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*ANTIFONGIQUES : LES POINTS ESSENTIELS

RÉSUMÉ DE LA FICHE
Les médicaments antifongiques à usage systémique peuvent être utilisés pour traiter :
- les mycoses super cielles (essentiellement à dermatophytes) 
- les mycoses systémiques et profondes 
- les infections opportunistes chez des sujets prédisposés (immunodépression sévère, diabétiques).

Ce chapitre concerne exclusivement les antifongiques utilisés dans le traitement d’infections générales (mycoses systémiques et profondes).

Les antifongiques systémiques appartiennent à 4 classes pharmacologiques distinctes :

 

Classe pharmacologique Médicaments (dci) Utilisations préférentielles

Polyènes Amphotéricine B conventionnelle Traitement de première intention des mycoses systémiques et profondes ; aspergilloses,
candidoses.
Amphotéricine B formulation
lipidique
Traitement des mycoses systémiques et profondes si intolérance à l'Amphotéricine B
conventionnelle ou au voriconazole.

Azolés Fluconazole    Cryptococcoses neuro-méningées, candidoses systémiques

Aspergillose invasive
Itraconazole  
Traitement de première intention de l’aspergillose invasive ; infections invasives graves à
Voriconazole  mycoses rares

Antimétabolites Flucytosine  Candidoses. Toujours utilisé en association. Usage limité (émergence de résistances et
toxicité hématologique)

Echinocandines Caspofungine Traitement de recours des aspergilloses invasives si intolérance ou échec des autres
antifongiques
Micafungine
Traitement des candidoses invasives
Anidulafungine

L’amphotéricine B est l’antifongique de première intention mais son utilisation prolongée est limitée par une néphrotoxicité cumulative. Un relais par un autre
antifongique doit alors être envisagé. Une surveillance étroite de la fonction rénale est indispensable dès le début du traitement. Les autres effets indésirables de
l’amphotéricine B incluent des troubles hydroélectrolytiques, des réactions d'hypersensibilité, des réactions immédiates en cas d'utilisation de la forme injectable
( èvre, frissons, hypotension artérielle), et une hémolyse en cas d'utilisation prolongée. La pharmacocinétique de l’amphotéricine B n’est pas modi ée par
l’atteinte des fonctions hépatique ou rénale et une adaptation posologique n’est pas justi ée.

Les antifongiques azolés représentent une classe assez hétérogène, tant sur le plan de l’e cacité antifongique et des effets indésirables que sur la plan
pharmacocinétique.

Leur seul point commun est qu’il s’agit de puissants inhibiteurs enzymatiques à l’origine de nombreuses interactions médicamenteuses expliquant que
certaines associations soient contre-indiquées.
L’itraconazole est utilisé principalement dans le traitement de l’aspergillose invasive en relais de l’amphotéricine B. Ses effets indésirables sont
principalement hépatiques (élévation des enzymes hépatiques). Un suivi thérapeutique pharmacologique peut être réalisé en cas d'insu sance hépatique
ou de présence de facteurs susceptibles d'altérer son absorption (pharmacocinétique très variable).
Le uconazole est principalement utilisé dans le traitement des cryptococcoses neuro-méningées. Le traitement sera alors poursuivi à vie. Il est
également utilisé dans les candidoses des muqueuses, sytémiques et/ou profondes (sauf C. krusei ou C. glabrata qui sont résistants). Le uconazole est
éliminé par voie rénale, principalement sous forme inchangée et sa posologie doit être adaptée à la fonction rénale.
Le voriconazole est un dérivé azolé de 3è génération dont les indications sont à ce jour restreintes aux aspergilloses invasives ou autres infections
fongiques sévères. Dans ces indications, il est plus actif que l’amphotéricine B. Son pro l d'effets indésirables est différent, caractérisé par une moindre
néphrotoxicité mais une incidence élevée d’autres effets indésirables (hépatiques, visuels, cutanés).

