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Glomrulopathies
Hans-Peter Marti, Alexandre Hertig, Batrice Mougenot, Eric Rondeau

Introduction
Les mdecins gnralistes et nphrologues sont confronts un nombre toujours plus grand de patients gs, dont toujours plus prsentent une nphropathie au stade terminal (IRT) [1, 2]. La substitution rnale reprsente pour de tels patients une forme de traitement qui leur sauve la vie. Les cots en sont levs: en Suisse par exemple, de lordre de 50 000 100 000 CHF par an, en fonction du type de dialyse. Dans ce pays, nous pouvons estimer que 100 150 nouveaux patients pour 1 million dhabitants et par an doivent tre traits pour leur IRT [1]. En plus de cette charge financire, le traitement dune IRT (dialyse chronique et transplantation rnale) est onreux et souvent difficile assumer pour le patient [2, 3]. Il sagit donc de tout faire pour prvenir lIRT! Pour y parvenir, il faut non seulement que les nphrologues connaissent les tiologies les plus frquentes des IRT, mais aussi les mdecins gnralistes. Dans le cortex rnal, les glomrules sont des barrires de filtration complexes sparant le sang du compartiment urinaire. Dans un rein adulte normal, quelque 180 l de sang circulent chaque jour dans ces filtres. Les lments sanguins importants tels que lalbumine et les facteurs de coagulation doivent tre retenus, mais leau et les lments en solution doivent passer librement. Le filtre se compose de cellules pithliales glomrulaires (les podocytes), dun systme endothlial capillaire glomrulaire fenestr et dune membrane basale glomrulaire (MBG) synthtise par les podocytes et les cellules endothliales. Le msangium, qui contient les cellules msangiales et la matrice extracellulaire (MEC), occupe les zones centrales entre les anses capillaires. Les glomrulopathies reprsentent une entit pathologique caractrise par une lsion de la structure et de la fonction des glomrules rnaux, dorigine inflammatoire ou non inflammatoire. Au sens strict, le terme de glomrulonphrite est rserv aux premires, avec lsions inflammatoires intraglomrulaires. Des exemples des secondes sont la nphropathie diabtique ou lamylose. Dans le monde occidental, les glomrulonphrites reprsentent la troisime cause dIRT, aprs le diabte et lhypertension, et leur prvalence chez ces patients est dapproximativement 15% [1, 4]. Avec la nphropathie dia-

btique, responsable denviron 2045% des IRT, les glomrulopathies sont la cause la plus courante dIRT [1]. La prvalence de lIRT chez les patients ayant un diabte de type 1 (40%) est suprieure celle des sujets ayant un diabte de type 2 (510%). Mais du fait de la prvalence suprieure du diabte de type 2, plus de patients IRT ont un diabte de type 2 quun diabte de type 1 [5]. Et enfin, de nombreux hypertendus insuffisants rnaux ont des glomrulopathies non diagnostiques. A lchelle mondiale, la glomrulonphrite est probablement la principale coupable dIRT en raison du large spectre dagents infectieux en cause (par ex. la malaria) [4]. Fait important, pour chaque patient trait pour une glomrulonphrite manifeste, 510 sujets ont une maladie bas bruit, non diagnostique [4]. Cet article prsente les concepts en vigueur lheure actuelle en matire de diagnostic et de prise en charge des glomrulopathies, en se concentrant sur les diffrentes formes de glomrulonphrites et sur la glomrulopathie la plus courante, savoir la nphropathie diabtique.

Classification
Les glomrulopathies sont classes essentiellement en fonction de leur morphologie et de leur tiologie. Les glomrulopathies peuvent se prsenter comme une pathologie rnale primitive, ou comme consquence de maladies systmiques, dont notamment le diabte, une infection, une vascularite ou un lupus rythmateux dissmin (LED). Ces maladies sont gnralement divises en deux grandes catgories surtout en fonction de leur cause, comme rsum sur le tableau 1 [6]. La classification plus dtaille se concentre sur des caractristiques morphologiques, savoir la prsence ou labsence de lsions prolifratives lintrieur des glomrules atteints, dont la prolifration de cellules glomrulaires intrinsques (par ex. cellules msangiales) et/ou linvasion de cellules extrinsques (par ex. leucocytes). La nphropathie IgA est gnralement considre comme tant la forme la plus courante de glomrulonphrite primitive dans le monde entier [7]. Une vascularite entrane souvent de graves formes de glomrulonphrite ncrosante ou croissants (prolifration extracapillaire). Les

Correspondance: PD Dr Hans-Peter Marti INSERM U489 et Service de nphrologie A Hpital Tenon 4, rue de la Chine F-75020 Paris hpmarti@bluewin.ch

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Tableau 1. Classification des glomrulopathies (adapt daprs [6]).

Problme Primitive Lsions prolifratives GN msangioprolifrative nphropathie IgA GN membranoprolifrative GN croissants ou ncrosante (RPGN) Secondaire nphrite lupique vascularite systmique* GN postinfectieuse GN Pas de lsions prolifratives glomrulosclrose focale segmentaire (FSGS) nphropathie lsions minimes nphropathie membraneuse maladie membrane basale fine nphropathie diabtique amylodose nphropathie chanes lgres syndrome dAlport GN = glomrulonphrite, RPGN = glomrulonphrite rapidement progressive *se prsentant souvent comme une glomrulonphrite croissants ou ncrosante (RPGN)

