Avis du 03/11/2009

COMMISSARIAT INTERMINISTRIEL INFLUENZA

Comit scientifique Grippe Pandmique

Fiche de vaccination grippe pandmique-Vaccin Pandemrix

Introduction Dans le contexte de la grippe pandmique A/H1N1v2009, la Belgique prsente depuis quelques semaines un dpassement du seuil pidmique (tel que dfini pour la grippe saisonnire) et un accroissement rapide des cas hebdomadaires nous plaant en phase de monte du pic pidmique. La vaccination des publics-cible va commencer le 7 novembre, dans un contexte de mlange de rumeurs et dinformations scientifiques concernant le vaccin disponible en Belgique et donc de flou dans la perception de limportance de la vaccination pour les groupes prioritaires. La prsente fiche a comme objectif de mettre la disposition du corps mdical les informations et rfrences scientifiques ncessaires pour pouvoir informer leurs patients de faon claire. Elle a t approuve en sance du Comit scientifique Grippe Pandmique le mardi 3 novembre 2009, se basant sur les informations disponibles cette date ; elle sera modifie si ncessaire au cas o des lments scientifiques et de pharmacovigilance limposeraient. Motivations Si la grippe pandmique ne provoque globalement quune morbidit/mortalit du mme ordre ou infrieure la grippe saisonnire (mortalit de 1/1000 1/10.000), cette constatation ne doit pas occulter le fait quelle touche une proportion plus large de la population et quelle concerne un public habituellement moins atteint : les enfants et les jeunes adultes. Globalement, lOMS estime, dans sa mise au point du 30 octobre, que 1 10 % des personnes malades ncessitent une hospitalisation, que 10 25 % de celles-ci doivent tre admises aux Soins Intensifs et que 2 9 % de ces dernires dcdent de la maladie. Au sein des patients ncessitant une admission en USI, les femmes enceintes sont surreprsentes (7-10%), avec une probabilit 10 fois plus importante que la population gnrale dy tre hospitalises, ce qui est l trs inhabituel et en fait un groupe risque tout fait particulier. Les premires donnes belges vont dans le mme sens. Le vaccin Pandemrix : questions et rponses A.Pourquoi un seul vaccin et pas un choix, et pourquoi un vaccin adjuvant? La Belgique, au moment de la dcision dachat, a t motive par la recommandation demploi de vaccins adjuvants par lOMS et lEMEA dans un contexte pandmique, de manire assurer la fois : - une meilleure rponse immune en gnral et en particulier chez les immunodficients - la ncessit, pour assurer cette rponse, de moins dantigne dans le vaccin, favorisant ainsi une plus grande production en un temps court/ un meilleur rendement