/
La ucytosine est un antimétabolite d’utilisation exceptionnelle du fait de l’émergence très rapide de résistances et de ses nombreux effets indésirables (troubles
hématologiques, neuropscychiques, hépatiques). Elle est parfois utilisée, toujours en association, dans les candidoses ou les cryptococcoses.

Les échinocandines (caspofungine, micafungine et anidulafungine) constitue une nouvelle classe d'antifongiques systémiques dont le mécanisme d'action
repose sur la perturbation de la synthèse de la paroi fongique. In vitro et in vivo, les échinocandines sont rapidement fongicides contre la plupart des Candida
spp et fongistatiques contre Aspergillus spp.

ITEM(S) ECN
173 : Prescription et surveillance des anti-infectieux chez l’adulte et l’enfant
326 : Prescription et surveillance des classes de médicaments les plus courantes chez l’adulte et chez l’enfant

RAPPEL PHYSIOPATHOLOGIQUE
Les mycoses profondes sont une cause majeure de morbidité et de mortalité chez les patients immunodéprimés.
Plusieurs espèces fongiques sont susceptibles d’avoir un rôle pathogène chez l’homme.
Ce sont :
Des levures, avec des espèces telles que : Candida albicans, Candida tropicalis, Torulopsis glabrata, Cryptococcus neoformans.
Des champignons lamenteux, avec les moisissures telles que : Aspergillus fumigatus, A. avus, Mucor, Fusarium
Des champignons dimorphiques tels qu’Histoplasma capsulatum.
On distingue :
Les champignons obligatoirement pathogènes dont l’espèce type est Histoplasma capsulatum
Les champignons commensaux de l’homme ou saprophytes du milieu extérieur et qui ne s'expriment que sur un terrain immunodé cient.

L’organisme se défend des infections fongiques grâce à deux lignes de défense :

La barrière cutanéo-muqueuse
Le système immunitaire de l’hôte
Toute altération de ces mécanismes de défense favorise la dissémination systémique des mycoses :
Catheters à demeure, interventions chirurgicales lourdes
Altération du système immunitaire :
· Dé cit des fonctions neutrophile et macrophagique qui sécrètent des radicaux libres toxiques pour les laments mycéliens (Candida, Aspergillus, Mucor,
Fusarium). Circonstances de survenue : chimiothérapie anticancéreuse, diabète, corticothérapie générale, antibiothérapies à large spectre, hémopathies
malignes, granulomatose chronique familiale.
· Dé cit des fonctions lymphocytaires T, activant les macrophages qui phagocytent les champignons pathogènes à l’état lévuriforme (Cryptococcus, Histoplasma,
Candida). Circonstances de survenue : SIDA, traitements immunosuppresseurs, lymphopénie.

MÉDICAMENTS EXISTANTS

/
 Amphotéricine B

Forme conventionnelle poudre pour solution injectable 50 mg Mycoses systémiques et/ou profondes; leishmanioses cutanéomuqueuses

Formulation lipidique poudre pour suspension injectable 50 mg Aspergilloses et/ou candidoses systémiques et/ou profondes en cas
suspension pour perfusion 5 mg/mL d'insu sance rénale avec forme conventionnelle;
Fièvre prolongée chez le patient neutropénique; leishmaniose viscérale si
résistance aux antimoniés

Azolés (imidazolés et triazolés)

Fluconazole gélules 50, 100, 200 mg - solution injectable Candidoses systémiques; cryptococcoses neuro-méningées, coccidioïdomycoses
50 mg/5 mL
suspension buvable 2mg/mL Candidoses oropharyngées et oesophagiennes des patients immunodéprimés

Itraconazole gélules 100 mg Mycoses systémiques ou viscérales dont : aspergilloses invasives et bronchopulmonaires
du sujet immunodéprimé;
histoplasmoses;
paracoccioïdomycoses;
sporotrichose

candidoses orales et/ou oesophagiennes du sujet VIH+

suspension buvable 10 mg/mL

Voriconazole poudre pour solution injectable 200 mg Aspergilloses invasives ;

Comprimés 50 mg et 200 mg infections invasives graves à candida, scedosporium spp, fusarium spp.

