INITIATION À LA CONNAISSANCE DES MÉDICAMENTS DR I.

IDRIS
L3 CHIMIE PHARMACEUTIQUE
UMMTO - 2019 /2020

Stratégies de recherche des molécules actives

(Tête de série)
On peut diviser les stratégies de recherche de nouvelles molécules actives en deux approches
fondamentalement opposées.
Une approche non ciblée qui consiste à identifier une substance qui a un effet physiologique
quand elle est administrée à un être humain, un animal, ou des cellules. Le mode d’action de la
substance est identifié ultérieurement. Cette approche est également appelée approche
phénotypique.
De telles substances peuvent être découvertes par hasard, par le fractionnement de plantes ou
d’autres produits connus pour avoir des propriétés médicinales, ou en passant au crible (en
faisant un screening) des produits naturels ou des bibliothèques de composés.
La seconde approche, dite ciblée ou rationnelle, commence avec la connaissance d’une cible
moléculaire. Puis, on recherche des composés soit par criblage, soit en concevant des molécules
avec les propriétés désirées, qui se fixent à la molécule cible et qui modulent ses propriétés.

1 Découverte liée au Hasard (serendipité)

Souvent, les têtes de série sont trouvées à la suite d'un hasard. Cependant, il faut de la curiosité
ou un esprit préparé pour reconnaître l'importance des découvertes fortuites et profiter de ces
événements.
Exemples :
Gaz moutarde perte d’immunité destruction des globules blancs
Traitement pour la leucémie

Figure 1 : Agents alkylants de type moutarde.

Trinitroglycérine maux de tête dilatation des vaisseaux sanguins
dans le cerveau
Trinitrate de glycéryle est utilisée comme spray ou comprimé
sublingual pour la prophylaxie et le traitement de l'angine de poitrine.
L'agent agit comme un promédicament pour la génération d'oxyde Trinitroglycérine
nitrique, ce qui provoque une vasodilatation.

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La clonidine conçue pour être un vasoconstricteur nasal.

Les essais cliniques ont révélé qu'elle provoquait une chute marquée
de la pression artérielle antihypertenseur.

Clonidine

2 Découvertes dues à des données empiriques, observation° :

2.1 Etude du Folklore médical
Ethnopharmacologie : L'étude du folklore médical des civilisations anciennes et indigènes peut
donner des indices sur les plantes qui méritent d'être étudiées plus en détail.

Exemples :
Dantron (Laxatif) Anthraquinones Racine de rhubarbe purgatif utilisé en
chine

Atropine et hyoscine Solanaceae Gréce antique

Morphine Pavot à opium Égypte ancienne
Emétine racine d’ipecacuanha
cultures aztèque et maya
Quinine écorce de quinquina

3 Découverte à partir de médicament existant

3.1 Nouvelle orientation thérapeutique d’un médicament
Un médicament existant a généralement une propriété mineure ou un effet secondaire
indésirable qui pourrait être utile dans un autre domaine de la médecine.
Le médicament peut alors être considéré comme composé principal sur la base de ses effets
secondaires. Le but serait alors d'améliorer l'effet secondaire souhaité et d'éliminer l'activité
biologique majeure. Ceci a été décrit comme l'approche SOSA - optimisation sélective des
activités secondaires.

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Exemples :
Les sulfamides : antibactériens antidiabétiques
Carbutamide est un sulfamide antibactérien
effet indésirable Hypoglycémie .
Chef de file des sulfamides hypoglycémiants
(antidiabétique) le tolbutamide. tolbutamide