en cas de production antignique faible de la souche vaccinale cultive sur des ufs (ce qui s est produit cette anne) - une potentielle protection croise envers des variants viraux (tels que dcrits avec le H5N1 et divers virus pandmiques prcdents). Actuellement, le virus est trs stable, et cette proprit na pas encore du entrer en jeu B. Quels sont les composants de cet adjuvant, et sont-ils dangereux pour la femme enceinte ? Ladjuvant ASO3 du Pandemrix contient 10,68 mg/dose de squalne, 11,68 mg/dose de vitamine E et 4,86 mg/dose de polysorbate, ainsi quun tampon phosphate. -La vitamine E est tolre mme des doses 40x la normale, lapport quotidien tant de 20 30 mg/j ; il ny a donc pas dvidence dembryo/foetotoxicit aux doses administres -Le polysorbate (ou Tween 80) fait partie de la composition de nombreux aliments, 10mg/kg pouvant tre ingrs/jour sans problme ; il est par ailleurs prsent dans de nombreux mdicaments, dont des solutions pour injection. Dans ce contexte, des tudes IV nont montr aucune embryo ou foetotoxicit aux concentrations prsentes dans le vaccin -Le squalne est un produit intermdiaire du mtabolisme du cholestrol, prsent chez tous les organismes suprieurs (dont lhomme) dans divers sites, dont le sang ; il est un composant majeur de divers aliments, dont lhuile dolive, avec une absorption de 60 80 % de la dose ingre. La quantit injecte dans le vaccin est infrieure gale la quantit rsorbe journalirement par voie digestive. Aucune tude animale na montr de foeto ou embryotoxicit de ce produit naturel, qui disparat en quelques jours du site de linjection. Le squalne utilis provient de foies de requins : sa contamination par de la vitamine A est au maximum de 0,33 mg/dose, largement infrieure la dose quotidienne maximale pour la femme enceinte qui est de 3mg. Une analyse errone des donnes avait attribu au squalne une responsabilit dans des problmes de sant survenus aprs la guerre du Golfe, jusquau moment o on sest rendu compte que les vaccins administrs aux soldats navaient jamais contenu de squalne Les anticorps anti squalne, survenant naturellement chez de nombreuses personnes, et de manire croissante avec lge, nont pu tre corrls avec la survenue dune pathologie ou lemploi dun vaccin contenant du squalne. C. Que faut-il penser du thiomersal ? Le thiomersal est utilis depuis les annes 30 dans la fabrication des vaccins, et plus particulirement des flacons multidoses, afin de prvenir toute prolifration bactrienne ou fongique .Ce compos organique de mercure assure une meilleure protection que les autres conservateurs disponibles. Il sagit dthyl-mercure, mtabolisation et limination rapide (T : moins dune semaine), ne pas confondre avec le mthyl-mercure, qui saccumule lui longtemps dans lorganisme. Il est actuellement encore prsent dans de nombreux vaccins multidoses raison de 25 50 g/dose, le Pandemrix en renfermant 5 g/dose. Lemploi de vaccins contenant du thiomersal na jamais t li pidmiologiquement avec une embryo ou foetotoxicit, ni avec des troubles neuropsychiatriques. Diverses instances, dont la FAO, considrent que lingestion de 96100 g/semaine (dont 80% sont absorbs au niveau intestinal) ne prsente pas de risque, y compris pour la femme enceinte. Lallergie de contact au thiomersal (prsente chez 1012% des gens) ne contre-indique en rien ladministration dun vaccin le contenant. D. Ces adjuvants ont-ils t employs largement ? -Les adjuvants huile en eau tels lASO3 de GSK et le MF59 de Novartis ont t employs largement dans divers vaccins saisonniers.

