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RÉVISER L'ARTICLE
https://doi.org/10.5653/cerm.2020.04049
pISSN 2233-8233 · eISSN 2233-8241 Clin Exp
Reprod Med 2021;48(1):11-26

Le rôle des agonistes de la gonadolibérine dans

la préservation de la fertilité féminine
Jae Hoon Lee1,2, Jeune Sik Choi2,3

1 Département d'obstétrique et de gynécologie, Gangnam Severance Hospital, Yonsei University College of Medicine, Séoul ; 2Institut des sciences médicales
de la vie des femmes, Collège de médecine de l'Université Yonsei, Séoul; 3Département d'obstétrique et de gynécologie, Severance Hospital, Yonsei
University College of Medicine, Séoul, Corée

Les progrès des traitements anticancéreux ont entraîné une augmentation des taux de survie chez les patients atteints de cancer. Ainsi, la qualité de vie après
traitement, en particulier la préservation de la fertilité, s'est progressivement imposée comme une considération essentielle. La cryoconservation d'embryons ou
d'ovocytes non fécondés a été considérée comme la méthode standard de préservation de la fertilité chez les jeunes femmes confrontées à une chimiothérapie
gonadotoxique. D'autres méthodes, y compris la suppression ovarienne et la cryoconservation des tissus ovariens, ont été considérées comme expérimentales. Des
essais contrôlés randomisés à grande échelle récents ont démontré que la suppression ovarienne temporaire à l'aide d'agonistes de la gonadolibérine (Gn-RHa)
pendant la chimiothérapie est bénéfique pour prévenir l'insuffisance ovarienne prématurée induite par la chimiothérapie chez les patientes atteintes d'un cancer du
sein. Il convient également de souligner que l'utilisation de la GnRHa pendant la chimiothérapie ne remplace pas les méthodes établies de préservation de la fertilité.
Toutes les jeunes femmes confrontées à une chimiothérapie gonadotoxique doivent être conseillées et proposer diverses options pour la préservation de la fertilité, y
compris l'utilisation de la GnRHa et la cryoconservation des embryons, des ovocytes et/ou du tissu ovarien.

Mots clés: Chimiothérapie; Préservation de la fertilité ; Agoniste de l'hormone de libération des gonadotrophines ; Ménopause prématurée

introduction la fertilité des patients plus jeunes recevant un traitement contre le cancer est

progressivement devenue un facteur essentiel à prendre en considération [2-4].

Les

Les progrès des traitements anticancéreux ont entraîné une augmentation des
principaux problèmes associés à la chimiothérapie chez les femmes survivantes du
taux de survie chez les patients atteints de cancer. En Corée du Sud, le taux global
cancer comprennent une ménopause précoce et un taux d'hypofertilité accru [5]. Pour
de mortalité par cancer a diminué de 2,7 % par an entre 2002 et 2016. Une
la préservation de la fertilité chez la femme, la cryoconservation des embryons et des
amélioration significative était également évidente dans le taux de survie à 5 ans,
ovocytes est considérée comme la pratique standard et est largement disponible [2-4].
qui est passé à 70,6 % pour les patients diagnostiqués avec un cancer entre 2012
Cependant, comme la cryoconservation des embryons et des ovocytes nécessite environ
et 2016, par rapport à 41,2 % pour les patients diagnostiqués entre 1993 et 1995
2 semaines, il est difficile d'effectuer la cryoconservation chez les patients atteints de
[1]. En conséquence, l'idée que la qualité de vie après le cancer devrait être
cancers pour lesquels le traitement est plus urgent en raison de la progression rapide.
activement considérée pendant le traitement du cancer est devenue largement
De plus, la cryoconservation peut ne pas être une option pour toutes les femmes pour
acceptée. En particulier, la préservation de
des raisons économiques.

Reçu : 26 août 2020 ∙ Révisé : 13 octobre 2020 ∙ Accepté : 13 octobre 2020 Auteur Il y a eu un énorme intérêt pour les agents médicaux qui peuvent
correspondant : Jeune Sik Choi
Département d'obstétrique et de gynécologie, Severance Hospital, Yonsei University
potentiellement préserver la fertilité de la toxicité ovarienne de la chimiothérapie,
College of Medicine, 50-1Yonsei-ro, Seodaemun-gu, Séoul 03722, Corée et les agonistes de l'hormone de libération des gonadotrophines (GnRHa) ont été
Tél : +82-2-2228-2230 Fax : +82-2-313-8357 E-mail : YSCHOI08@yuhs.ac
considérés comme la catégorie de médicaments la plus probable à cette fin. En
* Cette étude a été financée par le Korea HealthTechnology R&D Project par le biais du Korea
Health Industry Development Institute, financé par le ministère de la Santé et du Bien-être de la 1981, une étude animale a démontré que l'administration de GnRHa protégeait
République de Corée (HI18C2047).
les souris mâles des dommages gonadiques causés par le cyclophosphamide [6].

Il s'agit d'un article en libre accès distribué sous les termes de la licence Creative Commons Attribution Non- Une étude observationnelle de suivi à long terme d'enfants traités par
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distribution et une reproduction non commerciales sans restriction dans n'importe quel support, à condition
chimiothérapie pour la maladie de Hodgkin a montré que l'administration
que l'œuvre originale soit correctement citée.
prépubère d'agents chimiothérapeutiques entraînait

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moins de dommages ovariens que chez les patientes adultes traitées de manière
et des études antérieures ont montré que la ménopause précoce survient de
similaire, et il a été suggéré que la GnRHa pourrait exercer un rôle protecteur en
manière dose-dépendante [15]. De plus, l'âge de la patiente au moment du
créant un état « prépubère » temporaire chez les femmes en âge de procréer [7].
traitement est crucial, car les femmes plus âgées ont une incidence rapportée de
Le premier essai contrôlé randomisé (ECR) de la GnRHa pour préserver la fertilité
POI beaucoup plus élevée pendant ou immédiatement après le traitement [5,16].
pendant la chimiothérapie a été mené par Waxman et al. [ 8] en 1987. Les auteurs
La chimiothérapie a sans aucun doute un effet néfaste directement sur les
ont rapporté que la buséréline n'était pas efficace pour préserver la fertilité.
follicules [14], et des études antérieures ont montré que la chimiothérapie agit
Depuis la publication de ce premier ECR, plusieurs autres ECR et études
sur l'ovaire de diverses manières (Tableau 1).
observationnelles ont été menés chez des patients atteints de diverses maladies,

notamment le cancer du sein, les hémopathies malignes et les maladies auto-

1. Théorie du burn-out
immunes. Cependant, ces études ont rapporté des résultats contradictoires [9].
Les POI induites par la chimiothérapie ont été attribuées à la perte de PMF non

seulement par les effets directs des agents chimiothérapeutiques, mais

Bien que les mécanismes de protection n'aient pas encore été entièrement
également en raison d'un taux accru de folliculogenèse pour remplacer les
compris, comme les résultats d'ECR à grande échelle ont été récemment publiés,
follicules en développement endommagés. Le groupe de Meirow [17,18] ont
la compréhension des chercheurs des conditions dans lesquelles la GnRHa peut
proposé la « théorie de l'épuisement professionnel » pour tenter de décrire une
préserver la fertilité a été élargie et clarifiée. Cette tendance s'est reflétée dans
mort folliculaire accrue due à une folliculogenèse accélérée dans l'ovaire après
les directives 2018 de l'American Society of Clinical Oncology (ASCO) pour la
une chimiothérapie gonadotoxique. Dans les études animales, une augmentation
préservation de la fertilité [4]. Les directives 2018 de l'ASCO ont déclaré pour la
de la phosphorylation des protéines par la voie de signalisation de la
première fois que la GnRHa peut partiellement aider à préserver la fertilité chez
phosphatidylinositol 3-kinase, qui stimule l'activation accélérée du PMF dans les
les patients subissant une chimiothérapie. Ces changements dans les directives
ovocytes et les cellules de la granulosa, a été observée après l'administration
de l'ASCO ont également influencé d'autres directives publiées après 2018 [dix,11
d'agents alkylants, entraînant un effet d'épuisement et une perte marquée du
]. Néanmoins, les preuves concernant l'efficacité de la GnRHa pour la
pool de PMF pendant cycles répétés de traitement anticancéreux. [17,18] En
préservation de la fertilité sont toujours considérées comme insuffisantes, et
outre, il existe une version étendue de la théorie de l'épuisement professionnel
l'utilisation de la GnRHa pendant la chimiothérapie ne remplace pas les méthodes
expliquée par la sécrétion réduite d'hormones stéroïdes sexuelles et le
établies de préservation de la fertilité. Dans cette revue, nous décrivons la portée
mécanisme de rétroaction qui en résulte. Il a été rapporté que les agents
de l'utilité et les limites de la GnRHa dans la préservation de la fertilité, ainsi que
gonadotoxiques induisaient une perte aiguë de la population croissante de
les mécanismes par lesquels la GnRHa protège les ovaires de la chimiothérapie.
follicules, entraînant une diminution de la sécrétion d'hormones stéroïdes

