1 Bonnes pratiques de fabrication des

2 mdicaments usage humain et vtrinaire

3 Annexe 15 : Qualification et validation

4
5 Principe
6 Cette annexe dcrit les principes de qualification et de validation qui sappliquent aux
7 installations, lquipement, aux utilits et aux procds utiliss pour la fabrication de
8 mdicaments, et qui sont susceptibles dtre utiliss aussi comme une orientation ventuelle
9 supplmentaire pour les substances actives sans ajouter de nouveaux critres EudraLex,
10 Volume 4, Partie II. Les BPF stipulent que le fabricant se doit de contrler les aspects
11 critiques des oprations quil met en uvre au moyen dun programme de qualification et
12 de validation tout au long du cycle de vie du produit et du procd. Tout changement
13 planifi apport aux installations, lquipement, aux services et aux procds, susceptible
14 dinfluer sur la qualit du produit, doit tre formellement document, et lincidence sur le
15 statut de validation ou la stratgie de contrle tre value. Les systmes informatiss
16 utiliss pour la fabrication des mdicaments doivent aussi tre valids conformment aux
17 exigences stipules en Annexe 11. Les concepts connexes et les recommandations figurant
18 en ICH Q8, Q9, Q10 et Q11 doivent aussi tre pris en compte.

19 Gnralits
20 Une approche de gestion des risques lis la qualit dun mdicament doit sappliquer
21 tout au long du cycle de vie dudit mdicament. Dans le systme de gestion des risques lis
22 la qualit, les dcisions sur la porte et lampleur du processus de qualification et
23 validation doivent tre fondes sur une valuation des risques justifie et documente des
24 installations, de lquipement, des utilits et des procds. Une validation rtrospective
25 nest plus considre comme une approche acceptable. Les donnes appuyant les tudes
26 de qualification et/ou de validation provenant de sources extrieures aux programmes
27 dvelopps par les fabricants eux-mmes peuvent tre utilises si une telle approche est
28 justifie et sil existe une garantie suffisante que des contrles ont t en place tout au long
29 de lacquisition de ces donnes.

30 1. ORGANISATION ET PLANIFICATION DU PROCESSUS DE

31 QUALIFICATION ET DE VALIDATION
32 1.1. Toutes les activits de qualification et de validation doivent tre planifies et prendre
33 en considration le cycle de vie des installations, de lquipement, des utilits, des
34 procds et des produits.

35 1.2. Les activits de qualification et de validation ne doivent tre effectues que par des
36 personnes disposant dune formation adquate se conformant aux procdures
37 approuves.

38 1.3. Le personnel de qualification/validation doit reporter, bien que cela ne relve pas
39 ncessairement dune fonction de gestion de la qualit ou dassurance de la qualit,
40 un management qualit ou une fonction dassurance qualit, tel que dfini dans le
41 systme de qualit pharmaceutique. La surveillance de la qualit doit nanmoins tre
42 suffisante tout au long du processus de validation.

43 1.4. Les lments cls du programme de qualification et validation sur site doivent tre
44 clairement dfinis et documents dans un plan directeur de validation (PDV) ou
45 document quivalent.

1
46 1.5. Le PDV ou document quivalent doit dfinir le systme de qualification/validation et
47 inclure ou rfrencer des donnes au moins sur les lments suivants :

48 i. Politique de qualification et de validation ;

49 ii. Structure organisationnelle incluant des rles et des responsabilits pour les
50 activits de qualification et de validation ;
51 iii. Rcapitulatif des installations, de lquipement, des systmes et des procds
52 sur site et statut de qualification et de validation ;

53 iv. Contrle des changements et gestion des dviations pour le processus de

54 qualification et de validation ;

55 v. Recommandations sur le dveloppement des critres dacceptation ;

56 vi. Rfrences des documents existants ;

57 vii. Stratgie de qualification et validation, y compris la re-qualification, le cas

58 chant.

59 1.6. Pour les projets de grande envergure et complexes, la planification revt une plus
60 grande importance et des programmes de validation distincts peuvent amliorer la
61 clart du propos.

62 1.7. Une approche de gestion des risques lis la qualit doit tre adopte pour les
63 activits de qualification et de validation. la lumire dune plus grande
64 connaissance et comprhension de tous les changements pendant la phase de
65 projet ou pendant la production commerciale, les valuations des risques doivent
66 tre renouveles comme requis. La manire dont les valuations des risques sont
67 utilises pour appuyer les activits de qualification et de validation doit tre
68 clairement documente.

69 1.8. Des vrifications appropries doivent tre intgres dans le travail de qualification et
70 validation pour garantir lintgrit de toutes les donnes obtenues.

71 2. DOCUMENTATION, PDV Y COMPRIS

72 2.1. De bonnes pratiques de documentation sont importantes pour permettre la gestion des
73 connaissances tout au long du cycle de vie du produit.

74 2.2. Tous les documents gnrs pendant le processus de qualification et de validation

75 doivent tre approuvs et autoriss par le personnel comptent comme dfini dans le
76 systme de qualit pharmaceutique.

77 2.3. Les liens entre les documents dans les projets complexes de validation doivent tre
78 clairement dfinis.

79 2.4. Les protocoles de validation doivent tre prpars et doivent dfinir les systmes, les
80 caractristiques et les paramtres critiques, ainsi que les critres dacceptation
81 associs.

82 2.5. Les documents de qualification peuvent tre associs les uns aux autres, le cas
83 chant, par exemple une qualification dinstallation (QI) et une qualification
84 oprationnelle (QO).

