Question mise jour le 11 fvrier 2005

INSTITUT

LA

CONFRENCE

H I P P O C R AT E

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La Collection Hippocrate
preuves Classantes Nationales

CARDIOLOGIE PHARMACOLOGIE
Digitaliques
HP-03

Dr Alain COMBES Praticien Hospitalier Universitaire

L institut la Confrence Hippocrate, grce au mcnat des Laboratoires SERVIER, contribue la formation des jeunes mdecins depuis 1982. Les rsultats obtenus par nos tudiants depuis plus de 20 annes (15 majors du concours, entre 90 % et 95 % de russite et plus de 50% des 100 premiers aux preuves Classantes Nationales) tmoignent du srieux et de la valeur de lenseignement dispens par les confrenciers Paris et en Province, dans chaque spcialit mdicale ou chirurgicale. La collection Hippocrate, labore par lquipe pdagogique de la Confrence Hippocrate, constitue le support thorique indispensable la russite aux preuves Classantes Nationales pour laccs au 3me cycle des tudes mdicales. Lintgralit de cette collection est maintenant disponible gracieusement sur notre site laconferencehippocrate.com. Nous esprons que cet accs facilit rpondra lattente des tudiants, mais aussi des internes et des praticiens, dsireux de parfaire leur expertise mdicale. A tous, bon travail et bonne chance !

Alain COMBES, Secrtaire de rdaction de la Collection Hippocrate

Toute reproduction, mme partielle, de cet ouvrage est interdite. Une copie ou reproduction par quelque procd que ce soit, microfilm, bande magntique, disque ou autre, constitue une contrefaon passible des peines prvues par la loi du 11 mars 1957 sur la protection des droits dauteurs.
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Digitaliques
ACTIONS PHARMACOLOGIQUES DES DIGITALIQUES
A/ Cardiaques et extracardiaques
1. Mcanisme daction sur le muscle cardiaque ou lisse
a) Direct Les digitaliques se fixent sur des rcepteurs membranaires et inhibent la NA+ /K+ ATPase membranaire. Cela bloque la sortie extracellulaire de Na +, augmente la concentration de Ca ++, ce qui augmente la force contractile de la cellule myocardique (effet inotrope positif). b) Indirect Par activation du tonus vagal. c) La rsultante Elle dpend des effets respectifs directs ou indirects, variables en fonction du site et de la concentration des rcepteurs, qui est : * forte au niveau du septum interventriculaire, du ventricule gauche ; * faible au niveau des oreillettes, du ventricule droit.

2. Effets cardiaques
Les digitaliques : augmentent la force contractile : effet inotrope positif ; augmentent lexcitabilit du myocarde : effet bathmotrope positif ; diminuent la frquence cardiaque : effet chronotrope ngatif ; diminuent la conduction des influx lectriques : effet dromotrope ngatif. a) Effet inotrope Li la rgulation intrinsque (loi de Starling) : * les digitaliques augmentent la force de contraction des sarcomres, pr- et postcharge constantes, donc sur le myocarde insuffisant, VES augmente, VTS diminue, de mme que la taille du cur. Li la rgulation extrinsque : * les digitaliques sensibilisent le cur laction inotrope des catcholamines : cela expliquerait laction des digitaliques taux infrathrapeutiques au cours de linsuffisance cardiaque ; * leffet inotrope est net sur le cur insuffisant ; lefficacit est proportionnelle la dose administre et aux taux sriques, sans effet de tolrance long terme ; * la consommation myocardique en O2 diminue sur un cur en insuffisance cardiaque. b) Effet chronotrope ngatif = bradycardisant Par augmentation du tonus vagal. Par diminution de la stase veineuse. c) Effet dromotrope ngatif Au niveau du nud de Tawara et du faisceau de His : * les priodes rfractaires sont allonges ; * la vitesse de conduction est ralentie.
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Cela explique leffet antiarythmique des digitaliques lors du traitement des tachycardies supraventriculaires. d) Effet bathmotrope positif Cest la proprit de dclencher un pacemaker intrinsque au niveau des oreillettes et des ventricules, lorigine des troubles du rythme, nets en cas dintoxication digitalique.