sexuelles et d'inhibine.19]. De faibles concentrations systémiques d'hormones

Comment les agents chimiothérapeutiques endommagent-ils
stéroïdes sexuelles et d'inhibine entraînent alors une inhibition du rétrocontrôle
l'ovaire?
négatif sur l'hypophyse et l'hypothalamus afin d'augmenter la sécrétion de

gonadotrophines, principalement l'hormone folliculo-stimulante (FSH). Des

Bien que controversé [12], il est généralement admis que le nombre de
concentrations accrues de FSH augmentent alors le taux de recrutement et de
follicules contenus dans le pool de follicules primordiaux (PMF) est fini. Les PMF
maturation des follicules préantraux au repos et la capacité d'entrer dans le
se forment à partir de 17 semaines de gestation et consistent en un ovocyte
processus de folliculogenèse. En raison du métabolisme actif des cellules en
immature en arrêt méiotique entouré d'une seule couche de cellules de la
division au cours de la folliculogenèse, ces follicules en croissance sont soumis
granulosa. Pendant l'âge de la reproduction, l'ovocyte et les cellules de la
aux effets gonadotoxiques de la chimiothérapie, entraînant une accélération du
granulosa environnantes subissent des stades de croissance et de
taux de déplétion folliculaire.19,20].
développement séquentiels, caractérisés par la prolifération des cellules de la

granulosa et la croissance des ovocytes, jusqu'à la reprise de la méiose par

2. Cible de la chimiothérapie : cellules germinales ou cellules de la granulosa ?Il a
l'augmentation de l'hormone lutéinisante (LH) ovulatoire. Les PMF sont
souvent été supposé que la chimiothérapie agit directement sur l'ovocyte au sein des
continuellement recrutés dans le pool de cellules germinales et activés pour se
follicules
développer jusqu'à ce qu'il en reste peu. La présence de moins de 1 000 ovocytes
immatures, initiant la mort des cellules germinales. Cependant, des études ont jusqu'à présent
restants a été associée à la ménopause [13,14].
rapporté que la chimiothérapie ne cible pas seulement les ovocytes [21-24], mais aussi des
Le risque de développer une insuffisance ovarienne prématurée (IPO) après une
cellules de la granulosa [25-27], et même des cellules stromales ovariennes et des vaisseaux
chimiothérapie peut varier en fonction de divers facteurs. Certains schémas de
sanguins [14,28-30]. Les ovocytes sont maintenus en arrêt méiotique dans les follicules
chimiothérapie sont considérés comme plus gonadotoxiques que d'autres, avec des
immatures, bien qu'ils se développent rapidement dans les follicules en développement. Étant
preuves particulièrement solides de la toxicité élevée des agents alkylants [14]. La
donné que les agents chimiothérapeutiques sont conçus pour agir sur les cellules en division, la
posologie du traitement utilisé est également un facteur important.
question de savoir si les cellules de la granulosa à action mitotique sont la cible des

médicaments de chimiothérapie reste un sujet de

12 https://doi.org/10.5653/cerm.2020.04049
JH Lee et YS Choi agonistes de la GnRH dans la préservation de la fertilité

recherche. Il a été rapporté que les cellules de la granulosa entourent l'ovocyte et

Le cyclophosphamide est un agent alkylant qui entraîne une réticulation
prolifèrent au cours de la maturation folliculaire. Considérant l'interaction
intra- et inter-brin de l'ADN, ce qui interfère avec la division cellulaire [14].
bidirectionnelle entre l'ovocyte et les cellules de la granulosa, chacune régulant la
Les effets des agents alkylants ont été examinés dans les cellules de la
croissance et la maturation de l'autre [31], les dommages aux cellules de la granulosa
granulosa d'ovaires de rat. Comme la doxorubicine, le cyclophosphamide a
peuvent entraîner des dommages indirects à l'ovocyte, qui à leur tour peuvent entraîner
également montré un effet mitochondrial, car il induit une réduction du
une perte de cellules germinales [14]. Une étude de biopsies ovariennes de 10 filles qui
potentiel transmembranaire mitochondrial et une accumulation de
ont subi un traitement pour une leucémie a trouvé des signes modérés à sévères de
cytochrome c dans le cytosol, conduisant à nouveau à l'activation de la
fibrose stromale et de modifications capillaires [29]. Dans une autre étude humaine, des
famille des caspases et à l'apoptose [27].
lésions des vaisseaux sanguins et une fibrose corticale ovarienne focale ont été
Le cisplatine interagit avec l'ADN pour former des adduits d'ADN,
signalées après une exposition à la chimiothérapie, ce qui suggère que l'ischémie locale
principalement des adduits de réticulation intra-brin, qui peuvent activer
peut être un mécanisme supplémentaire potentiel par lequel les follicules sont perdus.
plusieurs voies de transduction du signal, y compris celles impliquant ATR, p53,
28].
p73 et MAPK, aboutissant à l'activation de l'apoptose [38]. L'administration de

cisplatine aux ovaires de souris néonatales a été identifiée comme provoquant

3. Quels stades des follicules sont vulnérables à la chimiothérapie ?Les
une accumulation d'Abl, une tyrosine kinase non réceptrice, et de TAp63-a, un
follicules dans l'ovaire sont à divers stades de maturation. Il est possible que
homologue de p53, qui est exprimé dans l'ovocyte, entraînant la mort de
des stades spécifiques soient plus sensibles aux dommages après la
l'ovocyte [24,39]
chimiothérapie que d'autres. Étant donné que les études précédentes ont

principalement examiné les effets de différents médicaments anticancéreux sur

5. Gonadotoxicité par des concentrations élevées de gonadotrophineIl a également
les CMP, les données sur cette question sont limitées [14]. Le cyclophosphamide
été suggéré que des concentrations élevées de gonadotrophine après la
et ses métabolites auraient diminué le nombre de PMF et de petits follicules
chimiothérapie affectent le pool de PMF au repos. Unin vivo Une étude utilisant des
primaires dans les ovaires des rongeurs [32,33]. Chez l'homme, les biopsies
souris produisant des niveaux chroniquement élevés de LH sérique via l'expression d'un
ovariennes de patientes traitées par chimiothérapie présentaient des taux de
transgène de la sous-unité β de LH a signalé une perte prématurée significative de leur
PMF significativement plus faibles [34]. Néanmoins, plusieurs études ont
pool de follicules primordiaux et primaires 3 mois après la naissance. Ces souris
rapporté que les follicules plus matures, ainsi que les PMF, sont affectés par les
transgéniques avaient un nombre de follicules similaire à celui des témoins de type
médicaments anticancéreux [24,25,30,35]. Il a été démontré que les follicules
sauvage à la naissance. La découverte que des niveaux chroniquement élevés de LH ont
préantraux sont sensibles à la chimiothérapie, avec une détérioration de la
épuisé le pool de PMF implique qu'une élévation chronique de LH pourrait accélérer le
qualité des follicules après la chimiothérapie chez l'homme [35]. En conclusion, il
début de la sénescence reproductive [40]. On pense que les PMF et les follicules
existe des preuves que la chimiothérapie endommage les follicules à tous les
primaires sont indépendants de la gonadotrophine. Cependant, plusieurs recherches
stades, des follicules primordiaux aux follicules antraux [14]. Cependant, aucune
ont suggéré que ces follicules expriment l'ARNm des récepteurs FSH et LH [40-49]. Ces
expérience n'a mené d'analyse comparative pour déterminer quel stade
études ont également soutenu la possibilité que même les follicules immatures, tels que
folliculaire est le plus sensible aux médicaments anticancéreux.
les follicules primordiaux et primaires, puissent être dépendants de la gonadotrophine [

42-45,49,50]. De plus, dans les ovaires de moutons adultes, il a été découvert que la
4. Différents mécanismes de différents agents chimiothérapeutiquesDes effets
FSH module les cellules souches germinatives ovariennes et leurs progéniteurs via FSH-
cellulaires directs sur divers composants de l'ovaire ont été déterminés pour diverses
R3, une isoforme du récepteur FSH, pour subir un auto-renouvellement potentiel, une
classes de chimiothérapies qui diffèrent par leurs cibles cellulaires spécifiques. La
expansion clonale et une différenciation en ovocytes [49].
doxorubicine est une anthracycline souvent utilisée pour traiter les lymphomes, la

leucémie, le cancer du sein et les sarcomes. Il a été émis l'hypothèse qu'il s'intercalerait

avec l'ADN et empêcherait sa réplication et sa transcription [22]. La doxorubicine peut

