta- tions pathologiques, soigner un malade et sa maladie plu- tt quun chiffre. En pratique, on dpasse dj le cadre de la cor- rection dun dsordre mtabolique ds lors que, systmatiquement, on prescrit une statine chez tout coronarien victime dun infarctus, quel que soit son taux de cholestrol (1) . Il est clair que cette attitude, que tout le monde admet aujourdhui, ne sadresse plus une hypercholestrolmie, mais au malade coronarien. AIM Les doses de statines actuellement em- ployes en pratique quotidienne sont-elles conformes aux enseignements des grandes tudes dintervention? Pr Puel La prescription actuelle nest pas en rapport avec les rsultats des tudes rfrentes. Dans la plupart de ces tudes, les posologies moyennes On dpasse dj le traitement du taux de LDL- cholestrol en prescrivant une statine aprs tout infarctus La variation des taux de cholestrol nest plus le but du traitement, mais le marqueur de son efficacit. Les statines pourraient renforcer la cardiologie interventionnelle A.I.M. 1999 N 61 AIM Pensez-vous que les indications actuelles des statines soient adaptes la ralit clinique que vous observez dans votre pratique? Pr Jacques Puel Les recommandations ac- tuelles concernant la prescription des statines repo- sent pour lessentiel sur des repres biologiques, re- prsents par le bilan lipidique et surtout par le taux de LDL-cholestrol. Mais elles ne sont pas forc- ment adaptes au traitement des urgences car- diovasculaires. En effet, les statines, ayant un effet hypocho- lestrolmiant majeur, ont dabord t indiques uniquement pour corriger des anomalies du bilan lipidique, car on avait dmontr quun taux lev de LDL-cholestrol tait un facteur de risque car- diovasculaire important. Ce nest que secondaire- ment que les rsultats de grandes tudes dinter- vention menes avec la pravastatine et la simvastatine (4S, Woscops, CARE) ont permis de constater que lon pouvait obtenir un bnfice cli- nique en quelques mois, donc plus rapidement que ce que lon at- tendait de la cor- rection du dsordre mtabo- lique et de son ventuel effet sur l vol ut i on des plaques dathrome. Puis, ltude AF- CAPS/ TexCAPS (avec la lovastatine) a montr quune statine apportait un bnfice mme chez des sujets ayant un taux normal de choles- trol. Devant ces constatations cliniques, une grande question se pose : quoi est d leffet thrapeu- tique de la prescription dune statine un coro- narien? A la correction dun ventuel dsordre lipidique ? A une action directe sur la plaque dathrome? Aux deux? Cette question nest pas encore rsolue. Et la prescription dune statine en fonction des seuls paramtres chiffrs du bilan lipi- dique ne facilite pas la rponse. AIM Les tudes angiographiques de r- gression de plaque nont-elles pas fourni dl- ments de rponse? Pr Puel Il est curieux de constater que, trs honntement, les statines (ou les autres traitements hypolipidmiants) ne donnent pas grand-chose sur le degr de stnose dans les tudes angiogra- phiques de rgression de plaque, alors quelles ont un effet thrapeutique parfaitement dmontr dans les tudes cliniques de morbi-mortalit. En fait, au- cun lment anatomopathologique ne permet en- core daffirmer que le bnfice clinique observ dans les tudes est li un effet direct de la sta- tine sur la plaque. On a des pistes, mais rien de do- cument. Eclaircir cette discordance entre la fai- blesse de la rgression angiographique et limportance du bnfice clinique reprsente sre- ment une voie de recherche clinique importante. AIM Comment pourrait-on alors expliquer leffet des statines sur lvolution de la maladie athrosclreuse, en dehors de leur effet sur le cho- lestrol ? Pr Puel Les statines ont plu- sieurs effets plio- tropiques (non hy- polipidmiants) bien dmontrs, au moins in vitro. Le plus intressant est sans doute leur action sur la fonction endothliale, observe avec toutes les sta- tines chez les hypercholestrolmiques et les coro- nariens. Peut-tre les statines permettent-elles une dpltion du cholestrol sous-membranaire? Les statines possdent aussi un effet anti-oxy- dant, et des proprits anti-thrombotiques qui pas- sent par un effet anti-agrgant Statines et accidents coronariens : vers une chimiothrapie de lathrosclrose Et si la baisse du LDL-cholestrol ntait que le marqueur de lefficacit clinique dune statine, due en fait une autre action? Cela pourrait expliquer les rsultats de plusieurs tudes. Et cela pourrait mme, selon le Pr Jacques Puel (Toulouse-Purpan), ouvrir des perspectives thrapeutiques nouvelles et originales, notamment dans le traitement des accidents coronariens. Agora Source Le Pr Jacques Puel dirige le service de Cardiologie du CHU Purpan, Toulouse. Deux membres de son quipe, le Dr Michel Jean (respon- sable des essais cliniques) et le Dr Meyer Elbaz (chef de cli- nique) ont rpondu avec lui nos questions. Le bnfice