85 2.6. Si des protocoles de validation et dautres documents sont fournis par un tiers
2
 86 prestataire de services de validation, le personnel comptent du site de fabrication
87 doit confirmer leur adquation et leur conformit avec les procdures internes avant
88 approbation. Les protocoles des fournisseurs peuvent tre complts par des
89 documents/des protocoles de test supplmentaires avant dtre utiliss.

90 2.7. Tout changement significatif au protocole approuv pendant son excution, par
91 exemple changement des critres dacceptation, des paramtres de fonctionnement,
92 etc., doit tre document comme une dviation et tre justifi du point de vue
93 scientifique.

94 2.8. Les rsultats qui ne satisfont pas aux critres dacceptation pralablement dfinis
95 doivent tre enregistrs comme une dviation et faire lobjet dun examen complet
96 conformment aux procdures locales. Toute rpercussion sur la validation doit tre
97 discute dans le rapport.

98 2.9. La rvision et les conclusions de la validation doivent tre documentes, et les

99 rsultats obtenus tre rsums au regard des critres dacceptation. Tout changement
100 ultrieur des critres dacceptation doit tre justifi du point de vue scientifique, et
101 une recommandation finale tre formule quant lissue de la validation.

102 2.10. Une approbation formelle autorisant procder la phase suivante du processus de
103 qualification et de validation doit tre obtenue par de la personne responsable
104 comptente soit comme partie de lapprobation du rapport de validation, soit en tant
105 que document de synthse distinct. Laccord conditionnel autorisant procder la
106 phase suivante du processus de qualification peut tre donn mme si certains critres
107 dacceptation ou certaines dviations nont pas t entirement abords et sil existe
108 une valuation documente confirmant labsence dincidence significative sur
109 lactivit suivante.

110 3. PHASES DU PROCESSUS DE QUALIFICATION POUR LQUIPEMENT,

111 LES INSTALLATIONS, LES UTILITES ET LES SYSTMES
112 3.1. Les activits du processus de qualification doivent prendre en compte lintgralit des
113 phases, depuis le dveloppement initial.
114 Des spcifications de lutilisateur jusqu la fin de lutilisation de lquipement, de
115 linstallation, de lutilit ou du systme. Les phases principales et certains critres
116 suggrs qui peuvent tre inclus dans chaque phase (mme sils dpendent des
117 circonstances propres au projet et sils peuvent diffrer) sont indiqus ci-dessous :

118 Spcifications de lutilisateur (SCU)

119 3.2. Les spcifications de lquipement, des installations, des utilits ou des systmes
120 doivent tre dfinies dans un CCU et/ou une description fonctionnelle. Les lments
121 essentiels relatifs la qualit ncessitent dtre intgrs ce stade, et tout risque
122 associ aux BPF doit tre rduit un niveau acceptable.
123 Le CCU doit tre un point de rfrence tout au long du processus de validation.

124 Qualification de la conception (QC)

125 3.3. La qualification de la conception (QC) est llment suivant dans le processus de
126 qualification de lquipement, des installations, des utilits ou des systmes o la
127 conformit de la conception avec les BPF doit tre dmontre et documente. Les
128 exigences formules dans les spcifications de lutilisateur doivent tre vrifies
129 pendant la qualification de la conception.

3
130
131 Test dacceptation en usine (TAU)/Test dacceptation sur site (TAS)
132 3.4. Lquipement, en particulier sil intgre une technologie nouvelle ou complexe, peut
133 tre valu, le cas chant, chez le fournisseur avant la livraison.

134 3.5. Avant linstallation, lquipement doit tre certifi conforme au CCU/ la description
135 fonctionnelle au site du fournisseur, le cas chant.

136 3.6. Si cela est appropri et justifi, une rvision de la documentation et certains tests
137 peuvent tre effectus au moment du TAU, ou dautres tapes, sans ncessiter dtre
138 rpts sur site avec les procdures de QI/QO sil est dmontr que le transport et
139 linstallation nont aucune incidence sur la fonctionnalit.

140 3.7. Le TAU peut tre complt par lexcution dun TAS aprs rception de
141 lquipement sur le site de fabrication.
142
143 Qualification de linstallation (QI)

144 3.8. La qualification de linstallation (QI) doit tre effectue sur lquipement, les
145 installations, les utilits ou les systmes.

146 3.9. La QI doit comporter les lments suivants, sans pour autant sy limiter :

147 i. Vrification de linstallation correcte des composants, de linstrumentation, de

148 lquipement et des fonctions dacheminement par rapport aux schmas et aux
149 spcifications techniques

150 ii. Vrification de linstallation correcte par rapport aux critres prdfinis

151 iii. Collecte et rassemblement des instructions de fonctionnement et de mise en

152 uvre et des exigences dentretien labores par le fournisseur

153 iv. talonnage des instruments

154 v. Vrification des matriaux de construction

155 Qualification oprationnelle (QO)

156 3.10. La qualification oprationnelle (QO) est normalement effectue aprs la QI, mais
157 selon la complexit de lquipement, lune et lautre peuvent tre effectues
158 simultanment dans le cadre dune qualification de linstallation/des
159 oprations (QIO).

160 3.11. La QO doit comporter les lments suivants, sans pour autant sy limiter :

161 i. Tests dvelopps partir des connaissances des procds, des systmes et de
162 lquipement pour garantir que le systme fonctionne bien comme prvu ;

163 ii. Tests confirmant les limites suprieure et infrieure dutilisation, et/ou les
164 conditions dfinissant le cas le plus dfavorable .