Antimétabolites

Flucytosine comprimés 500 mg solution Candidoses; cryptococcoses; chromomycoses

injectable 10 mg/mL

Echinocandines

Caspofungine poudre pour solution injectable 50 Candidoses invasives

mg et 70 mg
Aspergilloses invasives chez les patients intolérants ou réfractaires aux autres
antifongiques
Traitement empirique des infections fongiques présumées chez les patients
adultes neutropéniques fébriles.

Micafungine poudre pour solution pour perfusion Candidoses invasives chez le patient adulte et pédiatrique
50 mg et 100 mg Prévention des infections à Candida chez les patients adultes ou pédiatriques
béné ciant d’une allogreffe de cellules souches hématopoïétiques ou à
neutropénie attendue

Anidulafungine poudre pour solution pour perfusion Candidoses invasives chez l’adulte
100 mg

MÉCANISMES D’ACTION DES DIFFÉRENTES MOLÉCULES

Les antifongiques interfèrent avec le fonctionnement des cellules fongiques, organismes unicellulaires (levures) ou coenocytiques ( laments).
En fonction de leur cible cellulaire, ils seront :
- Fongicides ou fongistatiques, selon qu’ils provoquent la lyse cellulaire ou inhibent la prolifération cellulaire.
L’amphotéricine B et la caspofungine sont fongicides, tandis que les azolés et la ucytosine sont fongistatiques.
- Plus ou moins spéci ques des cellules fongiques, selon que le constituant avec lequel ils interfèrent existe ou non dans les cellules humaines.
Cibles des antifongiques (schéma)

/
Altération de la membrane plasmique : 
1. Amphotéricine B : Interaction directe avec l’ergostérol membranaire
2.  Azolés : Inhibition synthèse ergostérol membranaire par inhibition 14a-lanostérol déméthylase mitochondriale
Altération du cycle cellulaire
 3. Flucytosine : Inhibition synthèse d’ARN et d’ADN fongique
Altération de la paroi fongique
 4. Echinocandines : Inhibition b-1,3-glucane synthétase

EFFETS UTILES EN CLINIQUE

Le tableau suivant indique les champignons sensibles in vitro aux principaux antifongiques systémiques.
 

/
   Amphotéricine B Ketoconazole Fluconazole Itraconazole Voriconazole Flucytosine Caspofungine Micafungine Anidalufungine

Candida spp.                  

C. albicans S S S S S S S S S

C. glabrata S I R I I S S S S

C. tropicalis S S S I   R  I I I

C. lusitaniae I S S S - S S S S

C. krusei S S R S S I I I I

Aspergillus spp. S I R S S S S S S

                   

Cryptococcus                  
spp.

C. neoformans S S S S S S R R R

Mycoses                  
tropicales ou
rares

Histoplasma S S S - S - - - -
capsulatum

Blastomyces S S S - S - - - -
dermatitidis

Paracoccidioodes S S S - S - - - -
brasiliensis

Pseudallescheria R - - - - - - - -
boydii

Coccidioides S S S - S - - - -
immitis

Sporotrichum S - - - - - - - -
spp.

                   

Zygomycètes I R R - R - - - -
(mucor) spp.

                   

Fusarium spp. R R I R I R R -  

                   

Scedosporium I I I I I R - -  

                   

Trichosporon I S S S - S - -  
spp.

S : espèce habituellement sensible ;

R : espèce habituellement résistante ;
I : sensibilité intermédiaire ;
- : Non déterminé.
Les antifongiques azolés sont di ciles à étudier en culture et leur activité in vitro n’est pas forcément extrapolable à leur e cacité chez l’homme. Seuls les
résultats de leur évaluation dans les modèles animaux d’infection expérimentale puis dans les essais cliniques doivent être pris en compte pour justi er leur
utilisation.
>>>Utilisations cliniques
La gravité des infections fongiques systémiques justi e l’utilisation d’antifongiques puissants.
L’amphotéricine B est l’antifongique de référence.