clinique li aux statines est trop rapide pour tre expliqu par la seule correction du cholestrol Quelle est le rle des effets pliotropiques des statines? Une plaque dathrome riche en lipides ( gauche) est menace par la rupture, qui dclenche la for- mation dun thrombus plus ou moins occlusif, et se traduit par un syndrome coronarien aigu. Une authentique chimiothrapie de la lsion ath- romateuse doit associer plusieurs types de mol- cules, visant diverses cibles (ci-dessus) pour cal- mer la plaque et la stabiliser. N.B. Certains des effets mentionns ici nont t d- montrs quexprimentalement. Dlester le cur lipidique (hypolipidmiants : statines) Restaurer la fonction endothliale (IEC, statines, facteurs dangiogense) Lever la contrainte paritale (estrognes, antihypertenseurs) Contrler les phnomnes thrombotiques (anti- agrgants, anticoagulants) Protger la chape fibreuse (anti- oxydants, statines) B S IP V E M Les cibles de la chimiothrapie de lathrosclrose Chape fibromusculaire Cur lipidique Paroi artrielle Plaque dathrome Lumire artrielle A.I.M. 1999 N 61 sont plus leves que les posologies recomman- des standards, calcules pour traiter une anoma- lie mtabolique chiffre. Les fortes posologies de plus en plus souvent utilises dans les tudes rcentes et dans les tudes en prparation se justifient parce que le but re- cherch nest pas dabaisser le taux de cholest- rol, mais bien de sattaquer la lsion elle-mme. Cest ainsi que, dans ltude AVERT, on a utilis 80 mg/jour datorvastatine (au lieu de 10 mg/jour, dose de base habituelle). Sur 18 mois, ce traitement sest montr aussi efficace quune angioplastie chez des patients porteurs dune lsion coronarienne iso- le (B. Pitt et al, N Engl J Med 1999; 341 : 70-6). AIM Quel devrait tre alors le mode de pres- cription des statines ? Pr Puel A partir du moment o lon cherche traiter, non pas seulement un facteur de risque m- tabolique, mais la maladie athromateuse elle-mme, il y a potentiellement dautres faons de prescrire les statines que la recherche dun taux prdtermin de LDL. Ainsi, devant un angor instable, on peut vouloir agresser le malade (ou plutt la ma- ladie) par un vritable assaut thrapeutique . Prenons lexemple dun patient victime dune pousse dune maladie inflammatoire (asthme grave, polyarthrite) : on le met durant quelque temps sous corticodes fortes doses. Devant une pous- se dathrosclrose telle quun angor instable, il nest pas illogique dadministrer, au moins pendant une priode dattaque, de fortes doses dune statine. On pourrait ainsi en venir utiliser les statines, non en fonction du taux de LDL, mais en fonction de la prsentation fonctionnelle et coronarogra- phique de la maladie coronarienne. Ce raisonne- ment ne sapplique dailleurs pas quaux statines. De- vant un angor in- stable survenant chez un patient re- lativement jeune, avec des lsions relativement peu volues, il faudrait attaquer avec de fortes doses de toutes les drogues dont on dispose pour stabiliser la plaque, interrompre le processus throm- botique et peut-tre mme ralentir lvolution de la maladie coronarienne. On associerait ainsi une forte dose de statine (bien suprieure la dose quo- tidienne standard), de laspirine, du clopidogrel En pareil cas, il faut faire flche de tout bois. Sans doute navons-nous pas encore de base factuelle pour une telle prescription, mais ces bases exprimen- tales, cest nous de les tablir! Les donnes ac- quises sont forcment toujours en retard dune in- novation! AIM Mais quelle devrait tre alors la dure de cet assaut thrapeutique ? Pr Puel Ces fortes doses de statines ne seraient pas administrer toute une vie durant, dautant quelles augmentent videmment le risque dintol- rance et, avec certaines molcules, dinteractions mdicamenteuses au niveau du mtabolisme hpa- tique. La dure du traitement dattaque, comme sa posologie, seraient adapter en fonction de ltat clinique et coronarographique, et de lvo- lution de la maladie. Cest dailleurs tout aussi vrai pour les autres thrapeutiques utilises et notamment pour les anti-agrgants plaquettaires, de laspirine au clopidogrel en passant par les anti-GP IIb/IIIa. Diffrents travaux ont tudi le cas particulier du traitement visant prserver la permabilit dune coronaire aprs une coronaroplastie. Il semble quau bout de six mois de traitement, on nobserve pas moins de restnose sous statine que sans. Mais dans ltude REGRESS, le sous-groupe qui a t di- lat a t revu 18 mois. Le taux de restnose est bien plus faible sous 40 mg de pravastatine que sans statine. Il semblerait donc quen six mois, le traite- ment par statine na pas le temps dtre efficace, mais que cette efficacit apparat en 18 mois 2 ans. AIM Vous avez inclus 42 malades dans ltude LIPS (voir encadr), ce qui fait de votre centre ce- lui qui a inclus le plus de malades en France. Ce travail peut-il