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Gerbaud 20
Gerbaud 20
RESUM :
MOTS-CLS
1. INTRODUCTION
Dans les industries pharmaceutiques, la formulation du comprim fait souvent
intervenir une tape de granulation dans le but damliorer lcoulement, la
comprimabilit et la cohsion du mlange de poudres qui est constitu
principalement du principe actif, des liants et des excipients. Pour transformer ce
mlange de poudre en comprim, les liants doivent tre choisis de telle sorte quils
permettent de renforcer et de favoriser les liaisons interparticulaires afin dassurer la
cohsion des particules aprs la mise en forme. Pour mieux choisir le liant le plus
appropri, il est important de quantifier trois types dinteractions : la cohsion
liant/liant, ladhsion liant/substrat et la cohsion substrat/substrat. Selon les travaux
de Rowe [1,2], le produit obtenu lors de la granulation est moins friable et plus
compact lorsque linteraction cohsive liant/liant est plus faible que celle dadhsion
liant/substrat et que cette dernire est aussi plus faible que linteraction cohsive
substrat/substrat.
Dans le but de dterminer ces proprits cohsives, deux approches sont
couramment employes : la premire repose sur lestimation des nergies de
surface, , alors que la deuxime est base sur la dtermination des paramtres de
solubilit, . Notons que ces deux concepts sont complmentaires car les nergies
de surface refltent les proprits de surface dobjets macroscopiques tandis que les
paramtres de solubilit dcrivent une entit chimique dans sa globalit.
A cot de ces paramtres dinteraction, dautres facteurs lis aux interactions
solide/solution liante peuvent intervenir, tels que la viscosit de la solution liante ou
sa tension superficielle, qui influent dune manire considrable sur le comportement
rhologique de la masse granulaire et par consquent sur les proprits du produit
final. Lobjectif de cette tude consiste utiliser ces approches thermodynamiques
pour choisir le meilleur liant et pour prvoir des proprits dusage des produits
finaux obtenus par granulation.
1.1.
S = SP + Sd
(1)
S = SLW + 2 S+ S
(2)
Sp Lp
Sd Ld
+
p
p
d
d
S +L S +L
L (1 + cos ) = 4
(Wu)
(3)
(4)
Une fois les proprits nergtiques de surface de solide dtermines, il est possible
de calculer les paramtres dcrivant les interactions entre substrat (A) et liant (B) : le
travail de cohsion WAA (ou WBB), le travail dadhsion WAB et le paramtre
dinteraction AB [1] :
- Travail de cohsion : W AA( ouBB ) = 2 A( ouB )
(5)
(6)
W AB = L + S - SL
S = SL + L cos
(Wu)
W AB = 2 Sp Lp + Sd Ld (Owens et Wendt)
(8)
(9)
- Paramtre dinteraction :
AB = 2
x Ad x Bd
x Ap x Bp
+
(Wu)
d
d
P
P
x A g A + xB g B x A g A + xB g B
(10)
= x Sp x Lp + x Sd x Ld (Owens et Wendt)
(11)
avec xid =
id
P
Selon Rowe [1], la prdiction des proprits cohsives des solides ncessite de
comparer les travaux de cohsion et dadhsion :
- Si WBB < WAB < WAA, le liant B forme un film fortement adhr autour des particules
du substrat A. Dans ce cas les granuls forms sont plus rigides.
- Si WAA < WAB < WBB, il ne se forme pas de film continu du liant autour des particules
solides mais seules les zones isoles sont recouvertes de liant. Dans ce cas on
obtient des granuls trs friables.
- Lorsque AB est proche de 1, une rupture au sein du liant ou du substrat est plus
probable que celle linterface liant / substrat.
- Lorsque AB est trs infrieur 1, une rupture linterface liant / substrat est fort
probable.
1.2.
= CED
12
U vap
(en MPa0,5)
=
Vm
(12)
(13)
AB
AB
(en MPa)
(14)
(15)
Matriels
2.2.