/
L’amphotéricine B est utilisée dans la majorité des infections fongiques graves du sujet immunocompétent ou immunodéprimé, telles que les candidoses
(candidémies, candidoses disséminées, endophtalmies, endocardites, péritonites, atteintes neuroméningées), les aspergilloses invasives, les cryptococcoses
neuro-méningées et les mycoses invasives rares (histoplasmose, blastomycoses, coccidioidomycoses et paracoccidioidomycoses).

Les formes lipidiques d’amphotéricine B ne procurent pas d’avantage signi catif en terme d’e cacité, quelle que soit l’indication. En revanche, elles permettent
de réduire signi cativement la néphrotoxicité de l’amphotéricine B et sont utilisées en cas de contre-indication à l’amphotéricine B conventionnelle liée à une
atteinte de la fonction rénale.
Le uconazole est utilisé pour le traitement des candidoses oro-pharyngées, vaginales et oesophagiennes du sujet immunocompétent, la cryptococcose
disséminée ou méningée du sujet immunocompétent et le traitement d’entretien à vie des cryptococcoses neuroméningées chez le sujet immunodéprimé.
Eliminé sous forme active dans les urines, il est utilisé dans le traitement d’infections fongiques urinaires.

L’itraconazole est utilisé dans le traitement de l’aspergillose invasive, les candidoses systémiques, les chromomycoses, les coccidioidomycoses et
paracoccidioidomycoses.
Le voriconazole a une e cacité supérieure à celle de l’amphotéricine B dans l’aspergillose invasive et dans les infections invasives graves à Candida, à
Scedosporium spp. ou Fusarium spp. Il peut être administré en première intention aux patients immunodéprimés atteints d’infections évolutives.

La ucytosine est e cace dans les candidoses et les cryptococcoses. L’apparition rapide de résistances et la sensibilité réduite de certaines souches de Candida
proscrivent son utilisation en monothérapie. La ucytosine est toujours utilisée en association à l’amphotéricine B ou aux azolés.
La caspofungine est utilisée pour le traitement de l’aspergillose invasive chez les patients réfractaires ou intolérants à d’autres traitements. Elle donne des
résultats équivalents à l’amphotéricine B dans les candidoses invasives et les septicémies à candida.

Utilisation des antifongiques dans les principales mycoses viscérales

Candidose [Amphotéricine B]
ou [Amphotéricine B + ucytosine]
ou [ uconazole + ucytosine] sauf si C. krusei ou T. glabrata

   

Cryptococcose neuro-méningée [Amphotéricine B + ucytosine] à la phase d'attaque

Relai par uconazole
Fluconazole d'emblée dans les formes les moins graves

   

Aspergillose invasive [Amphotéricine B] ou [voriconazole]

ou [Amphotéricine B + ucytosine]
ou [Itraconazole] en relai oral de l'amphotéricine B, voire en traitement d'attaque dans les formes les moins graves

   

Mucormomycose [Amphotéricine B + chirurgie]

   

Mycoses exotiques à champignons [Amphotéricine B]

dimorphiques ou [kétoconzole]
ou [itraconazole]

   

Traitement empirique d'épreuve [Amphotéricine B]

(patient immunodéprimé)

   

Prophylaxie des candidoses [Amphotéricine B voie orale]

ou [kétoconzole]
ou [ uconazole]

>>>Modalités de traitement
Un traitement antifongique peut être utilisé :
· Dans un but curatif : Les traitements sont le plus souvent prolongés pendant plusieurs semaines ou plusieurs mois selon la réponse clinique. Un relai de
l’amphotéricine B par un antifongique azolé oral est proposé dès que possible a n de limiter la durée d’utilisation de l’amphotéricine B.
· En prophylaxie primaire ou secondaire : Le traitement doit alors être poursuivi à vie, notamment ches les patients immunodéprimés.
· Dans un cadre empirique chez un patient restant fébrile avec un traitement antibiotique : Le traitement est poursuivi plusieurs jours après l’obtention de
l’apyrexie et/ou jusqu’à restauration immunitaire.