Pathogense
Une glomrulonphrite peut tre hrditaire ou acquise. De nouveaux types de glomrulonphrites familiales ou hrditaires sont constamment dcouverts grce aux progrs du diagnostic molculaire. Les exemples typiques sont le syndrome nphrotique congnital, la glomrulosclrose focale et segmentaire et la nphropathie IgA [1114]. La nphropathie membraneuse antnatale, due des anticorps anti-endopeptidase neutre, est lune des formes de glomrulonphrite acquise tout rcemment dcrite [15]. De nombreuses formes de glomrulonphrites nont pas dtiologie clairement dfinissable. Mais des infections sont de plus en plus reconnues comme dimportants facteurs en cause. A part des bactries bien connues, comme les formes nphritognes de streptocoques bhmolytiques du groupe A, il existe toute une varit de glomrulonphrites virales, surtout dans le contexte de lhpatite B, de lhpatite C (souvent associe une cryoglobulinmie) et dune infection VIH, mais qui peuvent galement tre dues des virus moins bien connus tels que le parvovirus B19 [16, 17]. De plus, des virus persistants peuvent provoquer dabord une glomrulonphrite et ensuite des cancers, gnralement dans les tissus lymphatiques et hmatopotiques, peut-tre selon une pathogense commune [17]. En consquence de quoi, plusieurs stimuli noxiques induisent des ractions immunologiques aboutissant la formation et la dposition dimmuncomplexes dans les glomrules, ou des rponses immunes cellulaires contre des antignes glomrulaires [4, 17]. Lun des exemples frappants est la glomrulonphrite dans le syndrome de Goodpasture, provoque par des anticorps anti-MBG. De plus, une agression non immunologique des glomrules peut par exemple se dclencher suite une hypertension artrielle systmique ou une ischmie. Un schma trs simplifi des mcanismes pathogniques importants dans la glomrulonphrite est propos la figure 2. Parmi la myriade de mdiateurs inflammatoires, langiotensine-II (AT-II) et le transforming growth factor-b (TGF-b) sont bien connus pour jouer un rle particulirement important. Des rcents travaux de nos groupes, et dautres, ont montr limportance du vascular endothelial cell-derived growth factor (VGEF; [18]), du inhibiteur de type 1 des activateurs du plasminogne (PAI-1; [19]), de la thrombine [20] et des mtalloprotinases matricielles (MMP; [21, 22]). Les facteurs importants dans la pathogense de la nphropathie diabtique sont lhyperglycmie, lhypertension, lhypercholestrolmie, lhrdit ethnique (personnes de race non

Tableau 2. Classification des vascularites [8, 9, 60].

Dimensions du vaisseau Grands vaisseaux Vascularite sans granulomes Vascularite avec granulomes artrite temporale ( cellules gantes) artrite de Takayasu Vaisseaux moyens polyartrite noueuse maladie de Kawasaki Petits vaisseaux polyangite microscopique* purpura de Henoch-Schnlein vascularite cryoglobulinmique vascularite cutane leucocytoclasique vascularite lupique/rhumatode syndrome de Goodpasture * vascularite des petits vaisseaux ANCA positive granulomatose de Wegener* syndrome de Churg-Strauss*

vascularites systmiques primitives peuvent tre classes en fonction de la taille des vaisseaux atteints, et de la prsence ou labsence dinflammation granulomateuse et danticorps dirigs contre le cytoplasme des polynuclaires (ANCA), comme rsum au tableau 2 [810]. Une vascularite peut galement tre secondaire dautres pathologies, dont le LED ou larthrite rhumatode [8]. La prsence dune inflammation vasculaire et dune glomrulonphrite voque gnralement un certain type de vascularite des petits vaisseaux [9]. La figure 1 montre des exemples histologiques illustrant les diffrents types de glomrulonphrites.

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Figure 1. Histologie des glomrulonphrites. A/B. Nphropathie lsions minimes. (A) Aspect glomrulaire normal au microscope standard. Coloration trichrome de Masson, agrandissement original 312. (B) Anses capillaires glomrulaires prsentant un effacement marqu des pdicules des podocytes (US: espace urinaire, CL: lumire capillaire, RBC: rythrocytes, P: podocyte, GBM; membrane basale glomrulaire, E: effacement des pdicules des podocytes). Microscopie lectronique, chelle = 1 mm, agrandissement original 5000. (C) Nphropathie membraneuse. La microscopie immunofluorescente montre des dpts granuleux diffus dIgG sur les parois capillaires. Agrandissement original 500. (D) Glomrulosclrose nodulaire diabtique. Epaississement msangial donnant un volumineux nodule structure laminaire entour dun capillaire anvrismal. Coloration largent, agrandissement original 312. (E/F) Nphropathie IgA (maladie de Berger). (E) Prolifration cellulaire segmentaire dans le glomrule de droite. Prolifration cellulaire segmentaire et sclrose avec adhrence la capsule de Bowman dans le glomrule de gauche. A noter aussi un largissement msangial modr. Coloration trichrome de Masson, agrandissement original 312. (F) Dpts dIgA dans le msangium. Microscopie immunofluorescente, agrandissement original 312. G/H. Glomrulonphrite lupique prolifrative diffuse (classification OMS type IV). (G) Prolifration de cellules mononucles, surtout msangiales, dans un segment de droite des anses glomrulaires. Epaississement marqu des parois capillaires par des dpts immuns sous-endothliaux (wire drops) dans un autre segment gauche. Coloration PAS, agrandissement original 312. (H) Dpts dIgG msangiaux et essentiellement capillaires glomrulaires avec quelques thrombi intraluminaux. A noter les fins dpts granuleux le long de la capsule de Bowman et des membranes basales tubulaires. Microscopie immunofluorescente, agrandissement original 312.

