Cycle de Vie Du Médicament

Cycle de vie du médicament
I. Présentation générale
• Le médicament est un produit particulier, non directement accessible au patient.

• Le patient devra prendre consultation avec un prescripteur et lors de la consultation, le
médecin fera un diagnostic par rapport à la pathologie dont souffre le patient et va rédiger
une ordonnance sur laquelle sont détaillés les médicaments que le patient devra prendre.
• Le patient va ensuite voir le pharmacien qui va d’abord analyser l’ordonnance, la contrôler,
vérifier que les médicaments prescrits sont bien adaptés au patient (dosage, posologie,
absence d’incompatibilité …). Ensuite, il délivrera les médicaments au patient.
• Cela engage donc la responsabilité du pharmacien.
Le pharmacien accompagne aussi le patient dans le début de son traitement = rôle de conseil.
• D’un point de vue financier, règlement en totalité ou partiel au pharmacien d’officine.

• L’accès aux médicaments n’est donc pas direct, sauf 2 cas particuliers :
- médicaments d’automédication : médicaments qui interviennent pour des maladies très
légères (toux), le patient peut se servir lui-même, sans passer par la consultation d’un
médecin et sans obligation de demander conseil à un pharmacien. (à porter de main du
patient dans l’officine) ni le prescripteur ni le pharmacien n’interviennent.
- médicaments conseils : le patient doit expliquer les symptômes dont il souffre au
pharmacien qui lui proposera le médicament le plus adapté → il n’est pas nécessaire de
passer par une consultation médicale ; les médicaments ne sont pas en accès direct.
(Derrière le comptoir, ne sont pas en accès libre)
• Si le traitement inclut des formes pharmaceutiques injectables, il faut avoir recourt à un
personnel soignant qualifié pour ce type d’administration → 4e intervenant. Ou en cas de
raison d’incapacité du patient à prendre son traitement.
Le médicament, un produit particulier

• Produit nécessaire à la santé mais qui peut comporter des risques (utilisation encadrée par
des règles très strictes = le but est de minimiser ces risques)
• Vocation de santé publique
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UE 6 Connaissance du médicament Viana
✓ Réglementation (au niveau du développement et de la mise sur le marché) : mise sur

le marché et dispensation
✓ Non soumis aux lois de l’offre et de la demande : dispensé seulement selon un
besoin spécifique, prix fixé pour que le médicament reste abordable.
Doit être accessible à tous → on doit encadrer le prix du médicament
• Ni accessible directement, ni choisi par le patient
→ Cas particulier des médicaments en libre accès (automédication) et des médicaments
conseils
• Nécessite un trio prescripteur/pharmacien/patient
• Nécessité d’une prescription sur une ordonnance
• Importance de l’analyse pharmaceutique de l’ordonnance avant la délivrance du
médicament pour garantir le bon usage du médicament
 Bon médicament, à la bonne dose, pendant la bonne durée, au bon patient
• Bien industriel : enjeux économiques, problèmes de contrefaçons (prend de plus en plus
d’ampleur et justifie les actions pour limiter ces risques) …
II. L’ordonnance
• L’ordonnance est donc le point central, qui fait la liaison entre le patient, le prescripteur et le
pharmacien.
• Sur le plan juridique :
o C’est quelque chose d’obligatoire pour la délivrance et le remboursement de certains
médicaments, dits listés.
o Elle est également nécessaire pour le remboursement des médicaments non listés
(qui peuvent être délivrés sans consultation médicale, mais dans ce cas-là, il n’y
aurait pas de remboursement)
o Elle est délivrée au patient en 2 exemplaires : un pour lui-même et un pour la caisse
d’assurance maladie pour le remboursement
o Toute falsification est susceptible de poursuites judiciaires : car c’est un document
officiel
• Concernant les aspects techniques ; sur une ordonnance, il doit y avoir :
- le nom, la qualité, le titre, la spécialité, l’adresse, la signature du prescripteur
- la date de rédaction de l‘ordonnance (car durée de validité précise)
- la dénomination du médicament qui peut être celle du produit prescrit : de la spécialité
ou la substance active du médicament désigné par sa DCI (Dénomination Commune
Internationale)
- la posologie (nombre de prises journalières, …) et le mode d’emploi, modalités de prise
- la formule détaillée dans le cas d’une préparation en officine
- la durée du traitement
- le nombre de renouvellement de la prescription
- le nom/prénom/sexe/âge du patient et si nécessaire taille et poids
→ UN TRAITEMENT POUR UNE MALADIE DÉTERMINÉE CHEZ UN MALADE DONNÉ
• Le médecin (ou tout professionnel habilité) prescrit

- des médicaments
- des analyses
- des objets de pansement s’il s’agit d’une blessure
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- un régime, des gestes d’hygiène …

On peut aussi trouver des dispositifs médicaux.
• Le pharmacien (d’officine) exécute l’ordonnance et dispense les médicaments et peut
donner des conseils d’emploi du médicament. Il met à disposition les médicaments au
patient.
• Pour pouvoir prescrire correctement, dispenser, expliquer, compléter, conseiller, aider, il
convient pour tous de CONNAITRE LE MÉDICAMENT.
III. Le médicament
A. Définition réglementaire
Médicament : définition réglementaire …
« On entend par médicament toute substance ou composition présentée comme possédant des
propriétés curatives ou préventives à l’égard des maladies humaines ou animales, ainsi que toute
substance ou composition pouvant être utilisée chez l’homme ou chez l’animal ou pouvant leur être
administrée, en vue d’établir un diagnostic médical ou de restaurer, corriger ou modifier leurs
fonctions physiologiques en exerçant une action pharmacologique, immunologique ou métabolique »
CSP Article L5111-1
➢ Élément chimique présent à l’état naturel ou produit par l’industrie : substance = composé
pur et composition = mélange de plusieurs composés
➢ Englobe les médicaments expérimentaux (pour lesquels il n’y a pas encore d’AMM, pas
reconnus comme ayant un effet bénéfique sur le patient, pas commercialisés, encore en
essai clinique) et les placébos (pas de molécule active)
➢ Traitement mais aussi prévention des maladies (par exemple, les vaccins qui sont considérés
comme des médicaments)
➢ Produits de contraste, anticorps, hormones
➢ Mode d’action
B. Définition galénique
→ C’est la science du médicament.
Galien : Claudius Galenus 131-201 après JC
- Né à Pergame en Asie Mineure.

- Médecin et physiologiste grec.
- Installé à Rome.
- Médecin de l’école des gladiateurs.
- Médecin de l’empereur Marc-Aurèle.
- ≈ 500 textes sur la philosophie, la médecine, l’éthique …
- Classification des médicaments selon leur action
- Formulation et fabrication des médicaments
- Considéré comme le père de la pharmacie.
 Pharmacie galénique (discipline qui élabore le médicament)
• L’objectif de la pharmacie galénique est de trouver, pour chaque substance active la

présentation médicamenteuse la plus adaptée au traitement d’une maladie déterminée.
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• La présentation médicamenteuse est le produit tel qu’il est délivré au patient, c'est-à-dire d
la forme galénique avec tous ses composants : le ou les principes actifs, les excipients, les
articles de conditionnement, l’étiquetage et la notice.
• Le chimiste synthétise la molécule active, le toxicologue et le pharmacologue examinent
cette molécule pour savoir si elle présente des risques : sa toxicité, son mode d’action. Ces
personnes proposent donc une molécule douée d’activité thérapeutique.
• Le pharmacien galéniste en fait UN MÉDICAMENT utilisable par le malade. Réfléchit à la
transformation de cette molécule en un médicament qui sera délivré au patient.
•Deux points de vue :

o Le médicament comme objet technique (et industriel) qu’il va falloir fabriquer avec
un certain nombre de contraintes → conception, production, contrôle
o Le médicament comme système de délivrance de la substance active dans
l’organisme (il faut donc optimiser ses caractéristiques pour garantir l’efficacité du
traitement)
Biopharmacie : mise à disposition du produit pharmaceutique
Pharmacie galénique = PHARMACOTECHNIE + BIOPHARMACIE
Génie pharmaceutique = génie des procédés mais spécifique du médicament
• Objectif : garantir l’efficacité, l’innocuité (=sécurité) et la qualité (=propriétés toujours

identiques) du médicament
 Contrôle (matières 1ères, produits semi-finis et finis) et mise en œuvre de BPF (Bonnes
Pratiques de Fabrication) qui vise à respecter les directives réglementaires
 Cadre légal strict (précautions prises pour mettre sur le marché un médicament)
C. Les différentes catégories
3 catégories de médicaments :
• Préparation officinale
o Médicament préparé à l’avance à l’officine et inscrit à la Pharmacopée ou au
Formulaire national (ces 2 documents donnent les formules des préparations
officinales et indiquent la manière de procéder pour fabriquer ces médicaments à
l’officine)
o Destiné à être dispensé directement aux patients approvisionnés par cette
pharmacie
• Préparation magistrale et préparation hospitalière

o Médicament préparé selon une prescription médicale (médecin, vétérinaire, dentiste,
sage-femme…) destinée à un malade déterminé
o Préparé extemporanément à l’officine ou à l’hôpital, c’est à dire au moment où le
patient arrive avec une ordonnance ; il n’est pas préparé à l’avance
• Les spécialités (98% des ventes en officine)

o Médicaments préparés à l’avance (dans le cadre de l’industrie pharmaceutique, donc
en grande échelle) sous le contrôle des pharmaciens d’industrie et de
l’administration (car soumis à l’AMM)
o Conditionnement spécial, identique pour toutes les unités de vente
o Dénomination spéciale : nom de fantaisie (choisi par le laboratoire) ou DCI
(Dénomination Commune Internationale, donnée par l’OMS pour désigner une
molécule chimique) + marque/nom fabriquant.
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Le terme de DCI peut être employé par n’importe quel laboratoire, contrairement au nom de
fantaisie.
Exemple : molécule chimique : para-acétyl-amino-phé ; DCI : paracétamol ; Spécialités : Dafalgan,

Doliprane, Efferalgan …
o Préparation industrielle :
▪ Principe actif nouveau (les plus rencontrés)
▪ Principe actif déjà connu (assez fréquent, pour des raisons d’amélioration de
la biodisponibilité)
▪ Médicaments orphelins
▪ Spécialités génériques
▪ Médicaments biosimilaires
MÊMES OBJECTIFS D’EFFICACITÉ ET DE QUALITÉ
Médicaments orphelins
• Médicaments utilisés pour le diagnostic, la prévention ou le traitement de maladies létales

ou graves
• Maladies dites « rares » c’est à dire touchant moins d’une personne sur 2000 (nombre limité
de patients)
• Médicaments peu développés par l’industrie pharmaceutique (faible rentabilité vue que c’est
plutôt des maladies rares)
• Exclusivité commerciale durant 10 ans pour encourager leur commercialisation (pas de
concurrent sur le marché pendant 10 ans (lui garantit une commercialisation à une échelle
significative) : brevet déposé qui assure une protection de la molécule active, aucun autre
laboratoire ne pourra donc travailler sur cette molécule active pour faire un autre
médicament)
• Procédure d’AMM centralisée qui donne accès à tous les pays de l’UE
Spécialités génériques
• Copies de spécialités originales (princeps) dont le brevet d’invention est arrivé à terme
(protection normalement pendant 20 ans qui peut être prolongée de 5 ans)
• Dénomination
o DCI + nom du laboratoire
o Nom de fantaisie suivi de « Gé » pour bien identifier que c’est un générique
Ex : princeps : Mopral (DCI : oméprazole) ; génériques : Oméprazole Sandoz, Oméprazole Mylan
• Même composition qualitative et quantitative en PA (donc même dosage et mêmes