3. Effets extracardiaques
a) Rein L amlioration des conditions hmodynamiques de perfusion rnale a un effet antirnine, anti-aldostrone, antidmateux et donc un effet diurtique indirect. b) Vaisseaux Vasoconstriction artriolaire (lvation des rsistances priphriques). Augmentation du tonus veineux (lvation de la prcharge, intervenant dans le dbit cardiaque). c) Systme nerveux central Stimulation des centres vagaux et du vomissement. doses toxiques, excitation corticale lorigine dhallucinations et de troubles de la vue. d) Systme nerveux autonome : taux thrapeutique : activation du tonus vagal ( tous les niveaux) ; pas deffet sympathique (inhib par le parasympathique). taux toxique : activation du systme sympathique avec augmentation de la libration de catcholamines, dont les consquences chez lhomme restent mal connues.

Actions cardiaques des digitaliques Effet Direct Oreillettes Contractilit Priode rfractaire Conduction Excitabilit Nud AV et faisceau de His Priode rfractaire Conduction Ventricules Contractilit Priode rfractaire Excitabilit Pas deffet Aplatissement de londe T Raccourcissement de QT Dcalage infrieur cupuliforme concave vers le haut de QT Apparition dune onde U

Indirect vagal ECG*

(Priode rfractaire) Priode rfractaire Conduction Conduction Changement de P PR

Troubles en cas de surdosage

Extrasystoles Tachycardie

Conduction Fibrillation ou bloc de conduction Extrasystoles Tachycardie

* Signes dimprgnation et non dintoxication. Daprs T. Godfraind Cardiotoniques et antagonistes du calcium in Pharmacologie ; d. Michel Charderet-Genve, Slatkine, d. 1988.
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INTOXICATION DIGITALIQUE
1. Mcanismes de la toxicit
a) Linhibition marque de la pompe Na/K Elle est lorigine dune accumulation de Na+, de Ca ++ intracellulaire et dune chute de pH intracellulaire. Les consquences en sont une perturbation de lhomostasie cellulaire. Hyperexcitabilit des fibres automatiques par oscillation du potentiel, lorigine dactivits rptitives. La stimulation sympathique renforce ces oscillations lorigine darythmie et de tachycardie aux tages auriculaire et ventriculaire. L effet direct des digitaliques sur le NAV et lhypertonie vagale sont lorigine de BAV. b) Facteurs aggravants lchelon cellulaire Surcharge calcicosodique intracellulaire. Chute du potassium extracellulaire. Niveau lev du tonus adrnergique.

2. Circonstances de survenue
a) Surdosage thrapeutique Favoris par la marge troite existant entre doses thrapeutiques et doses toxiques. Dpist par la surveillance systmatique des dosages digitaliques ou au moindre signe vocateur de toxicit. b) Lintoxication massive, souvent plus grave, accidentelle, volontaire ou criminelle. La prescription de doses dattaque chez des sujets encore imprgns en digitaliques favorise la toxicit. c) Les concentrations toxiques 3 ng/ml pour la digoxine, 35 ng/ml pour la digitoxine.

3. Manifestations extracardiaques
Digestives : anorexie, nauses, vomissements, troubles du transit, rarement syndrome occlusif dans un contexte dischmie msentrique. Oculaires : troubles de la vision des couleurs : dyschromatopsie au jaune, au vert ; halo color, vision floue, scotome. Neurologiques : cphales, insomnie, nvralgie du V, dpression, convulsions. Plus rarement : exanthme localis ou gnralis (hyperosinophilie) ; gyncomastie ; spasme artriel diffus (troubles vasculaires des extrmits).