PHARMACODYNAMIE DES EFFETS UTILES EN CLINIQUE

Il n’y a pas de corrélation entre la CMI mesurée in vitro et l’e cacité clinique des antifongiques, ceci pouvant en partie s’expliquer pas les grandes di cultés de
standardisation des tests in vitro.

De même, à l’exception de l’itraconazole et du voriconazole, il n’y a pas d’association entre la concentration sanguine et l’e cacité antifongique.
/
Les echinocandines ont un effet antifongique concentration-dépendant sur Candida sp.

CARACTÉRISTIQUES PHARMACOCINÉTIQUES UTILES EN CLINIQUE

>>> Caractéristiques pharmacocinétiques générales

Médicament Biodisponibilité orale Concentrations sanguines et diffusion Métabolisme Elimination

tissulaire

Amphotéricine B Absorption digestive Faible diffusion méningée. Mal connu Biliaire principalement.
négligeable

  Administration IV exclusive Stockage dans les viscères . Faible et lente élimination

rénale. Demi-vie d'élimination
plasmatique d'environ 24
heures.

  . Concentrations sériques non . .

corrélées aux concentrations
tissulaires

         

Fluconazole Absorption digestive Cmax en 1 à 1.5 h Non métabolisé Urinaire sous forme inchangée
quasiment totale (80%)

  Peu sensible aux facteurs Distribution homogène dans les tissus Inhibiteur des isoenzymes Filtration glomérulaire et
environnementaux dont SNC et lumière digestive CYP 3A4, CYP 2C9, CYP 2C19 sécretion tubulaire
du cttochrome P450

  . . . Demi-vie 25 h

         

Itraconazole Bonne absorption digestive Cmax en 3 à 5 h Métabolisme hépatique avec Biliaire

métabolite actif (OH-
itraconazole)

  Variable selon sujets et Distribution tissulaire intense (2 à 5   .

facteurs environnementaux fois concentrations sanguines) mais
(favorisée par le repas) faible concentration dans LCR

  Malabsorption chez certains Cinétique non stationnaire (auto- Métabolisé par l'isoenzyme .
sujets à risque inhibition métabolique), demi-vie CYP 3A4 du cytochrome
variable selon délai début de P450.
traitement Inhibiteur du CYP 3A4.

  . Concentrations résiduelles cibles à . Demi-vie plasmatique de 30 à

l'équilibre : fraction active 50h
(itraconazole + OH-itraconazole) >
1000 ng/mL

         

Voriconazole Absorption digestive Cinétique non linéaire et non Métabolisme hépatique .

quasiment totale stationnaire (auto-inhibition Polymorphisme génétique
métabolique), demi-vie variable selon CYP2C19
délai début de traitement

         

Caspofungine Administration IV exclusive Accumulation tissulaire et lent
relargage contrôlant l’élimination du
médicament
Métabolisme très lent, par
hydrolyse protéique et N-
acétylation
Elimination lente par
dégradation protéique. Faible
fraction éliminée dans les
urines sous forme de
métabolites.

>>>Diffusion tissulaire
- L’amphotéricine B et l’itraconazole, molécules très lipophiles, ont une diffusion tissulaire importante mais ne sont pas décelables dans le LCR. Certaines formes
lipidiques d’amphotéricine B sont caractérisées par une meilleure diffusion de la molécule dans le tissu cérébral.
- Le uconazole et la ucytosine, hydrosolubles et peu liées aux protéines plasmatiques se répartissent de façon homogène dans la plupart des tissus et
diffusent bien dans le LCR.

La concentration des antifongiques dans les liquides de l’organisme et en particulier dans le LCR n’est pas forcément en relation avec leur concentration
tissulaire ni avec leur e cacité potentielle, comme le montre l’utilisation de l’amphotéricine B dans le traitement de la cryptococcose neuroméningée. 
/
>>>Effet inhibiteur enzymatique et interactions médicamenteuses
Les antifongiques azolés inhibent le métabolisme hépatique des médicaments biotransformés par le CYP3A4 et sont à l’origine de nombreuses interactions
médicamenteuses.