165 3.12. Une procdure de QO mene bien doit permettre la finalisation des procdures
166 standard de fonctionnement et de nettoyage, des exigences en matire de formation
167 de loprateur et dentretien prventif.
4
168 Qualification des performances (QP)
169 3.13. La qualification des performances QP doit normalement tre effectue aprs les
170 procdures de QI et de QO menes bien. Mais dans certains cas, il convient de
171 leffectuer en mme temps que la procdure de QO ou la procdure de validation du
172 procd.

173 3.14. La QP doit comporter les lments suivants, sans pour autant sy limiter :

174 i. Tests, utilisant des matriaux de production, des substituts qualifis ou un

175 produit factice prsentant un comportement quivalent dans des conditions de
176 fonctionnement normales avec les tailles de lots correspondant au cas le plus
177 dfavorable. La frquence dchantillonnage utilise pour confirmer le contrle
178 du procd doit tre justifie ;

179 ii. Les tests doivent couvrir la gamme de fonctionnement du procd vis, sauf sil
180 existe des preuves documentes issues des phases de dveloppement qui
181 confirment les gammes oprationnelles.

182 4. RE-QUALIFICATION
183 4.1. Lquipement, les installations, les utilits et les systmes doivent tre valus une
184 frquence approprie pour confirmer quils demeurent bien sous surveillance.

185 4.2. Quand une re-qualification est ncessaire et effectue une date prcise, la date
186 doit tre justifie et les critres dvaluation dfinis. La possibilit de changements
187 mineurs avec le temps doit par ailleurs tre value.

188 5. VALIDATION DU
189 PROCD Gnralits
190 5.1. Les critres et principes exposs dans cette section sappliquent la fabrication de
191 toutes les formes pharmaceutiques. Ils couvrent la premire validation des nouveaux
192 procds, la validation suivante des procds modifis, les transferts entre sites et la
193 procdure de vrification de procd en continu. Il est implicite, dans cette annexe,
194 quun procd robuste de dveloppement de produit est en place pour permettre la
195 validation du procd dtre mene bien.
196 5.2. La section 5 doit tre utilise conjointement avec la ligne directrice actuelle de lEMA
197 sur la validation du procd.

198 5.2.1. La ligne directrice sur la validation de procd est seulement destine
199 fournir une orientation sur les informations et les donnes produire lors de
200 la soumission rglementaire. Cependant, les exigences relatives aux BPF
201 pour la validation du procd continuent tout au long du cycle de vie du
202 procd.

203 5.2.2. Cette approche doit tre applique pour lier le produit et le dveloppement
204 du procd. Elle garantit la validation du procd de fabrication
205 commerciale et le maintien du procd dans un tat de surveillance pendant
206 la production commerciale de routine.

207 5.3. Les procds de fabrication peuvent tre dvelopps par une approche traditionnelle
208 ou par une approche de vrification en continu. Quelle que soit lapproche retenue,
209 les procds doivent imprativement dmontrer leur solidit et garantir une qualit
5
210 constante du produit avant son lancement sur le march. Les procds de fabrication
211 utilisant lapproche traditionnelle doivent tre soumis un programme de validation
212 prospective, chaque fois que cela est possible, avant la certification du produit. La
213 validation rtrospective nest plus une approche acceptable.

214 5.4. La validation du procd de nouveaux produits doit couvrir lintgralit des
215 concentrations commercialises et des sites de fabrication viss. Lapproche
216 matricielle ou dencadrement des rsultats peut tre justifie pour de nouveaux
217 produits si lon dispose de connaissances larges du procd ds la phase de
218 dveloppement et dun programme de vrification continue appropri.

219 5.5. Pour la validation du procd de produits qui sont transfrs dun site un autre ou
220 sur le mme site, le nombre de lots de validation peut tre rduit en utilisant
221 lapproche matricielle ou dencadrement des rsultats. Des connaissances existantes
222 du produit, notamment le contenu de la validation prcdente, doivent nanmoins
223 tre mises disposition. Des concentrations, des tailles de lots et des tailles de
224 conditionnements/types de contenants diffrents peuvent aussi utiliser une approche
225 matricielle ou dencadrement des rsultats, si cela est justifi.

226 5.6. Pour le transfert de produits hrits, le procd de fabrication et les contrles doivent
227 imprativement tre conformes lautorisation de mise sur le march et rpondre
228 aux normes en cours de lautorisation de mise sur le march pour ce type de produit.
229 Si ncessaire, des variations lautorisation de mise sur le march doivent tre
230 soumises.

231 5.7. La validation du procd doit tablir si lensemble des caractristiques qualitatives et
232 des paramtres du procd, qui sont jugs importants pour garantir ltat de validation
233 et la qualit acceptable du produit, peuvent tre systmatiquement satisfaits par le
234 procd. Les motifs qualifiant de critiques ou non critiques les paramtres du procd
235 et les caractristiques qualitatives doivent tre clairement documents, et prendre en
236 compte les rsultats des activits dvaluation des risques.

237 5.8. Normalement les lots fabriqus pour la validation du procd doivent tre de la
238 mme taille que les lots destins lchelle commerciale, et lutilisation de toute
239 autre taille doit tre justifie ou prcise dans dautres sections dEudraLex,
240 Volume 4.