caractéristiques physico-chimiques) et même forme pharmaceutique que le princeps (forme
solide, liquide …)
• Différence : procédés de fabrication et excipients (= formulation : leur nature et leur
quantité)
• Faible variation de quantité de PA libérée et de vitesse de passage dans la circulation
sanguine par rapport au princeps possible.
La vitesse et la dose ne doivent pas changer (principe de bioéquivalence → absorption
similaire). Le choix des excipients ne doit pas faire varier la vitesse et la dose du PA rejoignant
la circulation sanguine. Lors de l’AMM, tous les essais toxicologiques, pharmacologiques,
précliniques ne seront pas à refaire par le laboratoire génériqueur, il pourra se baser sur les
données de la littérature. Par contre, les essais cliniques destinés à comparer la vitesse et la
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dose de molécule active qui va rejoindre la circulation sanguine devront être effectués afin
de garantir la bioéquivalence entre le médicament princeps et générique.
 Bioéquivalence
• Liste officielle des groupes génériques → Substitution possible par le pharmacien du
médicament princeps par un générique
• Les excipients à effet notoire doivent être mentionnés car ils sont susceptibles d’induire des
effets indésirables chez certaines personnes. Dans le cas des médicaments génériques, il faut
en prendre compte dans la substitution : si un médicament princeps possède des excipients à
effet notoire, il faudra utiliser les mêmes excipients dans le générique si le patient a eu une
réponse normale lors de la prise du princeps
• Le pharmacien lors de la substitution va se référer à la liste de groupes génériques.
Médicaments biosimilaires
• Copies de médicaments issus de biotechnologies (utilisation d’organismes vivants) dont le

brevet d’invention est arrivé à terme
• La différence avec le princeps et son générique est la nature de la molécule active et son
mode d’obtention. Ici, on ne peut pas garantir que les propriétés biologiques des molécules
actives obtenues seront strictement les mêmes que celles du médicament initial → pas
biogénériques mais biosimilaires.
• Principes actifs, de nature peptidique, sont produits par génie génétique
• « biogénériques » : processus n’est jamais exactement identique au produit d’origine
• propriétés biologiques des PA peuvent varier
• équivalence des effets thérapeutiques avec le biomédicament d’origine doit être démontrée
pour l’obtention de l’AMM
• nouveaux essais précliniques et cliniques pour montrer l’équivalence des essais
thérapeutiques, comme en cas de la demande d’AMM du médicament de départ (différence
avec les génériques)
Beaucoup plus d’essais pour le labo qui va les fabriquer
Le Dictionnaire Vidal
• C’est un ouvrage qui va répertorier toutes les spécialités mises sur le marché en indiquant le
résumé des caractéristiques des produits et les produits de parapharmacies.
• Contient des informations pratiques.
• Il est réédité, mis à jour chaque année.
Informations en relation avec la santé, calendrier vaccinal.
Structure générale
• Environ 4600 spécialités et 4000 produits de parapharmacie

• Structuré en 6 sections
o Blanc : monographie des médicaments par ordre alphabétique du nom de la
spécialité, du médicament (informations essentielles à connaître sur le médicament)
o Beige : monographie des produits de parapharmacie par ordre alphabétique de leur
nom
o Bleu : classement des médicaments par molécule active (donc plus courte, qui va
renvoyer à la blanche)
o Jaune : classement par famille pharmaco-thérapeutique (ex : les anti-
inflammatoires), renvoie aussi à la section blanche
o Vert : répertoire des établissements et de leurs produits (noms, adresses, références)
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o Rouge : définition et liste des groupes génériques

• Informations pratiques
o Contient des adresses utiles, des informations concernant la pharmacovigilance, la
gestion des risques, les interactions médicamenteuses, le calendrier vaccinal
• Existe sous forme papier et sous forme électronique (le e-Vidal)

• Au niveau de la composition des excipients : c’est une composition qualitative et non
quantitative (on a le nom des excipients mais pas la quantité dans la formule, seule la dose
de PA est précisée)
➢ Principales rubriques des monographies selon RCP Résumé des Caractéristiques Produit
▪ Formes et présentation de la spécialité : quantitative pour la molécule active,
qualitative pour les excipients
▪ Composition
▪ Indications thérapeutiques (dans quel cas utiliser le médicament)
▪ Posologie et mode d’administration (la manière, le nombre de prises)
▪ Contre-indications
▪ Mises en garde et précautions d’emploi
▪ Interactions
▪ Précautions particulières d’emploi, notamment en cas de grossesse et d’allaitement
▪ Effets sur la conduite et l’utilisation de machines
▪ Effets indésirables : fréquence et gravité
▪ Surdosage : symptômes, conduite d’urgence, antidotes
▪ Pharmacodynamique
▪ Sécurité préclinique
▪ Conditions de conservation
▪ Modalités manipulation / élimination
▪ Prescription / délivrance / prise en charge
• Décrivent les caractéristiques propres à la spécialité pharmaceutique.
La pharmacopée
• C’est un ouvrage officiel, publié sous l’égide du conseil de l’Europe (la pharmacopée
française n’étant plus utilisée), qui indique les règles à suivre pour :
- la préparation
- la conservation
- les essais de pureté
- le dosage
- les contrôles (sur les matières 1ères et les produits finis) …
… des médicaments
• Ouvrage scientifique et technique qui va donner des éléments très précis sur les méthodes
d’analyses pour chacun des essais, des contrôles, spécifications
• Document à valeur juridique (on s’appuie sur les conditions dites dans l’ouvrage), donc
opposable
• Pharmacopée européenne (9.0 actuellement).
• Souvent renouvelée (tous les 3 mois)
Structure générale
• Chapitres généraux (00 à 05)

o introduction
o prescriptions générales : définition des termes
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o méthodes analytiques (au sens large, dont essais pharmacotechniques)

o matériaux pour récipients et données sur récipients eux-mêmes
o réactifs
o textes généraux : méthodes de préparation des produits stériles, indicateurs
biologiques de stérilisation …
• Monographies générales (06)
o anticorps monoclonaux pour usage humain
o huiles essentielles
o préparations radiopharmaceutiques
o plantes pour tisanes
• Formes pharmaceutiques (07)
o bâtons
o capsules
o comprimés
o …
Monographies avec :
• Vaccins (08)
• Immunosérums (09) • Définition
• Préparations radiopharmaceutiques (10) • Production
• Fils chirurgicaux (11) • Identification
• Drogues végétales (12) • Essais …
• Préparations homéopathiques (13)
• Monographies spécifiques (14 à 17) (= ensemble des matières premières listées par ordre
alphabétique - molécules actives et excipients) → regroupent des textes qui décrivent un
certain nombre de substances pour usages pharmaceutiques.
o Formule Définition
o Caractères organoleptiques Identification
o Essais Dosage
o Conservation Impuretés
La pharmacopée existe également en ligne.

C’est un ouvrage régulièrement mis à jour.
C’est la dernière édition qui doit être appliquée et suivie.
D. L’aspect galénique du médicament
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• Le point de départ d’un médicament est la molécule active, soumise à de nombreuses études
par les toxicologues, pharmacologues qui ont mis en avant les propriétés thérapeutiques de
cette molécule → on entre dans la phase de développement du médicament.
• Ce qui est administré au patient est une forme galénique (pas la molécule active directement
et seule) renfermant une molécule active (et des excipients).
Elle est dans un emballage (conditionnement primaire) qui va être en contact direct avec la
forme galénique.
On le place dans un conditionnement secondaire (souvent une boite, avec plusieurs
éléments d’identification de la forme galénique, des indications, la notice).
• Il existe différentes formes galéniques possibles pour une même molécule active. Ces
différentes formes ont pour objectif une mise à disposition du PA différente.
• Le ou les principes actifs sont associés aux excipients par la mise en œuvre de
procédés/d’opérations pharmaceutiques qui permettront d’élaborer la forme
pharmaceutique.
• Tout ce développement galénique (choix des excipients, leur concentration, les paramètres
permettant cette association et qui permettent de fabriquer la forme pharmaceutique) doit
être réédité à chaque nouveau développement pharmaceutique à partir d’une molécule
active.
• C’est l’ensemble de ces choix (formulation et procédés pharmaceutiques) qui permettent de
garantir la qualité et l’efficacité du médicament.
Choix des excipients et des procédés→ effets sur l’efficacité, impact sur la biodisponibilité de la
substance active, si mauvais choix peut complétement perturber la manière dont la substance active
va se libérer dans l’organisme.
• Pour un médicament princeps qui va être génériqué, les 2 points qui ne doivent pas changer
au niveau de la conception sont :
o Dosage de la molécule active
o Forme pharmaceutique (solide orale par exemple)
Par contre, les excipients peuvent être modifiés (nature et dose) dans la formule (donc
formule différente). Le procédé d’élaboration peut également différer.
Il faudra donc être vigilant sur les caractéristiques du générique qui sera développé, c’est la
raison pour laquelle les médicaments génériques sont obligatoirement comparés au princeps
en terme de mise à disposition de la molécule active (travail important de formulation).
Il doit y avoir libération identique de la dose de PA (les changements au niveau des excipients
ne doivent pas modifier la libération → bioéquivalence).
• Forme galénique = médicamenteuse = pharmaceutique = présentation du médicament

• Ex : comprimé, gélule, cachet, pommade, granulés, ampoule, sirop, suppositoire, …
Substances pour usage pharmaceutique

= toutes les substances qui vont se trouver dans le médicament
• Principe actif (substance active)
Tout composant destiné à exercer une action pharmacologique ou un autre effet direct en
rapport avec le diagnostic, le traitement ou la prévention d’une maladie, ou à agir sur la
structure ou les fonctions de l’organisme humain ou animal par des moyens
pharmacologiques.
• Excipient (substance auxiliaire)
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Tout composant autre que le principe actif présent dans un médicament ou utilisé pour sa
fabrication.
Entité chimique définie ou mélange plus ou moins complexe, d’origine synthétique ou
naturelle.
Tout labo pharmaceutique doit effectuer des contrôles sur les matières premières à leur
réception.
 Le pharmacien devra utiliser les substances pour usage pharmaceutique mais il sera
nécessaire d’effectuer un contrôle de ces substances avant leur utilisation. Ces
contrôles seront effectués grâce à la pharmacopée européenne et pour pouvoir être
utilisées, ces substances devront être conformes aux spécifications (PE) de la
pharmacopée européenne.
 Ces contrôles seront donc nécessaires pour garantir la pureté, la composition
chimique de ces différents types de substance (qualité du médicament) et pour
vérifier que les caractéristiques de ces substances sont bien identiques d’un lot à
l’autre.
 Standardisation pour permettre fabrication reproductible (les caractéristiques des
produits sont bien identique d’un lot à l’autre).
• Ces contrôles sont standardisés, étant donné que la pharmacopée décrit les moyens utilisés
pour mettre en œuvre ces substances (garanti que les caractéristiques de ces substances
seront également standardisées)
LES EXCIPIENTS
• Les excipients sont aussi appelés substances auxiliaires, adjuvants, véhicules.