Mécanismes potentiels par lesquels la GnRHa
interférer avec la chaîne de transport d'électrons, entraînant une libération du
minimise la toxicité ovarienne de la chimiothérapie
cytochrome c dans le cytosol. Cela active la famille de protéines des caspases,

provoquant à son tour l'apoptose et même la mort cellulaire. Il existe des preuves que
Bien qu'il existe encore une controverse concernant l'efficacité de la GnRHa sur la
dans le noyau cellulaire, la doxorubicine régule positivement l'expression de p53, une
protection ovarienne, des études récentes ont pu mieux clarifier l'efficacité de la
protéine de réparation de l'ADN qui initie l'apoptose en présence de niveaux élevés de
suppression ovarienne temporaire avec la GnRHa pendant la chimiothérapie, en
dommages à l'ADN.36]. La doxorubicine pourrait alors affecter l'ovaire par tous ces
particulier chez les patientes atteintes d'un cancer du sein (Tableau 1).
mécanismes, mais elle affecte principalement les cellules actives sur le plan mitotique et

métabolique, ainsi que les cellules de la granulosa, plutôt que les ovocytes.37].
1. Simuler le milieu hormonal prépubère
L'administration de GnRHa a été identifiée pour induire une

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libération initiale de gonadotrophines, qui désensibilisent les récepteurs GnRH

4. Un possible effet direct médié par les récepteurs ovariens de la GnRHLes
sur les gonadotropes hypophysaires, empêchant la sécrétion pulsatile de GnRH,
gonades humaines contiennent également des récepteurs GnRH, similaires aux
entraînant un milieu hormonal hypogonadotrope, prépubère. Il a été suggéré
ovaires des
que dans ce milieu hypogonadotrope, les follicules restent en phase de repos et
rongeurs, bien qu'à une concentration plus faible [47,48,57-59]. Il a été observé que
sont donc moins vulnérables à la gonadotoxicité induite par la chimiothérapie [51
l'activation du récepteur de la GnRH ovarienne peut diminuer l'apoptose dans les
]. Cependant, ce mécanisme est controversé en raison du dogme selon lequel les
cellules cancéreuses de l'ovaire [57]. Dans une autre étude, la GnRHa a ralenti les
follicules primordiaux et primaires ne sont pas dépendants des gonadotrophines.
dommages aux cellules de la granulosa induits par la doxorubicine grâce à un
Cependant, la croissance des follicules primordiaux et primaires est affectée par
mécanisme médié par les récepteurs de la GnRH, quel que soit le milieu
de nombreux facteurs, tels que la superfamille des facteurs de croissance
hypogonadotrope [60].
transformants, les protéines morphogénétiques osseuses (-4, -7 et -9) et

l'activine, qui est sécrétée par l'antral dépendant des gonadotrophines. follicules
5. Régulation positive possible d'une molécule anti-apoptotiqueLa
de manière paracrine [44,52,53]. Ces facteurs de croissance peuvent également
sphingosine-1-phosphate (S1P) a été identifiée comme un métabolite des
induire la sortie des PMF du pool inactif dormant [44]. La vitesse à laquelle les
sphingolipides qui inhibe la mort cellulaire induite par les céramides induite par
PMF quittent le pool de repos non actif est influencée par la présence ou
la radiothérapie et la chimiothérapie chez la souris.21,61]. Il a été supposé que la
l'absence des follicules en croissance plus avancés dépendant des
GnRHa peut réguler positivement S1P ovarien, réduisant ainsi la mort folliculaire [
gonadotrophines [14]. De plus, comme décrit ci-dessus, quelques études
20]. Les ovocytes dépourvus du gène de la sphingomyélinase acide, qui dégrade
soutiennent la possibilité que même les follicules immatures tels que les follicules
S1P et génère des céramides, ont résisté à l'apoptose induite par la doxorubicine
primordiaux et primaires puissent être dépendants des gonadotrophines [42-45,
in vitro [61]. Il a également été observé que l'exposition au S1P empêchait la mort
49,50].
des ovocytes induite par le cyclophosphamide et la doxorubicine.in vivo Chez la
Par conséquent, le cotraitement à la GnRHa, après l'effet de poussée initiale,
souris [62]. Dans une étude sur des primates, lorsque S1P ou FTY720, un
diminue les niveaux de FSH par désensibilisation hypophysaire, empêchant la
analogue agoniste de S1P, a été administré par canulation intraovarienne directe
sécrétion de facteurs de croissance par les follicules dépendants de la FSH plus
pendant une semaine avant l'irradiation ovarienne, une reprise rapide des règles
avancés, et préserve secondairement plus de PMF au stade dormant.
et un maintien des follicules ovariens ont été observés [63]. Néanmoins, il n'y a

aucune preuve expérimentale quant à savoir si la GnRHa active les récepteurs

2. Interrompre l'effet de burn-out
dans les ovaires et une augmentation intra-ovarienne de S1P ou d'autres facteurs
La GnRHa peut minimiser le POI en interrompant l'effet d'épuisement après
anti-apoptotiques [52].
les agents gonadotoxiques. Plus précisément, l'administration de GnRHa peut

interférer avec le recrutement accéléré des follicules induit par la chimiothérapie

6. Protection possible des cellules souches germinatives ovariennesJohnson et al. [
en désensibilisant les récepteurs de la GnRH dans l'hypophyse, empêchant une
12,64] ont démontré que les ovaires de rongeurs peuvent avoir des cellules
augmentation de la concentration de FSH malgré de faibles taux d'œstrogènes et
germinales actives sur le plan mitotique qui se répliquent continuellement. Cette
d'inhibine.14,41,54]. Cependant, il n'y a aucun support expérimental pour cette
découverte contredisait la doctrine de la médecine de la reproduction, selon laquelle les
hypothèse; de plus, les follicules primordiaux et primaires sont généralement
femelles mammifères naissent avec une réserve de follicules fixe, déterminée et non
considérés comme indépendants de la gonadotrophine, comme mentionné ci-
croissante et perdent la capacité de renouvellement des cellules germinales pendant la
dessus.
vie fœtale.12,64,65]. Il existe une controverse en cours concernant l'existence de cellules

souches germinatives et si les ovaires des mammifères adultes peuvent ou non générer
3. Diminution de la perfusion utéro-ovarienne
des follicules de novo [66].
Une autre explication possible de l'effet bénéfique du cotraitement à la GnRHa
Chez les patientes subissant une chimiothérapie, des taux élevés de FSH
dans la réduction de la gonadotoxicité associée à la chimiothérapie est la
ménopausique et des taux d'hormone anti-Müllerienne (AMH) indétectables
diminution de la perfusion utéro-ovarienne, qui résulte du milieu
ont été observés. Environ un an après l'agression ovarienne
hypoestrogénique généré par la désensibilisation hypophyso-gonadique.55,56].
chimiothérapeutique, il a été démontré que les concentrations de FSH
Des taux élevés d'œstrogènes ont augmenté la perfusion ovarienne dans un
diminuaient à des niveaux normaux. De plus, l'AMH augmente chez un
modèle de rat, et l'administration de GnRHa a significativement inhibé cet effet
grand nombre de patients co-traités par GnRHa [66]. Sur la base de ces
de manière dose-dépendante [55]. La diminution de la perfusion utéro-
résultats cliniques, il a été supposé que l'administration de GnRHa peut
ovarienne dans le milieu hypoestrogénique peut entraîner une réduction de
interagir avec ces cellules germinales par certaines voies essentielles à la
l'exposition cumulative totale des ovaires aux agents chimiothérapeutiques.
croissance cellulaire et à l'activation des PMF après une exposition à la

chimiothérapie.66].