US

CL

RBC GBM P B F

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(I) Glomrulonphrite progression rapide ( croissants). Croissant cellulaire, rythrocytes et fibrine dans le compartiment urinaire. A noter la rupture de la capsule de Bowman (en bas droite) et linfiltrat inflammatoire dans linterstitium. Coloration trichrome de Masson, agrandissement original 312. (K) Syndrome de Goodpasture. Dpts dIgG linaires sur la MBG. Microscopie immunofluorescente, agrandissement original 312. I K

Figure 2. Mcanismes pathogniques des glomrulonphrites (adapt daprs [30, 61]).

hypertension systmique

lsion glomrulaire (non) immunologique

pression intraglomrulaire leve

AT-II, TGF-b, complments et facteurs de coagulation, VEGF, protases oxydantes, (MMP)

inflammation, tubulointerstitielle, prolifration fibroblastique

protinurie

lsion glomrulaire, fibrose

masse nphronique diminue

filtration glomrulaire diminue, glomrulosclrose et cicatrices

caucasienne), le tabagisme et lge [5]. Lhyperglycmie favorise la nphropathie de diffrentes manires, en favorisant la formation de produits de glycation avance (AGE), lpaississement de la MBG et laugmentation de la synthse de MEC [5].

Caractristiques cliniques
En fonction de la gravit du processus inflammatoire, la lsion glomrulaire entrane une diminution des proprits de filtration slective du rein, et une diminution de la filtration glo-

mrulaire (GFR) [23]. Des lments sanguins normalement retenus traversent donc la barrire de filtration et sont excrts dans lurine. Le caractre et la gravit du processus inflammatoire dterminent limportance de lhmaturie et de la protinurie, de mme que le degr de perte fonctionnelle due la lsion glomrulaire, et souvent tubulaire associe, telle que diminution du GFR avec rtention liquidienne. Ces variables sont responsables de la prsentation clinique, donnant des syndromes souvent difficiles distinguer les uns des autres [6, 23, 24], rsums dans le tableau 3. Fait important, plusieurs types de glomrulonphrites peuvent

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Tableau 3. Prsentation clinique des glomrulonphrites [6, 23, 24].

Hmaturie asymptomatique, isole et/ou protinurie discrte Insuffisance rnale chronique Syndrome nphritique Syndrome nphrotique Glomrulonphrite rapidement progressive hypertension, insuffisance rnale aigu, hmaturie, cylindres rythrocytaires, protinurie variable protinurie marque (>3 g/j), dme, hypoalbuminmie, hyperlipidmie, lipidurie insuffisance rnale (gnralement >50% de perte de la fonction rnale en quelques semaines ou mois; [24]), hmaturie, degrs variables de protinurie et dhypertension

Tableau 4. Degrs de protinurie.

Status protinuriques excrtion normale de protines protinurie anormale microalbuminurie protinurie tubulaire, par surcharge, fonctionnelle ou orthostatique protinurie glomrulaire (nphrotique) Protinurie 4080 mg/j >150 mg/j 30300 mg/j 92 g/j >3 g/j*

* les glomrulopathies peuvent galement se prsenter avec une protinurie moins marque, non diagnostique

donner toute une varit de ces syndromes, qui peuvent se chevaucher chez tel ou tel patient (surtout les syndromes nphrotiques et nphritiques). Les glomrulonphrites rapidement progressives (glomrulonphrite croissants ou ncrosante) sont particulirement redoutes, qui provoquent des lsions organiques dfinitives, rsultant dune nphropathie primitive, dune vascularite, dun LED ou dun syndrome de Goodpasture. En pratique clinique, la protinurie nphrotique chez ladulte est communment dfinie par lexcrtion de >3 g de protines par 24 h [6], comme prsent dans le tableau 4. Mais dautres dfinitions ont cours, comme >3 g/1,73 m2 [24] ou >3,5 g/1,73 m2 [23, 25]. Ce qui est important, cest que la protinurie nphrotique reflte latteinte glomrulaire et quelle est un indice de pronostic dfavorable [4, 26]. En plus de cette protinurie importante, le syndrome nphrotique comporte dme, hypoalbuminmie, hyperlipidmie et lipidurie [23]. Le syndrome nphrotique nest pas prdicteur de limage histologique sous-jacente, bien quil sagisse de la prsentation habituelle de la nphropathie diabtique, de la nphropathie lsions glomrulaires minimes, de la nphropathie membraneuse et de la glomrulosclrose focale segmentaire. En plus de limportance de la protinurie, hypertension, insuffisance

rnale et sexe masculin sont dimportants facteurs de risque dune progression plus rapide de la nphropathie [4, 26, 27, 30]. La nphropathie diabtique progresse, partir du stade initial de GFR augment (hyperfiltration), vers la microalbuminurie, puis la protinurie manifeste, et finalement vers une baisse progressive du GFR associe une hypertension. Chez les diabtiques, la microalbuminurie (tableau 4) reprsente un indicateur prcoce de nphropathie et un marqueur de morbidit/mortalit cardio-vasculaire augmente [28]. LIRT sinstalle en 10 ans chez quelque 50% des diabtiques de type 1 ayant une protinurie [28]. Une importante proportion des diabtiques de type 2 se prsente au dpart avec une microalbuminurie, du fait du diagnostic trop tardif. En labsence de traitement, quelque 30% de ces patients volueront vers une protinurie manifeste [28]. La mortalit leve par cardiopathie ischmique fait que beaucoup de ces patients nauront pas le temps dvoluer vers une IRT [5]. Un malaise avec perte pondrale, de la fivre, des sudations nocturnes, des arthralgies, des myalgies et des hmoptysies font suspecter une pathologie systmique, et particulirement une vasculite ou un LED. La prsence de telles pathologies peut tre confirme par les signes cliniques adquats, avec exanthmes (purpuriques), arthrite, sinusite, hmorragie pulmonaire et multinvrite.