241 5.9. Lquipement, les installations, les utilits et les systmes utiliss pour la validation
242 du procd doivent tre qualifis. Les mthodes danalyse doivent tre valides pour
243 lusage prvu.

244 5.10. Pour tous les produits, indpendamment de lapproche utilise, les connaissances du
245 procd dcoulant des tudes de dveloppement ou dautres sources doivent tre
246 accessibles au site de fabrication, en labsence de toute justification contraire, et
247 servir de fondement aux activits de validation.

248 5.11. Pour les lots de validation du procd, le personnel de production, de dveloppement
249 ou de transfert entre sites peut intervenir. Les lots ne doivent tre fabriqus que par
250 le personnel form conformment aux BPF au moyen de la documentation
251 approuve. Le personnel de production devrait normalement intervenir dans la
252 fabrication des lots de validation pour faciliter la comprhension de la fabrication du
253 produit.

6
254 5.12. Les fournisseurs des matires premires et des matriaux de conditionnement
255 critiques doivent tre qualifis avant la fabrication des lots de validation ; dans le cas
256 contraire, une justification reposant sur lapplication des principes de gestion des
257 risques lis la qualit doit tre documente.

258 5.13. Il est particulirement important que les connaissances du procd pour la
259 justification de lespace de conception (le cas chant) et pour le dveloppement de
260 tout modle mathmatique (le cas chant) permettant de confirmer une stratgie de
261 contrle de procd, soient disponibles.

262 5.14. La mise sur le march de lots de validation doit tre prdfinie. Les conditions de
263 production des lots doivent pleinement satisfaire aux BPF, aux critres dacceptation
264 de validation, aux critres de vrification du procd en continu (le cas chant) et
265 lautorisation de mise sur le march ou autorisation des essais cliniques.

266 5.15. Pour la validation du procd des mdicaments exprimentaux (ME), se reporter
267 lAnnexe 13.

268 Validation simultane

269 5.16. Dans des circonstances exceptionnelles, lorsquil existe un rapport bnfice-risque
270 lev pour le patient, il peut tre acceptable que la production de routine commence
271 avant mme que le programme de validation soit achev ; une procdure de validation
272 simultane peut alors tre utilise. Mais la dcision deffectuer une validation
273 simultane doit imprativement tre justifie, documente dans le PDV pour tre
274 visible, et tre approuve par le personnel habilit.
275 5.17. Si une approche de validation simultane est adopte, les donnes doivent tre
276 suffisantes pour appuyer la conclusion que tout lot de produit donn est uniforme et
277 rpond aux critres dacceptation dfinis. Les rsultats et la conclusion doivent tre
278 formellement documents et mis disposition du pharmacien responsable avant
279 certification du lot.

280 Validation traditionnelle

281 5.18. Dans lapproche traditionnelle, un certain nombre de lots du produit fini sont
282 fabriqus dans des conditions de routine pour confirmer la reproductibilit.
283 5.19. Le nombre de lots fabriqus et le nombre dchantillons prlevs doivent reposer sur
284 des principes de gestion des risques lis la qualit, permettre dtablir la gamme
285 normale de variations et tendances, et produire suffisamment de donnes pour
286 lvaluation. Chaque fabricant doit imprativement dterminer et justifier le nombre
287 de lots ncessaire pour dmontrer un niveau lev dassurance que le procd est
288 capable de fabriquer systmatiquement un produit de qualit.
289 5.20. Sans prjudice du point 5.19, il est gnralement jug acceptable quun minimum de
290 trois lots conscutifs fabriqus dans des conditions de routine puisse constituer une
291 validation du procd. Un nombre de lots diffrent peut tre justifi en tenant compte
292 du fait que les mthodes de fabrication utilises sont standard, ou que des produits ou
293 procds similaires sont dj utiliss sur site. Un premier exercice de validation avec
294 trois lots peut ncessiter dtre complt par dautres donnes obtenues avec des lots
295 suivants titre dexercice de vrification constante du procd.
296 5.21. Un protocole de validation du procd doit tre prpar et doit dfinir les paramtres
297 critiques du procd (PCP), les caractristiques qualitatives critiques (CQC) et les
298 critres dacceptation connexes qui doivent reposer sur les donnes de
7
299 dveloppement ou les connaissances documentes du procd.
300 5.22. Le protocole de validation du procd doit comporter les lments suivants, sans
301 pour autant sy limiter :

302 i. Brve description du procd et rfrence au Dossier Matre du lot

303 correspondant ;

304 ii. Fonctions et responsabilits ;

305 iii. Rsum des CQC examiner ;

306 iv. Rsum des PCP et leurs limites ;

307 v. Rsum dautres caractristiques et paramtres (non critiques) qui feront lobjet
308 dun examen ou dune surveillance pendant lactivit de validation, et les motifs
309 de leur inclusion ;

310 vi. Liste de lquipement/des installations utiliser (y compris lquipement de

311 mesure/de surveillance/denregistrement) et statut dtalonnage ;

312 vii. Liste des mthodes analytiques et validation de la mthode, le cas chant.

313 viii. Contrles en cours de processus proposs avec critres dacceptation et motif(s)
314 expliquant la slection de chacun des contrles propos ;

315 ix. Tests supplmentaires effectuer avec les critres dacceptation ;

316 x. Plan dchantillonnage et justification du plan ;

317 xi. Mthodes denregistrement et dvaluation des rsultats ;

318 xii. Procd de libration et certification des lots (le cas chant).

