UNIVERSITE DE GENEVE

FACULTE DE MEDECINE
Section de Mdecine Dentaire
Dpartement de Prvention et Pathologie
buccale
Division de Stomatologie et Chirurgie Orale

Thse effectue sous la direction du Professeur Jacky SAMSON

MANIFESTATIONS BUCCALES DU PEMPHIGUS PARANEOPLASIQUE

Thse
prsente la Facult de Mdecine
de l'Universit de Genve
pour obtenir le grade de Docteur en Mdecine dentaire

par
Philippe Pierre Ren BEURET
de
Le Bmont (JU)

Thse n 634
2004

Rsum

Le pemphigus paranoplasique est une maladie bulleuse auto-immune dfinie

par des critres cliniques, histologiques et surtout immunologiques, dcrits par
Anhalt et coll. en 1990. Le pronostic de cette affection, particulirement grave,
dpend principalement de la noplasie associe et de la svrit des lsions
muqueuses.
Aucun signe pris isolment ne diffrencie le pemphigus paranoplasique du
pemphigus vulgaire : c'est l'identification d'auto-anticorps dirigs contre des
protines desmosomales et des protines de la famille des plakines qui confirme
le diagnostic.
Les lsions muqueuses bucco-pharynges sont souvent les premires
manifestations cliniques apparatre et elles sont extrmement rsistantes au
traitement.
Dans le cas rapport, le pemphigus paranoplasique a rvl un lymphome
folliculaire qui a t trait par chimiothrapie (cyclophosphamide, doxorubicine,
vincristine, prednisone), relaye par un traitement avec l'anticorps monoclonal
anti-CD20 (rituximab). La disparition complte des lsions buccales a t
obtenue aprs l'application topique de tacrolimus.

Table des matires

1.

Introduction

2.

Aspect clinique
2.1
Atteinte muqueuse
2.2
Atteinte cutane
2.3
Autres manifestations cliniques

3.

Histopathologie

4.

Immunologie
4.1
Immunofluorescence directe
4.2
Immunofluorescence indirecte
4.3
Immunomiscroscopie lectronique

4.4

3
3
3

4
4
5

Immunoblot et ELISA

Physiopathologie du pemphigus paranoplasique

5.1
Antignes du pemphigus paranoplasique
5.1.1
Desmoplakine1 (DP1)
5.1.2
Desmoplakine2 (DP2)
5.1.3
Envoplakine
5.1.4
Antigne majeur de la pemphigode bulleuse (BPAG1)
5.1.5
Priplakine
5.1.6
Antigne de 170 kDa
5.1.7
Antigne du pemphigus vulgaire
5.1.8
Plectine
5.1.9
Desmogline1 (Dsg1)
5.1.10 Desmogline3 (Dsg3)
5.2
Mcanisme global de la raction immune
5.2.1
Particularits du pemphigus paranoplasique
5.2.2
Mcanisme des lsions viscrales

6.

Noplasies associes

13

7.

Diagnostic diffrentiel
7.1
Diagnostic diffrentiel clinique
7.2
Diagnostic diffrentiel histologique

13

8.

Pronostic

14

9.

Traitement

15

10.

Prsentation d'un cas

10.1 Dossier clinique
10.2 Iconographie

16

11.

Discussion

28

12.

Bibliographie

30

5.

6
7
8
8
8
9
9
9
9
10
10
10
11
12

13
14

16
23

1. Introduction
Le pemphigus paranoplasique est une dermatose bulleuse auto-immune rare,
expression clinique polymorphe, associe une noplasie. Le diagnostic de cette entit,
dcrite par Anhalt et coll. en 1990

[5]

, repose sur des critres cliniques, histologiques et

immunologiques.
Le pemphigus paranoplasique se caractrise, selon la publication princeps, par [5] ;
1. Des lsions muqueuses rosives, douloureuses, associes une ruption cutane
polymorphe, constitue de lsions papuleuses, bulleuses ou rosives.
2. Des lsions histologiques varies associant une disjonction interkratinocytaire de
type acantholytique, une ncrose kratinocytaire et une dermite de la jonction dermopidermique.
3. Des dpts dimmunoglobulines G (IgG) et de complment (C3) dans la substance
intercellulaire et sur la membrane basale.
4. Des anticorps circulants se liant aux cellules de la surface cutano-muqueuse, mais
aussi celles des pithliums simples ou transitionnels. Ces anticorps prcipitent
sous la forme d'un complexe de 4 protines ayant les poids molculaires suivants :
190, 210, 230, 250 kDa [72].
5. Un contexte de maladie noplasique.
Le pronostic de cette affection est particulirement grave et dpend de la noplasie
associe ainsi que de la svrit des lsions muqueuses. Le diagnostic du pemphigus
paranoplasique n'est pas ais car la frquence de la maladie est trs faible et surtout
les lsions cutano-muqueuses peuvent ressembler celles observes dans l'rythme
polymorphe, le pemphigus vulgaire ou la pemphigode bulleuse.
Le pemphigus paranoplasique touche le plus souvent ladulte dge moyen mais
quelques cas pdiatriques ont t rapports [29, 52, 61, 80].

2. Aspect clinique
2.1 Atteinte muqueuse
Elle est constitue de lsions rosives ou ulcres, douloureuses, rapidement
recouvertes d'un enduit fibrino-leucocytaire, qui peuvent intresser toute la muqueuse
bucco-pharynge et la demi-muqueuse labiale. Une conjonctivite pseudo-membraneuse
est frquemment associe [50, 60]. La muqueuse gnitale peut galement tre atteinte [47].
Latteinte muqueuse est un signe constant de la maladie

[61]

paranoplasique sans atteinte muqueuse a t rapport

; un seul cas de pemphigus

[22]

. En revanche, latteinte

cutane n'est pas toujours prsente et le pemphigus paranoplasique peut se traduire

uniquement par une atteinte muqueuse isole

[11]

. Les lsions muqueuses constituent le

plus souvent les premires manifestations cliniques apparatre, ces dernires tant
dcelables par un examen de la sphre bucco-pharynge

[85]

. Ces lsions ont une

volution chronique et rsistent souvent au traitement immunosuppresseur initial,

souvent compos principalement de corticodes [55].

2.2 Atteinte cutane

Les lsions cutanes sont polymorphes. Elles sont constitues soit par des lsions
rythmateuses, papuleuses, squameuses, infiltres et prurigineuses, qui font voquer
une pemphigode bulleuse, soit par des bulles fragiles avec prsence d'un signe de
Nikolsky

[26, 40, 91]

. Les lsions touchent d'abord la partie suprieure du tronc, lextrmit

cphalique et la rgion proximale des membres. En outre, une atteinte palmo-plantaire

est galement frquente.

2.3 Autres manifestations cliniques

Des lsions peuvent apparatre sur les autres pithliums de revtement comme celui de
l'oesophage [92] ou de l'arbre tracho-bronchique [69]. Toute atteinte viscrale constitue un
facteur pronostique pjoratif.