• Ils sont inactifs par eux-mêmes (pas d’activité intrinsèque)
• Ils sont destinés à recevoir la molécule active, à la transporter jusqu’au lieu d’absorption par
l’organisme, et à l’aider dans son rôle thérapeutique
• Ils sont nécessaires à la fabrication, l’administration, l’efficacité, la conservation des formes
galénique. Ex : poudre→ comprimé, résoudre les problèmes techniques : lubrifiant → éviter le
collage de la poudre sur l’appareil de compression.
Par exemple, l’eau peut être un excipient nécessaire pour l’administration d’un médicament sous
forme de poudre par voix parentérale
Pour les formes à libération prolongée, les excipients vont modifier la vitesse à laquelle le PA sera
libéré dans l’organisme (efficacité +++ du médicament, pas de la molécule active)
Agents anti-oxydants pour les molécules actives sensibles à l’oxydation, conservateurs antibactériens,
…
→ Chaque excipient a une fonction bien spécifique et est nécessaire dans tous les cas. Rôle
fondamental dans certains cas.
Objectif d’administration par voie digestive une molécule très amère, active à la dose de 10mg
par prise
→ Conséquences :
• 10 mg : faible volume Pour élaborer une forme galénique administrable il faut augmenter le
volume de poudre.
L’addition d’une poudre inerte permet d’obtenir un volume manipulable – diluant
• l’amertume doit être masquée
Choix d’excipients : édulcorants, aromatisants …
Choix de forme galénique appropriée : gélule comprimé enrobé …
➢ Les excipients sont très souvent en quantité supérieure à celle du principe actif ce qui oblige
à être vigilant par rapport aux caractéristiques de ces excipients.
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• Pour ajouter des excipients aux PA, pour réaliser la forme pharmaceutique, on effectue des
opérations pharmaceutiques (broyage, tamisage, filtration, stérilisation, compression,
mélange).
• Attention, elles ne se font pas forcément en pharmacie (on peut les trouver dans d’autres
domaines que dans le domaine pharmaceutique).
PA + Excipient Médicaments
Opérations
Exemple : préparer une solution de chlorure de sodium administrable par voie parentérale.
• préparer l’excipient = EPPI (Eau Pour Préparation Injectable) → distillation

• dissoudre NaCl → dissolution
• filtrer la solution obtenue → filtration
• répartir la solution en ampoules → répartition
• débarrasser la solution des contaminations microbiennes → stérilisation des ampoules
(justifier par le fait qu’on va administrer cette solution par voie parentérale)
OPÉRATIONS
Lorsqu’on commence à mettre en place les opérations au sein de l’entreprise, il y aura 2 notions à
prendre en compte pour qu’elles se déroulent correctement :
➢ le matériel ; il en existe toute une gamme à disposition pour les différentes opérations.
Différents critères :
▪ le plus adapté, en fonction du type de composé à préparer (mélange de poudres ou
de composés semi-solides, …) et du volume manipulé (différences entre l’échelle du
laboratoire/de l’officine et du milieu industriel, adapté à la quantité de matière )
▪ bien qualifié : matériel apte à réaliser l’opération, on doit vérifier les performances
techniques de l’appareil par rapport au paramètre que l’on va chercher à mettre en
place au moment de la réalisation de l’opération (par ex, si le mélange doit se faire à
une vitesse de 100 tours/min, le matériel devra permettre un mélange à cette
vitesse). C’est sous la responsabilité du pharmacien.
▪ conçu pour être nettoyé facilement (car il est utilisé pour la fabrication de
différentes spécialités, il ne faut pas de traces de la molécule active de la production
précédente pour une nouvelle production ni de traces de détergent de nettoyage).
La procédure de nettoyage est une étape importante sur un site de production, elle
garantie qu’il n’y a pas de contamination croisée
➢ les contrôles (on doit garantir que toute opération pharmaceutique s’est bien déroulée, les
paramètres opératoires sont bien identiques à ceux précisés dans le dossier d’AMM)
▪ des conditions opératoires (mélange, vitesse, temps du mélange)
▪ des produits semi-fini permet de corriger les caractéristiques du produit, détecter les
problèmes pendant la production du médicament et réagir (contrôles intermédiaires,
en cours de production, permet de mettre en évidence qu’une opération s’est bien
déroulée) et fini prélèvement d’échantillons du produit fini → résultats conformes
aves les spécifications qu’on a établie au départ (preuve que toute la production s’est
bien déroulée)
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Garantir la bonne marche des opérations (conforme à la description du dossier de l’AMM)

Assurer la qualité finale des médicaments (pour chaque norme de fabrication, lots identique
à celui défini dans le dossier de demande d’AMM).
CONSERVATION DES MÉDICAMENTS
➢ Garantir le maintien de la qualité du médicament pendant tout le temps prévu pour son
utilisation (jusqu’au moment où le patient va prendre le médicament, c’est à dire jusqu'à la
date limite d’utilisation)
➢ Règles strictes d’étude de la stabilité de la MA et de la forme pharmaceutique dans le cadre
de l’AMM. Cette étude de stabilité est obligatoire et demandée pour l’AMM (conditions de
conservation du médicament et durée d’utilisation du médicament)
➢ Les objectifs de ces études de stabilité sont de soumettre la MA et la forme pharmaceutique
finale à des conditions environnementales un peu difficiles pour observer l’évolution de la
MA et de la forme pharmaceutique. Utilise des enceintes thermostatés ou étuves.
Effet de facteurs environnementaux :

• Température (un peu élevée)
• humidité
• lumière
 L’objectif est de mettre en évidence les potentiels produits de dégradations qui pourraient
apparaître dans ces conditions de contraintes environnementales.
 Le laboratoire va appliquer des facteurs environnementaux bien définis et va ensuite
caractériser la MA et la forme pharmaceutique de manière à voir, vérifier si dans les 2 cas il y
a apparition de produits de dégradation, être capable de doser la quantité de ces produits de
dégradation, donc mettre en œuvre des essais de stabilité, des méthodes analytiques
suffisamment pertinentes et précises pour mettre en évidence ces éventuels produits de
dégradation.
Les essais de stabilité permettent :
✓ Mise en évidence des éventuels produits de dégradation

✓ Détermination de la date de péremption ou date limite d’utilisation
✓ Établissement des conditions de conservation et de stockage
• Causes d’altération impact sur la stabilité d’une préparation, ou la substance active

o Agents physiques : chaleur (accélère la réaction, les échanges, l’évaporation des
solvants), lumière (peut provoquer certaines réactions de polymérisation par ex,
modifier les caractéristiques des produits, favorise les réactions d’oxydation, donc
favoriser la dégradation du médicament, décompositions chimiques quand soumis
aux rayons UV) surtout qui sont susceptibles de dégrader la molécule active
o Agents chimiques :
▪ Externes : à la forme galénique, conditionnement primaire
- matériaux constituant le récipient (surtout dans le cas des formes liquides ou semi-
solides)
- présence de certains composés dans l’air atmosphérique (O2, CO2, vapeur H2O) →
oxydation par O2, hydrolyse, carbonatations par CO2 et H2O, déliquescences (=
dégradation physique du composé au contact de la vapeur d’eau) ou effervescence
(comprimé dans un environnement humide)
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▪ Internes : incompatibilité ou réactions entre les substances en présence.

Entre la substance active et les excipients. S’assurer que les composés sont
bien compatibles.
o Agents biologies : dégradation en présence d’insectes, bactéries, algues,
champignons, enzymes
• Mise en évidence des altérations

o Observation de signes visibles :
▪ Modification des caractères organoleptiques (changement de couleur : ex :
vitamine C poudre blanche, oxydée : jaune orangée, évolution de l’odeur =
réaction chimique, apparition d’un nouveau composé, de la saveur =
changement de la molécule active, changement de consistance)
▪ Evolution ou dégradation du composé par précipitation ou trouble dans une
solution
▪ Manifestations fermentaire sur les formes avec phase aqueuse importante
(s’il n’y a pas de précaution en termes de conservation)
o À côté de ces contrôles visuels, on peut faire des contrôles pour mettre en évidence
de manière quantitative ces altérations : Contrôles physiques (viscosité), chimiques
(par dosages), microbiologiques (mise en évidence d’une altération du composé) …
• Méthodes de conservation
o À adapter selon les altérations potentielles
o Conditionnements spéciaux :
▪ Liquides : verres colorés (protège des rayons UV), tailles de flacons adaptés
au volume : flacons entièrement remplis ou sous gaz inerte (remplacer l’air
atm par de l’azote, pour que le volume occupe la totalité du flacon, pour qu’il
n’y ait pas d’oxygène)
▪ Comprimés-gélules : blisters opaque (imperméables aux rayonnements UV),
tubes avec bouchons contenant gel de silice (pour ceux sensibles à l’humidité
présente dans l’air) qui captera l’humidité, …
▪ Crèmes-pommades : tubes hermétiquement bouchés jusqu’à la première
ouverture pour qu’il y ait très peu de contact avec l’air environnemental, …
On va donc chercher toutes les solutions en terme de

conditionnement pour garantir la stabilité de la forme sur toute la
période de stockage jusqu’à l’utilisation par le patient
o Contre les agents biologiques : stérilisation, conservateur (= introduction d’agent

anti-microbien, anti-oxydant …). La modification de la formule permet donc de
stabiliser la préparation
CONDITIONNEMENT : Maintenir toutes les qualités du médicament de la date de fabrication jusqu’à

la date de péremption.
Il est destiné à maintenir le médicament dans des conditions satisfaisantes, jusqu’à la date de
péremption.
• Exigences
o Résistance physique
o Imperméabilité et étanchéité
o Inertie du conditionnement vis à vis du contenu
o Commodité d’emploi (adapté à la forme et rendre l’emploi du médicament plus
facile → facilité d’observance)
13
• Matériaux
o Verre :
Imperméabilité, transparence (observation de la forme dans son contenu), stabilité,
résistance, nettoyage facile,
MAIS fragilité, poids (lourd), encombrement (volume)
o Matières plastiques : polyéthylènes, polypropylène, polychlorure de vinyle,
polystyrène …
o Métaux (aluminium) : léger, déformable, opaque, imperméable
o Complexes (métal-plastique : aluminium-polyéthylène en général) = complexes
thermosoudables
• Elément de sécurité : par l’étiquetage, il peut informer le patient pour les précautions
d’emploi
• Conditionnement primaire
o Contient la forme galénique en contact directement
o La protège contre les chocs de déformation
o La protège contre les facteurs d’altération
o Donne au médicament son aspect définitif, facilement utilisable par le malade
• Conditionnement secondaire
o Emballage de protection, permet la manipulation
o Généralement en carton
o Contient le médicament dans son emballage primaire + notice
o Permet l’identification du médicament et l’information au malade
Formes multidoses ou forme à doses multiples Plusieurs unités de prise
✓ Surtout des sirops, granulés, solutions, poudres, pommades, …

✓ Formes pour lesquelles le malade doit mesurer lui-même la dose selon la prescription du
médecin
✓ Avantages :
o Fractionnement facile des doses (bien pour la pédiatrie)
o Possibilité d’adaptation de la posologie à chaque cas
✓ Inconvénients :
o La précision est un peu moins bonne
o Possibilités d’écarts dans les prélèvements selon l’opérateur et l’instrument de
mesure utilisé
✓ Médicaments qui ne demandent pas à être administrés à des doses très précises →
posologie exprimée en cuillères à café, à dessert, …
✓ Médicaments nécessitant une grande précision → instrument approprié, généralement en
matière plastique, bien calibré, délivré avec le médicament
o Ex : seringue ou pipette graduée, compte-gouttes
Forme unitaire Le patient n’a aucune mesure à faire.