319 Vrification en continu

320 5.23. Pour les produits dvelopps par une approche de conception de la qualit, o il a t
321 scientifiquement tabli pendant le dveloppement que la stratgie de contrle gnre
322 un niveau lev dassurance de la qualit du produit, une vrification en continu du
323 procd peut alors tre utilise comme une alternative la validation traditionnelle.
324 5.24. La mthode utilise pour vrifier le procd doit tre dfinie. Une stratgie de
325 contrle scientifique doit exister pour les caractristiques requises pour les matires
326 entrantes, les caractristiques qualitatives critiques et les paramtres critiques du
327 procd pour confirmer la ralisation du produit. Une valuation rgulire de la
328 stratgie de contrle doit galement tre incluse. La technologie danalyse de procd
329 (PAT) et un processus statistique plusieurs variables peuvent tre utiliss comme
330 outils. Chaque fabricant doit imprativement dterminer et justifier le nombre de lots
331 ncessaire pour dmontrer un niveau lev dassurance que le procd est capable de
332 fabriquer systmatiquement un produit de qualit.
333 5.25. Les principes gnraux noncs ci-dessus aux points 5.1 5.14 restent valables.
334 Approche hybride
335 5.26. Une approche hybride mlant lapproche traditionnelle et la vrification en continu
336 du procd peut tre utilise quand les connaissances et la comprhension du produit
8
337 et du procd issues de lexprience de fabrication et des donnes historiques des lots
338 sont robustes.
339 5.27. Cette approche peut aussi tre utilise pour des activits de validation aprs
340 changements ou pendant la vrification en continu du procd, mme si le produit
341 a t valid lorigine avec une approche traditionnelle.

342 Vrification en continu du procd tout au long du cycle de vie

343 5.28. Les paragraphes 5.28-5.32 sappliquent aux trois approches de validation
344 mentionnes ci-dessus, cest--dire lapproche traditionnelle, en continu et hybride.
345 5.29. Les fabricants doivent surveiller la qualit du produit pour garantir le maintien dun
346 tat de surveillance tout au long du cycle de vie du produit et lvaluation des
347 tendances du procd concernes.
348 5.30. Lampleur et la frquence de la vrification en continu du procd doivent tre revues
349 rgulirement. tout moment tout au long du cycle de vie du produit, il peut tre
350 appropri de modifier les exigences pour tenir compte du niveau en cours des
351 connaissances du procd et des performances du procd.
352 5.31. La vrification en continu du procd doit tre conduite selon un protocole approuv
353 ou des documents quivalents, et un rapport correspondant doit tre prpar pour
354 documenter les rsultats obtenus. Des outils statistiques doivent tre utiliss, le cas
355 chant, pour appuyer les conclusions au regard de la variabilit et de la capabilit
356 dun procd donn, et pour garantir un tat de surveillance.
357 5.32. La vrification en continu du procd doit tre utilise tout au long du cycle de vie
358 du produit pour appuyer le statut de validation du produit tel que document dans la
359 Revue Qualit Produit. Des changements progressifs avec le temps doivent aussi tre
360 envisags, et la ncessit de toute mesure supplmentaire, par exemple
361 llargissement de lchantillonnage, doit tre considre.

362 6. VRIFICATION DU TRANSPORT

363 6.1. Les produits finis, les mdicaments exprimentaux, le produit en vrac et les
364 chantillons doivent tre transports depuis les sites de fabrication conformment aux
365 conditions stipules dans lautorisation de mise sur le march, ltiquettage approuv,
366 le fichier des spcifications du produit, ou comme justifi par le fabricant.

367 6.2. Il est reconnu que la procdure de vrification du transport peut relever du dfi cause
368 des facteurs variables impliqus, mais les voies de transport doivent tre clairement
369 dfinies. Les variations saisonnires et autres variations doivent aussi tre considres
370 durant la procdure de vrification du transport.
371 6.3. Une valuation des risques doit tre effectue pour juger de lincidence des variables
372 au cours du transport autres que les conditions qui sont contrles ou surveilles en
373 permanence, par exemple les dlais durant le transport, les dispositifs de surveillance
374 dfaillants, le remplissage dazote liquide, la sensibilit du produit et tout autre
375 facteur pertinent.
376 6.4. cause des conditions variables escomptes pendant le transport, la surveillance et
377 lenregistrement permanents de toute condition environnementale critique laquelle
378 le produit peut tre soumis doivent tre effectus, en labsence de toute justification
379 contraire.

380 7. VALIDATION DU CONDITIONNEMENT

9
381 7.1. La variation des paramtres de traitement de lquipement, en particulier pendant
382 le conditionnement primaire peut avoir une incidence significative sur lintgrit et
383 le fonctionnement correct de lemballage, par exemple les blisters thermoforms,
384 les sachets et les composants striles, cest pourquoi lquipement du
385 conditionnement primaire et secondaire pour le produit fini et le produit en vrac
386 doit tre qualifi.

387 7.2. La qualification de lquipement utilis pour le conditionnement primaire doit tre
388 effectue avec les gammes de fonctionnement minimale et maximale dfinies pour
389 les paramtres critiques du procd comme la temprature, la vitesse de la machine
390 et la pression de scellage, ou pour tout autre facteur.