-Pour le MF59 (compos du squalne, de polysorbate et dun tampon citrat), il a t administr plus de 45 millions de patients, essentiellement de > 65 ans, dans le cadre dun vaccin influenza, et ce depuis plus de 10 ans. La surveillance passive de ce large groupe na permis dobserver aucun effet secondaire particulier. -Pour lASO3 : avant son large emploi actuel dans divers pays europens (dont plus de 1,5 millions de doses en Sude), son utilisation avait t suivie chez plus de 43.000 patients ayant reu au moins une dose, dont 2400 enfants de un an quatre ans dans le cadre dune vaccination anti malaria (suivi 45 mois), 24000 patients dans le cadre dun vaccin influenza saisonnier (suivi >11 mois), 12000 lors dune vaccination anti H5N1 (suivi >6 mois), et 2000 dans le contexte A/H1N1. E. Sagit-il dun vaccin exprimental ? Le vaccin Pandemrix, comme dautres vaccins enregistrs par lEMEA depuis cet automne, ont t mis au point selon les normes classiques de tous les vaccins. Son tude a commenc en 2005, en rponse la menace de grippe aviaire, et a abouti en 2006 la reconnaissance dun mode de mise au point dun vaccin pandmique dont il ne resterait plus qu modifier lantigne (ici, H1 place H5) en temps voulu, permettant ainsi de gagner un temps considrable en ne devant plus faire la preuve, en quelques mois, que de rsultats de scurit et dimmunognicit de cette nouvelle formulation. Aucune des tapes prcliniques (dont ltude de tratognicit, dembryo ou foetotoxicit) na t nglige ou acclre. Comme soulign ci-dessus pour la femme enceinte, et dans lemploi oblig en grande quantit sur une priode rduite (principe de la vaccination en cas de pandmie), une pharmacovigilance serre se justifie afin de dpister temps un effet secondaire rare, impossible dtecter lors dessais cliniques, dont aucun mdicament ou vaccin nest a priori exempt. F. Des tudes auraient-elles du avoir lieu sur les femmes enceintes avant lemploi du Pandemrix ? Il nest pas thique de pratiquer de telles tudes cliniques chez les femmes enceintes. Plus de 4500 femmes devraient tre incluses pour en tirer quelque enseignement, et plus de 13000 pour exclure un accroissement de 30% de risque avec une puissance statistique suffisante Seul donc une pharmacovigilance active dun vaccin administr en phase pandmique, dans un contexte de risque de complication nettement accru chez la femme enceinte (vaccin dont aucun lment ne permet daugurer dun problme) peut rpondre dontologiquement cette question. LOMS, en date du 30 octobre, souligne que lemploi de tous les vaccins (adjuvants ou non) doit tre recommand actuellement chez la femme enceinte, au vu des donnes de scurit des tudes et du risque nettement major de la grippe chez ces femmes. G. Quels sont les effets secondaires du Pandemrix ? La liste des effets secondaires est reprise en annexe. Selon le relev sudois publi le 29 octobre aprs distribution de 1.400.000 doses, les effets secondaires rapports ne diffrent pas de ceux inclus dans la notice (reprise sur le site www.influenza.be). Les donnes rcoltes par le systme belge de pharmacovigilance indpendant (AFMPS) ne montrent aucune diffrence. Le syndrome de Guillain Barr (GBS) est souvent mentionn comme effet secondaire grave de la vaccination contre la grippe. Ce syndrome survient une frquence de 1 2 fois par 100.000 habitants par an, essentiellement aprs infection banale des voies respiratoires et digestives. Il sagit donc dune des consquences connues des infections virales comme la grippe. Des cas de Guillain Barr ont t rapports aprs diverses vaccinations. Pour chacun de ces vaccins, la frquence estime est de toute faon de trs loin infrieure celle observe lors du dcours naturel de la maladie

Une seule campagne de vaccination antigrippale, en 1976 aux USA, sest solde par un nombre accru de GBS; depuis, les tudes ne montrent plus de lien concluant avec entre le GBS et cette vaccination. H. Combien de doses de vaccin ? Limmunognicit des vaccins pandmiques rcemment approuvs (plus de 97% des vaccins prsentant trois semaines aprs une dose un taux danticorps en IH >1/40, prdictif defficacit) permet actuellement lOMS de recommander ladministration dune dose unique au-dessus de lge de 10 ans, en laissant place une demi-dose pour les enfants de 6 mois 9 ans accomplis. Des donnes prliminaires chez des enfants de 6 36 mois montrent dailleurs une rponse au moins aussi intense que chez les adultes. Cette recommandation est soutenue par le comit scientifique belge ; noter que lEMEA na pas pour linstant (dbut novembre 2009) formellement valid cette stratgie propose par lOMS. Cest pourquoi, il a t demand aux mdecins gnralistes de commencer par ladministration dune seule dose de vaccin en attendant une clarification des recommandations au niveau Europen. I. Peut-on administrer conjointement les vaccins pandmique et saisonnier ? Les deux vaccins couvrent des souches diffrentes de virus influenza. Il nexiste pas dlments scientifiques permettant desprer une protection croise des vaccins. Il est donc ncessaire pour les personnes qui le vaccin est recommand dventuellement se voir administr les deux vaccins. En ce dbut de novembre 2009, la priorit doit tre donne la vaccination contre la grippe A/H1N1 pandmique. Pour des raisons strictes de pharmacovigilance il est recommand, si possible, de garder un intervalle deux semaines entre les deux vaccins mme sil nexiste pas dobstacles scientifique leur administration conjointe dans deux sites dinjection diffrents. J. Faut-il vacciner un patient qui a dj prsent un syndrome grippal ? Oui, dans la mesure o aucun diagnostic de confirmation na t effectu au cours du syndrome grippal et quil fasse partie des groupes prioritaires. Il ny a par ailleurs aucune raison de scurit viter la vaccination chez ce patient. K. Faut-il traiter par anti viral un patient prsentant un syndrome grippal aprs la vaccination pandmique ? Oui, un traitement viral reste indiqu si le patient appartient aux groupes risque ou sil prsente une manifestation grave, la vaccination pandmique ne protgeant que contre la souche A/H1N1v 2009, et ce une frquence clinique encore prciser. L. La vaccination est-elle toujours indique alors que nous sommes dans la phase pidmique en Belgique ? La souche pandmique est dores et dj recommande dans la composition du vaccin saisonnier pour lhmisphre sud. Rien ne permet de prdire la dure de la vague pidmique ni si elle se reproduira ultrieurement. Il y a donc lieu de poursuivre la vaccination des personnes risques afin de les protger autant que possible des complications dune grippe pandmique ventuelle.