3. Histopathologie
Les critres histopathologiques dfinis par Anhalt et coll. sont peu spcifiques

[5, 36, 59]

L'aspect histologique est variable et reflte le polymorphisme clinique observ.

Cependant, dans leur publication princeps, Anhalt et coll. [5] avaient dj remarqu que la
prsence simultane sur une mme biopsie dune acantholyse, gnralement suprabasale, et d'une ncrose kratinocytaire doit faire suspecter que ces manifestations
relvent d'un mcanisme pathologique unique, fortement vocateur du pemphigus
paranoplasique. Dans le pemphigus paranoplasique, lacantholyse prdomine au sein
de la couche granuleuse.
Lacantholyse et la formation de bulles nont pas de caractres spcifiques permettant de
diffrencier le pemphigus paranoplasique du pemphigus vulgaire

[41, 63, 75, 83, 93, 100]

. Par

contre, la ncrose kratinocytaire et labsence de spongiose osinophiles permettent

d'orienter vers le pemphigus paranoplasique mais le diagnostic nest pas toujours ais
car il repose sur plusieurs lments inconstants [36].

4. Immunologie
4.1 Immunofluorescence directe
Lexamen de la peau ou de la muqueuse prilsionnelle montre des dpts
interkratinocytaires dIgG et de C3, parfois difficiles mettre en vidence lorsque la
ncrose kratinocytaire est extensive. Dans ce cas, il convient de refaire un examen
avec un prlvement effectu distance du centre de la lsion afin d'analyser de la peau
ou de la muqueuse rellement prilsionnelle. Ces dpts d'IgG ou C3 sont souvent
faibles et focaux. Des dpts de C3 et plus rarement dIgG ont galement t retrouvs
le long de la membrane basale [45].

4.2 Immunofluorescence indirecte

Lexamen du srum sur les substrats habituels (peau humaine, langue de rat, sophage
de singe) montre un marquage de la membrane des kratinocytes, isol ou associ un
4

marquage de la membrane basale

[43]

. Dans le pemphigus paranoplasique, on observe

un marquage avec des substrats habituellement non-reconnus par le srum des patients
ayant un pemphigus vulgaire ou un pemphigus superficiel ; ces substrats sont la vessie
de rat - substrat le plus sensible et le plus spcifique - , l'intestin grle, le foie ou le
myocarde de rat [14, 42, 43, 53].

4.3 Immunomiscroscopie lectronique

On observe des dpts dIgG et de complment sur les desmosomes et les
hmidesmosomes. Les dpts sont localiss principalement dans les espaces
intercellulaires et sur la plaque desmosomale. Parfois, un marquage faible a t observ
sur la totalit de la membrane cytoplasmique, dmontrant ainsi la diversit des cibles
touches par les auto-anticorps [43].

4.4 Immunoblot et ELISA

Les examens immunologiques de routine confirment le diagnostic de pemphigus
paranoplasique, mais un rsultat ngatif ne permet pas de l'carter, car ces examens
ont une faible sensibilit. Le diagnostic positif est difficile en raison de la grande
variabilit des signes cliniques et histologiques, et du manque de spcificit des
examens immunologiques usuels.
Lexamen du srum en immunoblot et / ou en immunoprcipitation rvle la prsence
danticorps dirigs contre diffrents auto-antignes pouvant comporter les protines
suivantes

[31]

: une protine de haut poids molculaire correspondant la plectine (500

kDa environ), un antigne de 250 kDa correspondant la desmoplakine 1 (DP1), un

antigne de 230 kDa correspondant lantigne majeur de la pemphigode bulleuse
(BPAG1 pour bullous pemphigoid antigen 1), deux antignes de 210 kDa correspondant
la desmoplakine 2 (DP2) et lenvoplakine
la priplakine

[12, 54]

[46]

, un antigne de 190 kDa correspondant

, un antigne de 170 kDa non-identifi, un antigne de 160 kDa

correpondant la desmogline 1 (Dsg1) et un antigne de 130 kDa correspondant la

desmogline 3 (Dsg3).
Les anticorps les plus frquemment retrouvs sont ceux dirigs contre lenvoplakine et la
priplakine ; les anticorps anti-desmoplakine, anti-BPAG1 et anti-Dsg3 sont plus
5

rarement prsents

[6]

. Les anticorps anti-Dsg1 sont exceptionnellement individualiss

avec ces techniques [28, 33].

Les DP1 et DP2, le BPAG1, l'envoplakine, la priplakine et la plectine sont des protines
cytoplasmiques faisant partie de la famille des plakines ; les Dsg1 et Dsg3 des protines
desmosomales ; l'antigne de 170 kDa n'est pas caractris et pourrait correspondre
une protine transmembranaire.
Lutilisation de la technique ELISA a permis de montrer la prsence danticorps anti-Dsg3
dans la quasi-totalit des pemphigus paranoplasiques et des anticorps anti-Dsg1 dans
plus de la moiti d'entre eux

[3, 64]

. Dans le pemphigus vulgaire, le dveloppement de

lsions cutanes, en plus des lsions muqueuses, semble li la prsence danticorps

anti-Dsg1. Cette corrlation n'est pas retrouve dans le pemphigus paranoplasique [87].
Sur le plan physiopathologique, on peut se demander si tous les anticorps prsents dans
le pemphigus paranoplasique sont pathognes et quels sont les mcanismes lorigine
dune rupture de tolrance aussi complexe [55].
Lantigne cible de la rponse initiale nest pas connu mais certains auteurs avancent
lhypothse d'un phnomne dextension pitopique qui serait responsable, partir dune
rponse initiale cible sur un antigne unique, de lextension de la rponse auto-immune
des antignes ayant une structure molculaire comparable (famille des plakines et
famille des cadhrines desmosomales)

[57]

. Pour le moment, seule la pathognicit des

anticorps anti-Dsg3 a t clairement prouve, dmontrant ainsi qu'il existe certaines

similitudes entre le pemphigus paranoplasique et le pemphigus vulgaire. La diffrence
dexpression phnotypique entre ces deux formes de pemphigus pourrait sexpliquer par
la prsence d'anticorps anti-plakines, et / ou par le rle pathogne de linfiltrat
inflammatoire prsent dans le pemphigus paranoplasique [3, 64].