391 8. QUALIFICATION DES UTILITES

392 8.1. La qualit de la vapeur, de leau, de lair, dautres gaz, etc., doit tre confirme
393 aprs installation en utilisant les tapes de qualification dcrites ci-dessus en
394 section 3.
395 8.2. La priode et lampleur de la qualification doivent reflter les variations
396 saisonnires, le cas chant, et lutilisation escompte de lutilit.
397
398 8.3. Une valuation des risques doit tre effectue en cas de contact direct ventuel avec
399 le produit, par exemple le systme de chauffage, de ventilation et de climatisation
400 (CVC), ou de contact indirect avec les changeurs thermiques par exemple pour
401 rduire tout risque de dfaillance.

402 9. VALIDATION DES MTHODES DE TEST

403 9.1. Toutes les mthodes analytiques utilises dans les exercices de qualification,
404 validation ou nettoyage doivent tre valides avec une limite de dtection et de
405 quantification approprie, si ncessaire, comme dfini dans le chapitre 6 dEudraLex,
406 Volume 4, Partie I.

407 9.2. En cas danalyse microbienne du produit, la mthode doit tre valide pour confirmer
408 que le produit na pas dincidence sur la croissance des micro-organismes.

409 9.3. En cas danalyse microbienne des surfaces dans une salle propre, la validation doit
410 tre effectue sur la mthode de test pour confirmer que les agents nettoyants nont
411 pas dincidence sur la croissance des micro-organismes.

412 10. VALIDATION DU NETTOYAGE

413 10.1. La validation du nettoyage doit tre effectue pour confirmer lefficacit des
414 procdures de nettoyage pour chaque quipement en contact avec le produit. Des
415 agents factices peuvent tre utiliss sous rserve dune justification scientifique
416 approprie. Le regroupement dquipements du mme type appelle une justification
417 de lquipement choisi pour la validation du nettoyage.

418 10.2. Un examen visuel de la propret constitue une partie importante des critres
419 dacceptation noncs pour la validation du nettoyage. Lutilisation de ce critre lui
420 seul nest gnralement pas acceptable. La rptition du nettoyage et des analyses
421 jusqu obtention dune valeur acceptable pour les rsidus nest pas considre
422 comme une approche acceptable.

423 10.3. Il est reconnu quun programme de validation du nettoyage peut tre long et la
10
424 validation avec vrification aprs chaque lot peut tre ncessaire pour certains
425 produits, par exemple les mdicaments exprimentaux. Les donnes rsultant de la
426 vrification doivent tre suffisantes pour appuyer la conclusion que lquipement est
427 propre et prt tre utilis.

428 10.4. La validation doit considrer le niveau dautomatisation du procd de nettoyage. En

429 cas dutilisation dun procd automatique, la gamme normale de fonctionnement
430 spcifie pour les utilits et lquipement doit tre valide.

431 10.5. Pour tous les procds de nettoyage, une valuation doit tre effectue pour
432 dterminer les facteurs variables qui influencent lefficacit et les performances du
433 nettoyage, par exemple les oprateurs, le niveau de dtail des procdures comme les
434 dures de rinage, etc. Si les facteurs variables ont t identifis, les situations
435 correspondant au cas le plus dfavorable doivent tre utilises comme base pour les
436 tudes de validation du nettoyage.

437 10.6. Les limites de contamination rsiduelle du produit doivent reposer sur une valuation
438 toxicologique1. La justification des limites slectionnes doit tre documente dans
439 le cadre dune valuation des risques incluant toutes les rfrences complmentaires.
440 Des limites doivent tre tablies pour llimination des agents de nettoyage utiliss.
441 Les critres dacceptation1 doivent considrer leffet cumulatif potentiel des
442 diffrents lments dquipement utilis dans le procd.

443 10.6.1. Les macromolcules et les peptides thrapeutiques sont connus pour se
444 dgrader et se dnaturer lorsquils sont exposs des valeurs de pH extrmes
445 et/ou la chaleur, et peuvent devenir pharmacologiquement inactifs. Une
446 valuation toxicologique ne peut donc pas sappliquer dans ces
447 circonstances.

448 10.6.2. Si lanalyse de certains rsidus de produit spcifiques nest pas possible,
449 dautres paramtres reprsentatifs peuvent tre choisis, par exemple le
450 carbone organique total (COT) et la conductivit.

451 10.7. Le risque prsent par une contamination microbienne et par une contamination par
452 des endotoxines doit tre considr durant le dveloppement des protocoles de
453 validation du nettoyage.

454 10.8. Linfluence du temps coul entre la fabrication et le nettoyage, et du temps coul
455 entre le nettoyage et lutilisation doit tre prise en compte pour dfinir le dlai de
456 maintien de la salet et de la propret pour le procd de nettoyage.

457 10.9. En cas de fabrication de campagne, lincidence sur la facilit du nettoyage la fin de
458 la campagne doit tre envisage et la dure maximale dune campagne (en temps
459 et/ou nombre de lots) doit servir de base pour les exercices de validation du nettoyage.

460 10.10. En cas dutilisation dune approche par cas le plus dfavorable comme modle de
461 validation de nettoyage, une justification scientifique doit tre fournie pour la
462 slection du cas le plus dfavorable, et lincidence des nouveaux produits sur le site

1
Voir la ligne directrice de lEMA sur la dfinition des limites dexposition utiliser pour lidentification des risques sanitaires dans la
fabrication de diffrents mdicaments dans des installations communes.

11
463 tre value. La solubilit, laptitude au nettoyage, la toxicit et lactivit
464 thrapeutique peuvent figurer parmi les critres de dtermination du cas le plus
465 dfavorable.