4. Les manifestations cardiaques dominent le pronostic

Troubles de conduction AV. Troubles du rythme auriculaire, ventriculaire (souvent associs). Tachysystolie auriculaire toujours vocatrice. Flutter ou fibrillation auriculaire plus rares. Tachycardie jonctionnelle. Extrasystoles auriculaires, ventriculaires, TV, FV. Tachycardie ventriculaire bidirectionnelle (plusieurs foyers dautomatisme). Troubles conductifs nodaux. un stade tardif, troubles conductifs intraventriculaires et inexcitabilit.

5. Traitement
Arrter toute administration de digitaliques. Pratiquer un prlvement srique pour dosage. Admission en USIC si arythmie haut risque. Diminution de labsorption :
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Glucosides digitaliques Inhibition de la Na+, K+-ATPase Inhibition de la pompe sodium Entre de Na + Transport Na +-Ca 2+ Interaction Ca2+-Troponine C Effet inotrope Action pharmacologique Accumulation de Na + Perte de K + Surcharge en Ca 2+ Postpotentiels oscillants Arythmies Action toxique

lavage gastrique, si prcoce (< 3 heures). Apport potassique systmatique (P-O ; IV : 4 8 g/24 h) sauf si : hyperkalimie initiale ; insuffisance rnale ; troubles conductifs de haut degr. Monte dune sonde dentranement lectrosystolique en cas de BAV complet avec rythme dchappement lent. Atropine IV (0,5 1 mg) si troubles de conduction mineurs (bradycardie sinusale, BSA, BAV mineur). Dans le cas dintoxication massive, avec signes de gravit (TV, FV, hyperkalimie, choc, bradycardie rfractaire latropine), on pratique limmunothrapie : anticorps antidigitaliques, disponibles dans les centres antipoisons ou la pharmacie centrale des hpitaux ; ce sont des immunoglobulines polyvalentes efficaces, quel que soit le digitalique, qui librent dans lorganisme des fragments Fab, gardant des sites de liaison pour les htrosides, les dplaant de leurs sites membranaires et sliminant avec eux par voie urinaire.

INDICATION DES DIGITALIQUES

L insuffisance cardiaque. Les troubles du rythme supraventriculaires.

1. L insuffisance cardiaque congestive

Les digitaliques sont indiqus dans le traitement de linsuffisance cardiaque congestive dbutante ou confirme. Ils sont dautant plus efficaces : que le cur est dilat ; quil existe une arythmie complte par fibrillation auriculaire ; que le patient nest pas en hypovolmie ; que linsuffisance cardiaque nest pas terminale (la rserve contractile est alors nulle, leffet bnfique disparat et les risques toxiques augmentent) ;
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quils sont associs aux autres thrapeutiques de linsuffisance cardiaque. Les digitaliques sont contre-indiqus si : maladie de surcharge ; rtrcissement aortique, cardiomyopathie obstructive ; insuffisance cardiaque dbit lev ; pricardite chronique constrictive, tamponnade.

2. Les troubles rythmiques supraventriculaires

Cest lindication prfrentielle des digitaliques : au cours de la FA, du flutter aigu ; au cours de la FA chronique.

N.B. : Les digitaliques sont contre-indiqus en cas de FA sur Wolff-Parkinson-White : en diminuant la priode rfractaire antrograde du faisceau accessoire, ils provoquent une augmentation de la frquence ventriculaire (risque de syncope, de mort subite si passage en TV ou FV).

CONTRE-INDICATIONS ET PRCAUTIONS DEMPLOI

1. Contre-indications
Bloc auriculo-ventriculaire de haut degr non appareill (Un BAV 1 nest pas une contreindication-lespace PR doit tre surveill.) La maladie rythmique auriculaire et les dysfonctions sinusales. Les digitaliques peuvent aggraver ou favoriser la survenue dune bradycardie ; en cas daggravation des anomalies sinusales, la mise en place dun PM semble logique avant une digitalisation prolonge.