✓ Comprimés, sachets, suppositoires, capsules, ampoules buvables …
✓ La répartition en doses unitaires est réalisée par le pharmacien soit à l’officine soit à
l’échelon industriel
✓ Avantages :
o Grande précision dans le dosage
o Facilité d’emploi
14
Forme unitaire fractionnable

✓ Comprimés sécables (fabriqués avec des poinçons, qu’on peut fractionner, couper au
moment de la prise)
o Possibilité d’ajustement de la posologie mais précision de la sécabilité plus ou moins
aisée (précision plus faible que dans les formes unitaires)
Médicament : « définition » galénique …
Association d’une ou plusieurs substances actives, à des excipients, au sein d’une forme
pharmaceutique (au moyen d’opérations pharmaceutiques) répartie dans un conditionnement
primaire puis un conditionnement secondaire.
… et répondant à la définition et aux objectifs définis dans le Code de la santé Publique ! (définition
de référence ; elle ne remplace donc pas la définition réglementaire)
IV. Le médicament dans l’organisme

Pourquoi et comment obtient-on une réponse thérapeutique lorsque ce médicament est administré
au patient ?
• L’ensemble des phénomènes dynamiques qui se produisent après l’administration du

médicament au patient est appelé « devenir du médicament ».
Quand la forme pharmaceutique est administrée au patient, 3 phases vont se succéder :
Phase biopharmaceutique
La biopharmacie s’intéresse à établir les relations qui existent entre l’effet biologique obtenu suite à
l’administration de la forme pharmaceutique et un certain nombre de conditions ou caractéristiques
liées à la forme pharmaceutique administrée au patient (par exemple, les conditions physico-
chimiques au lieu d’absorption, formule, processus de fabrication/opération …). Impact de la voie
d’administration.
Cette phase établit donc les évènements qui se produisent et qui conduisent aux effets biologiques
lorsqu’un médicament donné est administré à un patient.
Au cours de celle-ci, on distingue 3 étapes : LDA
o L = libération de la MA nécessaire pour qu’il y ait une action thérapeutique
o D = dissolution de la MA dans les liquides biologiques de manière a pouvoir être
absorbée dans un 3e temps par les membranes biologiques pour passer dans le sang
o A = absorption
15
C’est donc en étudiant cette phase que l’on va pouvoir optimiser l’effet thérapeutique obtenu à
partir du médicament. Grâce à la connaissance des étapes de LDA, on pourra ajuster la formulation,
la voie d’administration du médicament, le procédé d’élaboration de manière à retenir le
médicament qui aura la biodisponibilité la plus adaptée, intéressante → c'est-à-dire passage
satisfaisant de la MA à travers les membranes biologiques.
C’est donc la mise en relation de l’effet biologique avec les caractéristiques liées à la forme
pharmaceutique en terme de formulation, de procédés d’élaboration, la voie d’administration et les
caractéristiques physico-chimique au lieu d’absorption de la MA.
Forme galénique : association de PA avec les excipients. Après administration se retrouve dans le
milieu digestif → libération du PA (séparation PA excipients) puis dissolution : transformation des
particules de PA en molécules de PA dissoutes dans les liquides digestifs, puis vont pouvoir être
absorbées → Passage des molécules à travers les membranes biologiques pour se retrouver dans le
sang (circulation générale). Un PA qui reste associé à ses excipients ne pourra pas traverser les
membranes biologiques.
 Phase pharmacocinétique, avec 4 étapes, ADME :

o Absorption : Elle est commune avec la dernière phase de la partie
biopharmaceutique
o Distribution de la MA dans les tissus et organes visés
o Métabolisation
o Élimination
C’est étudier le devenir de la MA (non plus le médicament en lui-même) dans l’organisme, quand elle
a rejoint la circulation sanguine.
 Phase pharmacodynamique
Elle correspond à l’action de la MA sur l’organisme.
Identification du mécanisme d’action.
On détermine les effets physiologiques et biochimiques liés à l’interaction de la MA avec les
différents sites récepteurs.
UNE RÈGLE :
Un principe actif ne peut exercer ses effets au niveau des tissus qu’après y avoir été amené par le
sang.
• Une formulation non adaptée, qui ne permettra pas une libération assez rapide par exemple
pourrait donc annuler l’activité thérapeutique de la molécule.
• Si la distribution de la MA par la circulation sanguine l’a répartie dans la totalité des tissus,
alors on considère l’action comme générale.
• Au contraire, l’action est locale si elle amène la MA juste sur le tissu ciblé.
La plupart du temps c’est le sang qui permet le transport aux tissus ciblés (site d’action). Dans
certains cas, on peut administrer directement la SA là où on vise l’effet pharmacologique
(médicament qui agit par action localisée).
1- Absorption
• C’est le passage de la MA à travers les membranes biologiques pour rejoindre la circulation
générale.
• C’est la dernière étape de la phase biopharmaceutique et la première de la phase
pharmacocinétique.
16
Absorption = passage à travers une membrane

Ingestion = passage par voie orale
• Pour que la MA puisse traverser les membranes biologiques et rejoindre la circulation
générale, elle doit être dissoute dans les liquides physiologiques au contact de cette
membrane ; si elle n’est pas dissoute, elle ne pourra pas traverser les membranes
biologiques.
• Pour cela, elle doit avoir quitté la forme pharmaceutique.
• A la suite de la dissolution dans les liquides physiologiques au contact de la membrane, une
fraction de la MA présente dans le forme pharmaceutique va pouvoir rejoindre la circulation
sanguine (ça peut être la totalité, en général seulement en IV).
• La succession des étapes conduit à un délai/retard entre le moment d’administration et de
concentration plasmatique significative/suffisante de la MA. On peut moduler ce délai en
modulant, en accélérant la libération ou la dissolution. Par voie intraveineuse, on a une
action immédiate (pas d’étapes de libération et dissolution).
• Absorption = résorption, cependant ingestion signifie « prendre par voie orale » et non
absorption.
Passage à travers les membranes biologiques
Mécanismes d’absorption
➢ Filtration
➢ Diffusion passive, liée à un gradient de concentration, une différence de concentration de la
MA de part et d’autre de cette membrane
✓ ne consomme pas d’énergie
✓ non inhibé par d’autres substances
2 privilégiés
✓ non saturable
➢ Transport actif = intervention d’un « transporteur » (protéine ou enzyme)
✓ consommateur d’énergie
✓ inhibition par d’autres substances ayant le même type d’affinité
✓ saturation selon la dose administrée et la quantité de transporteurs disponibles
➢ Diffusion facilitée
➢ Pinocytose
➢ Par paire d’ions
La vitesse et l’intensité d’absorption peuvent donc varier de manière significative selon la façon dont
elle traverse la membrane biologique, ce qui peut conduire à des taux plasmatiques différents.
2- Distribution
• La circulation sanguine va irriguer les différents tissus et organes et va conduire la MA
notamment aux organes et tissus ciblés (là où il y a les récepteurs), mais également aux non
visés.
• Il peut donc y avoir une fraction stockée au niveau du foie, des reins, des poumons …
17
• Une fraction transformée

• Seule la fraction de MA qui aura rejoint les récepteurs au niveau des tissus cibles va pouvoir
conduire à un l’effet pharmacologique.
• Les fractions stockées ou transformées sont à l’origine des effets secondaires.
Dans certaines situations c’est le métabolite qui va être actif et agir. On administre alors une
prodrogue et le métabolisme la rend active.
3- Élimination
• Élimination urinaire
• Élimination fécale
• Élimination pulmonaire
• Autres voies d’élimination
o Salive
o Larmes
o Sueur
o Sécrétion lactée … (donc précautions d’allaitements)
Évolution de la concentration plasmatique en fonction du temps :
On procède à des prélèvements sanguins chez le patient.
absorption : augmentation progressive au fur et à mesure que le PA traverse les membranes

biologiques.
élimination : diminution progressive au fur et à mesure que le PA se retire de la circulation
sanguine.
courbe résultante : résultat des 2 phases.
Courbe de
biodisponibilité est
importante : permet de
déterminer la manière
dont la SA va être mise à
disposition dans
l’organisme.
18
En intraveineux → directement courbe d’élimination
L’effet thérapeutique obtenu est indirectement proportionnel à la concentration plasmatique.

Donc plus la concentration est élevée, plus l’effet clinique sera important et plus l’augmentation de
la concentration se fait rapidement, plus rapidement sera observé l’effet thérapeutique de
l’administration du médicament.
2 courbes de biodisponibilité
➢ 3 paramètres importants, caractéristiques de la biodisponibilité :

✓ Tmax (temps pour lequel la concentration de MA est maximale dans la circulation)
✓ Cmax (concentration maximale obtenue).
 Ces 2 paramètres caractérisent la vitesse de la MA dans l’organisme.
✓ AUC (aire sous la courbe) : c’est la surface sous la courbe de biodisponibilité ou
quantité totale de MA qui aura traversé la membrane. C’est l’intensité d’absorption
de la MA travers la membrane. Elle peut être égale ou inférieure à la quantité
présente dans la forme pharmaceutique.
Lorsqu’on veut comparer plusieurs formes pharmaceutiques ou dosages ou modes d’administration,

on va comparer ces courbes de biodisponibilité qui vont permettre d’ajuster ou sélectionner la
formule adaptée ou la forme pharmaceutique adaptée suivant la vitesse d’action attendue ou la
pathologie.
Les deux vies du médicament

• La première vie c’est tout ce qui correspond à la mise au point et à la fabrication de la forme
pharmaceutique, en ce qui concerne la formulation, les choix, procédés de fabrication.
• Après cette phase de mise au point, on obtiendra une forme pharmaceutique qui sera
conditionnée et qui aboutira à un médicament.
• C’est toute cette mise au point et cette fabrication qui correspond au développement
pharmaceutique (élaboration) du médicament à partir d’une molécule active qui a
développé une action pharmacologique intéressante.
• Ce médicament conditionné sera mis à disposition des pharmaciens et quand il sera délivré
au patient et qu’il y aura administration, la 2e vie démarre (devenir du médicament)
• Le devenir est la succession de toutes les phases dynamiques (phases biopharmaceutique,
pharmacocinétique et pharmacodynamique) qui va conduire à l’effet thérapeutique chez le
patient.
• La première vie est donc l’aspect plutôt technique (élaboration) et la 2e l’aspect plutôt
biopharmaceutique.
19
• La réponse thérapeutique et l’effet clinique qui suivent l’administration est dépendante de

nombreux facteurs, paramètres.
• Ces paramètres sont dépendants de : caractéristique de la molécule active (caractéristiques

physiques et chimique de la MA (solubilité, caractère lipophile, etc..)), de la forme galénique
(comprimé, orale, etc.…), des excipients (influence la phase biopharmaceutique), des
procédés de fabrication, du sujet receveur (sexe, âge, pathologies, etc…), de la voie
d’administration et site qui sera plus ou moins irrigué et temps de séjour de la forme
pharmaceutique.
• Paramètres pharmacotechniques, liés à :

o La physique et la chimie du PA
o Forme galénique, excipients, procédés de fabrication
 Ce sont des paramètres à ajuster pour avoir la biodisponibilité souhaitée.
 Formulation et procédé
• Paramètres physiopathologiques, liés à :

o Sujet receveur
o Voie et site d’administration, mécanisme de passage
 On ne peut pas les maitriser, ils sont relativement variables.
 Sexe, âge, morphologie, pharmacogénétique, chronopharmacologie, position
du corps, activité relative, état nutritionnel, gestation, ménopause,
température, pH et flux urinaires, flux sanguin, environnement, pathologie,
effets non spécifiques
Formulation et procédé :
• Ce sont les paramètres clé pour permettre une modulation de l’activité thérapeutique du
médicament. Ils ne modifient pas l’activité pharmacologique de la MA mais c’est la manière
dont le médicament va permettre la mise à disposition de la MA en temps et en lieu voulus.
(peu soluble → libération très lente, très soluble → libération très courte)
• Ils sont donc importants à définir de la manière la plus rigoureuse possible.
• Le galéniste va les ajuster de manière à ajuster la biodisponibilité de la MA.
20
• On peut et on DOIT les contrôler pour garantir la reproductibilité du médicament