Les associations contre-indiquées sont cochées dans le tableau suivant :

  Fluconazole Kétoconazole Itraconazole Voriconazole

Cisapride X X X X

Astémizole   X X X

Pimozide X X X X

Terfénadine   X X X

Bépridil   X X  

Triazolam   X X  

Mizolastine   X X  

Certains inhibiteurs de   X X  
l’HMG-CoA reductase

Quinidine       X

Ergotamine       X

Dihydroergotamine       X

Tacrolimus   X    

Sirolimus       X

Phénobarbital       X

Carbamazepine       X

Névirapine   X    

De nombreuses associations médicamenteuses font par ailleurs l’objet d’une précaution d’emploi ou sont déconseillées en raison du risque de modi cation des
concentrations du médicament associé. Ce risque doit être évalué lors de chaque prescription.

SOURCE DE LA VARIABILITÉ DE LA RÉPONSE

>>>L’e cacité d’un traitement antifongique peut être affectée par diverses causes :
- Résistance primaire ou résistance secondaire. La détermination de la sensibilité aux antifongiques des levures et champignons lamenteux se fait par mesure
de la concentration minimale inhibitrice (antifongigramme). Cependant, l’antifongigramme est discutable car la méthodologie n’est pas encore bien standardisée
et les résultats obtenus ne re ètent pas toujours la sensibilité in vivo.

- Statut immunitaire, porte d’entrée. Les antifongiques sont à eux seuls insu sants pour combattre les infections sévères. La suppression de la porte d’entrée
(retrait des cathéters à demeure) et la restauration du système immunitaire sont indispensables à la guérison.

- Interactions médicaments/aliments/autres :
Interactions pharmacocinétiques : Les concentrations sanguines des antifongiques peuvent être diminuées par l’association à d’autres médicaments ou par les
repas.

Antifongique Concentration diminuée Mécanisme impliqué

par le facteur associé
ci-dessous

Itraconazole, rifampicine, anticonvulsivants inducteurs enzymatiques Induction du métabolisme de l’antifongique

Fluconazole

Itraconazole Antihistaminiques H2, didanosine, inhibiteurs pompe à Diminution absorption digestive

protons

Itraconazole Prise à jeun Mauvaise solubilisation et diminution d’absorption de

l’antifongique

  Patient neutropénique Malabsorption, mucite, hypochlorhydrie

/
Interactions pharmacodynamiques : Les effets indésirables des antifongiques peuvent être augmentés par l’association à d’autres médicaments ou en présence
de facteurs associés.

Antifongique Médicament ou facteur associé Type d’effet majoré

Amphotéricine B Aminosides, ciclosporine néphrotoxicité

  hypokaliémiants hypokaliémie

  zidovudine myélotoxicité

Flucytosine zidovudine myélotoxicité

- L’utilisation des antifongiques en pédiatrie est régie par l’existance d’une AMM spéci que mais aussi par l’expérience acquise dans le cadre de traitements
compassionnels. Ainsi, l’amphotéricine B, la ucytosine et le uconazole sont utilisés dès la naissance. Le voriconazole est autorisé à partir de l’âge de 2 ans, la
caspofungine est réservée à l’adulte.

SITUATIONS À RISQUE OU DÉCONSEILLÉES

- Hypersensibilité à l’un des constituants :
Il s’agit d’une contre-indication absolue s’appliquant à tous les antifongiques qui peuvent être à l’origine de manifestations d’intolérance liée à la molécule elle-
même ou à l’un des excipients.

- Femme enceinte :
Le uconazole est le seul antifongique contre-indiqué pendant la grossesse. Tous les autres font l’objet d’une contre-indication relative, le béné ce attendu
devant être mis en balance avec le risque embryo- ou foeto-toxique potentiel.
- Allaitement :
Il doit être évité pour tous les antifongiques. Il est contre-indiqué pour l’itraconazole et le uconazole.