5. Physiopathologie du pemphigus paranoplasique

5.1 Antignes du pemphigus paranoplasique (Fig 1)

Kratinocyte basal

Kratinocyte basal

Filaments
intermdiaires

Filaments dancrage

Lamina densa

Dsg1

Plakoglobine

Dsg3

Antigne transmembranaire de 170kD

Desmocoline

Plaque desmosomale externe

DP1

Plaque desmosomale interne

DP2

Plaque hmidesmosomale externe

Envoplakine / Priplakine

Plaque hmidesmosomale interne

BPAG1

Fig 1 : schma montrant la localisation des diffrentes protines cibles intervenant dans le pemphigus

paranoplasique (d'aprs Robinson et coll.[78])

5.1.1 DP1
Elle reprsente, avec la DP2, une des deux protines majeures de la plaque
desmosomale et elle participe la fixation des filaments intermdiaires intracellulaires
la membrane cytoplasmique. La DP1 forme des homodimres capables de se lier entre
eux et de se fixer aux tonofilaments par leur partie carboxy-terminale. Son poids

molculaire est de 250 kDa. Elle participe ladhsion intercellulaire. La DP1 semble tre
un constituant constant des desmosomes.

5.1.2 DP2
La DP2 est une isoforme de desmoplakine. Elle rsulte d'un pissage alternatif du gne
donnant lieu une molcule de desmoplakine avec une partie centrale plus courte par
rapport la DP1.

5.1.3 Envoplakine
Rcemment, le squenage du gnome des kratinocytes a permis d'identifier
lenvoplakine comme tant la cible des anticorps du pemphigus paranoplasique
reconnaissant la bande 210 kDa

[46]

. Lenvoplakine est prsente dans les pithliums

stratifis, kratiniss ou non, mais elle ne l'est pas dans les pithliums unicellulaires.
Elle a t localise par immunomicroscopie lectronique dans la zone du desmosome o
viennent s'ancrer les filaments intermdiaires. Le squenage de son gne montre
quelle prsente de nombreuses homologies avec les DP1 et DP2, le BPAG1 et la
priplakine. Ces diffrentes protines appartiennent la mme famille de molcules
dadhsion intercellulaire, les plakines, qui semble implique dans lancrage du
cytosquelette la membrane cytoplasmique. La portion antignique correspondrait au
domaine C, situ sur la partie carboxy-terminale de la molcule [46].
Ainsi, la bande de 210 kDa retrouve par Anhalt et coll.

[5]

savre tre compose de

deux lments : la DP2 et lenvoplakine. Dans le pemphigus paranoplasique,

lenvoplakine reprsente un antigne majeur du complexe antignique, retrouv
constamment en immunoprcipitation.

5.1.4 Antigne majeur de la pemphigode bulleuse (BPAG1)

Son poids molculaire est de 230 kDa. Il a une homologie d'environ 30% avec la DP1.
Cest une protine cytoplasmique de la plaque hmidesmosomale.

5.1.5 Priplakine
Cet antigne de 190 kDa, rcemment identifi, pourrait tre situ la fois dans les
desmosomes et les hmidesmosomes des pithliums pavimenteux kratiniss, mais
aussi dans ceux de nombreux autres pithliums

[12]

. En immunomicroscopie

lectronique, on observe que l'anticorps anti-priplakine est fix sur les plaques
desmosomales, hmidesmosomales et sur la partie extracellulaire des desmosomes

[31]

Les anticorps anti-DP1 et anti-DP2, anti-priplakine et anti-envoplakine peuvent tre mis

en vidence par immunoblot en utilisant soit des extraits de langue de buf, soit des
extraits kratinocytaires [43].
La priplakine est exprime sur toute la hauteur de lpithlium mais prdomine au
niveau des couches pineuse et granuleuse. Son poids molculaire rel serait de 204
kDa.

5.1.6 Antigne de 170 kDa

Cet antigne pourrait correspondre une molcule transmembranaire intervenant dans
ladhsion des kratinocytes. Cette molcule nappartient pas la famille des plakines.

5.1.7 Antigne du pemphigus vulgaire

En utilisant la technique ELISA, Amagai et coll.

[3]

ont dmontr que, dans tous les

pemphigus paranoplasiques, on retrouve l'anticorps anti-Dsg3. Ceci expliquerait ainsi

latteinte constante de la muqueuse et la localisation principalement suprabasale de
lacantholyse.

5.1.8 Plectine
La plectine est une molcule de la famille des plakines situe sur les desmosomes et les
hmidesmosomes

[54]

. Il y a plusieurs isoformes de plectine, dont la fonction et la

localisation cellulaire sont variables. L'isoforme de plectine 1a semble tre associe

9

spcifiquement avec la plaque hmidesmosomale o elle interagit avec les filaments

intermdiaires [4, 19].

5.1.9 Dsg1
Par la technique ELISA, il a t montr que 60% des srums provenant de sujets atteints
d'un pemphigus paranoplasique contiennent un anticorps dirig contre l'antigne du
pemphigus foliac. En labsence danticorps anti-Dsg3, la prsence d'anticorps anti-Dsg1
pourrait expliquer les rares cas de pemphigus paranoplasiques sans lsions
muqueuses [19].

5.1.10 Dsg3
Cette protine transmembranaire de 130 kDa est un des antignes cibles du pemphigus
paranoplasique.

La

prsence

d'anticorps

anti-Dsg3,

qui

contribue

trs

vraisemblablement au dveloppement des lsions des muqueuses, a t dmontre

dans la quasi-totalit des cas de pemphigus paranoplasique [3, 64].

5.2 Mcanisme global de la raction immune

Le pemphigus paranoplasique constitue un modle de maladie auto-immune
paranoplasique. Lassociation une noplasie confre cette dernire le rle de
probable primum movens. Plusieurs hypothses ont t mises pour expliquer le
dclenchement de la dermatose auto-immune.
Dans lhypothse la plus communment admise, les anticorps seraient destins lutter
contre la tumeur, mais il existerait des pitopes communs au revtement cutanomuqueux et la tumeur. Cette thorie s'applique bien aux tumeurs de Castelman ou aux
thymomes qui contiennent des cellules porteuses de desmosomes, exprimant donc
naturellement des molcules de la famille des plakines. Dautres tumeurs, comme les
sarcomes ou les lymphomes, peuvent aussi produire des desmosomes ou des jonctions
desmosome-like. Pour certains auteurs, les traitements anti-tumoraux, comme la

10

radiothrapie ou linterfron alpha, auraient un rle inducteur et favoriseraient le

dveloppement d'un dysfonctionnement immunitaire [48].

5.2.1 Particularits du pemphigus paranoplasique

Avant la reconnaissance du pemphigus paranoplasique par Anhalt et coll. en 1990

[5]

les cas de pemphigus paranoplasique rapports dans la littrature taient souvent

dcrits comme des formes atypiques de pemphigus vulgaire, d'rythme polymorphe ou
simplement comme des ulcrations post-bulleuses paranoplasiques [7].
L'tude des antignes cibles a permis de mieux comprendre la diversit des signes
cliniques et histologiques. La double localisation, dans les desmosomes et les
hmidesmosomes, de certains antignes (plectine, priplakine, ) expliquerait les
formes mixtes [24].
Il est vraisemblable que certaines protines transmembranaires comme la Dsg3, la Dsg1
ainsi que lantigne de 170 kDa soient impliques dans le dveloppement de la maladie,
car leur domaine extracellulaire est accessible pour les auto-anticorps circulants

[3]

. Ces

antignes prsents la surface cellulaire sont les premiers touchs lors du processus
pathologique et crent ainsi une porte d'entre travers la paroi cytoplasmique
permettant

d'atteindre

les

antignes

intracellulaires.

