Futurs

Des avances mdicales qui changeront peut-tre un jour votre pratique

Jusquici, Neisseria meningitidis, le dangereux mningocoque, posait peu de problmes

de rsistance aux antibiotiques. Mais rcemment,
deux quipes de lInstitut Pasteur de Paris (le
Centre National de Rfrence pour la Rsistance
aux Antibiotiques, dirig par P. Courvalin, et le
Centre National de Rfrence pour les Mningocoques, dirig par J.-Y. Riou) ont mis en vidence une trs forte rsistance au chloramphnicol sur plusieurs souches de Neisseria
meningitidis : onze souches isoles du liquide
cphalo-rachidien de patients entre 1987 et 1996
lInstitut Pasteur de Ho-Chi-Minh Ville au Vietnam, ainsi que sur une souche provenant dun
enfant hospitalis en 1993 en France. Ces
souches, galement rsistantes la streptomycine et aux sulfamides, demeurent nanmoins
sensibles aux pnicillines, cphalosporines, ttracyclines, quinolones et rifampicine, antibiotiques utiliss pour rduire le portage des mningocoques au niveau du rhinopharynx.
Ltude de ces souches bactriennes indique quelles sont diffrentes et appartiennent au srogroupe B, principalement retrouv en Europe et en Amrique du Nord

mais aussi responsables dpidmies Cuba,

au Chili et au Brsil. Actuellement, aucun
vaccin contre ce groupe nest disponible. Les
chercheurs ont clon et squenc le gne
responsable de la rsistance au chloramphnicol, un gne dj dcrit dans une bactrie trs diffrente, Clostridium perfringens, agent
de la gangrne. Ce gne dirige la production
dune enzyme, la chloramphnicol actyltransfrase, qui inactive lantibiotique.
On ignore le mode dacquisition de cette rsistance par la bactrie, mais on sait que les
Neisseria changent aisment du matriel gntique. En consquence, ce caractre pourrait
facilement se rpandre au sein de lespce. Une
dissmination de ce gne de rsistance des
mningocoques est donc craindre. Elle causerait, si elle gagnait le srogroupe A, prdominant en Afrique, de graves problmes de sant
publique sur ce continent. Le chloramphnicol
y est en effet couramment utilis, pour des raisons de cot et de conservation, dans les mningites mningocoques.
Rappelons que les infections mningocoques sont endmiques dans le monde entier

Des obsits lies

une mutation
du rcepteur PPAR 2

Des chercheurs allemands

et amricains ont recherch
chez 358 sujets non apparents, dont 121 obses (index de
masse corporelle (IMC) suprieur 29), les mutations du
gne codant pour le PPAR 2
localises sur ou proximit
dun site de phosphorylation
de la srine en position 114.
Quatre des 121 sujets
obses taient porteurs
dune mutation htrozygote
rsultant dune conversion
de la proline en glutamine
la position 115. Cette muN 53 1998 A.I.M.

tation ntait prsente chez

aucun sujet de poids normal.
Les individus porteurs de
lallle mutant souffraient
tous dune obsit svre
(IMC de 37,9 47,3).
Lexpression du gne mutant (tudie dans des fibroblastes murins) entranait la
production dune protine au
sein de laquelle la phosphorylation de la srine en position 114 tait imparfaite. Il
en rsultait une altration
du contrle de lactivit du
PPAR 2, responsable dune
diffrenciation acclre des
cellules en adipocytes, avec
accumulation intra-cellulaire
importante de triglycrides.
Malgr la svrit des obsits lies cette mutation,
aucune association avec un
diabte de type II ou une hyperinsulinmie ntait retrouve, suggrant lexistence dun
type spcifique dobsit.