Dmarche diagnostique
Ds quune glomrulonphrite est suspecte, les investigations doivent viser dfinir le type de maladie, de mme que son potentiel de rponse un traitement, valuer la gravit de la lsion et liminer toute cause possible (par ex. mdicament, infection, cancer). Tout dabord par lanamnse familiale et personnelle du patient (par ex. formes familiales de glomrulonphrite, hmaturie due la maladie de la membrane basale fine), recherche dune exposition des mdicaments (par ex. anti-inflammatoires non strodiens, AINS), des drogues (par ex. hrone), dune infection et de la prsence de signes constitutionnels (par ex. malaise, fivre, perte pondrale). Lexamen clinique sintresse la tension artrielle et aux atteintes des organes cibles (par ex. rtinopathie hypertensive), aux dmes et aux signes de maladies systmiques, comme ci-dessus. Suivent les examens de laboratoire sanguins et urinaires. Lhmaturie dune glomrulonphrite est caractrise par la prsence de nombreux rythrocytes dysmorphiques. Mais le recours au microscope en contraste de phase et lexprience de lexaminateur limitent lutilit de cet examen pour le mdecin gnraliste.

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Tableau 5. Evaluation srologique des glomrulonphrites [4, 23]*.

FAN, facteurs anti-nuclaires, anti-ADN, ANCA, anti-MBG, complments (C3, C4, CH50) Cryoglobuline, facteur rhumatode, paraprotines (par ex. chanes lgres) Tests srologiques infectieux (par ex. hpatites B et C, VIH, streptocoques, malaria) * nombre dexamens limiter en fonction des circonstances cliniques!

Tableau 6. Indications importantes la biopsie rnale dans les glomrulopathies.

Insuffisance rnale (bnfice incertain dans les cas dinsuffisance rnale chronique un stade trs avanc) Protinurie proche des ou dans les valeurs nphrotiques Hmaturie isole et/ou protinurie discrte (<1 g/j) dans les cas (suspects) de maladies systmiques ou hrditaires telles que vasculites, LED, syndrome de Goodpasture, syndrome dAlport, et chez des donneurs potentiels de rein vivants Nphropathie diabtique: si diagnostic incertain ou suspicion de glomrulonphrite coexistante Syndrome nphrotique rsistant aux strodes chez lenfant

Pratiquement, la coexistence dune hmaturie et dune protinurie et/ou de cylindres rythrocytaires tmoigne dune tiologie glomrulaire de cette hmaturie. La protinurie peut tre quantifie soit par la collecte des urines de 24 h soit par le calcul du quotient protine: cratinine dans un chantillon durine (de prfrence matinale) [2931]. Lexcrtion de protines sur 24 h (en g) peut se calculer partir dun quotient protine (g) / cratinine (g), multipli par lexcrtion journalire de cratinine prvue. La formule drive de Cockcroft et Gault [32] peut tre utilise pour calculer lexcrtion journalire de cratinine comme ceci: Excrtion de cratinine en mol par 24 h = 1,2 [140 ge (annes)] poids corporel (kg). Chez les femmes, ce rsultat est multipli par 0,85, compte tenu dune production plus faible de cratinine. Des augmentations transitoires de lexcrtion de protines peuvent se produire leffort physique, dans lhypertension, une infection urinaire, une insuffisance cardiaque et en cas de fivre. Chez les diabtiques, il faut rechercher la prsence de protines dans lurine (microalbuminurie) chaque anne [28]. Les examens sanguins de routine comprennent une formule sanguine complte (anmie dorigine rnale), et la phosphatase alcaline (des taux levs peuvent reflter une ostopathie rnale rsultant dune insuffisance rnale chronique). Les examens srologiques la recherche de maladies systmiques, comme un lupus rythmateux, une vasculite ANCA ou

des infections virales sont habituellement demands, comme rsum au tableau 5. Lchographie est essentielle pour liminer une obstruction urinaire et une stnose dune artre rnale (chographie doppler) et rechercher une augmentation de lchognicit du cortex rnal due une glomrulonphrite. Mais chez la plupart des patients, une biopsie rnale est justifie pour dterminer le type spcifique de glomrulonphrite, sa gravit et la rversibilit potentielle du processus inflammatoire sous-jacent [4]. Les examens histologiques du matriel de biopsie sont complexes et font appel la microscopie standard, immunofluorescente et lectronique. Les indications clefs de ces examens sont rsumes sur le tableau 6. Et surtout, si une future transplantation nest pas exclue, il est impratif de poser un diagnostic prcis en raison de la rcurrence extrmement variable et potentiellement dltre de la glomrulonphrite dans les allogreffes rnales [33]. La nphropathie diabtique typique na pas besoin dtre confirme par biopsie. Nanmoins, une biopsie est indique chez les diabtiques si une autre glomrulonphrite est suspecte, ou coexistante, comme dans le cas dun diabte rcent (c.--d. <510 ans), en labsence de rtinopathie/neuropathie diabtique (spcialement dans le diabte de type 1), en cas de diminution subite et rapide de la fonction rnale ou en prsence de signes dautres maladies systmiques (par ex. anticorps ANCA circulants). Nul ne peut dire en toute scurit comment prendre en charge les patients ayant une hmaturie isole, aprs avoir exclu cancer, infection, traumatisme urologique, cristallurie (calcium, acide urique ou oxalate) ou lithiase. Une bonne partie de ces patients ont une nphropathie IgA, mais la biopsie peut attendre en labsence de facteurs de risque de progression dune nphropathie [30]. Mais la biopsie rnale est conseille dans de rares cas dhmaturie isole (par ex. LED, ou don dorgane en vue). Plus particulirement, en prsence dune nphropathie membraneuse ou lsions minimes, un dpistage limit de tumeurs par radiographie thoracique, chographie abdominale et lectrophorse des protines sriques (paraprotines) est conseill, parfois avec des investigations invasives telles quune coloscopie [17, 34]. Les patients de plus de 60 ans se prsentant avec un syndrome nphrotique nouvellement diagnostiqu peuvent avoir dans 20% des cas des cancers coexistants [34]. Dans ces cas spcialement, il faut exclure une tumeur avant de mettre en route ou dintensifier un traitement immunosuppresseur.