Informations pratiques sur la vaccination A. Indications de la vaccination Les groupes vacciner ont t choisis afin de privilgier : - la continuit du fonctionnement du systme de sant. La circulation actuelle en Belgique de la grippe A/H1N1v (2009) va entraner une augmentation tant du nombre de malades que du nombre de complications ncessitant une hospitalisation. La priorit doit donc tre accorde assurer au mieux la continuit des soins en protgeant en premire intention les dispensateurs de soins (gnralistes, infirmiers domicile ...), souhait mainte fois raffirm par l'OMS par ailleurs. Au vu de l'inconnue quant au nombre de malades et l'volution future de la pandmie (ventuel dcours moins bnin qu'actuellement,...) l'extension aux groupes de personnel de sant en formation se justifie. Ceux-ci seront par ailleurs, en dehors des risques communs lis la vie quotidienne, en premire ligne quant l'exposition aux personnes infectes par le A/H1N1v2009. Une vaccination de ce groupe vise galement protger les malades qui sont, par dfinition, affaiblis et donc plus risque dtre infect. Population vacciner : la totalit du personnel des hpitaux y incluant les tudiants en mdecine, candidats spcialistes et lves infirmiers ainsi que le personnel logistique et administratif les autres dispensateurs de soins et personnel des institutions de sant agrs, en ce compris le personnel de la Croix-Rouge et les pharmaciens - la diminution de l'impact sur la morbidit et la mortalit de l'infection A/H1N1v2009 Ces groupes tant systmatiquement retrouvs dans les analyses d'impact des pays qui ont dj fait face une premire vague (USA, Canada, Australie par ex.) Pour les femmes enceintes, la surreprsentation dans les pathologies graves (sjours en Unit de Soins Intensifs) est patente, plusieurs pays montrant que 7 10 % de ces sjours pour infection A/H1N1v2009 taient des femmes enceintes (dont 90% aux 2me et 3me trimestres). Pour la famille entourant les enfants de moins de 6 mois, il s'agit de la seule mesure indirecte de protection, ces enfants tant par dfinition exclu de toute vaccination antigrippale (pas de donnes d'immunognicit/protection/innocuit). Populations vacciner Les patients atteints dune maladie chronique affectant la fonction respiratoire comme les patients atteints dasthme svre, BPCO, mucoviscidose, broncho-dysplasie Les patients souffrant dune pathologie cardiaque chronique lexception dhypertension non complique ; Les patients diabtiques ; Les patients porteurs de pathologies neuromusculaires chroniques ; Les patients qui souffrent dune atteinte neurologique svre (par ex. paralysie crbrale) Les patients atteints dune insuffisance rnale ou hpatique modre svre ; Les patients immunodprims suite une maladie ou un traitement ; Les patients porteurs de dsordres mtaboliques hrditaires ; Les femmes enceintes aux 2me et 3me trimestres et les femmes inscrites dans un programme de procration assiste Les parents denfants de moins de 6 mois ou les personnes en ayant la garde - Dviter autant que possible un effet dominos en assurant au mieux la continuit du fonctionnement des structures daccueil et denseignement des enfants Pour le personnel des coles, il s'agit de personnes particulirement exposes (circulation importante du virus dans le milieu pdiatrique, avec excrtion virale souvent intense et
5