(caractéristiques similaires d’un lot à l’autre).
 Ces 2 familles de paramètres ont donc une incidence importante sur les
caractéristiques finales du médicament et sur l’effet clinique qui sera observé
chez le patient.
 Les paramètres physiopathologiques ne peuvent pas être contrôlés (à l’origine de
variations d’un patient à l’autre), contrairement aux pharmacotechniques dont
on doit garantir qu’ils sont identiques d’un médicament à l’autre.
→ Dans la mise au point, le contrôle du médicament, l’objectif est de développer un médicament le

plus adapté et le plus reproductible/contrôlé possible pour que la réponse clinique, suite à
l’administration du médicament, soit la plus maitrisée possible en sachant qu’il y aura des variations
liées au patient que l’on ne pourra pas contrôler.
• La zone que l’on peut contrôler est celle de la biopharmacie : choix galénique pour ajuster la
libération et dissolution, et de moindre mesure l’absorption, et améliorer la biodisponibilité.
→ Modulation, ajustement, optimisation de la biodisponibilité
• Cependant, une fois la MA absorbée, dans la phase de pharmacocinétique, on ne peut plus

intervenir.
V. Le développement du médicament : la stratégie générale, les étapes clés
→ But : mise sur le marché
Point de départ : la MA, puis succession d’étapes avec :
1- Conception du médicament → identification d’une molécule à visée thérapeutique (en

absence de toxicité trop importante)
2- Développement du médicament avec passage de la molécule active à la forme
pharmaceutique.
3- Une fois le développement réalisé et l’AMM accordée au laboratoire, débutera la phase de
production du médicament, c’est à dire reproduction de cette forme pharmaceutique à
grande échelle de manière à commercialiser ce nouveau médicament → amélioration de la
santé publique
4- Toutes ces phases se font dans un cadre réglementaire très strict avec certaines règles à
suivre au niveau de la conception, du développement, de la production et pour pouvoir
commercialiser ce nouveau médicament.
Le développement des médicaments
21
▪ Innocuité : l’administration ne doit pas induire d’effets néfastes supérieur au bénéfice ;

l’objectif est d’apporter un bénéfice thérapeutique au patient
▪ Biodisponibilité optimale : la MA parviendra aux sites d’action visés au temps voulu et
Objectifs
en quantité suffisante →
▪ Efficacité
▪ Reproductibilité : mêmes caractéristiques du médicament d’une boite à l’autre, et à celle
de ‘essaii clinique qui a eu l’AMM
▪ Thérapeutiques : la MA doit avoir une réponse thérapeutique adaptée, elle doit
préserver son efficacité (conservation des propriétés thérapeutiques …) ex : insuline par
voir orale → dégradation → aucune action
▪ Techniques : les problématiques techniques de fabrication susceptibles de se produire
Contraintes doivent être résolues
▪ Économique : coût abordable par tout le monde, avec un certain bénéfice pour la
recherche d’autres MA (faire des choix dans les procédés de fabrication,…)
▪ Administratives : son développement, sa commercialisation doivent rentrer dans un
cadre administratif très strict
Conception
Prototype Essais cliniques
AMM
BPL
Production
BPF
BPC
Commercialisation
➢ D’abord la phase de conception avec un certain nombre de choix effectués (de la MA, de la
voie d’administration, de la forme galénique, des excipients → essais de formulation, des
procédés de fabrication, du conditionnement le plus adapté pour la conservation et
l’administration, des contrôles mis en place autour de la MA et des excipients).
➢ On aboutit à un prototype = lot élaboré de manière rigoureuse. Sur ce lot, les essais cliniques
(chez l’homme) seront mis en œuvre ; ils seront réalisés UNE fois.
Sur la base de tous ces résultats, le laboratoire pourra faire un dossier soumis aux autorités
compétentes pour l’AMM.
➢ Suite à cette demande, si réponse positive donc AMM, il y aura production de lots à grande
échelle avec reproductibilité, mêmes caractéristiques que le prototype.
➢ Puis commercialisation
L’AMM est accordée sur la base de données obtenues à partir du lot prototype.
Pour pouvoir garantir que chaque lot a les mêmes caractéristiques que le prototype, il y a des règles
à suivre que l’on trouve dans les BPL (Bonnes Pratiques de Laboratoire).
Toute la fabrication et les contrôles doivent être également entrepris en suivant les règles de BPF
(Bonnes Pratiques de Fabrication).
22
C’est une obligation pour tous les laboratoires de se conformer à toutes les règles décrites dans les
BPL et BPF pour garantir la fiabilité de tous les résultats sur lesquels on se base pour donner l’AMM.
Il y aussi un cadre réglementaire pour tous les essais cliniques : les BPC (Bonnes Pratiques Cliniques),
qui servent à apporter la garantie que tous les essais cliniques sont réalisés de manière fiables pour
que l’on puisse s’appuyer dessus, essais cliniques qui ne seront réalisés qu’une seule fois.
Point de départ : la substance active
Plusieurs origines possibles :
• Par synthèse : béta bloquants → synthèse chimique

• Par extraction :
o d’origine animale : insulines (extraite de bovin à l’origine)
o végétale : paclitaxel (extrait des écorces d’If)
o minérale : hydroxyde d’aluminium
• Par biotechnologies (mise en œuvre d’un organisme biologique pour synthétiser la MA) :
hormones recombinantes
• Dérivés sanguins : albumine
Différentes stratégies de découverte ; 3 voies essentielles :

• Données empiriques, hasard : observation d’un effet physiologique d’une substance
naturelle ou synthétique.
• Compréhension des mécanismes : recherche d’un PA capable d’interagir avec un système
physiologique. Le point de démarrage est la compréhension des mécanismes de la maladie,
de ses cibles.
• Amélioration d’une molécule déjà existante, qui a conduit à l’élaboration d’un médicament ;
à partir d’une molécule chef de file, on fait d’autres molécules avec une action similaire mais
avec des modifications telles que la diminution des effets néfastes par exemple.
❖ Screening (= criblage) : sélection de molécules « idéales » sur le plan pharmacologique
100 000 molécules → 1000 « touches »
• Premiers tests pharmacologiques des molécules pour voir si leurs caractéristiques sont
intéressantes
• Tests biologiques simples, rapides, fiables, reproductibles, peu couteux et éthiquement
acceptables
• Objectifs :
o trouver l’activité principale sur la cible (molécules potentiellement intéressantes)
o orienter de nouvelles synthèses (les pharmacologues sont en constante discussions
avec les chimistes pour leur signaler leurs observations et pour qu’ils modifient ainsi
certains paramètres)
o éliminer les PA insuffisamment actifs ou trop toxiques
❖ Développement pré-clinique : efficacité et sécurité de la molécule active
Ces molécules « touches » entreront dans le développement pré-clinique (on fait des essais soit sur
des modèles cellulaire, soit sur des modèles animaux)
• Étude de l’efficacité : (analyse des étapes ADME par des essais pharmacologiques)
o relation effet-dose
o mécanisme d’action (abordée dans la phase précédente mais modèle plus
sophistiqué ici)
o éventuelles interactions (entre la MA et d’autres molécules)
23
• Étude de toxicité (pour garantir la sécurité) :

o repro-toxicité
o mutagenèse
o cancérogénèse
• Étude analytique et galénique :
o pureté en mettant en place des méthodes analytiques
o stabilité en soumettant la forme galénique à diverses contraintes environnementales
o pré-formulation menées par le galéniste = examiner les caractéristiques de la MA par
rapport à une mise en forme ultérieure
1000 « touches » → 100 têtes de série →10 candidats
Développement du médicament
Les molécules qui auront été retenues rentreront dans la phase de développement du médicament.
Dans les étapes précédentes, les quantités de MA de nécessaires à tous ces essais (pré-cliniques et
de criblage) sont relativement faibles : quelques 100n de mg. Quand on entre dans la phase de
développement, il faudra une quantité bien plus importante de MA. Raison pour laquelle de
nombreuses études cliniques seront mise en place.
ÉTUDES TECHNIQUES
• Extrapolation des procédés de fabrication de la substance active de l’échelon laboratoire au

pilote industriel (obtenir le même composé chimique, la même qualité mais en quantité plus
importante) :
o amélioration des rendements
o comptabilité de la méthode de fabrication avec les moyens existants déjà dans
l’industrie (pour éviter d’investir sur ce point-là) → appareillage
o évacuation des déchets par des voies bien particulières (pour ne pas en avoir de trop
volumineux à évacuer)
o diminution des coûts (solvants et appareillage), rationnaliser le protocole …
• Conception du médicament (MA→forme pharmaceutique) : formulation (choix quantitatif

des différents excipients), procédés de fabrication du médicament (forme, voie
d’administration), définir les contrôles (matières premières et matière finale), les limites …
pour maitriser la qualité du médicament, pouvoir fabriquer le médicament en ayant tous les
outils de vérification que toutes les opérations se sont bien déroulées.
• Étude des paramètres biopharmaceutiques de la forme pharmaceutique élaborée (LDA) →

essais in vitro
• Fabrication des premiers lots industriels de la forme galénique avec validation des procédés
(de contrôle et de fabrication), pour que le médicament ait bien les caractéristiques requises.
→ même médicament à grande échelle que le médicament prototype / ! \
ÉTUDES CLINIQUES
Réalisées sur le prototype du médicament, elles ne sont réalisées qu’une fois. Il faut donc maîtriser
parfaitement les conditions de fabrication pour pouvoir les reproduire ultérieurement.
Il y a 4 phases. Les 3 premières se font avant l’AMM, elles permettent de déposer le dossier de
demande d’AMM.
24
• Phase I : sujets sains :

o Vérifier la tolérance (absence de toxicité) de la MA par l’homme (reçoivent des doses
croissantes de MA) et étudier l’activité pharmacologique de la MA chez l’homme.
o Etablissement du profil pharmacocinétique (ADME) de la MA et établir la
biodisponibilité à partir de plusieurs formes galéniques → établissement de courbes
 Garantir l’innocuité et la tolérance de la MA
• Phase II : petit nombre de malades (100aine max)

o Etudier l’efficacité du médicament pour le traitement de la pathologie.
o Ajustement de la dose et de la forme pharmaceutique.
 Met en évidence si le médicament administré a un effet suffisant sur la
pathologie
• Phase III : grand nombre de malades (plusieurs milliers)

o Identifier les Précautions d’emploi à prendre vis à vis de l’emploi du médicament.
o Mise en évidence des risques potentiels d’interactions (autres médicaments,
alimentation), des effets indésirables.
o Comparaison avec autre médicament (substance déjà utilisée et commercialisée
comme un traitement de référence pour cette même pathologie, ou placébo) →
réponse thérapeutique identique, voire supérieure?
 Définir le rapport bénéfices/risques du médicament
On va progressivement déterminer la forme pharmaceutique (qui aura conduit à la biodisponibilité

optimale), le dosage (pour l’efficacité, en évitant les EI), la posologie, spécifier les indications et
contre-indications et identifier les effets secondaires.
On retiendra UN médicament avec innocuité et efficacité suffisante pour traiter la pathologie visée.
150-300 jusqu’à 500-800

Efficacité, sécurité, tolérance millions d’euros
• A l’issue des études pré-cliniques (cellules et animaux), les molécules pour lesquelles la
toxicité est limitée et l’efficacité a été mise en évidence rentrent dans la phase d’étude
clinique avec les 3 phases
25
• Demande de brevet au moment de la recherche fondamentale (donc au tout début), →

concerne la MA identifiée.
• Demande d’AMM sur la fin des essais cliniques → concerne un médicament avec un dosage,
des posologies, indications …
➢ On a donc un cheminement d’étapes très long, un processus de développement très couteux

(150-300 jusqu’à 500 à 800 millions d’€) mais qui est nécessaire pour s’assurer de l’efficacité,
la sécurité et la tolérance du médicament.
➢ Les essais précliniques et cliniques ont pour objectif de mettre en évidence l’efficacité, la
tolérance de ce nouveau médicament et toute la partie technique a pour objectif de garantir
la qualité, la maitrise des conditions de fabrication et les caractéristiques du médicament
ainsi développé.
➢ Lorsque les essais cliniques sont satisfaisants, on entre dans la phase administrative du
développement : on demande l’AMM.
Du médicament prototype à la spécialité
DEMANDE D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
• Étape administrative de la création du médicament.