L'accs

aux

antignes

intracellulaires est donc secondaire et leur atteinte se traduit par des lsions ncrotiques
svres. Les antignes transmembranaires et intracellulaires auraient donc un rle
complmentaire. Les antignes cibles du pemphigus paranoplasique appartiennent
pour la majorit dentre eux la famille des plakines [2].
Les anticorps dirigs contre les plakines retrouves dans le pemphigus paranoplasique
sont dirigs contre des pitopes communs toutes ces molcules ainsi qu' des
pitopes distincts sans ractivit croise. Ces protines sont impliques dans l'ancrage
des filaments intermdiaires la membrane cytoplasmique et leur rle dans le
dveloppement des lsions n'est pas bien dfini [90].
Cependant, dans le pemphigus paranoplasique, les deux types de rponse immunitaire
pourraient intervenir : l'immunit humorale avec les anticorps mais aussi l'immunit
cellulaire, probablement par diffrenciation de certains lymphocytes contenant des
granules de scrtion. L'action de ces lymphocytes est mal connue mais elle serait en
partie responsable de la diversit des lsions histologiques, en particulier de la
composante inflammatoire prcoce, des ncroses kratinocytaires et de la vacuolisation
11

de la jonction dermo-pidermique. Cette action est probablement l'origine des lsions

simulant un rythme polymorphe et des lsions lichnodes.
Linjection passive des diffrents anticorps du pemphigus paranoplasique des souris
entrane une acantholyse isole : les autres anomalies anatomopathologiques,
caractristiques du pemphigus paranoplasique, savoir linfiltrat lymphocytaire et les
phnomnes de ncrose, sont absentes. Cette exprimentation confirme le rle de
l'immunit cellulaire [19].
Il est toutefois difficile de comprendre pourquoi certains patients dveloppent des lsions
ayant une localisation prcise tandis que dautres prsentent des lsions totalement
diffrentes avec des anticorps diffrents. Malgr le peu d'argument pour soutenir cette
hypothse, il a t propos l'existence de deux principales formes de pemphigus
paranoplasique : celle o l'on retrouve des anticorps contre les desmoplakines et celle
o l'on retrouve des anticorps contre lenvoplakine et la priplakine [19].
Un infiltrat lymphocytaire prdominance de lymphocytes T est prsent dans le derme et
le chorion. Ces lymphocytes produisent de linterfron gamma et du tumor necrosis factor
alpha (TNF-alpha) ; le rle du TNF-alpha dans l'induction de l'apoptose est bien connu.
La mort des kratinocytes pourrait donc tre mdie par les lymphocytes T de l'infiltrat
sous-pithlial [19].
Enfin, l'allle HLA-DRB1*03 est retrouv chez deux patients sur trois atteints dun
pemphigus paranoplasique [56].

5.2.2 Mcanisme des lsions viscrales

Des biopsies bronchiques ont permis de mettre en vidence des dpts dIgG dans les
espaces intercellulaires. Lpithlium respiratoire contient des desmoplakines, ce qui
explique la survenue de lsions acantholytiques. Il en rsulte des lsions rosives,
extensives, atteignant galement les bronchioles terminales. Ces lsions entranent une
fibrose qui peut aboutir une bronchiolite obstructive oblitrante voluant vers une
dfaillance respiratoire, souvent ltale [20, 21, 66, 69, 95].

12

6. Noplasies associes
Le pemphigus paranoplasique est toujours associ une prolifration tumorale, le plus
souvent maligne. Dans environ les deux tiers des cas rapports, le dveloppement des
lsions cutanomuqueuses intervient aprs la dcouverte de la prolifration tumorale.
Dans le tiers restant, c'est l'apparition des lsions cutanomuqueuses qui amne
rechercher la tumeur

[7, 27, 45, 62, 70, 89]

. Dans quelques cas, le pemphigus paranoplasique

est apparu en labsence de noplasie connue [70, 97].

Le pemphigus paranoplasique est le plus souvent associ un lymphome malin nonhodgkinien (dans 42% des cas), une leucmie lymphode chronique (dans 29% des cas),
un syndrome de Castelman (dans 10% des cas), une maladie de Waldenstrm (dans 6%
des cas), un thymome (dans 6 % des cas), un sarcome peu diffrenci (dans 6 % des
cas) ; plus rarement, il apparat secondaire une maladie de Hodgkin, un
adnocarcinome colique ou pancratique, un carcinome bronchique, un carcinome rnal,
un carcinome utrin, un carcinome hpatocellulaire, un mycosis fongode
30, 35, 38, 49, 51, 65, 67, 73, 76, 79, 80, 81, 99]

[1, 10, 18, 22, 23, 25,

. Dans certains cas, il semble plutt que ce soit le

traitement de la noplasie (radiothrapie, interfron alpha) qui induise le pemphigus

paranoplasique

[16, 26, 48, 88]

. Enfin dans un cas, le patient a dvelopp un pemphigus

paranoplasique alors que le lymphome non-hodgkinien tait en rmission complte

aprs une transplantation de moelle osseuse autologue [27].
Le pemphigus paranoplasique est une affection frquemment associe des tumeurs
dveloppes aux dpens des organes lymphodes. Bien que les mcanismes
thiopathogniques ne soient pas lucids, cette association apparat logique car les
anticorps produits par les organes lymphodes sont destins lutter contre la tumeur,
alors qu'ils semblent se fixer au revtement cutano-muqueux prsentant les mmes
pitopes que la tumeur. Cette association est beaucoup moins logique lorsque la tumeur
associe n'intresse pas les organes lymphodes [19, 94].

7. Diagnostic diffrentiel
7.1 Diagnostic diffrentiel clinique

13

Lruption du pemphigus paranoplasique se caractrise par son polymorphisme et

associe grossirement des signes de pemphigus vulgaire, drythme polymorphe et de
pemphigode bulleuse.
Latteinte muqueuse est un signe quasi constant de la maladie et constitue parfois la
seule manifestation [22, 61]. Il sagit drosions tranantes et douloureuses, pouvant toucher
lensemble de la cavit buccale, et tre responsable dune dysphagie svre. L'atteinte
de la langue est si frquente que cette manifestation clinique devrait tre prsente
lorsqu'on dsire raisonnablement voquer le diagnostic de pemphigus paranoplasique
[8]

Les lsions cutanes sont polymorphes et peuvent comporter des lsions bulleuses qui
font voquer un pemphigus vulgaire, un rythme polymorphe, voire un syndrome de
Lyell ou encore une pemphigode bulleuse. Enfin, le tableau clinique peut simuler un
lichen plan ou un lichen plan pemphigode [37].