DANGER : MNINGOCOQUES.
Des Neisseria meningitidis (ici
vus en MEB, x : 16 000) rsistants au chloramphnicol seraient un danger grave dans de
nombreux pays.

et affectent principalement les enfants de

moins de 5 ans. Dans les pays dvelopps, elles
sont mortelles dans 10 % des cas malgr une
antibiothrapie adapte et le taux de mortalit
peut dpasser 50 % en labsence de traitement.
Leur incidence varie selon les pays : de 1
3 cas pour 100 000 habitants dans les pays
industrialiss, jusqu 500 cas pour 100 000
habitants dans la zone appele ceinture de
la mningite , en Afrique subsaharienne.
Galimand M. et al, New Engl J Med 1998, 339
(13) : 868-874.

Le foie rgnr grce

des hpatocytes modifis
Le foie prsente ltonnante particularit dtre capable de se rgnrer, do lespoir de pouvoir un jour transplanter des hpatocytes qui coloniseraient progressivement un tissu hpatique dficient. Lquipe dAlexandre
Mignon (U. Inserm 129 dirige par Axel Kahn, Paris) a tudi chez la souris la rimplantation dhpatocytes dont le patrimoine gntique avait
t pralablement modifi afin dexprimer le gne Bcl-2, protecteur
vis--vis dun agent apoptotique appel Fas. En traitant les souris par un
activateur de Fas, les chercheurs ont dtruit les hpatocytes dpourvus du
gne Bcl-2, dclenchant ainsi le processus de rgnration du foie. Les
chercheurs ont alors constat que cette rgnration faisait intervenir les hpatocytes gntiquement modifis : partir des 0,2 % dhpatocytes implants, lexprience a permis, dans le meilleur des cas, dobtenir un foie constitu de 16 % dhpatocytes modifis.
Pour le moment, il nest pas envisageable dappliquer cette approche thrapeutique lhomme, les effets du gne Bcl-2 et de lagent
Fas ntant pas totalement matriss. Mais dautres agents sont actuellement ltude, ouvrant la voie une alternative possible la transplantation hpatique.
Nature Medicine 1998 ; 4 (10) : 1185-1188.
Les hpatocytes (ici
avec un noyau vert
et des mitochondries
roses) sont le lieu de
synthse des triglycrides (en jaune),
principale rserve
dnergie de lorganisme.

Ristow M. et al, New Engl.

J. Med, 1998 ; 339 (14) : 953-60.
CNRI

Les PPAR (Peroxisome

Proliferator Activated Receptors) sont une nouvelle fois
lhonneur dans la presse mdicale ! Dans la famille des rcepteurs PPAR , il sagit cette
fois du PPAR 2, abondamment exprim au niveau du
tissu adipeux o il joue un rle
essentiel dans la diffrenciation des pr-adipocytes
en adipocytes. Sa molcule
comprend une srine place
en position 114, dont la phosphorylation rduit son activit.

: CNRI

Mningites : des souches

de Neisseria meningitidis
fortement rsistantes au chloramphnicol

Du cartilage de requin
pour traiter le cancer
Selon les rsultats de travaux raliss chez lanimal et chez lhomme,
un inhibiteur dangiogense produit
partir de cartilage de requin
(et dj baptis Neovastat par son fa-

animal. Le cisplatine utilis plus fortes

doses, de 5 10 mg/kg, rduit les mtastases pulmonaires de 80 90 %,
mais au prix dune mortalit accrue.

Ce terrible Carcharhinus
amblyrhynchos (requin
gris des rcifs de Papouasie) est finalement
moins dangereux que le
mningocoque de la
page prcdente

Mc CONNAUGHEY F./PHR/JACANA

bricant, les laboratoires Aeterna au

Qubec) pourrait accrotre lefficacit de chimiothrapies anti-cancreuses. Ainsi, ladministration de
500 mg/kg de Neovastat chez la souris a permis une rduction de 69 % des
mtastases pulmonaires, contre 54 %
avec une injection de cisplatine la
dose de 3 mg/kg sur le mme modle

Des ractions immunitaires

lorigine de lAlzheimer ?

Lassociation du Neovastat au cisplatine

faible dose (3 mg/kg) renforce les effets de ce dernier : 83 % de rduction
des mtastases, sans accroissement de la mortalit.