Produits
Diamtre mdian
d50 (m)
Masse molaire
MW (g/mol)
MCC
60
1540
50000
PVP
93
1170
25000
HPMC
78
1260
65000
CMC-Na
80
1070
90000
(mN/m)
Diiodomthane
d
L
P
Eau
Formamide
50,4
21,8
39,0
0,0
50,8
19,0
50,4
72,6
58,0
Les valeurs de langle de contact mesur pour les diffrents couples solide/solvant
sont rassembles dans le tableau 3. A partir de ces donnes, nous avons dtermin
les composantes polaire et dispersive de lnergie de surface de diffrents solides
par la mthode de Wu et par celle de Owens et Wendt. Les valeurs moyennes ainsi
obtenues sont galement donnes dans le Erreur ! Rfrence non valide pour un
signet..
Le tableau 3 montre que les deux mthodes indiquent la mme tendance en ce qui
concerne leffet de la nature du produit sur lnergie de surface et ses composantes.
La valeur des composantes dispersives obtenues est identique quelle que soit la
mthode employe. Cependant, la mthode de Owens et Wendt estime des valeurs
des composantes polaires des nergies de surface des poudres tudies plus faible
que la mthode de Wu. Enfin, on remarque que la HPMC, compar dautres
polymres tudis, possde une valeur dnergie de surface et une polarit plus
proches de celles de la CMC.
Tableau 3 : Proprits nergtiques de surface des poudres
Angle de contact ()
2.3.
Mthode de Wu
Diiodomthane
Eau
MCC
34,0 1,1
PVP
22,5 2,3
HPMC
CMC-Na
Produits
Formamide
Mthode de
Owens et Wendt
Sd
SP
Sd
SP
29,0 2,9
42,4
10,7
53,1
42,1
10,0
52,1
33,5 1,8
46,7
30,8
77,5
46,6
22,9
69,5
43,2 0,9
66,4 2,5
38,4
13,5
51,9
37,7
9,3
47,0
25,6 1,4
36,9 2,2
45,7
27,0
72,7
45,6
21,8
67,4
Afin de quantifier les interactions existant dans les structures chimiques de nos
polymres, autrement dit le paramtre de solubilit, nous avons appliqu une
correspondance aussi proche que possible entre lexprience et la simulation en
termes de structure et de masse molaire. La dynamique molculaire est ralise
dans lensemble canonique o le nombre de molcules, le volume et la temprature
sont constants (NVT). Pour les molcules simples, entre 1000 et 2500 atomes sont
places dans des botes soumises des conditions priodiques et respectant la
densit exprimentale. Pour les macromolcules de polymre, il est inenvisageable
pour des raisons de temps de calcul de modliser une macromolcule de masse
molaire raliste. Par consquent, nous avons fait lhypothse que leur densit
dnergie cohsive tait analogue celle doligomres constitus de quelques
monomres. En pratique, le nombre de monomres constituant la chane de
polymre a t aumgent jusqu ce que la valeur du paramtre de solubilit se
stabilise Selon les macromolcules, entre des oligomres de 5 10 monomres ont
t retenus. La dure totale des simulations de dynamique molculaire de lordre de
3 ns reprsentent 300 000 tats du systme. De 3 7 jours de temps processeur sur
un PIV 3,2 GHz ont t ncessaire pour chaque molcule avec le logiciel Matrials
Studio o le code de dynamique molculaire employ pour toutes ces simulations est
DISCOVER (version 3.0), fourni par Accelrys Inc.
Dans le Tableau 4 sont reportes les valeurs moyennes des paramtres de solubilit
et de leurs composantes dispersives et polaires obtenues par nos simulations pour
tous les solides en condition NVT temprature ambiante (25C) et aux masses
volumiques exprimentales. Dans ce tableau, elles sont compares aux valeurs des
paramtres de solubilit dduites des quelques travaux de la litrature dtermines
soit par la mthode de contribution de groupes, soit par les mthodes exprimentales
(mthode de Hansen (activit) et chromatographie gazeuse inverse CIG) [9].