- Insu sance rénale :

C’est une contre-indication à l’utilisation de l’amphotéricine B conventionnelle mais les formulations lipidiques peuvent être utilisées. Les autres antifongiques
peuvent être utilisés en cas d’insu sance rénale, la posologie du uconazole devant être adaptée à la clairance de la créatinine.
- Interactions médicamenteuses :
Certaines associations sont contre-indiquées, principalement avec les azolés mais également avec l’amphotéricine B (voir tableau 2 du chapitre 7). Il existe de
nombreuses associations faisant l’objet de précaution d’emploi, notamment avec les azolés. L’association d’amphotéricine B et de médicaments hypokaliémiants
ou donnant des torsades de pointes est déconseillée.

PRÉCAUTIONS D’EMPLOI
L’amphotéricine B doit être administrée en perfusion lente d’au moins 1 heure. Une prémédication antihistaminique et l’administration d’une dose test permettent
de prévenir les manifestations allergiques. Aucune adaptation de posologie n’est préconisée en cas d’insu sance rénale ou hépatique.

Les azolés font l’objet pour la plupart d’une surveillance du bilan hépatique. Des adaptations de posologie sont préconisées dans certaines situations : Une
posologie supérieure d’itraconazole peut être nécessaire chez le sujet neutropénique, le patient atteint de SIDA ou présentant une achlorhydrie, de même qu’une
augmentation de posologie du voriconazole peut être nécessaire lors de son association à la phenytoïne ou à la rifabutine.
La ucytosine ne doit être utilisée qu’en milieu hospitalier. La posologie doit être adaptée à la fonction rénale.

La caspofungine s’administre en perfusion lente avec une dose de charge initiale. Une adaptation de posologie doit être envisagée en cas d’insu sance
hépatique modérée.

EFFETS INDÉSIRABLES
- Classe ou molécule : Amphotéricine B conventionnelle

Nature de l'effet indésirable Gravité Estimation de la fréquence

Arythmie, arrêt cardiaque Très grave Rare. Si vitesse de perfusion trop rapide

Néphrotoxicité, atteinte de la fonction glomérulaire Grave Très fréquente (50%). Liée à la dose cumulée et
irréversible si dose totale > 5 g

Réactions générales : èvre, frissons, spasmes musculaires, céphalées, Modérée Très fréquentes (80%), liées à la vitesse de perfusion
hypotension artérielle, vomissements

Anomalies biologiques : élévation enzymes hépatiques, élévation Modérée Très fréquentes (50%)
créatininémie

Hypokaliémie, hypomagnésémie par atteinte tubulaire rénale Modérée Très fréquente (30%)

Toxicité hématologique. Anémie par insu sance de production Modérée Peu fréquente
d’erythropoïétine. Thrombopénie, leucopénie

- Classe ou molécule : Amphotéricine B formulations lipidiques

/
 Nature de l'effet indésirable Gravité Estimation de la fréquence

Néphrotoxicité, atteinte de la fonction glomérulaire Grave Moindre qu’avec amphotéricine B conventionnelle.Très

fréquente (50%) à peu fréquente (20%) selon la
formulation

Réactions générales : èvre, frissons, spasmes musculaires, céphalées, Modérée Très fréquentes (80%) à peu fréquentes (20%) selon la
hypotension artérielle, vomissements formulation

- Classe ou molécule : Azolés

Nature de l'effet indésirable Gravité Estimation de la fréquence

Cytolyse hépatique : augmentation ALAT, ASAT, phosphatase alcaline Modérée Fréquente ( 5%). Effet commun à tous les azolés.

Hépatite symptomatique Grave Rare

Effets gastro-intestinaux : nausée, diarrhée, vomissements, douleurs Modérée Fréquents (> 5%). Effet commun à tous les azolés.
andominales

Interférences hormonales : diminution cortisol, testostérone Modérée Peu fréquent. Concerne uniquement le ketoconazole
s’accompagnant de gynécomastie, oligospermie, diminution de libido, chute
des cheveux.