• Dépôt auprès de l’ANSM (niveau national) ou de l’EMA (niveau Européen) d’un dossier au
format CTD (Common Technical Document) : plan qui faut suivre pour monter le dossier.
(dossier de toutes les années de recherche et d’étude du médicament)
Toutes les demandes y sont présentées selon une structure qui est obligatoire à suivre pour
cette AMM. Il a été établi par la Conférence Internationale d’Harmonisation (ICH) qui est un
organisme qui a pour objectifs d’harmoniser toutes les pratiques autour du médicament (elle
regroupe les USA, l’Europe et le Japon). Toutes les AMM doivent donc être présentés de la
même façon (CTD) de manière à faciliter l’expertise par les experts des autorités
compétentes.
• Le laboratoire rassemblera donc toutes les données en suivant la trame du CTD. Ce dossier
contient tous les renseignements concernant le médicament.
• Ce format est constitué de 5 modules dans lesquels toutes les données accumulées par le
laboratoire au cours des essais cliniques seront présentées.
• Autorisation accordée ou non (questions, précisions demandés par les experts -> d’où la
durée avant l’accord)
• Accordée pour une période de 5 ans (mais pas figée pour 5 ans), à l’issue de laquelle un
renouvellement « à vie » est possible sur la base du même dossier avec en plus des
éléments de pharmacovigilance qui auront été recueillis au cours des 5 ans.
• Peut être suspendue, retirée ou modifiée à tout instant par les autorités compétentes
(effets secondaires non mis en évidence au cours des essais cliniques de phase III mais qui
apparaissent lors de l’administration à la population générale).
• Le dossier est très volumineux et l’ensemble des données accumulées doivent y être
présentes. Pour une meilleure expertise, le dossier doit être similaire.
• Depuis quelques années, le format électronique existe, c’est le e-CTD.
26
➢ Module 1
• C’est le seul spécifique à chaque région géographique (Etats-Unis, Europe et Japon).
• On y retrouvera le RCP, tous les renseignements administratifs.
➢ Module 3 = documentation chimique, pharmaceutique et biologique

• Composition du médicament (formule : MA, son dosage et excipients, leur justification et
dosage)
• Méthodes de préparation et élaboration du médicament (contrôles des différentes
étapes)
• Contrôle : Appliqué systématiquement à chaque fois qu’un lot est fabriqué. Mis en
œuvre pour s’assurer de la qualité de fabrication du médicament.
o Matières premières (MA et excipients)
o Produits intermédiaires (en cours de fabrication, pour vérifier que l’opération
s’est bien déroulée)
o Produit fini (pour garantir la qualité du médicament)
o Données sur les études de stabilité sur la MA, le produit fini et des justificatifs sur
les méthodes de conservation, du conditionnement
C’est sur la base de tous ces contrôles que le laboratoire s’appuiera pour fabriquer le médicament à
l’échelle industrielle (si AMM).
On démontre donc que la démarche de conception, fabrication et contrôles du médicament a été

parfaitement structurée, dans le respect des BPF et BPL.
➢ Module 5
Regroupe toutes les données, les experts pourront définir si les critères de sécurité et d’efficacité du
médicament sont respectés pour pouvoir autoriser l’AMM.
Permet de vérifier les 3 propriétés fondamentales du médicament :
Qualité → module 3
Sécurité → modules 4 et 5
Efficacité → modules 4 et 5
27
La commercialisation
• Dernière étape
• Calcul du prix de revient (coût de la production ; prise en charge, remboursement totale ou
partielle (HAS))
• Sollicitation des organismes de sécurité sociale pour le remboursement
→ Donc le prix de vente est en fonction de plusieurs organismes
• Discussion avec le CEPS pour la fixation du prix de vente
• Une fois le prix fixé, information auprès des professionnels de santé = faire connaître le
médicament
o Réunions, congrès, articles
o Visiteurs médicaux
• Production du médicament à grande échelle
o Distribution circuit spécifique (grossistes, pharmacies, hôpitaux)
• Essais cliniques de phase IV (une fois l’AMM autorisée) : pharmacovigilance : tout effet
indésirable doit être signalé. C’est les données de cette phase qui sont nécessaire pour le
renouvellement d’AMM.
Au départ : quelques mg de produit
Préformulation
• C’est une étude de la MA seule.

• On va chercher à connaître les caractéristiques physiques ( la solubilité qui est importante
pour la forme galénique, la voie d’administration), chimique, technologique.
• Ces essais de stabilité sont réalisés dès qu’on a quelques grammes (on doit identifier les
sensibilités du produit très tôt pour les manipulations), et on identifie les produits de
dégradation, incompatibilités potentielles avec certains composés chimiques, capacité
d’absorption importante sur les parois des matériaux et récipients (conséquences directes sur
le dosage de cette MA).
• Analyser le plus précisément possible des caractéristiques biologiques, physico-chimiques de
la MA de manière à voir si on peut élaborer plusieurs dérivés qui auront des solubilités
différentes.
• On peut donc encore modifier les conditions d’élaboration de la MA pour obtenir une
molécule un peu plus intéressante.
• Permet d’identifier s’il y a des conditions de manipulation et de stockage, des excipients à
éviter.
• Identifier certaines pistes à privilégier pour la voie d’administration ou la forme
pharmaceutique.
28
• Options à retenir. Aide le travail qui va suivre : trouver excipients adaptés à la forme
galénique.
Formulation
BPF BPL
• Consiste à élaborer la forme pharmaceutique à partir de la MA.

• Le galéniste cherche à mettre au point la formule en y associant les excipients.
• On établit le procédé qui sera utilisé pour élaborer la forme pharmaceutique et ajouter les
excipients.
• Démarre à l’échelle du laboratoire avec de faibles quantités de MA et excipient puis on va
changer d’échelle pour s’approcher de l’échelle industrielle (plus gros volume) → c’est un
changement d’échelle ou transposition d’échelle
• Toute cette formulation se fait en respectant les BPL et BPF qui seront retranscrites dans le
dossier de demande d’AMM.
Echelle laboratoire : quantités restreintes (quelques 100n de grammes). C’est lors de la recherche de
formulation, de procédés, paramètres opératoires …
Echelle pilote : quelques kg de produits. Tout devient plus précis.
Echelle industrielle : plusieurs tonnes. C’est l’échelle 1 (lots de taille 1), après l’AMM. Les
paramètres opératoires s’affinent, les conditions sont fixées.
• On commence par des tailles 1/10, ¼, ½ de la taille finale du lot de production pour définir
toutes les conditions de fabrication du médicament à la plus grande échelle.
• Ça nécessite des appareillages très volumineux, très complexes à piloter et toute la difficulté
est dans la maîtrise des paramètres et de réussir à obtenir des caractéristiques identiques au
prototype produit au départ, à la petite échelle.
Echelle prototype doit correspondre à au moins 1/10 de la taille finale.
29
• La MA entre en phase de recherche et développement : on travaille à l’échelle du

laboratoire avec des quantités réduites.
• Ensuite, on entre dans l’échelle du prototype. Ce sont les médicaments qui seront utilisés
pour les essais cliniques.
• Une fois tous les paramètres de fabrication fixés pour l’obtention de ce prototype, et que
tous les essais cliniques et pré-cliniques sont satisfaisants, le laboratoire entre dans la phase
administrative avec l’élaboration du dossier d’AMM sous forme de CTD.
• Lorsque le laboratoire a reçu l’AMM, il entre dans la phase de fabrication industrielle, qui va
consister à fabriquer à plus grande échelle un médicament qui présentera des
caractéristiques identiques au prototype. Fabrication d’autant de lots que requièrent le
marché.
• Ensuite, les lots seront fabriqués à une cadence dépendante du nombre de médicaments
nécessaire → fabrication de n lots de même format, de taille 1.
• Les lots seront ensuite enchainés pour être fabriqué à n lot de taille 1. Ils seront fabriqués et
contrôlés dans les mêmes conditions et devront donc avoir les mêmes caractéristiques.
Fabrication = production industrielle
• Fabrication de la forme pharmaceutique avec transposition d’échelle …

• Conditionnement
• Mise en place et réalisation des contrôles qualité
• Libération des lots : sous la responsabilité du pharmacien responsable. C’est un pharmacien
industriel qui prendra ses responsabilités sur la base du dossier de lot (dossier élaboré à
chaque étape avec les références du matériel utilisé, toutes les opérations, tous les résultats
des contrôles réalisés). Il est spécifique du lot fabriqué. Le pharmacien responsable autorisera
la libération de ce lot ou pas. Il doit donc avoir la garantie que les résultats des contrôles
effectués sont bien similaires au lot produit. Sortie de l’usine du lot fabriqué. Spécificité
française : autres pays le diplôme de pharmacien n’est pas obligatoire.
• Il faut donc la mise en place des méthodes d’assurance de la qualité (AQ) qui va toucher
plusieurs domaines (maintenance des appareillages, logistique de l’approvisionnement des
matières premières, sécurité, environnement).
• Cet aspect assurance qualité, méthodes de gestion qualité sont fondamentaux pour pouvoir
libérer un lot sur la base de contrôles réalisés sur le lot fini.
• Ces contrôles sont donc nécessaires mais pas suffisants pour garantir que le lot libéré est
conforme à toutes les spécifications du dossier d’AMM.
30
• Le point fondamental est donc de garantir la qualité du médicament, que ce soit une
nouvelle spécialité thérapeutique, une nouvelle formulation d’une MA déjà connue ou dans
le cas de fabrication des génériques. Cet objectif sous-entend :
✓ Même démarche de développement, transposition et fabrication industrielle
✓ Mêmes qualité des contrôles
✓ Même format de dossier de demande d’AMM
✓ Même rigueur dans l’évaluation du dossier par les autorités
QUALITE DU MEDICAMENT
VI. La pharmacie galénique au cœur de la conception du médicament et de la démarche

qualité
Les outils des galénistes pour transformer la MA en forme galénique.

En fonction de la molécule active, de la maladie, du type de patient, un ensemble de choix :
Les moyens de
la pharmacie
galénique
• Un certain nombre de choix devront être réalisés :

✓ Suivant le métabolisme de la MA dans l’organisme, sa stabilité dans les liquides de
l’organisme
✓ La maladie (type d’affection, localisation des sites récepteurs)
✓ Les patients (pédiatrie, personnes âgées, autre pathologie, … → contraintes
différentes)
• Un des premiers choix sera de déterminer la voie d‘administration du médicament, la forme
galénique, la formulation (excipient et leur concentration), le procédé de fabrication et les
contrôles associés, les conditions de conservation adaptées pour garantir la stabilité de la MA
et de la forme galénique, le type de conditionnement et les dispositifs d’administration.
•Le galéniste doit rassembler tous les éléments qui peuvent influencer la formulation selon :
✓ Les caractères organoleptiques (aspect/présentation, couleur, odeur, …). C’est
important pour la stabilité : s’il y a un changement suite à une étape du procédé ou
une association avec un excipient (montre une instabilité). La saveur est importante
(choix de la voie d’administration et de la forme). Solubilité également importante
✓ Les propriétés physico-chimiques : Taille, forme, structure cristalline, solubilité, sels,
hydrates, polymorphes, solvates, esters
✓ Stabilité et incompatibilités : Température, air, humidité, lumière …
Comment s’organise les atomes de la MA dans l’espace.
Au départ de la MA, il peut interagir avec les chimistes pour faire quelques modifications.
• Il va aussi chercher d’autres infos auprès du pharmacologue :

✓ Les éléments concernant le sort chimique du PA dans l’organisme
31
oPharmacocinétique (absorption, distribution, transformation, élimination :

