Allergologie

Allergne

Mcanisme de la raction allergique

Allergne

Contrle par les Ig G

Allergne

Mieux connatre les Ig E pour mieux traiter les allergies

Nous connaissons les immunoglobulines E depuis prs de 30 ans, et leur mode daction approximatif depuis bientt 20 ans. Pourtant, leurs rles exacts commencent seulement tre prciss. Et ces connaissances dbouchent sur de possibles progrs thrapeutiques.

Rcepteurs + IgE

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Vsicules dhistamine

La fixation de lantigne sur les Ig E lies la paroi du mastocyte provoque Ig E Ig E Rcepteur aux Ig G

Ig G

Mastocyte

Canal chlore Canal calcique Rcepteur Fc-I aux Ig E (form de 4 chanes). Si le sujet possde des Ig G diriges contre lallergne en cause (et dont la dsensibilisation cherche augmenter le taux), ces Ig G se fixent sur lallergne. Lorsque celui-ci est capt par le mastocyte, les Ig G se lient leurs rcepteurs mastocytaires. La co-agrgation des rcepteurs aux Ig G avec les rcepteurs aux Ig E empche la liaison de ceux-ci entre eux, donc la raction allergique (daprs Daron).

abrique, tout comme les Ig G, A et M, par les lymphocytes B, constitue comme elle de trois sous-units , , , limmunoglobuline E fait pourtant tache dans la famille : alors que les autres Ig sont normalement protectrices, sa seule existence semble pathologique ! Nest-elle pas la globuline de lallergie ? En fait, comme lexplique J.P. Dessaint (Lille), lIg E possde aussi des fonctions physiologiques, mais il est vrai quelle a des caractristiques originales qui la distinguent des autres Ig.

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se lier plusieurs types de rcepteurs membranaires : les rcepteurs Fc-I (responsables des sensibilisations et des ractions allergiques), Fc-II ou CD-23 (dots dun rle rgulateur) et Mac-2 (les moins bien connus). Cette diversit de rcepteurs, qui diffrent par leurs structures et par les cellules qui les expriment, explique la varit des actions de lIg E.
q La principale fonction de lIg E est scrtagogue et met en jeu les rcepteurs Fc-I (surtout exprims par les basophiles et les mastocytes, mais aussi par certains macrophages et osinophiles). Linteraction Ig E-antigne sur les rcepteurs Fc-I induit en quelques secondes la dcharge des mdiateurs stocks dans les mastocytes (dgranulation), puis, en quelques heures, la scrtion de cy-

la co-agrgation des rcepteurs Fc -I et dclenche la raction allergique.

tokines pro-inflammatoires. Cependant, si cette raction est nocive quand il sagit dallergie, elle est utile dans la rponse antiparasitaire : les Ig E induisent alors une cytotoxicit antiparasitaire qui met en jeu macrophages, osinophiles et plaquettes.
q Mais lIg E a galement des effets rgulateurs. Elle assure ainsi une rgulation de sa propre production, par diffrents mcanismes de rtro-contrle positif ou ngatif. Et lIg E joue aussi un rle rgulateur sur lensemble du systme immunitaire, par lintermdiaire de son rcepteur Fc-II. Celui-ci est surtout exprim par les cellules cutanomuqueuses : kratinocytes et cellules de Langerhans ( mastocytes pidermiques).

Ig E et mdicaments
Histamine et autres mdiateurs de lallergie

LIg E, ce nest pas seulement lallergie

On sait aujourdhui quen dehors de son rle pathologique dans lallergie, lIg E a des activits physiologiques varies. Elle peut en effet

Louverture dun canal chlore permet lentre dions Cl . Ce canal serait le point dimpact des cromones, qui empchent lentre de Cl .

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ClCa++

Mode daction des cromones : la voie du chlore

q Anti-inflammatoire non corticode inhal de la classe des cromones, le ndocromil sodique (Tilade) est indiqu dans le traitement de fond de lasthme lger modr. Son administration rgulire rduit lhyperactivit bronchique non spcifique. Elle nempche pas le bronchospasme lhistamine, mais bloque la rponse asthmatique induite par les allergnes, les irritants, lexercice physique Laction du ndocromil ne concerne donc pas le muscle lisse, mais les cellules inflammatoires elles-mmes : mastocytes, osinophiles dont il bloque la dgranulation. Bien dmontr en clinique, cet effet anti-inflammatoire a valu au ndocromil de faire partie des traitements recommands par les consensus internationaux partir du stade dasthme modr. Mais son mcanisme exact restait incertain.

Lentre dions Cl provoque louverture dun canal calcique et lentre dions Ca++. Ceux-ci dclenchent la dgranulation du mastocyte et la libration des mdiateurs de lallergie.