7.2 Diagnostic diffrentiel histologique

Comme lacantholyse prdomine dans la couche granuleuse, les bulles nont pas de
caractres spcifiques permettant de diffrencier le pemphigus paranoplasique du
pemphigus vulgaire

[41, 63, 75, 83, 93, 100]

. Par contre, la ncrose kratinocytaire et labsence

de spongiose osinophiles permettent d'orienter le diagnostic. Le diagnostic du

pemphigus paranoplasique nest pas toujours ais car il repose sur des lments
microscopiques inconstants [36].

8. Pronostic
La rponse au traitement et l'volution dpendent avant tout de la noplasie sousjacente. Pour les patients atteints d'une tumeur bnigne comme le thymome ou le
syndrome de Castelman, l'exrse chirurgicale de la tumeur entrane, dans la majorit
des cas, une rmission partielle ou complte du pemphigus paranoplasique.
Le pemphigus paranoplasique peut avoir une volution parallle celle de la maladie
responsable, ou une volution indpendante

[32]

. Dans les cas associs des tumeurs

bnignes (thymome, syndrome de Castelman), il volue paralllement la noplasie et

14

une rmission prolonge peut tre obtenue avec le traitement de la tumeur, les anticorps
circulants diminuant dans plus de 90% des cas

[58]

. Au cours des hmopathies malignes,

le pemphigus paranoplasique semble acqurir une autonomie et son volution na plus

gure de rapport avec celle de la maladie

[19]

. Dans ce cas, lautonomisation du

pemphigus paranoplasique par rapport la tumeur responsable rend le terme

paranoplasique impropre. Il a t propos d'utiliser le terme de pemphigus induit par
une noplasie lorsque l'on constate que les lsions cutanomuqueuses persistent
aprs la rmission complte de la tumeur [16, 78].
Le pemphigus paranoplasique s'accompagne d'une mortalit un an leve, de lordre
de 75%. Toutefois, quelques cas de survie prolonge ont t rapports, le plus souvent
en rapport avec le bon pronostic de la maladie et de ses lsions associes [13, 15, 74].
Latteinte muqueuse, souvent initiale, est quasi constante, et elle constitue parfois la
seule localisation de l'affection

[55]

. Les lsions buccales sont faciles examiner et le

diagnostic peut tre voqu par quiconque connaissant bien leur aspect clinique. Il reste
alors confirmer le diagnostic de pemphigus paranoplasique et rechercher
rapidement la tumeur responsable pour ne pas pjorer le pronostic de survie du patient.

9. Traitement
En prsence d'une noplasie maligne, le traitement n'est pas bien codifi

[7]

. Les lsions

cutanes rpondent gnralement plus rapidement au traitement alors que les lsions
muqueuses sont souvent rfractaires [7, 78].
Aprs la description du pemphigus paranoplasique par Anhalt et coll.

[5]

en 1990, la

corticothrapie s'est impose comme traitement de choix et elle a t prescrite

systmatiquement pour lutter contre la tumeur associe, principale responsable de
l'issue fatale de la maladie. Bien des progrs ont t raliss mais le pemphigus
paranoplasique reste nanmoins une maladie grave dont la mortalit est en grande
partie lie aux effets secondaires du traitement.
Les facteurs pronostiques sont lge, ltendue des lsions, la dure du traitement,
lvolution sous traitement, et la dose de corticodes ncessaires pour contrler
initialement la maladie

[44]

. Dans les cas associs une noplasie maligne, le pronostic

du pemphigus paranoplasique est extrmement pjoratif, la fois du fait de la tumeur

15

maligne associe, de la svrit et de la rsistance au traitement des lsions muqueuses

[5, 15]

Le traitement de la tumeur ou de lhmopathie maligne associe constitue donc le

premier volet du traitement. Un traitement spcifique du pemphigus paranoplasique
visant rduire le processus auto-immun constitue le deuxime volet. Mais le pemphigus
paranoplasique se montre souvent particulirement rfractaire aux diffrents traitements
prescrits. Les corticodes par voie orale ou intraveineuse ne permettent pas toujours de
contrler les lsions cutanes et surtout muqueuses [8, 44].
Plusieurs traitements peuvent tre envisags : la corticothrapie gnrale (1 2 mg.kg-1
.j-1), les immunosupresseurs (principalement l'azathioprine et le cyclophosphamide), la
dapsone, les sels dor, la plasmaphrse. Plus rcemment, on a utilis la ciclosporine
la dose de 5 mg.kg-1.j-1

[7, 17, 30, 34, 39, 68, 71, 82, 84, 86]

. Lassociation dxamethasone /

cyclophosphamide, avec administration alternative des deux produits, a t propose

[9]

Le mycophnolate moftil, immunosuppresseur avant tout utilis dans la prvention du

rejet de greffe, est un inhibiteur de la synthse des purines qui modifie la fonction
lymphocytaire ; il a t galement utilis dans le traitement du pemphigus
paranoplasique [98].
Dans le cas rapport ci-dessous, une rmission complte des lsions a t obtenue avec
un traitement associant chimiothrapie (cyclophosphamide, doxorubicine, vincristine,
prednisone), anticorps monoclonal anti-CD20 (rituximab) et tacrolimus [13].
Quelque soit le traitement prescrit, seuls quelques cas de gurison ont t rapports
78, 96]

[13,

10. Prsentation d'un cas

10.1 Dossier clinique
Madame JM (1938), dorigine caucasienne, est examine pour la premire fois, le 20
avril 1999. Elle vient consulter pour des ulcrations buccales voluant depuis un mois. Il
sagit de larges ulcrations superficielles, recouvertes dun enduit fibrino-leucocytaire, qui
intressent la face interne des joues et des lvres ainsi que la face ventrale de la langue
et le plancher buccal antrieur. Elles occupent environ un tiers des rgions touches et
sigent au centre dune plage rythmateuse ; ces lsions sont responsables dune
16