Aujourdhui, plus de 450

patients atteints de cancers
rsistants ont reu du Neovastat aux Etats-Unis et au
Canada. Des tudes de
phase I dans le cancer du
poumon et de la prostate
ont confirm sa scurit
demploi et sa tolrance.
Des tudes de phase III,
visant en particulier valuer lefficacit de lassociation Neovastat-chimiothrapie conventionnelle,
devraient commencer dbut 1999
dans diffrents hpitaux du Canada
et des Etats-Unis.
Communications lors du congrs
commun des Socits amricaine et
canadienne de Pharmacologie clinique

La reconnaissance de linfluence quexercent lun sur lautre

les systmes nerveux et immunitaire a conduit lidentification
de phnomnes inflammatoires impliqus dans les tats de dgnrescence comme la maladie dAlzheimer et qui ont fait
comparer celle-ci une arthrose crbrale par P. McGeer,
un pionnier dans ce domaine.
Les processus cellulaires et molculaires sous-jacents la
raction inflammatoire de la maladie dAlzheimer font lobjet
dactives investigations. La microglie et les astrocytes semblent particulirement impliqus. A la suite dun dommage
caus aux neurones, ces cellules produisent des substances
telles que les cytokines IL-1 et IL-6, caractristiques de
toute rponse immunitaire, qui interagissent avec la protine prcurseur de lamylode soluble (sAPP) et de la btaamylode. La raction initiale de protection peut devenir alors
inflammation chronique avec formation des plaques amylodes
caractristiques de la maladie dAlzheimer. Les sujets porteurs
de lallle 4 codant pour lapo E4 semblent trs sensibles
ces phnomnes.
Au cours de la rponse normale une lsion nerveuse,
il existe un quilibre entre neurotoxicit et neuroprotection.
Les mcanismes qui rgissent cet quilibre sont actuellement
explors chez des souris prsentant une dltion des gnes
codant pour chacune des cytokines.
Les cytokines sont galement mises en cause dans des
dsordres psychiatriques comme la dpression. Il est maintenant reconnu que le stress, endogne ou exogne, active
aussi bien le systme immunitaire que laxe hypothalamo-hypophyso-surrnalien.
Colloque organis pour la Fondation Ipsen par P. Patterson
(Pasadena, Etats-Unis), C. Kordon (Paris) et Y. Christen (Paris).

Le premier modle animal de lautisme

Pendant longtemps, lautisme a t considr comme une maladie purement psychologique secondaire des vnements survenus
trs tt dans lunivers socio-culturel de lenfant,
et notamment un dfaut de communication
entre la mre et son bb. Aujourdhui, de nombreux travaux montrent quune des causes,
probablement majeure, de lautisme est lie
des anomalies du dveloppement du systme nerveux central au cours de lontogense, lorigine de ces anomalies pouvant tre
gntique ou non. Un grand nombre de su-

Le Professeur

Barazu

jets autistes prsentent une atrophie de certaines zones du systme nerveux central les
lobules VI et VII de la partie mdiane du cervelet.
Lautisme ntant plus alors considr comme
une pathologie spcifiquement humaine, trois
quipes de chercheurs, deux franaises et une
amricaine, ont cherch en laborer un modle
animal. Les chercheurs ont ainsi test, dans des
situations standardises de laboratoire, le comportement de cobayes prsentant des anomalies dorigine gntique des aires crbrales

en cause. Ils ont mis en vidence lexistence de

strotypies motrices, de comportements nophobiques, de ractions slectives aux sons et
dvitements dans des situations dinteractions
sociales Ces comportements caractristiques
de sujets autistes montrent la ralit dun modle
animal neurobiologique, dont le dveloppement
pourrait dune part aider comprendre les causes
de lautisme, et dautre part servir mettre au
point des thrapies, pharmacologiques et comportementales.
CNRS Info, 1er octobre 1998, n 364.

par Got et Lewis

Avec laimable autorisation de Synthlabo

N 53 1998 A.I.M.