La rponse Ig E est module par des facteurs gntiques et denvironnement (allergnes surtout, mais aussi polluants, virus), rappelle A.B. Tonnel (Lille). Le rle central de cette immunoglobuline dans la raction allergique a conduit valuer les effets sur la production dIg E des principaux mdicaments utiliss dans lasthme. q Les travaux sur les corticodes et sur les bta-2 adrnergiques ont donn des rsultats discordants. Des travaux in vitro ou chez lanimal ont montr une hausse de la production des Ig E. Mais, estime O. Coqueret (Montral), cela nimplique pas que ces composs, dont il parat difficile de se priver, favorisent le maintien des rponses allergiques chez des patients asthmatiques.
q Selon des tudes concordantes, les cromones (cromoglycate de sodium et ndocromil sodique) inhibent la production dIg E. Cet effet cellulaire complte les notions nouvelles sur le mode daction du ndocromil sodique (voir encadr).

fixer sur plusieurs Ig la fois) provoque lagrgation des sous-units et , qui enclenche une cascade de ractions intracellulaires aboutissant la dgranulation. Pourtant, on sait que tous les allergiques nont pas une forte concentration dIg E sriques, et certains sujets ont des Ig E leves sans avoir dallergie. Pour M. Daron, lactivation des mastocytes par les Ig E est normalement contrle par les Ig G. Lantigne qui arrive sur les mastocytes est, on le sait, sous forme de complexes immuns Ig G, qui sont produites en mme temps que les Ig E. Mais les rsultats obtenus par M. Daron sur un modle exprimental de cellules suggrent que ces Ig G se fixent sur des rcepteurs spcifiques Fc-II, dclenchant leur agrgation avec les rcepteurs Fc-I des Ig E, ce qui dsamorce en quelque sorte la bombe mastocytaire. Une dficience de ce mcanisme pourrait expliquer la survenue des phnomnes allergiques. Ce concept offre aussi un mcanisme possible aux effets bnfiques de la dsensibilisation des allergiques, qui nest en gnral efficace que lorsque des injections rptes dallergne ont induit des taux levs dIg G. Et une piste thrapeutique souvre. Lquipe de M. Daron a mis au point des anticorps bispcifiques capables de coagrger aux rcepteurs Fc-II les rcepteurs Fc-I occups par des Ig E : ces molcules abolissent les rponses lallergne des cellules sensibilises. Ainsi, une meilleure connaissance de la physiologie et de la physiopathologie de lIg E peut-elle nous fournir des outils thrapeutiques originaux. s Dr Frank Stora

mais il explique de faon satisfaisante les effets du ndocromil sur lensemble des cellules pro-inflammatoires, en amont de leur dgranulation et de la libration des mdiateurs (alors que les corticodes agissent sur les effets de ces mdiateurs).
q Lexcellent rapport efficacit/tolrance du ndocromil a conduit les consensus internationaux prconiser son utilisation chez lenfant en premire intention (avant de passer, si besoin, aux corticodes inhals). Ces recommandations viennent dtre officialises en France par une extension dindication : le ndocromil peut maintenant tre prescrit chez lenfant ds lge de 2 ans.

LIg E : un mdiocre outil diagnostique

Au centre de la physiopathologie de lallergie, lIg E napparat pourtant pas comme un bon outil diagnostique de latopie. Certes, Pepys dfinit latopie comme laptitude qua un individu de se sensibiliser aux pneumallergnes de lenvironnement par un mcanisme Ig E dpendant. Certes, plus lallergie est svre, plus le taux dIg E est lev (en moyenne). Mais aucun travail dans la littrature ne justifie le dosage des Ig E sriques pour valuer le diagnostic datopie, cest dire du risque de dvelopper une allergie. Par contre, rappelle Ph. Godard (Montpellier), nombre daffections et syndromes peuvent augmenter le taux des Ig E sriques : parasitoses, tabagisme, infections, certaines affections immunologiques, certaines affections malignes (Hodgkin) Ph. Godard recommande donc la squence diagnostique suivante pour le diagnostic dune allergie : Affirmer latopie (tests cutans, Phadiatop). Affirmer lallergie (tests dviction et/ou de provocation). Evaluer la gravit de lallergie. Tenir compte des facteurs dclenchants. Rvaluer priodiquement.

Source
XIXe Journe scientifique dAllergologie organise Paris par les Laboratoires Fisons et les Laboratoires Spcia sous la prsidence du Pr R. Pariente (Paris). Confrence de presse organise par les Laboratoires Fisons avec la participation des Pr Guy Dutau (Toulouse-Purpan) et Alain Didier (Toulouse-Rangueil).

Des cls pour comprendre la dsensibilisation

Malgr la dmonstration des rles physiologiques de lIg E, son rle starter dans lallergie polarise lattention des thrapeutes. Le mcanisme exact provoquant la dgranulation explosive des mastocytes a t prcis par M. Daron (Inserm U.255, Paris). Les Ig E se fixent leurs rcepteurs Fc-I par leur sous-unit . La fixation dun antigne multivalent (capable de se

Penner et coll. (1988) ont montr que la dgranulation des mastocytes est lie une entre de calcium intracellulaire qui, pour des raisons de polarit membranaire, nest possible que grce louverture pralable dun canal chlore. Selon des travaux exposs par B. Sohier (Laboratoires Fisons), le ndocromil bloque prcisment cette entre de chlore (le cromoglycate de sodium a un effet similaire quoique moins puissant). Ce mcanisme na encore t dmontr que chez lanimal,

Le traitement par ndocromil doit tre prescrit de faon rgulire, par cures prolonges, non par crures brves pisodiques, et encore moins la demande ! Larrt du traitement ne senvisage que de faon progressive, quand ltat clinique est satisfaisant depuis plusieurs mois et sous surveillance attentive. Entre 2 et 5 ans, comme le note le Pr Dutau, le recours une chambre dinhalation est ncessaire. A partir de 5 ans, lutilisation de Tilade muni du dispositif Syncroner permet doptimiser la technique dinhalation.

A.I.M. 1995 N 24

N 24 1995 A.I.M.