dysphagie svre. La lsion initiale semble tre constitue uniquement par une plage
rythmateuse, lulcration apparaissant secondairement.
Ltat gnral est conserv ; il ny a pas de signe daccompagnement, except une
asthnie et une toux sans expectoration apparue en fvrier 1999. Comme ce tableau
clinique fait suspecter en premier lieu un rythme polymorphe, le traitement
mdicamenteux (un traitement hormonal, Premella, et un traitement anti-hypertenseur,
Tenoretic), pris depuis plusieurs annes, est arrt. On prescrit alors de la prednisone
(60 mg.j-1.7j) et de la clindamycine (300 mg.3j-1.7j). Ce traitement et les soins locaux
nentranent aucune volution favorable des lsions mais la patiente signale une nette
rgression de la dysphagie.
Une biopsie sur la lvre infrieure est ralise 6 jours aprs la premire consultation. Le
prlvement comporte une large ulcration inflammatoire occupant les deux tiers de sa
surface. Elle est tapisse par un pais enduit fibrino-leucocytaire et sa base contient de
nombreux capillaires dilats et congestifs, dans un chorion mince et fibreux. Le chorion
est le sige dun infiltrat relativement clairsem, constitu essentiellement de
lymphocytes, ayant une disposition privasculaire, mls quelques polynuclaires, en
diapdse, ayant un noyau pycnotique. Lpithlium de surface, sige dune importante
spongiose, est massivement envahi par linfiltrat sur toute sa hauteur. On note la
prsence de ncroses unicellulaires, tendant gagner la totalit de lpithlium ; ce
dernier est aminci sur la berge de lulcration. Il ny a pas dimage de vascularite, ni de
thrombi, ni de dcollement bulleux. Cet aspect histologique fait suspecter avant tout un
rythme polymorphe ou une toxidermie. Limmunofluorescence directe napporte aucun
lment contributif pour le diagnostic (dpt discontinu de C3 sur la membrane basale).
Dbut mai 1999, on observe une extension des lsions buccales qui touchent maintenant
la demi-muqueuse labiale, lapparition dune conjonctivite bilatrale et de quelques
papules sur la paume des mains et sur les doigts ; il sagit de papules rouge fonc,
parfois recouvertes de kratose. Lhmogramme montre une leucocytose (12'000
polynuclaires neutrophiles.mm-3) et une monocytose (1'157 monocytes.mm-3) avec une
vitesse de sdimentation 20 mm la 1re heure. Cette volution amne prescrire de
nouveau de la prednisone et de la clindamycine, et comme le diagnostic drythme
polymorphe semble se confirmer, on ajoute de la thalidomide (100 mg.j-1). Ce traitement
entrane une diminution des douleurs mais il na aucun effet sur lvolution des lsions. Il

17

est alors dcid dhospitaliser la patiente, dans le Service de Dermatologie de lHpital

Cantonal de Genve (Prof. J.H. Saurat), pour complter le bilan.
Lexamen clinique met en vidence des adnopathies axillaires bilatrales et une
discrte splnomgalie. Lapparition de lsions gnitales comparables aux lsions
buccales, peu aprs son hospitalisation, fait voquer le pemphigus paranoplasique
parmi les hypothses diagnostiques. La conjonctivite est secondaire une xrophtalmie.
Les lsions palmaires et digitales restent isoles et lexamen histopathologique montre
quelles comportent une discrte acanthose avec une hyperkratose orthokratosique ;
la couche granuleuse est parfois paissie. On note une atteinte de linterface dermopidermique avec des lsions vacuolaires et ncrotiques, la prsence de corps cytodes
la jonction dermo-pidermique et de kratinocytes ncrotiques situs un peu plus haut
dans lpiderme. Un infiltrat lymphocytaire vient se coller lpiderme mais il nenvahit
pas toutes les papilles. Cet aspect est compatible avec un rythme polymorphe, malgr
labsence dinfiltrat en profondeur, ou avec celui dune dermopidermite lichenode. En
immunofluorescence directe, on observe un dpt discontinu de C3 sur la membrane des
kratinocytes de la couche basale ; limmunofluorescence indirecte est ngative sur la
vessie de rat et la langue de buf, douteuse sur lsophage de singe. Le srum de la
patiente ragit avec une protine kratinocytaire de 170 kD. Lhmogramme
(hmoglobine

12,9

g.dl-1,

thrombocytes 285'000.mm-3)

rythrocytes

4,45mio.mm-3,

leucocytes

14'460.mm-3,

confirme la leucocytose avec la monocytose ; le

mdullogramme montre une cellularit normale avec la prsence des trois lignes, sans
signe de dysplasie. Sur certaines lames, il existe une lymphocytose importante quil est
difficile dinterprter.
L'immunoblot a mis en vidence des auto-anticorps dirigs contre des antignes
kratinocytaires : l'antigne de 250 kDa correspondant la DP1, l'antigne de 215 kDa
correspondant la DP2 et l'antigne de 210 kDa correspondant l'envoplakine,
l'antigne de 190 kDa correspondant la priplakine et l'antigne de 170 kDa, protine
non-identifie (Fig 11).
Les autres investigations complmentaires amnent la dcouverte dun panchement
pleural bilatral, de plus de 500 ml gauche et trs discret droite. Lpanchement est
constitu par un exsudat contenant de nombreux lymphocytes atypiques et
limmunomarquage permet de poser le diagnostic de lymphome malin non-hodgkinien de
18

phnotype B, CD10+, CD4 faiblement +, ce qui est compatible avec un lymphome

folliculaire.
Le CT thoraco-abdominal retrouve un panchement pleural gauche modr, avec un
infiltrat lobaire infrieur gauche mixte, et il met en vidence une volumineuse masse
mdiastinale antrieure de 10 x 5 x 6,5 cm touchant la paroi thoraco-abdominale
antrieure gauche, situe au contact du pricarde. Il y a un deuxime nodule satellite,
paracardiaque droit, mesurant 4 x 2 cm. On note un comblement de la fentre aortopulmonaire et la prsence de ganglions prtrachaux, sous-carnaires, dont la taille est
infrieure 1 cm. Dans les rgions axillaires, on observe une adnopathie droite de 2,5
cm de diamtre et une gauche de 1 cm de diamtre.
Dans labdomen, il y a une volumineuse masse rtropritonale de 14 x 10 cm,
englobant le tronc cliaque, lartre msentrique, le pancras et le hile splnique ; ce
dernier est en partie infiltr. Cette masse qui envahit larrire cavit des piploons, est en
contact avec le ple suprieur du rein gauche et elle englobe compltement la glande
surrnale gauche. Il ny a pas de dilatations des cavits excrtrices rnales mais on note
la prsence dun kyste cortical de 3 cm de diamtre au ple suprieur de rein gauche. Il
existe un important paquet dadnopathies para-aortiques allant jusqu la furcation et se
prolongeant sur les vaisseaux iliaques externes gauches. Sur les vaisseaux iliaques
externes droite et gauche, de volumineux paquets dadnopathies ont t mis en
vidence.
Lcographie thyrodienne montre un lobe thyrodien droit mesurant environ 7,5 x 3,5 cm,
avec un

parenchyme htrogne, probablement nodulaire, comportant de multiples

calcifications. Le lobe gauche est dans les limites de la norme. Listhme mesure 4 mm
dpaisseur. Au vu de lhyperthyrodie symptomatique (tachycardie), un traitement par
No-Mercazole (30 mg.j 1) est entrepris.
Le ganglion axillaire droit est biops ; il mesure 3,2 x 2,7 x 2,1 cm. La modification de son
architecture est visible au faible grossissement. Il existe une effraction capsulaire avec
prolifration lymphomateuse de voisinage. Au grossissement moyen, larchitecture du
ganglion proprement dite est remplace par des foyers un peu diffus mais, dans les
zones bien prserves, il existe une prolifration daspect nodulaire. Au fort
grossissement, dans ces nodules, on observe essentiellement une prolifration de
cellules lymphodes de petite taille, de type centrocyte. A lanalyse immunohistochimique,
19

