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Partie théorique
IntroductIon
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Chapitre 1 Partie théorique
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Chapitre 1 Partie théorique
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Chapitre 1 Partie théorique
Pour ce type de médicament la forme galénique change (comprimé au lieu de gélule par
exemple) et la forme chimique du principe actif change (sel au lieu de base par exemple).
Ces génériques doivent également prouver leur bioéquivalence avec le médicament original
[5].
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Chapitre 1 Partie théorique
I.4- La bioéquivalence :
Deux médicaments sont dits bioéquivalents lorsque l’on n’observe pas de différence
significative entre leurs biodisponibilités. Donc, La Bioéquivalence est l’absence d’une
différence significative de la biodisponibilité d’un principe actif à partir d’une forme
pharmaceutique équivalente, administrée à la même dose dans des conditions similaires au
cours d’une étude appropriée [6].
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Chapitre 1 Partie théorique
Partie 2 : Dissolution
Dans cette partie, nous donnerons des généralités sur la dissolution et les facteurs qui
influent sur la cinétique de dissolution.
Aux fins du contrôle de la qualité, l’essai de dissolution est un moyen d’assurer la cohérence
et la conformité d’un lot à l’autre [8].
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Chapitre 1 Partie théorique
Les substances riches en groupements hydrophiles se dissolvent surtout dans les solvants
polaires (acide acétique, isopropanol, Propanol, éthanol, méthanol, acide formique, eau), et
les substances hydrophobes dans les solvants apolaires (hexane, benzène, toluène,
chloroforme, diéthyl éther) [10].
o pH du milieu de dissolution :
Dans un milieu aqueux la solubilité d'un composé est en fonction de sa capacité à former
des liaisons hydrogènes avec les molécules d'eau. Généralement la solubilité aqueuse est
directement proportionnelle au nombre de liaisons hydrogène qui peuvent être formées
avec les molécules d'eau. Les composés ionisables présentent une grande solubilité dans
un milieu aqueux que les composés non ionisables. En conséquence, la vitesse de
dissolution peut être affectée de façon marquée par le pH du solvant aqueux, les bases
faibles se dissolvent plus lentement au pH basique tandis que les acides faibles se
dissolvent plus rapidement au pH basique [10].
o Température :
o Polymorphisme :
Le polymorphisme est l'aptitude d'une molécule à l'état solide à exister selon différentes
structures cristallines.
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Chapitre 1 Partie théorique
KS Cs Ct (I.1)
Avec dC/dt est la vitesse de dissolution, S est la surface de contact solide liquide, Cs est la
concentration à saturation du produit à dissoudre, Ct est la concentration de la solution à
l’instant t, K est la constante de dissolution, et (Cs - Ct) est le gradient de concentration.
Les facteurs modifiant la vitesse de dissolution sont : la taille des particules et la surface
de contact, la vitesse d’agitation, la viscosité du milieu de dissolution, la tension
superficielle du milieu de dissolution, et la condition sink [10].
o Vitesse agitation :
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Chapitre 1 Partie théorique
k (I.2)
Avec D est le coefficient de diffusion, h est l’épaisseur de la couche de diffusion comme
l’illustre la figure I.2, V est le volume du milieu de dissolution, et K est la constante de la
vitesse de dissolution. Et sachant que dans l’équation1, le coefficient de diffusion est
proportionnel à la température et inversement proportionnel à la viscosité. En conséquence
la viscosité diminue la vitesse de dissolution en réduisant la diffusion.
o Tension superficielle :
Les agents de surface ou tensioactifs ont un effet significatif sur la vitesse de dissolution
des formes solides. Les surfactants abaissent l'angle de contact entre la forme solide et le
milieu de dissolution, et par conséquent ils améliorent la pénétration du solvant [10].
o Condition Sink :
Cs C (I.3)
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Chapitre 1 Partie théorique
Cs (I.4)
(I.5)
Si (S) et (V) sont maintenus constants pendant le test de dissolution, l’équation (I.5) devient
(I.6)
K (I.6)
L’équation (I.6) représente un processus cinétique d'ordre zéro, donc sous condition sink la
concentration du principe actif augmente linéairement avec le temps. In vitro les conditions
sink peuvent être obtenues par :
• L'augmentation du volume du milieu de dissolution.
• L’augmentation de la solubilité du principe actif.
• Le réapprovisionnement constamment du milieu de dissolution avec le solvant
pour maintenir
• La solubilité du médicament jusqu'à 10-15% de sa solubilité maximale.
• L’ajout d'adsorbants sélectifs pour éliminer le principe actif dissout [10].
Les diluants sont ajoutés quand la quantité de principe actif est trop faible pour constituer
un comprimé de taille normale. Ils ont un rôle de remplissage en augmentant le volume des
comprimés. Par exemple: amidons, sucre, sels minéraux. La vitesse de dissolution augmente
avec les diluants hydrophiles, le changement de la concentration du diluant ou le changement
du diluant lui-même peut changer la vitesse de dissolution des comprimés [10].