Warfarine : Anticoagulant anti-VIH

La warfarine anticoagulant également un faible inhibiteur
d'une enzyme virale qui est importante dans le cycle de vie du
VIH.
La warfarine a été utilisée comme principal composé dans
le développement d'un médicament anti-VIH appelé
tipranavir. Tripanavir
Les inhibiteurs des canaux calciques : de l’angor à
l’hypertension
Vérapamil, diltiazen et nifédipine
inhibiteur des canaux calciques lent

vasodilatateur de la coronaire
Effet vasodilatateur sur l’ensemble des vaisseaux.
Nifédipine
Nouvelle indication antihypertenseurs.
Les antis inflammatoires non stéroïdiens AINS aux effets
multiples
Les AINS (acide acétylsalicylique ou aspirine, indométacine,
ibuproféne, kétorpoféne…).
Antalgiques, antipyrétique, et antiagrégants plaquettaires
plus ou moins marqué d’une molécule à l’autre et selon la
dose administrée.
Cette dépendance de la dose peut avoir des conséquences acétylsalicylate de lysine
intéressantes du point de vue thérapeutiques.
l’acétylsalicylate de lysine , forme soluble de l’aspirine.
Aspégic® (100 à 1000 mg prise)
Anti inflammatoire, antalgiques et antipyrétique
effet secondaire antiagrégant plaquettaire
Kardégic® (75 mg jours)
Antiagrégant plaquettaire

3.2 Copie thérapeutique (Me-too drugs)

L’objectif de cette stratégie est de préparer, à partir de principes actifs connus (chef de fil), de
nouveaux dérivés plus actifs, plus spécifiques, moins toxiques ou possédant des caractéristiques
pharmacocinétiques mieux adaptées au traitement des patients.
Cette pratique industrielle de copies thérapeutiques, ou « mee too compounds » engendre des
familles de médicament d’intérêt thérapeutique semblable.

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Exemples :
Le captopril (antihypertenseur), a été utilisé comme composé principal par diverses sociétés
pour produire leurs propres agents antihypertenseurs.

Les pénicillines modernes sont plus sélectives, plus puissantes et plus stables que les
pénicillines d'origine.

4 Découverte par criblage systématique

Cette méthode consiste à cribler de nouvelles molécules, qu'elles soient synthétiques ou
d'origine naturelle, sur tout test biologique sans avoir à l'esprit d'hypothèses sur son potentiel
pharmacologique ou thérapeutique.
En pratique, un criblage systématique peut être réalisé de deux manières différentes.
Un grand nombre de molécules sur un petit nombre de tests criblage ciblé
Un petit nombre de molécules sur une vaste panoplie de tests criblage extensif.

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Criblage étendu (extensif) :
Un petit nombre de molécules chimiquement sophistiquées et
originales est étudié de manière approfondie (criblage vertical).
Un criblage étendu est généralement appliqué à des entités
chimiques totalement nouvelles provenant d'un effort original de zopiclone
recherche chimique ou d'une extraction laborieuse à partir d'une
source naturelle. Cette approche souvent conduit à des molécules
originales.
Exemples :
zopiclone (Imovane ® ) Hypnotique
paclitaxel (Taxol ® ) Anticancéreux

Paclitaxel
Criblage ciblé :
L’objectif thérapeutique est fixé à l'avance
un grand nombre (plusieurs milliers) de molécules sont testées
mais uniquement sur un nombre limité de modèles
expérimentaux.
Exemple :
Lovastatine, agents hypocholestérolémiants Lovastatine
Criblage à haut débit :
Issue des progrès de la biologie moléculaire, de l’informatique,
de la robotique et de la miniaturisation.
Permet de combiner les deux approches précédentes. En d'autres
termes, cribler des millions de composés sur un grand nombre de
Imatinib
cibles biologiques. Cette stratégie a délivré de nombreux
médicaments.
Exemple :
Imatinib (Gilvec ®) Anti cancéreux
Maraviroc (Celsentri ®) Antirétroviral (Anti VIH ) Maraviroc

5 Découverte à partir de le connaissance d’un processus physiopathogique

ou d’une cible moléculaire (approche rationnelle)
5.1 Recherche d'une molécule active en s'inspirant d'un ligand naturel
A partir d’une substance endogène responsable d’une pathologie soit par déficit soit par excès,
on synthétise une molécule sélectivement agoniste ou antagoniste du système pharmacologique.