Concernant la carboxymthylcellulose de sodium (CMC-Na), notre connaissance,
elle na pas fait lobjet dtude exprimentale publie. De plus, la mthode de
contribution de groupes nest pas applicable ce compos cause de labsence des
donnes concernant latome de sodium (Na).
Tableau 4 Paramtres de solubilit et leurs composantes pour diffrents solides tudis
(avec t2 = p2 + d2 )
Simulation molculaire
Solides
0,5
0,5
0,5
Contribution de
groupes
0,5
t (MPa )
d (MPa )
p (MPa )
t (MPa )
MCC
23,44
15,71
28,22
30,19
PVP
16,10
11,04
19,53
21,2
HPMC
14,91
7,87
16,86
16,6-22,6
Na-CMC
12,51
7,69
15,10
Expriences
0,5
t (MPa )
[9]
[14]
[15]
26,1
[16]
39,3
-
[9]
21-26
[9]
taille moyenne. Cette chambre est ensuite ferme et placs horizontalement sur les
rouleaux du broyeur qui sont mis en rotation 72 tr/min pendant 40 minutes. A la fin
de lopration, les particules solides sont tamises sur un tamis de maille de 450 m.
La masse de solide passe travers le tamis (tamisat) est pese afin de dterminer
lindice de friabilit [(masse de tamisat) / (masse totale) 100].
Les rsultats obtenus par ce test ont montr que, pour la mme quantit de liant
employ, les granuls forms en utilisant le HPMC sont moins friables que le produit
obtenu avec les autres liants [7]. Laugmentation du pourcentage de HPMC dans la
formulation conduit des granuls plus rsistants. Ces rsultats peuvent tre
expliqus par le fait que laugmentation du pourcentage de HPMC conduit, dune
part, la formation dun film continu de polymre la surface ( mettre en parallle
avec ladhsion prdite forte de HPMC sur le substrat) et dautre part,
laccroissement de la quantit de polymre au joint de grain. Ces rsultats
exprimentaux confirment les prdictions des approches thermodynamiques bases
sur les paramtres de solubilits et les nergies de surface.
Tableau 5 Paramtres thermodynamiques dinteraction entre la MCC et diffrents liants : modle des
paramtres de solubilit et modle des nergies de surface
Modle
Paramtres de solubilit
Mthode
de Wu
Energies de
surface
Mthode
de
Owens
et Wendt
Paramtres
thermodynamique
dinteraction
MCC
PVP
HPMC
CMC-Na
0,64
0,70
0,50
AA ou BB (MPa)
199,1
95,3
71,1
56,9
AB (MPa)
88,8
83,0
54,4
AB
0,83
0,99
0,77
W AA ou BB(mN/m)
106,2
155,0
103,8
145,4
W AB (mN/m)
120,6
104,5
118,6
AB
0,98
0,98
W AA ou BB(mN/m)
104,2
139
94
134,8
W AB (mN/m)
118,9
99
117,2
4. CONCLUSIONS
Dans ce travail, nous avons prsent les mthodes de caractrisation
employes pour dterminer les nergies de surface et les paramtres de solubilit
dans le but de dterminer le mode et lintensit dinteraction liant (PVP, HPMC ou
CMC-Na) / substrat (MCC). Lune des originalits de ce travail est lutilisation de la
simulation molculaire par dynamique molculaire pour dterminer les paramtres de
solubilit. Notons que cette technique est universelle et applicable pour tous les
produits quelques soient les groupements chimiques qui les constituent. Cette
proprit particularise et montre la supriorit de cette technique par rapport aux
autres mthodes classiques.
A partir des mesures des proprits thermodynamiques dinteraction (force de
cohsion et dadhsion ; travail de cohsion et dadhsion), nous avons calcul
diffrents paramtres caractrisant les interactions liant/substrat. Lensemble de ces
rsultats a permis deffectuer une premire classification des liants suivant les
critres dadhsion interfaciale.
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