466 10.11. Les protocoles de validation du nettoyage doivent prciser ou rfrencer les points
467 chantillonner, la justification de la slection de ces points, et dfinir les critres
468 dacceptation.

469 10.12. Le prlvement dchantillon doit tre effectu par couvillonnage et/ou rinage ou
470 par dautres moyens selon lquipement de production. Les matriaux et les
471 mthodes dchantillonnage ne doivent pas influer sur le rsultat. La rcupration
472 doit savrer possible pour chacune des matires de contact prleve dans
473 lquipement et pour chacune des mthodes dchantillonnage utilise.

474 10.13. La procdure de nettoyage doit tre effectue un nombre de fois appropri en
475 fonction de lvaluation des risques et doit rpondre aux critres dacceptation afin
476 de prouver que la mthode de nettoyage est valide.

477 10.14. En cas dinefficacit ou dinadquation dun procd de nettoyage pour un

478 quipement donn, un quipement ddi ou dautres mesures appropries doivent
479 tre utiliss pour chaque produit comme indiqu dans les chapitres 3 et 5
480 dEudraLex, Volume 4, Partie I.

481 10.15. En cas de nettoyage manuel de lquipement, il est particulirement important que
482 lefficacit du procd manuel soit confirme une frquence justifie.
483

484 11. CONTRLE DES CHANGEMENTS

485 11.1. Le contrle des changements constitue une partie importante de la gestion des
486 connaissances et doit tre trait au sein du systme qualit pharmaceutique.

487 11.2. Des procdures crites doivent tre en place pour dcrire les mesures prendre en
488 cas de changement planifi pour une matire premire, un composant du produit,
489 un procd, un quipement, des locaux, une gamme de produits, une mthode de
490 production ou danalyse, une taille de lot, un espace de conception, ou tout autre
491 changement au cours du cycle de vie susceptible daffecter la qualit ou la
492 reproductibilit du produit.

493 11.3. En cas dutilisation despace de conception, lincidence sur les changements
494 apports lespace de conception doit tre considre par rapport lespace de
495 conception enregistr dans lautorisation de mise sur le march, et la ncessit de
496 mesures rglementaires tre value.

497 11.4. La gestion des risques lis la qualit doit tre utilise pour valuer les changements
498 planifis afin de dterminer lincidence potentielle sur la qualit du produit, les
499 systmes de qualit pharmaceutique, la documentation, la validation, le statut
500 rglementaire, ltalonnage, lentretien et sur tout autre systme pour viter toute
501 consquence involontaire et planifier tout effort ncessaire de validation,
502 vrification ou nouvelle qualification du procd.

503 11.5. Les changements doivent tre autoriss et approuvs par les personnes responsables
504 ou le personnel comptent en la matire conformment au systme de qualit
505 pharmaceutique.
12
506 11.6. Les donnes complmentaires, par exemple les copies de documents, doivent tre
507 rvises pour confirmer que lincidence du changement a t dmontre avant
508 lapprobation finale.

509 11.7. Aprs mise en uvre, une valuation de lefficacit du changement doit, le cas
510 chant, tre effectue pour confirmer la russite dudit changement.

13
511 12. GLOSSAIRE

512 Ci-dessous figurent les dfinitions des termes en rapport avec le processus de qualification
513 et validation qui ne sont pas donnes dans dautres sections de la version actuelle EudraLex,
514 Volume 4.