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Options thrapeutiques
Certains types de glomrulonphrite nimposent aucune forme de traitement spcifique, alors que dautres sont de vritables urgences mdicales. Des revues dtailles de ces stratgies thrapeutiques sont donnes dans la section rfrences [2, 4, 79, 30, 3537]. Quelques points clefs sont discuts ci-dessous. Toute cause identifiable de glomrulonphrite doit tre recherche afin dtre limine ou traite; les meilleurs exemples sont des mdicaments (par ex. AINS, mtal or), des toxines (par ex. hrone), des infections, des cancers, un diabte ou des maladies inflammatoires systmiques (vasculite, LED), comme il en a dj t question. Dans toutes les circonstances, un contrle optimal de la tension artrielle et une correction de la protinurie ont une importance clef. La protinurie en elle-mme peut avoir une importance pathogne significative en provoquant une atteinte tubulaire suivie dune inflammation tubulo-interstitielle [38, 39]. Les valeurs tensionnelles recommandes pour les patients atteints dune glomrulonphrite sont <125/75 mm Hg si leur protinurie est >1 g/j, et <130/80 mm Hg si elle reste <1 g/j (36). Pour abaisser la tension artrielle, les inhibiteurs de lenzyme de conversion de langiotensine (IECA) et les antagonistes du rcepteur de langiotensine (ARA), corrigent la protinurie mieux que les autres antihypertenseurs [30, 35]. Les effets antiprotinuriques et nphroprotecteurs de ces mdicaments rsultent de la baisse de la pression intraglomrulaire et de la suppression des effets non hmodynamiques de langiotensine II, tels quhypertrophie glomrulaire, glomrulosclrose et altration de la permabilit de la MBG [30]. En consquence, les IECA et trs probablement aussi les ARA prsentent des avantages vidents sur les autres mdicaments antihypertenseurs, quant au ralentissement de la progression de la nphropathie, et ceci surtout en cas de protinurie (>1 g/j) [30, 38, 40, 41]. Des tudes rcentes ont montr que des bnfices supplmentaires peuvent tre obtenus en administrant les IECA et ARA en association. La protinurie peut tre corrige encore davantage par lassociation de ces mdicaments [42, 43]. Dans une tude rcente ayant examin 10 patients souffrant dune glomrulonphrite, un IECA (fosinopril) et un ARA (irbsartan) seuls ont diminu la protinurie denviron 8 5,1 g/j, alors que leur association la abaisse 3,3 g/j, indpendamment des baisses de la tension artrielle [43]. Leffet additionnel possible sur la nphroprotection doit encore tre tudi [42]. Mais une tude trs rcente a dmontr que le traitement combin retarde assurment la progression des nphropathies non diabtiques

chez les patients ayant des protinuries importantes, et mme faibles, par rapport la monothrapie [44]. En cas de contre-indications aux IECA/ARA, ou deffets indsirables, les antagonistes du calcium non-dihydropyridines (diltiazem, vrapamil) doivent tre envisags, car ils ont dmontr quils amlioraient la protinurie et retardaient la progression des nphropathies aussi bien diabtiques que non-diabtiques [5, 45]. En ce qui concerne la nphropathie diabtique, les IECA, les ARA, et dans une certaine mesure les antagonistes du calcium non-dihydropyridines parviennent ralentir la progression de la maladie, en partie indpendamment du contrle de la tension artrielle [5]. Les IECA/ ARA sont les mdicaments de premire intention chez les diabtiques, et ces deux mdicaments peuvent tre utiliss ensemble. Mais sur la base dtudes cliniques, certains auteurs recommandent les ARA pour les diabtiques de type 2 hypertendus et protinuriques, et les IECA pour les diabtiques de type 1 ayant une microalbuminurie ou une protinurie [5]. Lassociation IECA et ARA peut galement tre utilise avec succs chez les diabtiques dans loptique dabaisser davantage encore leur protinurie et leur tension artrielle [46]. Les antagonistes du calcium non-dihydropyridines (diltiazem, vrapamil) peuvent galement tre utiliss comme dj prcis [5, 45]. Ce qui est important chez le diabtique, cest que les IECA/ARA doivent tre administrs au stade de la microalbuminurie, que ce soit en prsence ou en labsence dhypertension [5]. Pour protger le rein, les valeurs tensionnelles doivent tre maintenues aussi basses que le patient peut les tolrer! Et enfin, il faut chercher atteindre les valeurs tensionnelles cibles. En fonction du type et du stade de la glomrulonphrite en cause, un traitement immunosuppresseur plus spcifique est indiqu. Les mdicaments les plus frquemment utiliss sont les corticostrodes, le cyclophosphamide, lazathioprine, la cyclosporine A ou le mycophnolate moftil. Les indications spcifiques de ces mdicaments font lobjet dune grande controverse, et changent avec le temps. Le lecteur est donc renvoy aux revues rcentes dcrivant les traitements respectifs dun type donn de glomrulonphrite [79, 37, 47]. Le plus important est que la glomrulonphrite rapidement progressive, croissants ou ncrosante, impose un traitement immunosuppresseur immdiat pour prvenir la perte dfinitive de lorgane! Ce traitement consiste gnralement en cyclophosphamide, corticostrodes (par ex. mthylprednisolone) hautes doses et dans des cas slectionns (par ex. syndrome de Goodpasture) en une plasmaphrse [810, 37, 47, 48].