cette prolifration lymphomateuse est positive pour les marqueurs PAN B, CD20 et
CD79a, dessinant assez bien laspect nodulaire ; elle est galement positive pour la
protine Bcl2, mais elle ne lest pas pour la protine Bcl1. Il ny a pas dexpression
clonale dmontrable pour les chanes lgres ou lourdes (en raison du background), ni
de co-expression du CD5, du CD23 et du CD43. Le CD23 souligne les restes de rseau
dendritique. Il y a peut-tre une faible co-expression du CD10. Le marqueur de
prolifration MiB1 met en vidence un faible taux de prolifration (5 10% environ). Il
sagit donc dun lymphome malin non-hodgkinien folliculaire de grade 1/3 (classification
REAL).
Sur la biopsie ostomdullaire, les traves osseuses sont sans particularit. La cellularit
dans les espaces mdullaires est de lordre de 40 50 %. Les trois lignes de
lhmatopose sont prsentes. Les rapports M/E est 2/1. La maturation des colonies
mylodes seffectue normalement jusquaux granulocytes, les colonies rythrodes sont
de bonne taille, les mgacaryocytes sont prsents, en nombre adquat et de forme
normale. En outre, on note la prsence de deux petits nodules lymphodes en position
partiellement

paratrabculaires

dans

la

partie

dcalcifie

en

EDTA.

Au

fort

grossissement, ils sont constitus par des cellules lymphodes daspect mature, clives,
de petite taille.
En immunohistochimie, ces deux petits nodules paratrabculaires sont positifs avec le
CD20, le CD79 et semblent coexprimer le Bcl2. Cette image histologique est donc
suggestive dune micro-infiltration par le lymphome folliculaire. En ralisant une
cytomtrie de flux sur la ponction de moelle avec diffrents marqueurs immunologiques,
on obtient les rsultats suivants :

MARQUEURS LYMPHOCYTAIRES B
Anti-B large spectre

CD19

24%

Anti-B large spectre

CD20

23%

Ig de surface

Kappa

<2%

Ig de surface

Lambda

23%

CALLA

CD10

23%

CD3

21%

MARQUEURS LYMPHOCYTAIRES T
T large spectre

20

Lymphocyte T / LLC-B

CD5

20%

CD45

60%

CD5 / CD20

<2%

CD10 / CD20

23%

Kappa / CD19

<2%

Lambda / CD19

22%

AUTRES MARQUEURS
LCA

COEXPRESSIONS

Ces rsultats confirment la prsence dune discrte population lymphomateuse B lambda

positive, compatible avec une infiltration par un lymphome folliculaire. En ralisant le
mme examen, sur le liquide de lpanchement pleural, on obtient les rsultats suivants :

MARQUEURS LYMPHOCYTAIRES B
Anti-B large spectre

CD19

82%

Anti-B large spectre

CD20

82%

Ig de surface

Kappa

3%

Ig de surface

Lambda

84%

CALLA

CD10

82%

CD23

<1%

T large spectre

CD3

7.5%

Lymphocyte T / LLC-B

CD5

7.6%

CD43

87%

CD45

93%

MARQUEURS LYMPHOCYTAIRES T

AUTRES MARQUEURS
LCA

Il y a donc dans le liquide de l'panchement pleural une population lymphomateuse

CD19 positive, CD20 positive avec expression de la chane lgre lambda, co21

expression du CD10, faiblement du CD43, pas de co-expression du CD5 et du CD23.

Cet panchement pleural est donc en rapport avec un lymphome non-hodgkinien de
phnotype B lambda positif, CD10 positif, CD43 faiblement positif, compatible avec un
lymphome folliculaire.
Le traitement du lymphome, ralis entre mai et septembre 1999, a comport six cures
de chimiothrapie de type CHOP (cyclophosphamide, doxorubicine, vincristine,
prednisone). Lors de la premire cure, la patiente a prsent au 10me jour, une
agranulocytose fbrile qui a volu favorablement sous antibiothrapie et Neupogen.
Les autres cures ont galement t suivies de pics fbriles, ne dpassant pas 38, sans
tiologie infectieuse vidente. Aprs la troisime cure, on observait une amlioration
partielle ; aprs la sixime, les lsions mdiastinales avaient disparu mais il persistait
toujours un panchement pleural et une masse rtropritonale ; les lsions buccales qui
ont t initialement aggraves par la chimiothrapie, avaient un peu rgress la fin du
traitement. Pour complter le traitement du lymphome, partir doctobre 1999, la patiente
a reu de lanticorps monoclonal anti-CD20 (le rituximab qui depuis a t commercialis
sous le nom de Mabthera), un traitement alors en phase 2 dessai clinique, une dose de
375 mg.m-2, toutes les quatre semaines. Aprs deux mois de traitement, les lsions
tumorales avaient nettement rgress ; aprs trois mois, il restait seulement une petite
rosion sur le dos de la langue. Cette rosion va persister malgr la poursuite du
traitement avec l'anticorps monoclonal anti-CD20 (une dose toute les six semaines, puis
toutes les huit semaines). Diffrents traitements topiques ont t essays en vain :
antibiotiques, cyclosporine, rtinaldhyde, sucralfate. En septembre 2001, on a observ
lapparition dune large ulcration linguale, alors que le lymphome ne montrait aucun
signe dactivit biologique ou radiologique. L'augmentation de la frquence du traitement
par anti-CD20 (une fois par mois) n'aura aucune influence sur lvolution de la lsion
linguale. Comme au dbut novembre 2001, il persistait une ulcration de 2 cm de
diamtre sur la pointe de la langue, on a prescrit lapplication topique (bains de bouche,
trois fois par jour) de tacrolimus 0,03%. Ce traitement a entran une rgression rapide
de lulcration : en six semaines, la lsion avait disparu. Devant lvolution favorable,
aprs une dose toutes les quatre semaines pendant cinq mois, on espace de nouveau le
traitement par anticorps anti-CD20 une dose toutes les six semaines. Pour le traitement
topique au tacrolimus, la patiente fixe elle-mme la posologie : une deux semaines de
traitement lorsquune nouvelle lsion apparat.

22

10.2

Iconographie

Fig 2.

Fig 3.

Fig 4.

Fig 5.

Fig 2 5 : Aspect clinique des lsions lors de la consultation initiale, le 20 avril 1999. La
face ventrale de la langue (Fig 2) et le plancher buccal antrieur sont le sige
dulcrations apparemment confluentes, recouvertes dun enduit fibrino-leucocytaire,
entoures dun rythme. Le versant muqueux des lvres est rythmateux, et il est le
sige d'ulcrations assez tendues (Fig 3, lvre infrieure) ou peu tendues (Fig 4, lvre
suprieure). La demi-muqueuse labiale infrieure comporte des plages discrtement
rythmateuses, associes quelques squames (Fig 5).