14 https://doi.org/10.5653/cerm.2020.04049
w Tableau 1. Mécanismes par lesquels les agents chimiothérapeutiques endommagent l'ovaire et la GnRHa pourraient minimiser les dommages ovariens JH
Le
w. e
eC Mécanisme par lequel les agents chimiothérapeutiques endommagent l'ovaire et
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Mécanisme Ch
M. 1 Action directe sur les cellules ovariennes La chimiothérapie agit directement sur diverses cellules de l'ovaire, notamment les ovocytes, les cellules de la granulosa, les cellules stromales ovariennes et les vaisseaux sanguins. Divers cours oi
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des chimiothérapies diffèrent par leurs cibles cellulaires spécifiques. on
g ist
2 Effet de burn-out La chimiothérapie augmente le taux de folliculogenèse pour remplacer les follicules en développement endommagés. Administration répétée de médicaments anticancéreux
es
provoque la destruction répétitive des follicules en développement, entraînant la dévastation du pool de follicules primordiaux. de
3 Dommages à divers stades des follicules La chimiothérapie endommage les follicules à tous les stades, des follicules primordiaux aux follicules antraux. la
Gn
4 Gonadotoxicité par des concentrations élevées de gonadotrophine Des souris transgéniques qui produisent des niveaux chroniquement élevés de LH sérique via l'expression d'un transgène de la sous-unité de LH ont signalé une RH
perte de leur pool de follicules primordiaux et primaires après la naissance par rapport aux souris de type sauvage. da
ns
Mécanismes possibles par lesquels la GnRHa pourrait minimiser les dommages ovariens la
pr
Mécanisme és
Soutien Limitation er
1 Simuler le milieu hormonal prépubère vat
Les filles prépubères sont plus résistantes à la gonadotoxicité des anticancéreux La résistance relative peut être due à la réserve beaucoup plus grande de io
n
drogues que les femmes adultes. follicules primordiaux chez les filles prépubères. de
la
2 Interrompre « l’effet burn-out » La GnRHa peut interférer avec le recrutement accéléré des follicules induit par fer
Les follicules primordiaux et primaires ne dépendent pas de la gonadotrophine.
chimiothérapie en désensibilisant les récepteurs de la GnRH dans l'hypophyse. tili
té
3 Diminution de la perfusion utéro-ovarienne La diminution de la perfusion utéro-ovarienne dans le milieu hypoestrogénique peut
réduire l'exposition totale cumulée des ovaires aux agents En cas de métastases ovariennes, diminution de l'exposition ovarienne à la chimio-

chimiothérapeutiques. le traitement peut augmenter le risque de maladie ovarienne persistante. Cependant,

4 Effet direct possible par les récepteurs ovariens de la GnRH In vitro, la GnRHa a ralenti les dommages aux cellules de la granulosa induits par la doxorubicine de tels cas n'ont pas été signalés.

par un mécanisme médié par les récepteurs de la GnRH, quel que soit le milieu Le mécanisme exact par lequel les récepteurs de la GnRH pourraient minimiser
hypogonadotrope. la nadotoxicité est inconnue.

5 Régulation positive possible d'une molécule anti-apoptotique Lorsque S1P ou un analogue agoniste de S1P a été administré par voie intra-ovarienne directe

6 Protection possible des GSC ovariens
une canulation avant irradiation ovarienne, une reprise rapide des règles et un Il n'y a aucune preuve expérimentale sur le fait que la GnRHa active un
maintien des follicules ovariens ont été observés chez les primates. augmentation traovarienne de S1P ou d'autres facteurs anti-apoptotiques.
Après la fin de la chimiothérapie, la FSH revient à la normale et l'AMH augmente. Il n'existe aucune preuve expérimentale indiquant que la GnRHa protège
es chez de nombreux patients co-administrés GnRHa. Peut-être que les GSC protégés ont
GSC de l'ovaire.
commencé à croître et à produire de l'AMH et des hormones sexuelles après la chimiothérapie.

7 Effet anti-apoptotique sur les cellules du cumulus La co-administration de GnRHa a inhibé la voie extrinsèque de l'apoptose
médiée par la protéine X associée à BCL2 dans les cellules du cumulus. Il n'y a pas in vivo preuves à l'appui de l'hypothèse.

GnRHa, agoniste de la gonadolibérine; LH, hormone lutéinisante; S1P, sphingosine 1-phosphate; FSH, hormone folliculo-stimulante ; AMH, hormone anti-Müllerienne ; GSC, cellule souche germinative.

15
 Clin Exp Reprod Med 2021;48(1):11-26

7. Effets anti-apoptotiques sur les cellules du cumulus méthodes d'ervation. En 2018, la British Fertility Society a recommandé

Dans une étude récente, l'effet de la GnRHa et du cyclophosphamide dans les d'envisager la possibilité de commencer la suppression ovarienne par la GnRHa

compartiments des ovocytes et des cumulus humains a été évalué à l'aide d'un immédiatement avant et de la poursuivre pendant la chimiothérapie, car elle

système de culture de ex vivo complexes immatures de cellules de cumulus- pourrait partiellement préserver la fonction ovarienne chez les femmes

ovocyte [67]. La co-administration de GnRHa a inhibé la voie extrinsèque de préménopausées atteintes d'un cancer du sein précoce. De plus, la directive de la

l'apoptose médiée par la protéine X associée à BCL2 dans les cellules du British Fertility Society a recommandé que la GnRHa soit également conseillée

cumulus, alors que la GnRHa n'a pas agi directement sur les ovocytes, qui aux femmes atteintes d'un cancer autre que du sein, car il est possible qu'il y ait

n'expriment pas les récepteurs de la GnRH. Les auteurs ont suggéré que la un avantage à utiliser la GnRHa lorsque d'autres cancers sont traités par une

GnRHa agit directement sur les cellules du cumulus pour protéger les ovocytes de chimiothérapie gonadotoxique.11].

la chimiothérapie par un effet anti-apoptotique. Néanmoins, d'autres directives publiées quelques mois seulement avant les

directives 2018 de l'ASCO restaient prudentes concernant l'utilisation de la GnRHa

Expériences cliniques de la GnRHa pour la dans la préservation de la fertilité. La version 2.2018 du National Comprehensive

Cancer Network Adolescent and Young Adult Oncology, qui se concentre sur les
préservation de la fertilité
adolescents et les jeunes adultes atteints de cancer, n'a pas recommandé la

1. Lignes directrices récentes sur la GnRHa pour préserver la fertilité GnRHa comme option pour la préservation de la fertilité en raison de preuves

En 2006, l'ASCO et l'American Society for Reproductive Medicine ont publié les insuffisantes [68]. FertiPROTEKT, un réseau fondé en 2006 pour la sphère

premières directives au monde sur la préservation de la fertilité chez les patients germanophone, a également publié des lignes directrices sur la préservation de

atteints de cancer, qui ont ensuite été mises à jour en 2013 et 2018 [2-4]. Les la fertilité pour les patientes atteintes de cancer en 2017, indiquant que les

directives de l'ASCO de 2006 indiquaient que les patients atteints de cancer ne agonistes de la GnRH semblent réduire le risque d'insuffisance ovarienne

reçoivent pas suffisamment d'informations sur les options de préservation de la prématurée jusqu'à 50 %, mais l'effet est peut ne pas durer longtemps [69].

fertilité ; en outre, il considérait la GnRHa comme une méthode expérimentale de Actuellement, les perceptions du rôle de la GnRHa en tant que traitement

préservation de la fertilité, soulignant que la cryoconservation des embryons était de préservation de la fertilité évoluent. L'attention a été attirée sur la

le traitement standard de préservation de la fertilité chez les femmes. De plus, les position que prendront les prochaines directives du Consortium sur

lignes directrices mentionnaient que la reprise des menstruations ne reflète pas l'oncofertilité et les directives de l'International Society for Fertility

toujours le maintien de la fertilité, ce qui signifie que la présence de cycles Preservation sur la GnRHa [70,71].

menstruels réguliers après le traitement du cancer n'équivaut pas à la

préservation de la fertilité. La position de base des directives de l'ASCO a été 2. ECR récents à grande échelle sur la GnRHa dans la préservation de la

maintenue tout au long des révisions de 2006 et 2013. fertilitéÀ ce jour, plus de 17 ECR ont rapporté plus de 2 100 patients traités

Cependant, il y a eu un changement remarquable dans les directives de l'ASCO de par GnRHa en association avec une chimiothérapie (Tableau 2) [8,72-87]. Au

2018 concernant le rôle de la GnRHa dans la préservation de la fertilité. Les directives début, l'utilisation de la GnRHa pour préserver la fertilité a donné des résultats

2018 de l'ASCO ont recommandé que la GnRHa puisse être proposée aux patientes contradictoires. Cependant, des essais depuis 2013 ont rapporté que l'utilisation

dans l'espoir de réduire le risque d'insuffisance ovarienne induite par la chimiothérapie, de la GnRHa était relativement utile pour préserver la fertilité. Surtout, trois

au cas où des méthodes éprouvées de préservation de la fertilité ne seraient pas grands ECR prospectifs récents chez des patientes atteintes d'un cancer du sein

réalisables, et dans le cadre de jeunes femmes atteintes d'un cancer du sein [4]. Ce ont montré des résultats soutenant l'utilisation d'un co-traitement à la GnRHa

changement peut être interprété comme une reconnaissance partielle de l'effet de la pour la préservation de la fertilité, ce qui a influencé les directives de l'ASCO de

GnRHa sur la préservation de la fertilité, au moins chez les patientes atteintes d'un 2018 pour reconnaître partiellement l'efficacité de la GnRHa dans la préservation

cancer du sein. de la fertilité [4].