515 Approche matricielle ou dencadrement des rsultats. Approche de validation

516 scientifique base sur les risques telle que seuls les lots des extrmes de certains facteurs
517 de conception prdtermins et justifis, par exemple la concentration, la taille des lots
518 et/ou la taille des conditionnements, sont mis lpreuve pendant le processus de validation.
519 Le schma part du principe que la validation des extrmes vaut la validation de tout niveau
520 intermdiaire. Lorsquil sagit de valider une gamme de concentrations, lapproche
521 matricielle ou dencadrement des rsultats peut tre applicable si les concentrations sont
522 identiques ou de composition trs proche, par exemple pour des comprims faits de
523 diffrentes charges de compression dun granul de base similaire ou pour des capsules
524 faites en remplissant diffrentes charges de la mme composition de base dans des
525 enveloppes de glules de diffrentes tailles. Lapproche matricielle ou dencadrement des
526 rsultats peut sappliquer diffrentes tailles de contenants ou diffrents remplissages du
527 mme systme de fermeture de contenant.
528 Contrle des changements. Systme formel par lequel les reprsentants habilits des
529 disciplines concernes rvisent les changements proposs ou rels susceptibles daffecter
530 le statut de validation des installations, des systmes, de lquipement ou des procds.
531 Lobjectif est de dterminer la ncessit de prendre des mesures pour garantir et documenter
532 le maintien de ltat de validation du systme.
533 Validation du nettoyage. La validation du nettoyage est une information documente
534 quune procdure de nettoyage approuve limine le produit ou les agents utiliss
535 pralablement pour nettoyer lquipement, de manire reproductible, en dessous du niveau
536 de contamination rsiduelle maximale autorise dtermin scientifiquement.
537 Vrification du nettoyage. Ensemble de donnes produites par le biais dune analyse
538 chimique aprs chaque lot/campagne visant dmontrer que les rsidus du produit ou des
539 agents utiliss pralablement pour le nettoyage ont t rduits en dessous du niveau de
540 contamination rsiduelle maximale autorise dtermin scientifiquement.
541 Validation simultane. Validation effectue dans des circonstances exceptionnelles,
542 justifie par des bnfices significatifs pour le patient, le protocole de validation tant
543 excut en mme temps que la commercialisation des lots de validation.
544 Vrification du procd en continu. Approche alternative la validation du procd o
545 les performances du procd de fabrication sont surveilles et values en permanence.
546 (ICH Q8)
547 Stratgie de contrle. Ensemble planifi de contrles rsultant des connaissances actuelles
548 du produit et du procd, et garantissant les performances du procd et la qualit du
549 produit. Ces vrifications peuvent inclure des paramtres et des caractristiques associs
550 la substance pharmacologique et aux matires et composants du produit pharmacologique,
551 aux conditions de fonctionnement des installations et de lquipement, aux contrles en
552 cours de processus, aux spcifications du produit fini et aux mthodes associes et la
553 frquence de surveillance et de contrle. (ICH Q10)
554 Paramtre critique du procd (PCP). Paramtre du procd dont la variabilit a une
555 incidence sur une caractristique qualitative critique, et qui doit donc tre surveill ou
556 contrl pour garantir que le procd produit bien la qualit souhaite. (ICH Q8)
557 Caractristique qualitative critique (CQC). Caractristique ou proprit physique,
14
558 chimique, biologique ou microbiologique qui devrait figurer dans une limite, une gamme
559 ou une distribution approuve pour garantir la qualit souhaite du produit. (ICH Q8)
560 Qualification de la conception (QC). Vrification documente attestant que la conception
561 propose pour les installations, les systmes et lquipement convient pour lobjectif vis.
562 Espace de conception. Association et interaction multidimensionnelles de variables
563 saisies, par exemple caractristiques des matriaux, et de paramtres du procd dont
564 lassurance de la qualit a t dmontre. Le travail dans lespace de conception ne
565 constitue pas un changement.
566 Sortir de lespace de conception constitue un changement et dclenche normalement une
567 procdure rglementaire de changement post-approbation. Lespace de conception est
568 propos par le candidat et est soumis une valuation et une approbation rglementaires.
569 (ICH Q8)
570 Qualification de linstallation (QI). Vrification documente attestant que les
571 installations, les systmes et lquipement, tels quils sont installs ou modifis, sont
572 conformes la conception approuve et aux recommandations du fabricant.
573 Gestion des connaissances. Approche systmatique dacquisition, danalyse, de
574 conservation et de diffusion des informations. (ICH Q10)
575 Cycle de vie. Ensemble des phases de la vie dun produit, dun quipement ou dune
576 installation, compter de son tout premier dveloppement ou sa toute premire utilisation
577 jusqu la cessation de son utilisation.
578 Vrification constante du procd (ou vrification du procd en continu.). Information
579 documente que le procd demeure dans un tat de surveillance pendant la fabrication
580 commerciale.
581 Qualification oprationnelle (QO). Vrification documente attestant que les
582 installations, les systmes et lquipement, tels quils sont installs ou modifis,
583 fonctionnent comme prvu dans les gammes de fonctionnement escomptes.
584 Qualification des performances (QP). Vrification documente attestant que les systmes
585 et lquipement sont capables de fonctionner efficacement et de manire reproductible
586 daprs la mthode du procd approuve et les spcifications du produit.
587 Validation du procd. Informations documentes attestant que le procd, utilis dans le
588 cadre des paramtres tablis, est capable de fonctionner efficacement et de manire
589 reproductible pour produire un mdicament rpondant aux spcifications et caractristiques
590 qualitatives pralablement dtermines.
591 Ralisation du produit. Obtention dun produit prsentant les caractristiques qualitatives
592 requises pour rpondre aux besoins des patients, des professions de sant et des organismes
593 de rglementation, et pour satisfaire aux exigences propres des clients. (ICH Q10)
594 Validation prospective. Validation effectue avant la production de routine des produits
595 destins la vente.
596 Qualit par conception. Approche systmatique qui commence avec des objectifs
597 prdfinis et insiste sur la connaissance du produit et du procd, et le contrle du procd
598 en se fondant sur des donnes scientifiques prouves et une gestion solide des risques lis
599 la qualit.
600 Gestion des risques lis la qualit. Procd systmatique dvaluation, de contrle, de
601 communication et de rvision des risques lis la qualit tout au long du cycle de vie.
602 (ICH Q9)
603 Agents factices. Matriau trs proche des caractristiques physiques et, lorsque cela est
15
604 possible, des caractristiques chimiques, par exemple viscosit, taille des particules, pH,
605 etc., du produit en cours de validation.
606 tat de surveillance. tat au cours duquel lensemble des contrles donne
607 systmatiquement la garantie que les performances du procd et la qualit du produit sont
608 acceptables.
609 Approche traditionnelle. Approche de dveloppement du produit au cours de laquelle les
610 points et les gammes de fonctionnement tablis pour les paramtres du procd sont dfinis
611 pour assurer la reproductibilit.
612 Cas le plus dfavorable. Condition ou ensemble de conditions intgrant les circonstances
613 et les limites de traitement suprieure et infrieure, dans le cadre des procdures standard
614 de fonctionnement, qui dfinissent les plus grandes chances dchec du produit ou du
615 processus par rapport aux conditions idales. De telles conditions ninduisent pas
616 ncessairement lchec du produit ou du procd.
617 Cahier des charges de lutilisateur (CCU). Ensemble de critres relatifs au propritaire,
618 lutilisateur et lapplication technique ncessaires et suffisants pour crer une conception
619 faisable rpondant lobjectif vis du systme.
620

16