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Rle du mdecin de premier recours

Il nest pas ncessaire de connatre les types prcis de glomrulonphrites pour prendre la dcision dadresser le patient un nphrologue [30]. Mais cette dcision est cruciale, du fait que les possibilits de stopper la progression de la nphropathie augmentent, comme cela a dj t dit [30, 49]. La prvention de lIRT reste la priorit en nphrologie, du fait de la morbidit et de la mortalit leves de la dialyse et de la transplantation [3]. Les patients prsentant des signes de glomrulonphrite doivent donc tre transfrs rapidement, dans le but dvaluer la ncessit dune biopsie rnale et dun traitement mdical appropri. Dans toute la mesure du possible, ce transfert doit se faire avant la manifestation dune insuffisance rnale ou dune protinurie de syndrome nphrotique. Les vritables urgences mdicales sont toutes les formes de glomrulonphrite volution rapidement progressive. Une insuffisance r-

nale nouvellement diagnostique, de dure indtermine, associe une hmaturie/protinurie, et parfois avec des symptmes constitutionnels, doit faire natre cette suspicion! Un transfert immdiat ou au moins un contrle rapproch sont impratifs dans de telles situations. En ce qui concerne le suivi du patient, une troite collaboration entre le mdecin gnraliste et le nphrologue est indispensable pour adapter le traitement mdical dans le but de traiter la maladie de base, et de contrler la tension artrielle, lanmie et lhyperparathyrodie. Les mdecins gnralistes sont trs importants pour assurer la compliance du patient et trouver en temps opportun des donneurs vivants de reins avant le dveloppement dune insuffisance rnale terminale, ce qui permettra une transplantation rnale prventive [50].

Perspectives
De nouveaux concepts passionnants en matire de traitement et de diagnostic des glomrulopathies se dessinent lhorizon. Au niveau thrapeutique, les traitements appliqus en mdecine de transplantation pour prvenir ou traiter les rejets dallogreffes, et en oncologie pour traiter les cancers, pourront tre de mieux en mieux adapts pour traiter les processus inflammatoires glomrulaires. Par exemple, les anticorps monoclonaux dirigs contre les lymphocytes ont dj eu des rsultats prometteurs sur les glomrulonphrites dans les premires tudes cliniques [51, 52]. Autre option, la thrapie gnique semble toujours assez loigne de son application clinique. Nanmoins, une tude rcente a prvenu avec succs le dveloppement de la glomrulosclrose exprimentale par ladministration intraparenchymateuse dadnovirus codant pour linterleukine-10 [53]. Au niveau diagnostique, la technologie microarray ADN aidera identifier de nouvelles maladies, dont trs probablement les nphropathies gntiques prcdemment cites [11, 12, 14, 54]. Les microarrays ADN modernes permettent dexaminer simultanment des milliers de gnes (gene expression profiling ou analyse du transcriptome) lors dun seul examen [5559]. Ces examens peuvent clarifier des mcanismes pathogntiques et permettre de dtecter les gnes reprsentant des marqueurs diagnostiques reproductibles, des indicateurs pronostiques ou des cibles du traitement, mettre en route avant la perte irrversible de la fonction rnale [55, 56]. Dans des maladies aussi complexes que les glomrulonphrites, il est galement possible desprer trouver plusieurs gnes de susceptibilit et modifiant les maladies. En plus de la clarifica-

Quintessence
Frquence: les glomrulopathies, dont la nphropathie diabtique et les
glomrulonphrites, sont les causes les plus frquentes de nphropathie au stade terminal (IRT).

La classification des glomrulonphrites se base sur des formes primitives et secondaires, et sur la prsence ou labsence de lsions prolifratives au sein des glomrules.

Le diagnostic histologique par biopsie rnale percutane doit tre obtenu

rapidement, idalement avant la manifestation de linsuffisance rnale et dune protinurie nphrotique.

Etiologie: dans nimporte quel type de glomrulonphrite, il faut

rechercher la cause possible pour lliminer ou la traiter. La cause est plus importante que la classification!

Les mdecins gnralistes jouent un rle clef dans lidentification prcoce

des patients ayant une glomrulonphrite. Ces patients doivent tre rapidement adresss au spcialiste pour tablir un diagnostic prcis, ce qui permettra de leur proposer une prise en charge adquate.

La prise en charge des glomrulopathies impose un contrle rigoureux

de la tension artrielle et de la protinurie. Le traitement immunosuppresseur complmentaire se base sur le type histologique et la cause de la glomrulonphrite. Une glomrulonphrite rapidement progressive avec risque dinsuffisance rnale dfinitive est une vritable urgence mdicale!

Dans un futur pas trop loign, de nouveaux concepts thrapeutiques et

diagnostiques trs intressants vont encore amliorer la prise en charge des patients souffrant de glomrulonphrites.

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tion du rle des gnes comme facteurs tiologiques, il est possible de spculer que des virus seront identifis une frquence toujours plus grande comme agents tiologiques des glomrulonphrites.