- Classe ou molécule : Caspofungine

Nature de l'effet indésirable Gravité Estimation de la fréquence

Réactions générales : èvre, frissons, vomissements Modérée Fréquentes (20%)

Anomalies biologiques : élévation enzymes hépatiques, élévation Modérée Fréquentes (20%)

créatininémie

Hypokaliémie Modérée Peu fréquente (12%)

Néphrotoxicité Modérée Peu fréquente (10%)

- Classe ou molécule : Flucytosine

Nature de l'effet indésirable Gravité Estimation de la fréquence

Effets gastro-intestinaux : nausée, diarrhée, vomissements, douleurs Modérée Peu fréquents (6%)
andominales

Colite ulcérative, perforation intestinale Grave Rare

Hépatotoxicité : cytolyse hépatique Modérée Peu fréquente à fréquente (0 à 25%).Liée à

concentrations élevées

Nécrose hépatique Grave Rare

Myélotoxicité : Leucopénie, thrombopénie, pancytopénie Grave Fréquente et liée à la Cmax. 60% si Cmax > 100 mg/L ;
12% si Cmax < 100 mg/L

SURVEILLANCE DES EFFETS

>>>Surveillance de l’e cacité du traitement
Durée de traitement et évaluation clinique

La durée des traitements antifongiques est empirique et très variable selon les affections. Pour les mycoses profondes, elle peut être de 6 à 12 semaines ou
plus.
La surveillance de l’e cacité du traitement est di cile en raison de la di culté d’isolement ou de culture du champignon et d’une imagerie peu contributive.
Surveillance des effets indésirables ou toxiques

Amphotéricine B :
L’atteinte de la fonction glomérulaire est fréquente et réversible tant que la dose totale cumulée est inférieure à 5 g. La toxicité tubulaire peut être prévenue par
une hyperhydratation. Il est indispensable d’évaluer régulièrement la fonction rénale a n d’interrompre le traitement aux premiers signes d’atteinte rénale. Le suivi
de la fonction rénale repose sur la mesure de la créatininémie et sur le bilan électrolytique.
La fonction hépatique doit être régulièrement controlée. Un hémogramme doit être réalisé régulièrement en début de traitement.
Azolés :
Une surveillance des enzymes hépatiques est nécessaire pour tous les représentants de la classe. Certains médicaments présentent des effets idnésirables
nécessitant une surveillance particulière : fonction cardiaque chez les patients avec antécédents d’insu sance cardiaque congestive, signes de neuropathie pour
l’itraconazole, fonction rénale et signes cutanés pour le voriconazole. /
Caspofungine :
Une surveillance de la fonction hépatique doit être réalisée régulièrement.
Flucytosine :
Un hémogramme et un bilan hépatique doivent être réalisés régulièrement en début de traitement.

>>>Suivi thérapeutique pharmacologique

Le suivi thérapeutique pharmacologique est recommandé pour l’itraconazole car :

- il existe une importante variabilité pharmacocinétique interindividuelle, notamment chez le patient neutropénique, le patient VIH+ ou les situations à risque de
malabsorption gastro-intestinale.
- des études cliniques ont montré que les patients répondeurs présentaient des concentrations sériques supérieures aux patients non-répondeurs.
Le suivi repose sur la mesure de la concentration résiduelle, pas avant le 7è jour de traitement.
Le seuil de concentrations e caces pourrait être supérieur dans la mucoviscidose (arguments théoriques liés à la mauvaise diffusion dans le sputum) mais
aucune étude clinique n’a permis de dé nir de seuil spéci que cette population.
Le suivi thérapeutique est recommandé pour la ucytosine, les effets indésirables étant beaucoup plus fréquents avec des concentrations élevées. L’objectif est
de maintenir la Cmax < 100 mg/L.

Le suivi thérapeutique de l’amphotéricine B n’a pas d’intérêt, toutes les études cliniques ayant montré que les concentrations sanguines n’étaient liées ni aux
effets thérapeutiques, ni aux effets indésirables ou toxiques.

La surveillance de la concentration résiduelle de uconazole peut être utile pour adapter la posologie chez les prématurés (utilisation hors AMM et immaturité
rénale). L’objectif est de s’assurer de concentrations similaires aux valeurs de l’adulte.

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15 mai 2019 Posté dans: Antifongiques (/medicaments/par-specialites/category/antifungiques)

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Site modi é le 29/11/2019.