La plupart des directives publiées après 2018 ont montré une tendance à Le premier de ces ECR était l'étude italienne PROMISE-GIM6, qui a tenté

suivre les directives de l'ASCO. En 2020, le Fourth International Consensus d'évaluer l'incidence de la ménopause précoce induite par la chimiothérapie, de

Guidelines for Breast Cancer in Young Women de l'École européenne d'oncologie la fonction ovarienne à long terme, de la grossesse et du pronostic du cancer du

et de la Société européenne d'oncologie médicale, a déclaré que l'utilisation sein après un co-traitement par GnRHa et chimiothérapie chez des patientes de

concomitante de GnRHa avec une chimiothérapie adjuvante devrait être stade I à III cancer du sein [82]. Au total, 281 patients, dont la plupart étaient

proposée à toutes les patientes qui souhaitent préserver la fonction ovarienne. [ positifs pour les récepteurs hormonaux (RH) (n = 226), ont été inclus avec un suivi

dix]. Dans cette directive, les limites de la GnRHa ont également été clairement médian de 7,3 ans (intervalle : 6,3 à 8,2 ans). L'estimation de l'incidence cumulée

décrites, indiquant que les preuves concernant l'efficacité de la GnRHa pour la sur 5 ans de la reprise menstruelle était plus élevée, avec une signification limite,

protection de la fertilité restent insuffisantes et que l'utilisation de la GnRHa dans le groupe GnRHa (rapport de risque, 1,28 ; intervalle de confiance à 95 %

pendant la chimiothérapie ne remplace pas la pression de fertilité établie. [IC], 0,98 à 1,68 ;p= 0,07) et sig-

16 https://doi.org/10.5653/cerm.2020.04049
Tableau 2. Essais contrôlés randomisés sur les agonistes de la gonadolibérine
Inscrit évaluable Suivre PrimaireNombre de grossesses
Étude (essai) (contrôler) (contrôler) Type de GnRHa Maladie (année) p-valeur
résultat (%) (GnRHa/témoin)
Zhong et al. (2019) [87] Zhang et al. 98 (47) 96 (45) G 3,6 mg Sein 1,25 POF - 0,002
(2018) [86] Léonard et al. (2017)
216 (108) 170 (78) G 3,75 mg, L 11,25 mg Sein 4.7 POF - N.-É.

(OPTION) [85] Demeestere et

227 (121) 202 (107) G 3,6 mg Sein 5 PDV 9 (9)/6 (6) 0,015
al. (2016) [84] Moore et al.
129 (64) 67 (35) T 11,25 mg Lymphome 5.33 POF 17 (53,1)/14 (42,8) N.-É.
(2015)
257 (131) 218 (113) G 3,6 mg Sein 4.1 PDV 22 (21)/12 (11) 0,04
(POEMS) [83]
281 (133) 281 (133) T 3,75 mg Sein 7.3 PDV 8 (5)/3 (2) 0,006
Lambertini et al. (2015)
(PROMESSE-GIM6) [82]
42 (21) 42 (21) 3,75 mg Sein 0,5 ROM - < 0,001
Karimi-Zarchi et al. (2014) [81]
100 (50) 70 (37) T 3,75 mg Sein 1 ROM 1 (4)/1 (4) N.-É.
Elgindy et al. (2013) [80] Song
220 (110) 183 (94) L Sein 1 PDV - 0,04
et al. (2013) [79] Munster et al.
49 (22) 47 (21) T Sein 1.6 PDV 0/2 (10) N.-É.
(2012) [78] Gerber et al.
61 (31) 60 (30) G 3,6 mg Sein 4 ROM 1 (3)/1 (3) N.-É.
(2011) (ZORO) [77] Behringer
23 (12) 20 (10) G 3,6 mg Lymphome 2.1 POF - NR
et al. (2010) [76] Sverrisdottir
285 260 (123) G 3,6 mg Sein ~3.0 ROM - 0,006
et al.
80 (40) 78 (39) G 3,6 mg Sein 0,7 ROM - 0,001
(2009) [75] Badawy et al. (2009) [
30 (15) 30 (15) D3,75 mg Ovaire 0,5 FSH, LH, E2 - NR
74] Gilani et al. (2007) [73]
29 (15) 29 (15) T 3,25 mg, 11,25 mg Lymphome 3.59 ROM 0 (14)/2 (15) NR
Giuseppe et al. (2007) [72]
18 (10) 18 (10) B (nasale) Lymphome 2 ROM - NR
Waxman et al. (1987) [8]
GnRHa, agoniste de la gonadolibérine; G, goséréline ; L, leuproréline ; T, triptoréline ; D, Diphéréline ; B, buséréline ; POF, insuffisance ovarienne prématurée ; POV, préservation de la fonction
ovarienne ; ROM, reprise des règles ; FSH, hormone folliculo-stimulante ; LH, hormone lutéinisante; E 2, estradiol; OPTION, essai sur la protection des ovaires chez des patientes préménopausées
atteintes d'un cancer du sein ; POEMS, étude sur la prévention de la ménopause précoce ; PROMISE-GIM6, Prévention de la ménopause induite par la chimiothérapie : une étude chez des patientes
atteintes d'un cancer du sein précoce-Gruppo Italiano Mammella 6 ; ZORO, Zoladex Rescue de la fonction ovarienne ; NS, non significatif ; NR, non signalé.

ratio, 0,43 ;

significativement plus élevé après ajustement pour l'âge (hazard ratio, 1,48 ; IC à 95 %,

1,12–1,95 ; p = 0,006). Huit grossesses sont survenues dans le groupe GnRHa et 3 dans

le groupe témoin, ce qui n'était pas une différence statistiquement significative (hazard

ratio, 2,56 ; IC à 95 % : 0,68-9,60). Contrairement aux inquiétudes, le taux de survie

sans maladie à 5 ans dans le groupe GnRHa était comparable à celui du groupe témoin

(GnRHa vs contrôle : rapport de risque, 1,17 ; IC à 95 % : 0,72–1,92). Un résultat

similaire a été rapporté dans une analyse de sous-groupe de patients présentant une

maladie HR-positive.

L'étude sur la prévention de la ménopause précoce (POEMS) - L'étude Southwest

Oncology Group (SWOG)/S0230 aux États-Unis n'a recruté que des patientes

atteintes d'un cancer du sein à RH négatif et a démontré une réduction

statistiquement significative du taux d'insuffisance ovarienne dans les bras GnRHa 24

mois après chimiothérapie (rapport de cotes [OR], 0,30 ; IC à 95 %, 0,09 à 0,97 ; p=

0,04).

Remarquablement, l'étude POEMS-SWOG/S0230 a présenté des taux de grossesse [83].

Dans le bras GnRHa, 25 patientes ont tenté une grossesse, 22 ont obtenu une grossesse

clinique et 18 bébés sont nés. Dans le groupe témoin, 18 patientes ont tenté une

grossesse, 12 ont obtenu une grossesse clinique et 12 bébés sont nés. Des taux de

naissances vivantes et de grossesses en cours significativement plus élevés ont été

observés dans le bras GnRHa (OR, 2,45 ; IC à 95 %, 1,09–5,51 ;p= 0,03). Bien que cette

étude n'incluait que des patientes atteintes d'un cancer du sein HR-négatif, les femmes

du groupe GnRHa ont également montré une amélioration de la survie sans maladie

(rapport de risque, 0,49 ; IC à 95 % : 0,24-0,97 ;p = 0,04) et la survie globale (hazard