ADME)
✓ Les éléments concernant l’activité thérapeutique
o Lieu : sur quelle cible thérapeutique il va avoir un impact
o Mécanisme
o Marge thérapeutique
o Effets secondaires pour les limiter par un choix de la forme par exemple
o Profil optimal et biodisponibilité pour faire une bonne formulation
Index/Marge thérapeutique
Si la concentration ne dépasse
pas la limite de la dose
inactive, il n’y aura pas
d’effets. Quantité trop faible
pour qu’il y est l’effet
thérapeutique visé.
Si la concentration atteint la
zone toxique, la MA
provoquera des effets
défavorables (bénéfices
inférieurs aux risques).
Active (plus de bénéfices que

de risques→ zone qu’il faut
viser)= dose thérapeutique
➢ Plus l’écart entre les doses inactives et toxiques sont petites (index thérapeutique étroit),
plus on devra bien gérer les manipulations.
➢ Plus l’index thérapeutique est large, plus on aura de souplesse dans les doses.
➢ La connaissance de la biodisponibilité est importante pour orienter la formulation galénique
(action rapide, longue, certain retard).
Les moyens de la pharmacie galénique
1. La voie d’administration la plus appropriée

2. Une connaissance approfondie du PA → pour induire des modifications plus adaptées
3. Les moyens galéniques d’optimisation de la biodisponibilité
4. Des excipients fonctionnels, adaptés par rapport au rôle qu’ils vont jouer
5. Des formes galéniques maîtrisées
6. Les procédés/conditions de fabrication parfaitement adaptés
7. Les méthodes de contrôles
8. Conditionnement et dispositifs d’administration
9. Adéquation forme / maladie, patient
1
La voie d’administration 1ère chose qui doit être définie
32
• Cette voie d’administration et ce choix seront conditionnés par la localisation anatomique

des sites ciblés par la MA.
• Plusieurs voies possibles : voie orale, parentérale, cutanée et percutanée, muqueuse …
• Il y a 2 possibilités d’actions à chaque fois suivant les caractéristiques de la forme
pharmaceutique et de la MA :
o Si tout l’organisme est affecté : action générale ou systémique
o Si les cibles visées sont les seules touchées : action locale
❖ La voie orale
Consiste à ingérer la forme pharmaceutique par la bouche qui transitera dans tout le système
digestif.
Bouche → œsophage → estomac → pylore → duodénum → jéjunum → iléon → colon
C’est la voie la plus fréquemment utilisée, la plus simple, la plus agréable.
AVANTAGES
✓ Voie naturelle
✓ Mouvement, geste habituel
✓ Les formes peuvent contenir de fortes doses de la SA sous un volume restreint
✓ Possibilité de modifier la libération pour différer ou prolonger l’effet
INCONVÉNIENTS
 Possibilité d’altération des SA par les sécrétions du tube digestif (pH de 1,5 à 7,5 et enzymes)
 Possibilité d’irritation du tractus gastro-intestinal (caractéristiques agressives → effets
secondaires désagréables → administration au milieu du repas) effet irritant au niveau de la
muqueuse digestive.
 Problème de la flaveur/saveur de certaines SA
 Variations de l’absorption selon
o Nature de la SA (caractère lipophile, hydrophile)
o Forme pharmaceutique
o Heure et prise du médicament (chronobiologie → vigilance nécessaire)
o Présence ou non de substances alimentaires dans le tractus digestif
o Intensité du métabolisme au niveau hépatique (dégradation importante dans le foie
et donc réduction de la concentration potentiellement active de la MA)
❖ La voie parentérale
✓ Pénétration du médicament, par effraction, à travers la peau à l’aide d’une aiguille
✓ Perforation de la peau avec une aiguille
✓ Administration en différents lieux :
o Voie intradermique
o Voie sous-cutanée
o Voie intramusculaire
o Voie intraveineuse
o Voie intrarachidienne …
Nécessite la stérilité de la forme galénique.
AVANTAGES
✓ Pas d’altération par les liquides du tractus gastro-intestinal (pH très acide qui oblige une
autre voie qu’orale)
✓ Mise à disposition rapide de la SA
✓ Possibilité d’administrer le médicament directement au lieu d’action visé (intracardiaque par
exemple, en cas d’urgence ++, ou au niveau de certaines articulations)
INCONVÉNIENTS
 Douleur à l’endroit de l’injection
33
 Risque de contamination microbienne si non-respect des conditions d’hygiène.

 Risque d’altération ou de lésion de la peau ou des vaisseaux au lieu d’injection si
administration fréquente sur une longue durée.
 Durée d’action généralement courte (même si on peut moduler) par rapport aux autres
modes d’administration
 Personnel formé à ce type d’injection et matériel spécifique nécessaires
• Stériles
Formes • Non irritantes
• Apyrogènes
• pH proche de la neutralité, du pH du sang
• isotoniques au plasma (pour que les globules rouges en contact ne soient pas
perturbés)
❖ Les voies muqueuses

Possibilité d’action locale sur la muqueuse ou générale (car les muqueuses sont fortement
vascularisées), en évitant l’effet de 1er passage hépatique.
Ex :
Muqueuse buccale, perlinguale, oculaire, auriculaire, nasale, pulmonaire, rectale, vaginale
❖ La voie cutanée
Action locale ou générale après pénétration sans effraction des différentes couches cellulaires (pas
d’endommagement de la peau).
AVANTAGES
✓ Application directement sur la zone à traiter → action locale
✓ Application dur une zone que les substances peuvent traverser facilement → action générale
INCONVÉNIENTS
 Risques de réactions secondaires si la peau est lésée (pénétration supérieure à ce qui était
prévu par la forme)
 Risques d’irritation ou allergies cutanées avec certaines substances
❖ D’autres paramètres interviendront dans le choix de la voie d’administration comme :

- la biodisponibilité de la MA (dose, vitesse)
- la durée du traitement (plus simple, naturelle si long traitement), la posologie
- le type de malade (patient alité, autres pathologies, activité importante, …)
• Paramètres à prendre en considération : action générale/action locale, biodisponibilité du
PA, vitesse d’action, type de malade, durée du traitement, posologie.
2 Les caractéristiques physico-chimiques du PA
• Suivant la voie d’administration, certaines caractéristiques, qualités seront plus favorables,

requises → c’est la notion de particule design (= conception de la MA selon l’administration).
• Le galéniste pourra privilégier la MA sous forme de sels, esters, hydrates, solvates,
polymorphes, …
• Il sélectionnera la taille, la forme des particules, la surface spécifique (importants pour une
forme solide), la solubilité (important pour une forme liquide), la tension superficielle.
Dans certains cas il y a possibilité de moduler les caractéristiques du PA.
34
3 La forme galénique : moyens d’optimisation de la biodisponibilité
Voie Formes galéniques

Orale Comprimés, gélules, solutions/suspensions aqueuses …
Parentérales Solutions aqueuses …
Rectale Suppositoires
Vaginale Comprimés, solutions aqueuses …
Ophtalmique Solutions aqueuses …
O.R.L. Solutions aqueuses pulvérisées ou non …
Cutanée Pommades et solutions …
➢ On peut donc développer des formes galéniques différentes pour une même voie
d’administration.
➢ Une fois la forme galénique choisie, on peut moduler la biodisponibilité par des choix en
termes de formulation.
Si solution buvable : pas d’étape de libération.
• Succession de 3 étapes (LDA).

• Pour optimiser la biodisponibilité d’une molécule, il faudra connaître comment se déroule
chacune de ces étapes pour la forme pharmaceutique qui sera administrée au patient.
• Il est important d’identifier à quelle étape on a une limitation de la biodisponibilité de la
MA.
• Par exemple, si la solubilité est faible, l’étape limitante sera celle de dissolution, c’est donc
de cette étape qu’il faudra s’occuper.
• Il faut donc identifier LÀ où il y a la limite en termes de biodisponibilité, le facteur limitant
pour ne pas agir sur les autres étapes, ce qui serait inutile.
• À l’inverse, si la solubilité est trop élevée, c’est surement au niveau de la libération qu’il faut
agir.
1. Modifier la libération, la mise à disposition

- Travailler sur la mouillabilité, l’hydrophilie pour accélérer la libération … comprimé
poreux : pourra être rapidement imprégné
- Porosité plus importante, texture, résistance mécanique pour un comprimé …
- Excipients (très solubles pour une libération rapide ou le contraire pour prolonger) …
2. Modifier la vitesse de dissolution et la solubilité

- Formation de sels, esters, formation de complexes …
- Etat cristallin, formes polymorphes, hydrates, solvates, ajustements granulométriques
(taille des particules), surface spécifique …
35
- Excipients, solution solide, solubilisation micellaire, hydrophilisation des surfaces
3. Modifier l’absorption transmembranaire

- Modalité d’absorption, encombrement stérique, poids moléculaire
- Ionisation, lipophilie
Exemples (phases de libération et dissolution) :

• Cernévit : solution micellaire (molécules qui vont spontanément s’organiser : regroupe les
groupes lipophiles vers l’intérieur et les groupes hydrophiles ver l’extérieur) qui permet
d’augmenter la solubilité (pour voie parentérale).
• Brexin : utilisation d’un complexe piroxicam/cyclodextrine pour augmenter la solubilité.
La cyclodextrine (sorte de couronne) est un composé qui présente une cavité centrale au
niveau de laquelle on va trouver des groupements hydrophobes ; donc des MA qui
présenteront un caractère hydrophobe pourront s’insinuer à l’intérieur de ces
cyclodextrines, on obtiendra donc une plus forte solubilité.
• Ambisome : mêmes constituants que les solutions micellaires mais en concentration plus
importante, ce qui permet de former des liposomes (forme sphérique dans laquelle on
introduira la MA avec solubilité insuffisante en milieu aqueux) → augmente la solubilité.
• Néoral : capsules molles avec une microémulsion = mélange de 2 phases de polarité
différente (lipophile et hydrophile). Ça permet d’obtenir une forme pharmaceutique liquide
avec une MA qui a une solubilité insuffisante en milieu aqueux.
MODULATION DE LA LIBERATION :
• Enantone : permet d’augmenter la libération ; par voie parentérale. Elle est composée d’un
flacon de solvant et d’un flacon de microsphères (constituées d’une matrice à l’intérieur de
laquelle on va dissoudre la MA). L’intérêt est que l’on pourra obtenir une libération
prolongée dans le temps (ralentir la phase de libération). PA diffuse lentement en dehors de
la matrice dans lequel il est incorporé.
• Microdoïnes : microcapsules dont l’excipient constitue une enveloppe autour de la MA et
forme donc une microcapsule. (Même rôle que le précédent).
• Insuman : complexe de la MA (insuline) avec de la protamine et du zinc pour une libération
ralentie de l’insuline, progressive dans l’organisme. Complexe moins soluble que l’insuline
seule donc cette solubilité plus lente permet une libération plus lente.
Les formes nouvelles :