Interactions mdicamenteuses Quinidine Amiodarone Propafnone Nifdipine, diltiazem, bpridil Thiazidiques et diurtiques de lanse Warfarine (AVK) IEC Colestyramine Laxatifs Gels antiacides Cimtidine Nomycine INH-Myambutol Rifadine Digoxinmie multiplie par 2 Digoxinmie : + 30 % Digoxinmie augmente Pas dinteraction Pas dinteraction directe Digoxinmie augmente (dfixation protique) Digoxinmie augmente (la filtration glomrulaire et la scrtion tubulaire sont dprimes)

Rduction de labsorption digestive de la digoxine

Digitoxinmie diminue Digoxinmie diminue chez les sujets hmodialyss

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Tachycardies ventriculaires. ESV rptitives, polymorphes. Wolff-Parkinson-White. Grandes dchances myocardiques. Hypokalimie, hypercalcmie. Cardiopathies obstructives ou restrictives.

Digoxine Taux thrapeutique : 1 2 ng/ml Zone de surveillance : 2 3 ng/ml Taux toxiques : > 3 ng/ml

Digitoxine Taux thrapeutique : 20 30 ng/ml Zone de surveillance : 30 45 ng/ml Taux toxiques : > 45 ng/ml

2. Associations thrapeutiques surveiller

Les mdicaments modifiant la pharmacocintique sont donnes dans le tableau Interactions mdicamenteuses . Les mdicaments bradycardisants (amiodarone, btabloquants, calcium-bloqueurs bradycardisants) peuvent tre associs aux digitaliques, mais ces associations sont risque de BAV et doivent tre troitement surveilles.

SURVEILLANCE DUN TRAITEMENT DIGITALIQUE

1. Clinique
Quotidienne lors du traitement dattaque, la surveillance sespace ensuite. En cas dinsuffisance cardiaque, la frquence cardiaque diminue (70 par minute), les signes fonctionnels samendent, la diurse augmente et la dilatation VG diminue.

2. L ECG
Il montre des signes dimprgnation : ralentissement de la FC ; cupule digitalique ; raccourcissement du QT. Les troubles de repolarisation gnent linterprtation de ST au cours des preuves deffort.

3. Biologie

Posologies chez ladulte DCI Digoxine Nom commercial Digoxine Prsentation cp : 0,25 mg Solution buvable : 0,05 mg par ml Injectable : 0,05 mg/ml 0,25 mg/ml cp : 0,1 mg Posologie 1 cp par jour si la fonction rnale est normale 1/2 cp par jour si insuffisance rnale, sujet g (posologie adapter en fonction du calcul de la T 1/2) 1 cp par jour 5 jours sur 7 mi-dose chez le sujet g pas de modification en cas dinsuffisance rnale (surveillance des taux de digitalinmie et digoxinmie)

Digitoxine

Digitaline

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Contrle de la cratinine, de la kalimie, de la calcmie.

4. Dosage biologique des digitaliques

a) Quand le demander ? Dpistage dune intoxication devant des signes vocateurs (nauses, tachycardie auriculaire). Confirmation de lintoxication et valuation de sa gravit. Surveillance de la dcroissance des taux aprs arrt du produit en cas dintoxication.

Surveillance des taux plasmatiques en pratique quotidienne : * quand lefficacit clinique est difficilement apprciable : patients porteurs de stimulateurs ; * quand on associe une thrapeutique modifiant la pharmacocintique de la digitaline. b) Les taux thrapeutiques (voir tableau) c) Causes dun taux srique trop bas (en digoxine) Dose trop faible ou non-prise. Malabsorption (hypothyrodie, rsines, rifampicine). Scrtion rnale augmente (vasodilatateurs augmentant la filtration glomrulaire). d) Causes de taux sriques en digoxine trop levs Dose trop leve. Excrtion rnale diminue (filtration glomrulaire diminue, hypokalimie, quinidine, vrapamil, amiodarone, antialdostrones, insuffisance cardiaque). rythromycine, ttracycline. Propafnone.

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