IC à 95 % : 0,18 à 1,00 ; p= 0,05).
Pendant ce temps, la troisième grande étude prospective, l'essai Anglo Celtic
Group OPTION, a examiné l'effet de l'administration de GnRHa avant et pendant
la chimiothérapie chez 202 patientes atteintes d'un cancer du sein de stade I à
IIIB, dont 95 sujets HR-positifs [85]. Le critère de jugement principal était
l'aménorrhée entre 12 et 24 mois après la randomisation, associée à des taux
élevés de FSH. Cet ECR a révélé que la GnRHa réduisait la prévalence de
l'aménorrhée à 22 % entre 12 et 24 mois (contre 38 % dans le groupe témoin ;p=
0,015) et la prévalence des POI à 18,5% (vs. 34,8% dans le groupe contrôle ; p=
0,048). Les concentrations de FSH se sont également avérées plus faibles chez
toutes les femmes traitées par GnRHa à 12 et 24 mois (p= 0,027 et p= 0,001,
Ces dernières années, plusieurs AMM et SR ont été publiés (Tableau 3), y compris les
ECR récemment publiés décrits ci-dessus. Un certain nombre d'ECR récents ont
rapporté des effets favorables de la GnRHa sur la prévention des POI induites par la
chimiothérapie. Par conséquent, des AMM et des SR récents, y compris la revue
Cochrane publiée en 2019, ont également rapporté des résultats en faveur de
l'utilisation adjuvante de la GnRHa avec la chimiothérapie. Dans cette section, nous
passerons en revue les domaines qui doivent être clarifiés concernant le rôle de la
GnRHa dans la préservation de la fertilité en comparant les AM et les SR publiés au
cours des 5 dernières années.
Absence de définition standardisée des POI
après chimiothérapie
L'absence d'une définition standardisée des POI associés à la chimiothérapie a
été identifiée dans plusieurs AMM comme une limitation à l'interprétation des
résultats de la littérature concernant la GnRHa. Tous les AMM couverts dans cette
revue ont analysé le taux d'aménorrhée ou de reprise des règles comme critère
de jugement principal et le taux de grossesse spontanée comme critère de
jugement secondaire, à l'exception de deux études [88,89]. Trois études ont
évalué les résultats du critère d'évaluation principal sans fixer un moment précis [
90-92], une étude a analysé le critère de jugement principal 2 ans après la fin du
traitement [88], et les autres études comprenaient des analyses du critère de
jugement principal à 1 an après la fin de la chimiothérapie [89,93-96]. Le taux
d'aménorrhée 1 an après
Tableau 3. Les méta-analyses et revues systématiques des 5 dernières années concernant l'efficacité de préservation de la fertilité des agonistes de la GnRH pendant la
chimiothérapie
Nombre de RCT
Nombre de
Étudier inclusadressage Maladie
études grossesse les patients
Sofiyeva et al.
(2019) [89]
Chen et al. Bai et al.
(2019) [96]
Hickman et al.
(2018) [88]
Senra et al.
(2018) [91]
respectivement). Une évaluation de la réserve ovarienne à l'aide de l'AMH a
montré une baisse marquée dans les deux groupes pendant le traitement jusqu'à
des valeurs médianes de 5 % des niveaux de prétraitement dans le groupe
témoin et de 7 % dans le groupe goséréline, qui n'étaient pas significativement
différentes entre les groupes. Dans l'analyse des sous-groupes par groupe d'âge,
la GnRHa a démontré un risque significativement réduit de POI uniquement chez
les femmes de moins de 40 ans.
3. Méta-analyses et revues systématiques sur la GnRHa dans la
préservation de la fertilité
La comparaison de plusieurs ECR par le biais de méta-analyses (MA) ou de revues
systématiques (SR) aidera à déterminer les orientations des recherches futures.
la fin de la chimiothérapie est un critère d'évaluation principal couramment
adopté dans plusieurs ECR [79,80,82,86,87] parce que la ménopause est définie
cliniquement comme l'absence de menstruation pendant un an, et la reprise des
règles est un résultat cliniquement pertinent et reproductible [93].
Cependant, la reprise des règles ne se traduit pas nécessairement par une
restauration de la fertilité [93]. Oktay et Turan [97] ont souligné que les menstruations
ou l'aménorrhée ne devraient pas être considérées comme des marqueurs de
substitution de l'efficacité de la GnRHa dans la préservation de la réserve ovarienne.
Cependant, en raison du manque de données liées à la grossesse, la controverse
demeure quant à savoir si l'administration de GnRHa aidera vraiment les futures
grossesses chez les femmes préménopausées recevant une chimiothérapie. Dix SR et
AMM ont été publiés au cours des 5 dernières années, dont sept ont rapporté des
résultats sur l'issue de la grossesse. Cinq des sept AMM ont trouvé des taux de
grossesse significativement plus élevés chez les patientes recevant une chimiothérapie
et de la GnRHa que chez celles recevant une chimiothérapie seule [90,91,93-95]. En
particulier, les études qui n'incluaient que des patientes atteintes d'un cancer du sein
ont montré des résultats plus clairs concernant l'efficacité de la GnRHa sur le taux de
grossesse spontanée après chimiothérapie [90,93-95]. Cependant, comme Munhoz et al.
[94] noté dans leur AMM, ces analyses des taux de grossesse sont plus proches des
analyses exploratoires que d'un critère d'évaluation valide pour une analyse principale.
Les résultats des issues de grossesse dans les AM pourraient être affectés par plusieurs
biais. Premièrement, bien que la grossesse puisse être l'indicateur le plus spécifique de
la fonction gonadique, l'hypofertilité peut être multifactorielle et l'incapacité de
concevoir n'indique pas nécessairement
p-la valeur pour p-la valeur pour
OU (IC à 95 %) POF, PDV, ROM OU (IC à 95 %) grossesse
Lambertini et al.
(2018) [95]
(2017) [90]
Munhoz et al.
(2016) [94]
Elgindy et al.
(2015) [92]
Lambertini et al. 18 5 1 043 Sein, LED, hémopathie maligne 1,38une) (1,18–1,63) < 0,0001 -
(2015) [93]

12 7 1 369 Sein, ovaire, lymphome 0,44une) (0,31-0,61) < 0,00001 1,59une) (0,93-2,70) 0,09

dix 7 1 051 Sein, ovaire, lymphome 1,83 (1,34-2,49) NR -

13 9 1 208 Sein, lymphome 0,6une) (0,45-0,79) 0,0004 1,43une) (1.01-2.02) 0,04

5 3 847 Sein 0,38 (0,26–0,57) < 0,001 1,83b) (1.06–3.15) 0,03

15 5 1 540 Sein 1,36 (1,19–1,56) < 0,00001 1,9 (1,06–3,41) 0,03

7 NR 1 047 Sein 2,41 (1,40-4,15) 0,002 2,41 (1,02–3,36) 0,04

dix 8 427 Sein, ovaire, lymphome 1.12une) (0,99-1,27) N.-É. 1,63une) (0,94–2,82) N.-É.

12 5 359 Sein 0,36 (0,23–0,57) < 0,001 1,83 (1,02-3,28) 0,04

GnRH, hormone de libération des gonadotrophines ; ECR, essai contrôlé randomisé ; OU, rapport de cotes ; IC, intervalle de confiance ; POF, insuffisance ovarienne prématurée ;
POV, préservation de la fonction ovarienne ; ROM, reprise des règles ; LED, lupus érythémateux disséminé ; NR, non rapporté ; NS, non significatif.
Risque relatif; b)Taux d'incidence.
une)

hypogonadisme [88]. Deuxièmement, des informations limitées sont disponibles

En fait, la différence d'efficacité de la GnRHa peut ne pas être attribuable
sur le nombre de patientes intéressées par de futures grossesses au moment de
au type de cancer, mais plutôt au régime de chimiothérapie utilisé pour
la randomisation et sur celles qui ont tenté de devenir enceintes [91]. Un seul des
chaque type de cancer. Il est bien connu que la gonadotoxicité varie en
ECR a rapporté le nombre de femmes tentant une grossesse et a calculé le taux
fonction du type d'agent chimiothérapeutique et de la durée
de grossesse pour ce sous-groupe [83]. Par conséquent, la plupart des AM ont
d'administration.2]. Pour surmonter cette hétérogénéité, certains premiers
utilisé le nombre de l'ensemble de la population randomisée comme
ECR n'ont recruté que ceux qui ont reçu le même régime anticancéreux pour
dénominateur pour comparer les résultats de la grossesse, plutôt que le nombre
évaluer l'efficacité de la GnRHa [74-76]. Cependant, contrairement
de femmes qui ont réellement tenté une grossesse. Cependant, de multiples biais

sont également possibles lorsque l'on utilise le nombre de patientes qui tentent

une grossesse comme dénominateur du taux de grossesse. Par exemple, sans

aveugle, l'attribution d'une intervention peut affecter la probabilité de tenter

une grossesse. De plus, étant donné qu'un taux significativement plus faible

de participantes a développé un POI dans le groupe ayant reçu de la GnRHa,

l'intervention elle-même a eu un effet sur la taille du groupe dans lequel une

tentative de grossesse était possible. De plus, comme observé dans l'étude

POEMS-SWOG/S0230, certaines grossesses peuvent survenir chez les femmes qui

n'ont pas tenté de grossesse [83]. Enfin, la période d'étude des ECR inclus dans

les AMM variait. Un court suivi médian des études pourrait être une explication

possible du nombre limité de grossesses observées, en particulier dans les essais

incluant des patientes avec une maladie HR-positive qui ont reçu un traitement

endocrinien adjuvant pendant au moins 5 ans [78,82,85], retardant ainsi les

tentatives de grossesse.