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Chapitre 1 Partie théorique
o Délitants ou Désintégrants :
Leur but est le délitement du comprimé et la libération du principe actif dans le tube digestif
par exemple la cellulose, la gomme, et l’amidon. Les délitants se gonflent dans l’eau et
favorisent la pénétration de l’eau dans le comprimé et l’écartement des granulés. La
désintégration du comprimé est une étape essentielle avant la dissolution. La désintégration
augmente la surface de contact entre le milieu de dissolution et le comprimé et par
conséquent elle augmente la vitesse de dissolution [10].
o Liants ou agglutinants :
Les liants vont favoriser l’adhésion des particules entre elles, et augmenter la densité de la
poudre. Ils sont utilisés secs (sucres gommes amidon cellulose et dérivés) ou en solution
dans l’eau ou dans l’alcool (les mêmes que ceux utilisés secs plus le polyéthylène glycol.
o La méthode de granulation :
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Chapitre 1 Partie théorique
Moore et Flanner, ont développé un modèle simple pour une approximation indépendante
utilisant des facteurs d'ajustement. En forme les facteurs sont le facteur de différence f1 et le
facteur de similarité f2.
∑| |
! 100
∑
(I.7)
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Chapitre 1 Partie théorique
(I.8)
Equation Paramètres
*
,-. et ,/. : Sont des pourcentages de
D % y'( y)( dissolution du profil de référence et de du
(+ profil de teste
*
,-. et ,/. : Sont des pourcentages de
D % y'( y)( /p dissolution du profil de référence et de du
(+ profil de teste
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Chapitre 1 Partie théorique
• Approaches dependents
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Nom de Réf Formule de modèle Explication et
modèle application
F : La fraction du PA
C D : La constante de
libérée à l’instant t.
Modèle
F KBt
d’ordre libération d'ordre zéro.
zéro [17] Modèle utilisé pour les
formes posologique qui ne
désagréger et libérer le
médicament lentement.
F : La fraction du PA
MNOP : La fraction
libérée à l’instant t.
maximale du médicament
Q R : La constante de
libéré à un moment infini.
C V : La constante de
libérée à l’instant t.
dissolution d’Higuchi.
F K S . t B.U
Modèle de Modèle utilisé pour étudier
Higuchi [19] la libération de
médicament solubles dans
l’eau et peu solubles
incorporés dans des
matrices semi-solide et/ ou
solides.
F : La fraction de PA
F K *. t C CW : La constante de
Modèle de
:
libérée à l’instant t.
korsmeyer- [20]
Peppas modèle Korsmeyer–
Peppas.
n : Un exposant relatif au
type de libération.
Chapitre 1 Partie théorique
F : La fraction du PA
F 100X1 1 KS . t YZ C V? : La constante de
Modèle de libérée à l’instant t.
Hixon-
Crowell [21] modèle Hixson – Crowell.
Modèle utilisé lorsque les
systèmes matriciel
érodables.
F : La fraction du PA
MNOP : La fraction
libérée à l’instant t.
maximale du médicament
libéré à un moment infini.
α : est le paramètre
d'échelle qui définit
l'échelle de temps du
Ht b Ld
processus.
F Fmax ∗ _1 Exp a αef
Modèle de β : est le paramètre de
weibull_3 [22] forme qui caractérise la
courbe soit comme
exponentielle quand (β =
1) et β <1) (sigmoïde, en
forme de S, avec une
courbure ascendante suivie
d’un point tournant (β> 1)
(cas 2), ou parabolique
Utilisé pour analyser la
libération de formes
pharmaceutique
polymérique
pharmaceutique
Chapitre 1 Partie théorique
R 1
∑k
ilK hi ;ŷi
∑k
ilK hi ;ӯ
(I.9)
Avec ;
Le critère d’information d’Akaike (en anglais Akaik information criterion ou AIC) est une
mesure de la qualité d’un modèle statistique proposée par Hirotugu Akaik en 1973. Lorsque
l’on estime un modèle statistique, il est possible d’augmenter la vraisemblance du modèle
en ajoutant un paramètre. Le critère d’information d’Akaik, tout comme le critère
d’information bayésien permet de pénaliser les modèles en fonction du nombre de
paramètres afin de satisfaire le critère de parcimonie. On choisit alors le modèle avec le
critère d’information d’Akaik le plus faible [23].
La formule de base de l'AIC est exprimée comme suit :
AIC n. ln p r s 2k
q )
:
(I.10)
Avec ;
n : le nombre de points de données de dissolution
k : est le nombre de paramètres du modèle
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Chapitre 1 Partie théorique
Avec ;
yx : La réponse de dissolution.
ŷx : La réponse du modèle.
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conclusIon