Exemples :
Adrénaline et noradrénaline -agonistes adrénergiques
salbutamol, la dobutamine et le xamoterol
Dopamine Rotigotine traitement de la maladie de Parkinson
Histamine Cimétidine antagoniste de l'histamine H2

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5.2 Criblage : (vue dans le chapitre 2 : 1.3 sélection des têtes de série)
Désigne les techniques automatisées visant à étudier et à identifier des molécules originales
biologiquement actives sur des cibles moléculaires ou systèmes biologiques, à partir des
chimiotéque.
Les techniques robotisées offrent des possibilités de criblage « à haut débit », qui permettent de
tester rapidement des millions de molécules.

Chimiothèque : Collection d’échantillons de substances chimiques accompagnés d’une

description de leurs caractéristiques. ( bibliothéque de substance chimique)

Figure : Aperçu d’une plateforme de criblage haut-débit robotisé

Des méthodes de screening virtuelles à haut débit peuvent aussi étre utilisées, également
appelées “screening in silico”.
Criblage in silico : Des techniques avancées de modélisation moléculaire sont combinées avec
des bibliothèques chimiques virtuelles (fichiers de données contenant des informations
structurelles détaillées sur des millions de composés) et des données structurelles sur la cible
biologique afin d'évaluer la capacité d'un composé à interagir avec la cible d'intérêt.

5.3 Le criblage basé sur les fragments :

Les petites molécules (fragment) pourraient avoir un plus grand potentiel comme points de
départ pour l'optimisation des têtes de série.
En effet, les mauvaises interactions ligand-récepteur augmentent de façon exponentielle avec
la taille et la complexité du ligand, ce qui suggère que la probabilité de petites molécules
simples se liant au récepteur, bien qu'avec une faible affinité, est beaucoup plus élevée.
Essentiellement, la méthode vise à trouver de petites molécules (fragments), qui se lieront à
des régions spécifiques, mais différentes, du site de liaison d’une cible.

Une gamme de composés de bas poids moléculaire est criblée pour voir si l'un d'entre eux se
lie à une région spécifique du site de liaison. Une fois qu'un composé (ou ligand) a été trouvé
qui se lie à une région du site de liaison, le processus peut être répété pour trouver un autre
ligand qui se liera à une région différente. Cela se fait généralement en présence du premier
ligand pour garantir que le second ligand se lie en fait à une région distincte.

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Une fois que deux ligands ont été identifiés, la structure de chacun peut être optimisée pour
trouver le meilleur ligand pour chacune des régions de liaison. Ensuite, une molécule peut être
conçue où les deux ligands sont liés ensemble.

Figure : criblage basé sur les fragments

5.4 Modélisation moléculaire (conception de médicament)

Beaucoup de médicaments se fixent sur leurs cibles d’une manière analogue au modèle de la
clé et de la serrure. Par conséquent, on devrait être capable de concevoir une clé, si on possède
suffisamment de connaissances sur la forme et la composition chimique de la serrure (cible).
Concrètement, la découverte de nouveaux principes actifs par modélisation moléculaire est
effectuée selon un programme bien défini :
détermination de la pathologie à traiter ;
connaissance du mécanisme de la pathologie ;
détermination de la cible visée (récepteur, enzyme...) ;
étude en 3D de la cible (modélisation in silico) ;
conception virtuelle de molécules originales ;
synthèse des molécules sélectionnées ;
évaluation de l’activité sur la cible.
Cela permet ainsi de réduire le coût économique du développement de nouveaux médicaments.

Remarque :
Une connaissance détaillée d'un site de liaison cible facilite considérablement la conception de
nouveaux composés tête de série. Dans les cas où des enzymes ou des récepteurs peuvent être
cristallisés, il est possible de déterminer la structure de la protéine et son site de liaison par
cristallographie aux rayons X. Les logiciels de modélisation moléculaire peuvent ensuite être
utilisés pour étudier le site de liaison et concevoir des molécules qui s'adapteront et se lieront
au site - conception de médicaments.

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