prolonge); les protger permet potentiellement de diminuer le risque dinfection des lves mais surtout doit aider garder un systme scolaire fonctionnel. Les projections rcentes de l'OMS ne recommandent pas la fermeture des classes dans le contexte de l'actuelle pandmie et insistent sur l'impact social/conomique d'une fermeture: parents (y compris personnel de sant) obligs de rester domicile pour garder les enfants." Populations vacciner le personnel dencadrement des crches, coles maternelles, coles primaires et secondaires

Ces indications sont par ailleurs en conformit avec les recommandations de lOrganisation Mondiale de la Sant et du Centre Europen de Prvention et de Contrle des Maladies B. Contre-indications 1) Allergie svre, lun des composants de Pandemrix ou tout autre composant pouvant tre prsent ltat de traces tel que : oeuf et protines de poulet, ovalbumine, formaldhyde, sulfate de gentamicine (antibiotique) ou dsoxycholate de sodium. Toutefois, en cas de pandmie, la vaccination peut tre recommande dans ces cas sous rserve quun traitement mdical appropri soit disponible immdiatement en cas de raction allergique 2) Infection svre avec une temprature leve (suprieure 38C) = contre-indication temporaire C. Prsentation Le vaccin se prsente sous forme de deux flacons spars contenant lun une suspension incolore lgrement opalescente (solution dantigne) et lautre une mulsion homogne blanchtre Avant administration, les deux composants doivent tre mlangs. Le vaccin mlang est une mulsion blanchtre qui contient 10 doses vaccinales. D. Reconstitution Instructions pour le mlange et ladministration du vaccin : 1. Avant de mlanger les deux composants, lmulsion et la suspension doivent tre amenes temprature ambiante, tre agites et inspectes visuellement, afin de dtecter la prsence ventuelle de toute particule trangre et/ou altration de laspect physique. Si lun ou lautre cas est observ, jeter le vaccin. 2. Le vaccin est mlang en ajoutant laide dune seringue la totalit du contenu du flacon contenant lmulsion au contenu du flacon contenant la suspension. 3. Aprs addition de lmulsion la suspension, le mlange doit tre bien agit. Une fois mlang, le vaccin est une mulsion blanchtre. En cas dautres modifications, jeter le vaccin. 4. Le volume de Pandemrix (5 ml) aprs mlange correspond 10 doses de vaccin. 5. Le flacon doit tre agit avant chaque administration. 6. Chaque dose de vaccin de 0,5 ml doit tre prleve avec une seringue pour injection. 7. Laiguille utilise pour le prlvement doit tre remplace par une aiguille adapte linjection intramusculaire. 8. Aprs mlange, utiliser le vaccin dans les 24 heures et conserver une temprature ne dpassant pas 25C. E. Conservation Avant mlange du vaccin : Ne pas utiliser la suspension et lmulsion aprs la date de premption mentionne sur la bote. La date dexpiration fait rfrence au dernier jour du mois. A conserver au rfrigrateur (entre 2C et 8C). A conserver dans lemballage dorigine, labri de la lumire.