Remerciements
Nous remercions particulirement le Dr J. P. Matter, FMH Mdecine interne, Aarau, Suisse, davoir consciencieusement revu le manuscrit et pour ses suggestions trs utiles. (Traduction Dr Georges-Andr Berger)

Rfrences
1 US Renal data System, USRDS 2002. Annual Data Report. Bethesda: National Institutes of Health, National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases, 2002. http://www.usrds.org. 2 Ruggenenti P, Schieppati A, Remuzzi G. Progression, remission, regression of chronic renal diseases. The Lancet 2001;357:16018. 3 Andrews PA. Recent developments: Renal transplantation. Brit Med J 2002; 324:5304. 4 Couser WG. Glomerulonephritis. The Lancet 1999;353:150915. 5 Vivian EM, Rubinstein GB. Pharmacologic management of diabetic nephropathy. Clin Therapeutics 2002;24(11):174156. 6 Hricik DE, Chung-Park M, Sedor JR. Glomerulonephritis. New Engl J Med 1998;339(13):88899. 7 Donadio JV, Grande JP. IgA nephropathy.N Engl J Med 2002;347(10): 73848. 8 Savage COS, Harper L, Cockwell P, Adu D, Howie AJ. ABC of arterial and vascular disease, vasculitis. BMJ 2000;320:13258. 9 Jennette JC, Falk RJ. Renal involvement in systemic vasculitis. In: Greenberg A, Cheung AK, Coffman TM, Falk RJ, Jennette JC, eds. Primer on Kidney Diseases. 3rd ed. San Diego, CA, USA: Academic Press; 2001. p.196204. 10 Hauer HA, Hagen EC, de Heer E, Bruijn JA, Bajema IM. Glumerulonephritis in the vasculitides: advances in immunopathology. Curr Opin Rheumatol 2003;15:1721. 11 Kaplan JM, Kim SH, North KN, Rennke H, Correia LA, Tong HQ, et al. Mutations in ACTN4, encoding alpha-actinin-4, cause familial focal segmental glomerulosclerosis. Nat Genet 2000;24:2516. 12 Boute N, Gribouval O, Roselli S, Benessy F, Lee H, Fuchshuber A, et al. NPHS2, encoding the glomerular protein podocin, is mutated in autosomal recessive steroid-resistant nephrotic syndrome. Nat Genet 2000;24:34954. 13 Hsu SI, Ramirez SB, Winn MP, Bonventre JV, Owen WF. Evidence for genetic factors in the development and progression of IgA nephropathy. Kidney Int 2000;57:181835. 14 Tryggvason K. Unraveling the mechanisms of glomerular ultrafiltration: nephin, a key component of the slit diaphragm. J Am Soc Nephrol 1999;10:24405. 15 Debiec H, Guigonis V, Mougenot B, Decobert F, Haymann JP, Bensman A, et al. Antenatal membranous glomerulonephritis due to anti-neutral endopeptidase antibodies. N Engl J Med 2002;346:205360. Di Belgiojoso GB, Ferrario F, Landriani N. Virus-related glomerular diseases: histological and clinical aspects. J Nephrol 2002;15(5):469 79. Birkeland SA, Storm HH. Glomerulonephritis and malignancy: a population-based analysis. Kidney Int 2003;63:71621. Eremina V., Sood M, Haigh J, Nagy A, Lajoie G, Ferrara N, et al. Glomerular-specific alterations of VEGF-A expression lead to distinct congenital and acquired renal diseases. J Clin Invest 2003;111:70716. Rerolle JP, Hertig A, Nguyen G, Sraer JD, Rondeau EP. Plasminogen activator inhibitor type 1 is a potential target in renal fibrogenesis. Kidney Int 2000;58:184150. Cunningham MA, Rondeau E, Chen X, Coughlin SR, Holdsworth S, Tipping PG. Protease-activated receptor 1 mediates thrombin-dependent cell-mediated renal inflammation in crescentic glomerulonephritis. J Exp Med 2000;191:45562. Steinmann-Niggli K, Kng M, Ziswiler R, Marti HP. Inhibition of matrix metalloproteinases attenuates anti-Thy1.1 nephritis. J Am Soc Nephrol 1998;9:397407. Daniel C, Duffield J, Brunner T, Steinmann-Niggli K, Lods N, Marti HP. Matrix metalloproteinase inhibitors cause cell cycle arrest and apoptosis in glomerular mesangial cells. J Pharmacol Exp Ther 2001;297:5768. Madaio MP, Harrington JT. The diagnosis of glomerular diseases. Arch Int Med 2001;161:2534. Jennette JC, Falk RJ. Glomerular clinicopathologic syndromes. In: Greenberg A, Cheung AK, Coffman TM, Falk RJ, Jennette JC, eds. Primer on Kidney Diseases. 3rd ed. San Diego, CA, USA: Academic Press; 2001. p.12943. Orth S, Ritz E. The nephrotic syndrome. New Engl J Med 1998;338: 120211. Cameron JS. The long-term outcome of glomerular disease. In: Schrier RW, Gottschalk CW, eds. Diseases of the Kidney. Boston , MA, USA: Little Brown; 1996. p.191981. Dumoulin A, Hill GS, Montseny JJ, Meyrier A. Clinical and morphological prognostic factors in membranous nephropathy: significance of focal segmental glomerulosclerosis. Am J Kidney Dis 2003;41:3848. American Diabetes Association Clinical Practice Recommendations 2002. Diabetic nephropathy. Diabetes Care 2002;25(Suppl 1):859. Ginsberg JM, Chang BS, Matarese RA, Garella S. Use of single voided urine samples to estimate quantitative proteinuria. New Engl J Med 1983;309:15436. Tomson CRV. Recent advances, nephrology. BMJ 2000;320:98101. Thoai LH, Cachat F, Guignard JP. Proteinuria in children: practical approach. Rev Med Suisse Romande 2000;120(3):24550. Adu D, Howie AJ, Tse WY. Clinical investigation. In: Schema FP, editor-in-chief. Nephrology. London, UK: McGraw-Hill International (UK) Ltd; 2001. p.23. Briganti EM, Russ GR, McNeil JJ, Atkins RC, Chadban SJ. Risk of allograft loss from recurrent glomerulonephritis. New Engl J Med 2002;347:1039. Thrig Ch, Zenhusern R, Marti HP, Landtwing B. Auswirkungen von malignen Tumoren auf die Niere. Ther Umsch 2002;59:1318. Schwarz A. New aspects of the treatment of nephrotic syndrome. J Am Soc Nephrol 2001;12:447. Burgess E. Conservative treatment to slow deterioration of renal function: evidence-based recommendations. Kidney Int Suppl 1999;70: 1725. Siegel NJ, DAmico GD, et al. Glomerular diseases. In: Greenberg A, Cheung AK, Coffman TM, Falk RJ, Jennette JC, eds. Primer on Kidney Diseases. 3rd ed. San Diego, CA, USA: Academic Press; 2001. p.14375. Orth SR, Schmig M, Ritz E. Pharmacological intervention in progressive renal diseases. Nephrol Dial Transplant 2001;6(Suppl 5): 1925. Remuzzi G, Bertani T. Pathophysiology of progressive nephropathies. N Engl J Med 1998;339:144856. The Gruppo Italiano di Studi Epidemiologici in Nefrologia Group. Randomized placebo-controlled trial of effect of ramipril on decline in glomerular filtration rate and risk of terminal renal failure in proteinuric, non-diabetic nephropathy. The Lancet 1997;349:185763. Giatras I, Lau J, Levey AS. Effect of angiotensin-converting enzyme inhibitors on the progression of nondiabetic renal disease: a meta-