Gonadotoxicité par type de cancer et

schéma de chimiothérapie

Il a été récemment rapporté que la GnRHa était efficace dans des ECR incluant des

patientes atteintes d'un cancer du sein [74,75,79,81-83,85,87], alors que la GnRHa s'est

avérée inefficace pour préserver la fertilité dans un ECR à grande échelle ciblant

uniquement les patients atteints de lymphome [84]. Des résultats contradictoires ont

été rapportés dans les AM. Elgindy et al. [80] ont observé que l'administration de GnRHa

pendant la chimiothérapie ne protégeait pas les ovaires de la toxicité gonadique quel

que soit le type de cancer. Senra et al. [91] ont rapporté que la Gn-RHa avait un bénéfice

significatif sur le risque de POI chez les patientes atteintes d'un cancer du sein (risque

relatif [RR], 0,57 ; IC à 95 % : 0,43-0,77), mais pas chez les patientes atteintes d'un

lymphome (RR, 0,70 ; IC à 95 % , 0,20–2,47). Pendant ce temps, Sofiyeva et al. [89] ont

observé un effet gonadoprotecteur de la GnRHa dans les hémopathies malignes (RR,

1,77 ; IC à 95 %, 1,15–2,74) et le cancer du sein (RR, 1,31 ; IC à 95 %, 1,05–1,62) .

 GnRH avec une réduction drastique des taux sériques de gonadotrophines et un
dans les ECR, il est difficile de contrôler les différents schémas thérapeutiques
blocage du recrutement folliculaire.91,99]. Les auteurs ont supposé que la raison
anticancéreux et les différentes périodes d'administration des études incluses
d'une protection plus faible de la GnRHa contre la chimiothérapie hautement
dans les AMM. Plusieurs AMM ont rapporté des résultats incohérents pour le
toxique était que ces agents causent des dommages ovariens par de multiples
risque de POI après l'administration de différents schémas thérapeutiques et
mécanismes au-delà de la destruction des follicules, tels que la fibrose corticale,
agents. Une récente MA a révélé que les femmes exposées aux taxanes
les lésions vasculaires et l'atrésie accélérée [91,100].
présentaient un taux de récupération menstruelle plus faible que celles traitées

avec des schémas de chimiothérapie ne contenant pas de taxanes (OR, 0,49 ; IC

Délai de récupération de la fonction ovarienne après
à 95 % : 0,30-0,80 ;p= 0,004) [98]. Dans une autre AMM qui n'incluait que des
chimiothérapie
patientes atteintes d'un cancer du sein précoce ayant reçu de la GnRHa à des

fins de préservation de la fertilité, l'inclusion ou non d'un taxane dans le

À ce jour, il existe peu de données disponibles sur la période de suivi
régime anticancéreux n'était pas une variable indépendante associée au risque
appropriée pour observer la récupération de la fonction ovarienne après un
de développer une POI induite par la chimiothérapie.95]. Dans la même AMM, la
traitement anticancéreux. La différence de durée de suivi entre les groupes [101]
durée de la chimiothérapie ( > 4 mois) n'était pas non plus associée au risque de
et entre les études est une autre source possible d'hétérogénéité et de biais dans
POI [95].
les études sélectionnées pour les AMM, ce qui pourrait à son tour avoir un impact
Dans une autre AMM incluant des patientes atteintes d'un cancer du sein et
sur les chances de diagnostic de POI et l'issue de la grossesse [93]. Bien qu'il
d'un lymphome [91], lorsque tous les patients ont été subdivisés selon le
existe plusieurs ECR avec une durée de suivi de 1 an après la fin de la
schéma de chimiothérapie en groupes de toxicité élevée et de toxicité faible à
chimiothérapie, les ECR récents à grande échelle avaient tendance à avoir une
moyenne, le bénéfice du traitement par GnRHa dans la prévention des POI
durée de suivi de 2 ans ou plus [75,78,82-84]. Récemment, comme les ECR ont
semblait être plus important chez les femmes traitées par une chimiothérapie
inclus des patientes atteintes d'un cancer du sein HR-positive, la période d'étude
de toxicité faible à moyenne (RR, 0,49 ; IC à 95 % : 0,29 à 0,84) ; ceci est en
s'est également allongée. Dans un essai de Lambertini et al. [82], du fait de
comparaison avec les femmes traitées avec une chimiothérapie hautement
l'inclusion des patientes atteintes d'un cancer du sein HR-positif, les patientes ont
toxique (RR, 0,66 ; IC à
été suivies pendant plus de 5 ans pour éviter que le traitement endocrinien
95 % : 0,45-0,96). On pense que le principal mécanisme de protection ovarienne
masquant la reprise des règles (suivi moyen, 7,3
par la GnRHa est la régulation négative des récepteurs hypophysaires de la

GnRHa (RR, 1,60 ; IC à 95 % : 1,14-2,24 ;p= 0,006). Cependant, une MA de

années) . De plus, un ECR a montré des résultats différents dans les 2 ans de
Lambertini et al. [95] présentaient une réduction non significative du risque
suivi par rapport au suivi pendant seulement 1 an. Par exemple, Sverrisdottir et
d'aménorrhée à 1 an après la chimiothérapie (OR, 0,92 ; IC à 95 % : 0,66-1,28 ; p =
al. [75] ont observé que la proportion de femmes menstruées dans le groupe
0,623). Cependant, ils ont trouvé un risque significativement réduit à 2 ans (OR,
GnRHa montrait une augmentation statistiquement significative entre 24 et 36
0,51 ; IC à 95 % : 0,31-0,85 ;p= 0,009) . Jusqu'à présent, la durée des avantages
mois, contrairement à tous les autres groupes dans lesquels les règles étaient
du cotraitement avec la GnRHa semble être incertaine et nécessite une étude plus
inchangées ou en baisse dans l'étude. Une courte période de suivi peut être
approfondie.
responsable de divergences entre les études, conduisant à des conclusions

prématurées [102].
Âge du patient au moment du traitement
Le moment auquel la fonction ovarienne a été évaluée a considérablement

varié [88]. Par conséquent, plusieurs AMM ont analysé les résultats à différents
L'âge a été identifié comme un déterminant majeur du risque de POI après
moments, à l'exception de trois études qui n'ont pas fixé de moment précis
chimiothérapie.98,103]. Cette différence liée à l'âge résulte très probablement de la
pour évaluer les résultats [90-92]. Huit MA sur les neuf études répertoriées dans
réduction du pool de PMF avec le vieillissement, entraînant une augmentation du
Tableau 3 ont trouvé un impact positif sur la préservation de la fonction
risque de développer une insuffisance ovarienne et une infertilité chez les femmes
ovarienne avec le traitement par GnRHa par rapport à la chimiothérapie seule.
plus âgées après un traitement cytotoxique, même à des doses plus faibles.104].
Pendant ce temps, trois des huit AMM ont signalé que les avantages de
Selon des AMM récentes, cette tendance est prédominante chez les patients de 40
l'administration de GnRHa peuvent changer au fil du temps [88,95,96]. Hickman
ans et plus [89,90,95,98]. L'âge des patients pour l'éligibilité varie considérablement
et al. [88] ont rapporté que l'effet du traitement à la GnRHa sur la protection
d'un essai à l'autre, et seuls quatre ECR ont fixé des limites d'âge pour l'éligibilité à
ovarienne n'était pas valide après 2 ans (OR, 0,53 ; IC à 95 %, 0,22 à 1,30). Chen
40 ans [74,76,80,85]. Dans les études de Song et al. [79] et Munster et al. [78], l'âge
et al. [96] n'ont également signalé aucune différence au cours d'une période de
moyen des patients était respectivement de 41 et 45 ans, ce qui peut avoir
suivi de plus de 12 mois entre le groupe GnRHa et les témoins (RR, 1,08 ; IC à 95
contribué à une diminution de la récupération. Les futurs essais cliniques vérifiant
%, 0,95-1,22). Pendant ce temps, l'incidence de la récupération menstruelle était
l'efficacité de la GnRHa pour la protection ovarienne devraient être conçus en
significativement plus élevée dans le groupe GnRHa au cours d'une période de
tenant compte de l'âge de la patiente.
suivi ne dépassant pas 12 mois, avec un effet global favorisant le traitement par
 pour permettre le recrutement de femmes présentant des tumeurs HR-positives [
Statut des récepteurs hormonaux chez les patientes atteintes d'un 85]. Le protocole original de l'essai OPTION limitait le recrutement aux personnes
cancer du sein atteintes de tumeurs HR négatives.