conforter votre raisonnement sur la prescription des statines forte dose? Pr Puel Nous ne sommes pas lipi- dologues, mais car- diologues interven- tionnistes. Cest nous qui dcouvrons la maladie coronarienne une priode critique din- stabilit. Dans ces situations aigus auxquelles nous sommes confronts, mesurant les limites de notre approche mcanique et ponctuelle de la stnose, il est naturel que nous nous posions des questions sur la chimiothrapie de la lsion athromateuse. Et il est comprhensible que nous portions un grand in- trt une tude comme LIPS, qui sinterroge pr- cisment sur lintrt de complter une coronaro- plastie par une statine forte dose. Dans LIPS, la posologie de fluvastatine est en effet de 80 mg par jour, alors que la posologie quotidienne habituelle est de 40 mg. AIM LIPS pourrait-elle rpondre la ques- tion sur la dure du traitement forte dose? Pr Puel Pas vraiment, puisquil faudrait pour cela un bras o la posologie serait rduite de moiti mi-parcours de ltude. Mais lintrt majeur de LIPS sera de montrer si une statine est bien capable damliorer le pronostic dune intervention de re- vascularisation par cathter, donc dagir sur lvo- lution de la lsion athromateuse elle-mme. AIM Les patients hospitaliss dans votre ser- vice sont surtout des coronariens en pousse , victimes dun angor instable ou dun infarctus. Mais si le tableau clinique est celui dun angor stable, quel rle peut jouer la prescription dune statine pour viter la survenue dun syndrome coronarien aigu? Pr Puel Le coronarien stable , qui nest pas dans une situation fonctionnelle volutive, est considrer comme le non coronarien qui pr- sente une hypercholestrolmie, facteur de risque confirm. Chez le coronarien, le taux sanguin idal de cholestrol est simplement plus bas que chez le non coronarien. Lobjectif redevient alors de corriger le facteur de risque lipidique, et datteindre par exemple un seuil de 1,25 g/l de LDL-cholest- rol, voire moins, (1 g/l), en fonction de lexistence dautres facteurs de risque cardiovasculaire. On a alors le temps de trouver la bonne posologie pour parvenir ce chiffre qui reste un peu arbitraire. AIM Peut-on tenter de codifier la prescrip- tion devant un angor instable? Pr Puel En priode aigu, volutive, instable du point de vue anatomopathologique, la prescrip- tion des statines ne peut tre encore codifie, parce que nous navons pas dlments pour le faire. Il est sr que, devant un syndrome aigu, lorsquune lsion coronarienne parle , les RMO actuelles sont trs contestables. Si on considre que les variations du LDL sont un marqueur de lefficacit de la statine sur la lsion, mieux vaut chercher obtenir une forte baisse de LDL, quel que soit le niveau de dpart, que viser un taux prdtermin. Cest pourquoi, partir de nos observations, nous pensons que ces pa- tients devraient recevoir la plus forte dose possible efficace et tolre de statine, pour tenter de sta- biliser, voire de cicatriser la lsion. Aux statines doivent tre associes toutes les armes possibles : mdicaments (anti-agrgants bien sr) mais aussi angioplastie, avec ou sans stent. Cette intervention participe en effet stabiliser la lsion, par le phnomne cicatriciel quelle induit. Sans doute ce dernier peut-il induire une restnose, mais la chimiothrapie peut justement viter cette volution. Pour lavenir, on peut mme envisager que dautres armes sajoutent notre arsenal : langio- gense focale par thrapie gnique, les anti-oxy- dants, voire les antibiotiques, si le rle dune infec- tion dans ltiologie de lathrosclrose tait confirm. I Propos recueillis par le Dr Frank Stora (1) N.D.L.R. Il faut prciser quofficiellement, seule la pravastatine bnficie de lAMM dans cette indication. LIPS : la fluvastatine peut-elle amliorer le pronostic dune coronaroplastie? Les produits cits dans cet article peuvent ltre dans un cadre exprimental ne correspondant pas aux indications de lAMM. Se reporter au Vidal. G LIPS est destine valuer les effets de la flu- vastatine (Lescol) sur la survenue daccidents car- diaques majeurs chez des coronariens modr- ment hypercholestrolmiques ayant bnfici dun traitement par cathtrisme coronaire russi. Cette tude internationale multicentrique est bien sr randomise en double insu, et contr- le par placebo. G Au moins 1700 patients doivent tre inclus. G Le traitement par cathtrisme coronaire peut tre une coronaroplastie par ballonnet, au Rota- blator ou au laser, avec ou sans pose de stent G Le traitement valu consiste en 80 mg par jour de fluvastatine. G Les patients seront suivis trois quatre ans. G Le critre principal de jugement est la surve- nue dun accident cardiaque majeur : dcs dori- gine cardiaque, infarctus du myocarde, nouvelle in- tervention de revascularisation. Ltude LIPS Lescol intervention Prevention Study Faire flche de tout bois contre une pousse dathrosclrose