23

Fig 6.

Fig 7.

Fig 6 et 7 : Fin avril 1999, lensemble de la demi-muqueuse labiale rythmateuse et les

squames ont disparu aprs lapplication de vaseline. Des ulcrations recouvertes dun
enduit fibrino-leucocytaire sont apparues (commissures gauche et droite et sur la lvre
suprieure 1 cm de la commissure droite) ; sur le dos de la pointe de la langue, on
devine des ulcrations en voie de formation (Fig 6). L'atteinte de la face interne des joues
a progress : la muqueuse est rythmateuse, en partie recouverte par des ulcrations
daspect identique (Fig 7).

Fig 8.

Fig 9.

Fig 8 et 9 : Lors de la consultation initiale, il existait, sur la paume des mains et la face
ventrale des doigts, de petites et discrtes plages rythmateuses. Elles vont stendre
progressivement, intressant principalement la pulpe des doigts et la face de flexion de
leur articulation (Fig 8). Dans le mme temps, quelques papules, plus ou moins
recouvertes de kratose, se sont formes (Fig 9).

24

Fig 10.

Fig 10 : Biopsie de la muqueuse labiale montrant, ct de lulcration, un pithlium

atrophique avec des kratinocytes ncrotiques et une spongiose. Le chorion est envahi
par un infiltrat constitu essentiellement de lymphocytes, dont quelques uns envahissent
lpithlium de surface. Les crtes interpapillaires sont raccourcies et on observe
quelques corps hyalins dans le chorion superficiel.

Fig 11.

Fig 11 : Limmunoblot met en vidence des auto-anticorps dirigs contre des antignes
kratinocytaires cibles ; les pistes observes ci-dessus ont t obtenues avec les srums
suivants :
- La piste n1, avec le srum d'un patient-contrle atteint d'un pemphigus
paranoplasique, comporte l'antigne de 250 kDa correspondant la DP1 (), l'antigne
de 215 kDa la DP2 et l'antigne de 210 kDa l'envoplakine (), l'antigne de 190 kDa
25

 la priplakine (), l'antigne de 170 kDa une protine non-identifie (>). A noter que
les bandes correspondantes la DP2 et l'envoplakine ne sont pas clairement spares.
- La piste n2, avec le srum d'un patient-contrle atteint d'un pemphigus
paranoplasique, rvle l'antigne de 170 kDa correspondant une protine nonidentifie (>).
- La piste n3, avec le srum de la patiente, rvle l'antigne de 250 kDa correspondant
la DP1 (), l'antigne de 215 kDa la DP2 et l'antigne de 210 kDa l'envoplakine
(), l'antigne de 190 kDa la priplakine (), l'antigne de 170 kDa une protine
non-identifie (>).
- La piste n4, avec le srum d'un autre patient-contrle atteint d'un pemphigus
paranoplasique.
- La piste n5, par adjonction au srum d'anticorps monoclonaux contre la desmoplakine,
permet de visualiser l'immunoprcipitation de la DP1 () et de la DP2 ().
- La piste n6, avec le srum d'un sujet sain.

Fig 12.

Fig 13.

Fig 12 et 13 : Dbut octobre 1999, la fin de la chimiothrapie, les lsions ont en partie
rgress mais il reste de larges ulcrations sur le dos de la langue (Fig 11) et sur la face
interne des joues (Fig 12).

26

Fig 14.

Fig 15.

Fig 14 et 15 : En janvier 2001, il ny a plus dulcrations aprs le traitement associant le

rituximab et le tacrolimus. La pointe de la langue est encore discrtement rythmateuse
et toute la muqueuse du dos de la langue qui a t touch par les ulcrations est
dpapille, atrophique et discrtement kratosique (Fig 14). La demi-muqueuse labiale
est kratosique avec de petites plages atrophiques ; la muqueuse du plancher buccal
antrieur est rythmateuse (Fig 15).

Fig 16.

Fig 17.

Fig 18.
27

Fig. 16 18 : En juin 2002, latrophie de la muqueuse persiste sur les zones ayant
prsent des ulcrations, en particulier le dos de la langue (Fig 16) et le plancher buccal
antrieur (Fig 17). La sclrose devient vidente, se traduisant dun raccourcissement du
frein de la langue (Fig 17) et de la formation de bride (Fig 18).

Fig 19.

Fig 20.

Fig 19 et 20 : En octobre 2003, ltat est stationnaire et il ny a plus dulcrations.

11. Discussion
Dans sa forme typique, le diagnostic est relativement ais. Dans le cas rapport cidessus, l'individualisation du pemphigus paranoplasique na pas t immdiate car il
s'agissait d'une forme complexe. A l'instar de ce qui a dj t signal dans de nombreux
cas o les lsions s'apparentent celles retrouves lors de l'rythme polymorphe, du
pemphigus vulgaire ou de la pemphigode bulleuse

[7, 77]

, le tableau clinique et

paraclinique a fait initialement suspecter un rythme polymorphe. Le polymorphisme de

la maladie et le chevauchement tant clinique quhistologique et immunologique avec le
pemphigus vulgaire, rendent parfois le diagnostic diffrentiel difficile [43, 45].
Le tableau 1 rappelle les critres les plus sensibles et les plus spcifiques pour le
diagnostic du pemphigus paranoplasique. Lassociation une hmopathie lymphode,
la positivit de limmunofluorescence indirecte sur vessie de rat et la reconnaissance du

28

doublet priplakine-envoplakine (190-210 kDa) en immunoblot sont les signes la fois

les plus sensibles et les plus spcifiques.
Le tableau clinique associant les lsions drythme polymorphe et de pemphigode
bulleuse, la prsence dune acantholyse suprabasale et d'une ncrose kratinocytaire, le
marquage la fois de la membrane basale et de la membrane kratinocytaire en
immunofluorescence indirecte constituent des signes assez caractristiques du
pemphigus paranoplasique. Cependant ils font souvent dfaut, et leur absence ne doit
pas faire carter le diagnostic (Tableau 1) [55].

Tableau 1 : Critres diagnostiques du pemphigus paranoplasique (daprs Joly et coll. [45])

Critres spcifiques (> 80%) et sensibles

Crises spcifiques (> 80%) mais peu sensibles

(>80%)

(<60%)

Association une hmopathie lymphode

Lsions cliniques polymorphes

IFI positive sur vessie de rat

Acantholyse suprabasale et ncrose kratinocytaire

Anticorps anti-envoplakine et/ou anti-priplakine

Marquage de la SIC et de la JDE en IFD

Anticorps anti-DP1 et anti BPAG1

IFI : Immunofluorescence indirecte

SIC : Substance intercellulaire
JDE : Jonction dermo-pidermique
IFD : Immunoflurorescence directe
BPAG1: Antigne majeur de la pemphigode bulleuse

29

12. Bibliographie

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