Il y a eu des problèmes de sécurité concernant l'effet négatif potentiel de

Il a également été supposé que la GnRHa n'aurait pas d'effet protecteur des
l'utilisation concomitante de tamoxifène avec une chimiothérapie sur la base de
ovaires sur les cancers du sein HR-positifs [112]. Cependant, des essais récents
preuves précliniques et cliniques [93,105-107]. Cependant, la GnRHa s'est
incluant des patientes atteintes d'un cancer du sein HR-positives ont démontré
avérée avoir des propriétés pharmacodynamiques différentes de celles du
des résultats favorables dans la prévention des POI grâce à l'utilisation
tamoxifène. Depuis les années 1990, il y a eu des études randomisées qui ont
concomitante de GnRHa avec la chimiothérapie [75,79,82,85,86]. Dans une
étudié l'impact de la suppression simultanée de la fonction ovarienne (obtenue
maîtrise par Senra et al. [91], il a été déterminé que le statut HR n'influence pas
par voie pharmacologique ou par chirurgie ou radiothérapie) avec la
l'effet de la GnRHa sur le risque de POI, qui était comparable chez les femmes
chimiothérapie, et ces résultats n'ont pas démontré de différences dans le
avec des récepteurs positifs (RR, 0,69 ; IC à 95 % : 0,48–1,00) et des récepteurs
pronostic des patientes. 108-110]. De plus, dans des essais récemment publiés,
négatifs (RR : 0,62 ; IC à 95%, 0,33-1,14) tumeurs.
d'excellents résultats de survie ont été rapportés avec l'utilisation de la GnRHa en
Cependant, les opinions varient encore selon les lignes directrices. Bien que le
concomitance avec la chimiothérapie chez les patients, y compris les patients
Consensus international d'experts de Saint-Gall [113] et les lignes directrices du National
HR-positifs.82,83,86,111]. Dans une MA de Lambertini et al. [82], aucune
Comprehensive Cancer Network [112] ont recommandé l'utilisation de la GnRHa
différence n'a été notée dans le pronostic du cancer du sein selon le statut HR
uniquement chez les patientes atteintes d'un cancer du sein HR-négatif, le comité Breast
lorsque la GnRHa était co- administrée. Une analyse selon le statut RH n'a
Cancer in Young Women-2 a conclu qu'un effet protecteur était probable chez les
montré aucune interaction significative (pinteraction = 0,762); et les rapports de
patientes HR-négatives et HR-positives, sans augmentation du risque de cancer du sein.
risque ajustés pour la survie sans maladie étaient de 0,79 (IC à 95 %, 0,24–2,59)
récidive du cancer [114]. Des découvertes récentes appuient davantage la position selon
et de 0,65 (IC à 95 %, 0,39–1,07) chez les patients avec une maladie HR-positive
laquelle la GnRHa a un effet de protection ovarienne chez les patientes atteintes d'un
et HR-négative, respectivement.
cancer du sein, quel que soit le statut HR.
En fonction de ces résultats favorables, l'essai OPTION a modifié son protocole

L'AMH comme marqueur de substitution de la fertilité tissu.

chez les patientes ayant subi une chimiothérapie Cependant, on ne sait pas encore dans quelle mesure la co-administration de GnRHa

pourrait apporter des avantages pour obtenir une grossesse après une chimiothérapie.

Plusieurs études ont rapporté que l'AMH était un biomarqueur précis pour évaluer En général, une tentative de grossesse après un traitement anticancéreux doit être

l'étendue des dommages ovariens après la chimiothérapie.115-120]. Dunlop et retardée jusqu'à ce que la chimiothérapie soit hors du système de la patiente et que la

Anderson [115] ont découvert que l'AMH prétraitement peut prédire le POI ou l'activité patiente présente un faible risque de récidive. Les experts suggèrent que le moment de

ovarienne continue après la chimiothérapie. Malgré le fait que les valeurs de l'AMH la grossesse devrait être individualisé [88,124]. Chez les patientes atteintes d'un cancer

fluctuent avant l'âge de 25 ans chez les femmes, il existe des rapports selon lesquels du sein HR-positif qui souhaitent devenir enceintes, il peut être plus difficile de décider

l'AMH pourrait être utile pour évaluer la fonction ovarienne chez les filles prépubères quand tenter une grossesse, car ces patientes sont généralement traitées par

après un traitement contre le cancer [116,117]. Ainsi, certains essais ont analysé l'AMH tamoxifène pendant 5 à 10 ans.88,124]. L'étude POSITIVE est actuellement en cours

en tant que critère de jugement secondaire pour examiner l'effet protecteur des ovaires pour déterminer la sécurité d'une interruption de la thérapie endocrinienne pour

de la GnRHa [72,76,77,80,85]. permettre la grossesse, et les résultats de cette recherche en cours ont attiré une

Cependant, certains chercheurs sont sceptiques quant au rôle de l'AMH dans attention considérable.

la prédiction du dysfonctionnement ovarien associé à la chimiothérapie. Il est

bien connu que l'AMH ne prédit pas une grossesse spontanée. Une étude de
Conflit d'intérêt
cohorte prospective récente sur le temps jusqu'à la grossesse incluant 750

femmes âgées de 30 à 44 ans n'a trouvé aucune association entre les taux d'AMH Aucun conflit d'intérêts potentiel lié à cet article n'a été signalé.
et les taux de conception spontanée [121]. De même, une étude rétrospective a

montré que les taux d'AMH ne permettaient pas de prédire avec précision la

grossesse chez les patientes atteintes d'un cancer du sein ayant subi une
ORCIDE
chimiothérapie.122]. Comme dans l'étude de Demeestere et al. [84], dans laquelle
cinq patientes présentant un POI défini par le protocole sont tombées enceintes Jae Hoon Lee https://orcid.org/0000-0003-4223-1395
pendant le suivi, de faibles taux d'AMH n'indiquent pas nécessairement une Jeune Sik Choi https://orcid.org/0000-0002-1157-4822
infertilité. De plus, les patientes qui ont subi une cryoconservation du tissu

ovarien ont souvent des taux d'AMH presque indétectables, mais des taux de Contributions d'auteur
grossesse décents ont été rapportés [123].
 Actuellement, aucun AM n'a analysé les niveaux d'AMH en tant que résultat. Conceptualisation, curation des données, Analyse formelle : tous les auteurs.

Les ECR de Giuseppe et al. [72], Elgindy et al. [80], et Léonard et al. [85] ont Rédaction – brouillon original : JHL. Rédaction–révision & édition : YSC.

rapporté qu'il n'y avait aucune différence dans les changements des niveaux

d'AMH après la chimiothérapie entre le groupe GnRHa et les témoins, et Gerber Les références
et al. [77] ont rapporté des données incomplètes concernant l'AMH. Pendant ce

temps, un ECR de Leonard et al. [85] ont rapporté que les taux d'AMH avant la
chimiothérapie étaient un prédicteur d'aménorrhée post-traitement (p< 0,001).
Cependant, après ajustement pour l'âge, l'effet du prétraitement AMH n'était plus
significatif.
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Au début, l'utilisation de la GnRHa pour préserver la fertilité a donné des résultats 3. Loren AW, Mangu PB, Beck LN, Brennan L, Magdalinski AJ, Partridge AH, et al.
contradictoires. Cependant, des essais récents ont rapporté que l'utilisation de la GnRHa Préservation de la fertilité pour les patients atteints de cancer : mise à jour
est utile pour prévenir les POI après une chimiothérapie, au moins chez les patientes des directives de pratique clinique de l'American Society of Clinical Oncology.
atteintes d'un cancer du sein, en raison de l'augmentation globale du nombre de J Clin Oncol 2013;31:2500-10.
patientes inscrites dans les essais et des périodes de suivi plus longues. À notre avis,
4. Oktay K, Harvey BE, Partridge AH, Quinn GP, Reinecke J, Taylor HS, et al.
toutes les jeunes femmes (même les patientes atteintes de leucémie à haut risque)
Préservation de la fertilité chez les patients atteints de cancer : mise à jour des
confrontées à une chimiothérapie gonadotoxique devraient être conseillées et se voir
directives de pratique clinique de l'ASCO. J Clin Oncol 2018;36:1994-2001.
proposer diverses options pour la préservation de la fertilité, y compris la GnRHa et la
5. Letourneau JM, Ebbel EE, Katz PP, Oktay KH, McCulloch CE, Ai WZ, et al.
cryoconservation des embryons, des ovocytes et des ovaires.
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