28

16

29

17

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42

43

44

45

46

47

analysis of randomized trials. Ann Intern Med 1997;127:33745. Taal MW, Brenner BM. Combination ACEI and ARB therapy: additional benefit in renoprotection? Curr Opin Nephrol Hypertens 2002; 11:37781. Ferrari P, Marti HP, Frey FJ. Additive antiproteinuric effect of combined ACE inhibition and angiotensin II receptor blockade. J Hypertens 2002;2:12530. Nakao N, Yoshimura A, Morita H, Takada M, Kayano T, Ideura T. Combination treatment of angiotensin-II receptor blocker and angiotensin-converting-enzyme inhibitor in non-diabetic renal disease (COOPERATE): a randomized controlled trial. The Lancet 203; 361:11724. Taylor AA, Sunthornyothin S. The case for combining angiotensinconverting enzyme inhibitors and calcium-channel blockers. Curr Hypertens Rep 1999;1(5):44653. Jacobsen P, Andersen S, Rossing K, Jensen BR, Parving HH. Dual blockade of the renin-angiotensin system versus maximal recommended dose of ACE inhibition in diabetic nephropathy. Kidney Int 2003; 63(5):187480. Falk RJ, Nachman PH, Hogan SL, Jennette JC. ANCA glomerulonephritis and vasculitis: a Chapel Hill perspective. Semin Nephrol 2000;20:23343.

48 Jennette JC. Rapidly progressive crescentic glomerulonephritis. Kidney Int 2003;63:116477. 49 Ruggenenti P, Schieppati A, Remuzzi G. Progression, remission, regression of chronic renal diseases. The Lancet 2001;357:16018. 50 Mange KC, Joffe MM, Feldman HI. Effect of the use of long-term dialysis on the subsequent survival of renal transplants from living donors. New Engl J Med 2001;344: 72631. 51 Remuzzi G, Chiurchiu C, Abbate M, Brusegan V, Bontempelli M, Ruggenenti P. Rituximab for idiopathic membranous nephropathy. Lancet 2002;360(9337):9234. 52 Boumpas DT, Furie R, Manzi S, Illei GG, Wallace DJ, Balow JE, et al. A short course of BG9588 (anti-CD40 ligand antibody) improves serologic activity and decreases hematuria in patients with proliferative lupus glomerulonephritis. Artritis Rheum 2003;48(3):71927. 53 Choi YK, Kim YJ, Park HS, Choi K, Paik SG, Lee YI, et al. Suppression of glomerulosclerosis by adenovirus-mediated IL-10 expression in the kidney. Gene Ther 2003;10: 55968. 54 Jalanko H, Patrakka J, Tryggvason K, Holmberg C. Genetic kidney diseases disclose the pathogenesis of proteinuria. Ann Med 2001;33: 52633.

55 Cheval L, Virlon B, Billon E, Aude JC, Elalouf JM, Doucet A. Largescale analysis of gene expression: methods and application to the kidney. J Nephrol 2002;15(S5): 17083. 56 Eikmans M, Baelde HJ, de Heer E, Bruijn JA. RNA expression profiling as prognostic tool in renal patients: toward nephrogenomics. Kidney Int 2002;112535. 57 Joos L, Eryksel E, Brutsche MH. Functional genomics and gene microarrays the use in research and clinical medicine. Swiss Med Wkl 2003;133: 318. 58 Ye SQ, Lavoie T, Usher DC, Zhang LQ. Microarray, SAGE and their applications to cardiovascular diseases. Cell Res 2002;12(2):105 15. 59 Kretzler M, Cohen CD, Doran P, Henger A, Madden S, Grne EF, et al. Repuncturing the renal biopsy: strategies for molecular diagnosis in nephrology. J Am Soc Nephrol 2002;13:196172. 60 Jennette JC, Falk RJ. Small-vessel vasculitis. N Engl J Med 1997;337: 151223. 61 Remuzzi G, Bertani T. Mechanisms of disease: Pathophysiology of progressive nephropathies. N Engl J Med 1998;339:144856.