Ne pas congeler. Aprs mlange du vaccin : Aprs mlange, utiliser le vaccin dans les 24 heures et conserver une temprature ne dpassant pas 25C. F. Mode dadministration Le vaccin sera inject dans le muscle (habituellement dans le haut du bras). G. Posologie Adultes de 10 ans et plus Une dose de 0,5 ml Enfants de 6 mois 9 ans Ladministration de 0,25 ml de vaccin (cest--dire la moiti de la dose destine ladulte) pourrait suffire. (cf. point sur le nombre des doses administrer - point H premire partie) Enfants de moins de 6 mois La vaccination nest actuellement pas recommande dans cette tranche dge ce qui justifie la vaccination des parents (cf. supra). Remarque : Ces recommandations sont conformes aux recommandations de lOrganisation Mondiale de la Sant mais ne sont pas encore confirmes par lAgence Europenne des mdicaments. H. Effets secondaires La frquence d'effets indsirables possibles liste ci-dessous est dfinie selon la convention suivante : Trs frquent (affecte plus de 1 personne sur 10) Frquent (affecte 1 10 personnes sur 100) Peu frquent (affecte 1 10 personnes sur 1 000) Rare (affecte 1 10 personnes sur 10 000) Trs rare (affecte moins de 1 personne sur 10 000) Les effets indsirables survenus avec Pandemrix au cours des essais cliniques chez des adultes (y compris des sujets gs) et des enfants de 3 9 ans, sont lists ci-dessous: Trs frquent : Maux de tte Fatigue Douleur, rougeur, gonflement ou induration au site dinjection Fivre Douleurs musculaires, douleurs articulaires Frquent : Chaleur, dmangeaison ou bleu au site dinjection Sueurs, frissons, symptmes pseudo-grippaux Gonflement des ganglions du cou, des aisselles ou de laine Peu frquent : Picotements ou engourdissement des mains ou des pieds Somnolence Sensations vertigineuses Diarrhes, vomissements, douleurs abdominales, nauses Dmangeaisons, ruption cutane Malaise
7

 Insomnie Les effets indsirables cits ci-dessous sont survenus dans les jours ou semaines suivant la vaccination annuelle habituelle avec les vaccins grippaux saisonniers. Ces effets indsirables sont susceptibles de survenir avec Pandemrix. Peu frquent Ractions cutanes gnralises y compris urticaire Rare : Ractions allergiques pouvant conduire une baisse svre de la pression artrielle qui, si elle nest pas traite, peut conduire un choc. Les mdecins sont informs de cette possibilit et disposent de traitements d'urgence pour de tels cas. Convulsions Douleurs svres pulsatiles ou lancinantes sur le trajet dun ou plusieurs nerfs Taux anormalement bas de plaquettes pouvant entraner des saignements ou des bleus Trs rare : Vascularite (inflammation des vaisseaux sanguins pouvant entraner des ruptions cutanes, douleurs articulaires et problmes au niveau du rein) Troubles neurologiques tels quencphalomylite (inflammation du systme nerveux central), nvrite (inflammation des nerfs) et un type de paralysie connue sous le nom de Syndrome de Guillain-Barr

Rfrences OMS juillet 2006Thiomersal et vaccins. Questions rponses http://www.who.int/vaccine_safety/topics/thiomersal/questions/fr/print.html WHO safety of squalene14july 2006 http://www. who.int/vaccine_safety/topics/adjuvants/squalene/Jun_2006/en/print.html Summary of the information published on the MPA website (Oct 29, 2009) regarding adverse drug reaction reports in Sweden with Pandemrix the influenza A (H1N1) vaccine Paul Ehrlich-Institut Agence du mdicament de la Rpublique fdrale dAllemagne Pandemic vaccines in pregnancy - Safety aspects http://www.pei.de/cln_180/nn_154580/DE/infos/fachkreise/impf-ach/schweineinfluenza/pandimpf/schweineinfluenza-impfstoffe-schwangerschaft.html?__nnn=true The Lancet - Public Health- Importance of background rates of disease in assessment of vaccine safety during mass immunisation with pandemic H1N1 influenza vaccines The Lancet Early Online Publication 31 October 2009 Elsevier Vaccine- MF59-adjuvanted versus non-adjuvanted influenza vaccines: Integrated analysis from a large safety database M. Pellegrini, U. Nicolay, N. Groth, G. Della Cioppa WHO - Experts advise WHO on pandemic vaccine policies and strategies Pandemic (H1N1) 2009 briefing note 14 (30/10/2009) Drug safety 2009; 32(4): 309-323 0114-516/09/0004-0309/$49.95/0 Review article - Vaccines and Guillain-Barr Syndrome P. Haber, J. Sejvar, Y. Mikaeloff and F. DeStefano Notice pandemrix