• Ce sont des formes sphériques : liposomes (20 à 1000 nm), nanoparticules (10 à 1000 nm) ou
microparticules (1 à 1000 μm), de taille différente.
• Ce sont des supports à la MA pour la stabiliser.
• L’intérêt des plus petits est d’avoir un ciblage thérapeutique ; on fait de la vectorisation : la
majorité de la MA ira aux sites visés pour réduire les effets indésirables et augmenter
l’efficacité (optimiser la biodisponibilité).
Les formes vectorisées permettent de cibler spécifiquement certains organes.
Les réponses visibles et moins visibles de la pharmacie galénique à l’exigence de qualité
• Les données de départ
o Une molécule active
o Une maladie
BILAN o Un type de patient
• Les moyens pris en compte :
1. La voie d’administration
2. La connaissance approfondie du PA par rapport à la voie et la forme administrée
3. Les moyens galéniques d’optimisation de la biodisponibilité
4. à 9
36
4 Des excipients fonctionnels
• Il existe un très grand nombre d’excipients, et l’obtention d’une formule la plus optimale
possible nécessite de bien les connaître, sur la base de leurs qualités fonctionnelles.
• Des excipients pour : la tolérance, l’observance, la stabilité, la biodisponibilité, l’efficacité
thérapeutique, la fabrication, … Modulation de la mise à disposition de la SA
• Ils seront inclus pour diverses raisons, leur but étant de résoudre les problèmes techniques,
ajuster les caractères biopharmaceutiques (LDA).
• On essaiera de prendre des excipients qui ont une monographie à la pharmacopée
européenne (bon pour les contrôles à mettre en œuvre).
Des formes galéniques bien conçues et maîtrisées
5
• Forme conventionnelle : temps de latence (= libération + dissolution) puis augmentation

progressive puis élimination. C’est la forme de référence.
• Forme à libération accélérée : le temps de latence est réduit au minimum (LDA la plus réduite
possible), la concentration maximale est obtenue très rapidement ; la courbe de
biodisponibilité est donc décalée dans le temps mais l’intensité et la concentration maximale
sont inchangées.
• Forme gastro-résistance = forme à libération retardée : temps de latence beaucoup plus
important (utile pour les MA dégradées en milieu acide : attendre que le pH augmente pour la
libération).
Utilise un enrobage avec des polymères dont la solubilité dépend du pH.
• Formes à libération prolongée : temps de latence similaire à la forme conventionnelle. La
différence est la durée pendant laquelle on aura une concentration plasmatique suffisante
de MA. L’intérêt est de garantir une couverture thérapeutique sur plusieurs heures et
d’éviter au patient de reprendre une forme pharmaceutique → durée d’action plus longue. 2
formes :
o Forme à libération répétée pour garantir une concentration sur une durée plus
longue (libération par à-coups de la MA). Par ex, comprimés à plusieurs couches …
o Forme à libération continue : avec une libération plus progressive de la MA
37
En fonction des excipients :

• soit désagrégation (excipients solubles, hydrophiles) puis dissolution → libération
conventionnelle ou accélérée : transformation du comprimé solide en particules solides dans
le milieu digestif puis dissolution
• soit érosion diffusion (excipients peu solubles ; on aura une forme comprimé) L’excipient
présent à la surface du comprimé va se dissoudre progressivement et cette dissolution va
créer une porosité, puis c’est la pénétration progressive des liquides du milieu digestif à
l’intérieur du comprimé qui va permettre au PA de se dissoudre → libération prolongée dans
le temps
Présence d’un enrobage :

• dissolution (excipients solubles) : dès que le comprimé sera en contact avec le milieu digestif,
l’enrobage va se dissoudre rapidement → comprimé nu qui va soir subir une désagrégation
soit une érosion diffusion.
On peut avoir des excipients à solubilité très faible au contact d’un milieu acide et qui va
augmenter en fur et à mesure que le pH du milieu liquide va augmenter → l’enrobage ne
sera donc pas soluble au début, puis lorsque le pH devient plus basique, l’enrobage pourra
disparaître et libérer le PA. → Libération retardée
• enrobage dialysant : mélange d’un polymère soluble et d’un polymère non soluble. La
fraction soluble va se dissoudre contrairement à la non soluble qui restera à la surface du
comprimé tant que le comprimé est dans un milieu acide → membrane dialysante autour du
comprimé, plus ou moins poreuse selon la proportion de polymère soluble par rapport au
non soluble, avec une libération contrôlée
→ Gros travail de formulation pour ajuster la libération de la MA

• Voie orale :
- Formes solides : comprimés, gélules, capsules molles, tablettes
- Formes liquides : solutions buvables, dispersions buvables
• Voie parentérale :
- Préparations injectables
- Solutions pour perfusion
- Préparation pour implantation
• Voie transcutanée et cutanée :
- Poudre à usage externe
- Pommades et dérivés
38
- Liquide à usage externe

- Cataplasmes, sparadraps
- Systèmes transdermiques
• Voie muqueuse :
- Buccale : comprimés sublinguaux
- Oculaire : collyres
- Auriculaire : gouttes auriculaires
- Rhinopharyngée et pulmonaire : collyres/gouttes nasales
- Rectale : suppositoires
- Vaginales : ovules
Les procédés et conditions de fabrication qui contribuent à la qualité

6
• De nombreuses possibilités de procédés.
• La maîtrise de la qualité finale est la maîtrise du procédé retenu et des conditions
opératoires de fabrication du médicament.
• Ces paramètres sont d’autant plus importants qu’il y a de nombreux changements de site,
fusions, délocalisations.
• Si on veut les maîtriser avec la même rigueur, précision, il faudra maîtriser les procédés et
condition de fabrication.
Lyophilisation, micro-encapsulation, enrobage, procédés de granulation
Les techniques de contrôle

7
• Permettent de s’assurer que les matières premières qui entrent dans la composition ont des
qualités pharmaceutiques suffisantes, que les opérations se déroulent correctement donc
contrôle des produits intermédiaires et finis.
• Il faut mettre en œuvre des contrôles fiables, judicieux pour garantir une fabrication de
qualité.
• Ils se font dès le départ (collaborations étroites entre les responsables de chimie analytique)
au niveau de la recherche et pour chaque fabrication = contrôles de routine (plus
standardisés que ceux mis en œuvre au début de la recherche qui sont, eux, plus
sophistiqués).
Conditionnement et dispositifs d’administration : sources de sécurité et d’innovation

8
• Les conditions de conservation doivent être adaptées pour une meilleure protection, pour
l’identification (outil de sécurité).
• Le conditionnement primaire devient de plus en plus un dispositif d’administration
pouvant résoudre des problèmes.
• Le conditionnement est de plus en plus réfléchi pour sécuriser le médicament avec des
dispositifs d’ouverture complexes (pour les jeunes enfants), pour sécuriser l’accès au
médicament.
• C’est aussi un outil qui permet la lutte contre la contrefaçon.
Ex : conditionnements primaires qui jouent le rôle de dispositif d’administration sécurisé (éviter la

contamination …) : conditionnement unitaire, pompes doseuses, poches polypropylène pour
perfusion, seringues prêtes à l’emploi, stylo pour injection, poches multicompartimetales, pompes
implantables …
39
Adéquation formulation / fabrication / conditionnement

• Suppression des effets indésirables des conservateurs
o Collyres unidoses (pas de conservateurs nécessaires et donc diminuent le risque d’EI)
o Dispositif multidoses original (système ABAK) = collyres multidoses avec filtre
hydrophobe ; le conservateur reste sur le filtre au moment de l’administration et
donc ce conservateur n’est pas administré au patient
• Diminution des risques de contamination
o Collyres unidoses (moindre coût)
o Seringues préremplies (évite manipulation supplémentaire par le personnel soignant
avec risque de contamination pendant le remplissage)
• Résolution du problème de coordination main / poumon
o Inhalateurs à poudres
• Sécurité posologie accrue
o Pipettes doseuses dans le domaine pédiatrique (pour mieux ajuster la dose,
spécifiques à une spécialité donnée), pompes doseuses
o Réglette pour gel (mesurer avec plus de précision)
o Conditionnement de type « semainier » (identification de chaque moment de prise)
Adéquation forme médicamenteuse / malade

9
2 populations très différentes : enfants et vieux qui nécessitent des adaptations particulières en
termes de posologie (selon le poids), perméabilité membranaire différant selon l’âge, …
Adaptation posologique selon :
✓ Masse corporelle
✓ Perméabilité membranaire (fonction de l’âge du patient)
✓ Processus de détoxification
Contraintes et spécificités :
Enfants :
▪ Aromatisation saveur agréable sinon possibilité de non observance du traitement
▪ Modalités d’administration
Vieux :
▪ Taille de la forme galénique (petite taille difficile à prendre, vision)
▪ Facilité de préhension
▪ Facilité de déglutition
▪ Masquage de saveur (saveur différente de celle des enfants) si traitement au long
cours
Prise en compte des attentes psycho-sociologiques du malade
Observance – bon usage du médicament
3 situations pour développer un médicament :

• Principe actif innovant
• Principe actif déjà connu (amélioration de la biodisponibilité, nouveau dosage …)
• Génériques
1 attitude commune pour un médicament
Il n’existe pas de petits et grands médicaments : tout type de médicament doit présenter toutes les
garanties en termes de qualité, à toutes les étapes (de la conception à la dispensation)
40
Dispensation liée aux conseils donnés par le pharmacien
Bonnes Pratiques de Distribution (chaine du froid respectée, …)
Doivent avoir une AMM, doivent être évalués de la même façon
VII. Les excipients
Rappel : substances pour usage pharmaceutique

Associés à la SA mais n’ont pas d’effet mais nécessaires dans la formulation.
• PE 8e édition.
« Les substances pour usage pharmaceutique sont des substances organiques ou
inorganiques, quelles qu’elles soient, utilisées en tant que substances actives ou excipients,
pour la production de médicaments pour usage humain ou vétérinaire »
• Excipient/Véhicule/Adjuvant : Matière première destinée à entrer dans la composition des

préparations pharmaceutiques à un titre différent de celui des PA :
Mise en forme, biodisponibilité, stabilité, administration, …
• Origine
o Naturelle : végétale, animale, minérale
Cas particulier des produits comportant un risque de transmission d’agents
d’encéphalopathies spongiformes animales : monographies spécifique à la PE ; un
contrôle spécifique doit être réalisé à la pharmacopée (5.2.8 réduction du risque de
transmission …)
o Synthétique
o Semi-synthétique (= composé naturel pour lequel on aurait fait une réaction)
• Utilisation pharmaceutique et alimentaire/cosmétique

o Il n’existe actuellement pas d’industries spécifiques des excipients
pharmaceutiques, et ceux que l’on va retrouver dans les médicaments seront des
excipients qui au départ étaient développés pour des usages alimentaires ou
cosmétiques → détournement d’usage. Cependant, le développement des
excipients se fait de plus en plus pour des usages pharmaceutiques (avec des
procédés d’élaboration spécifiques et des contrôles particuliers)
o Ex : lactose, huiles végétales, amidons … (initialement utilisés dans l’agroalimentaire
puis dans le domaine pharmaceutique)
o Innocuité voie orale / autres voies (on ne pourra pas les utiliser de manière
automatique par une voie autre que orale : les critères sont différents selon la voie
d’administration)
o Exigences de pureté différentes
41
• Présentation
o Solide : lactose, amidons …
o Liquide : eau, alcool …
o Semi-solide : cires, gommes …
• Caractéristiques physico-chimiques
o Exigences décrites dans les monographies de la pharmacopée européennes (PE)
o Mais aussi dans le fiches techniques (fournies par le fabriquant d’excipients →

contrôles nécessaires avec résultats décrits sur cette fiche qui doit être fournie avec le
lot d’excipients) ou autres monographies (Handbook Of Pharmaceutical Excipients
par exemple, qui recense tous les excipients utilisables)
• Caractéristiques technologiques (= fonction des excipient)

o Caractère non obligatoire (contrairement aux caractéristiques physico-chimiques)
car les besoins seront différents selon la forme par exemple ; mais c’est un
paramètre qui commence à rentrer dans les textes de la pharmacopée
européenne car les moyens permettant d’évaluer ces caractéristiques sont décrites ;
c’est donc seulement une alerte pour les formulateurs car c’est un paramètre qui
peut être pertinent (les textes de la pharmacopée sont normalisés et standardisés)
o Très diverses : granulométrie, aptitude à l’écoulement, comprimabilité …
o Il appartient à l’utilisateur d’excipients de définir les paramètres pertinents pour
évaluer ces propriété technologiques, c’est donc à lui d’identifier si par exemple la
granulométrie est un composé critique par rapport à sa forme, d’identifier les limites
des valeurs qu’il doit obtenir et de transmettre ses spécifications au fournisseur
d’excipients ; si celui-ci peut fournir un excipient adapté, un cahier des charges sera
établit et le fabricant devra fournir à l’utilisateur. La démarche part de l’utilisateur.
o Développement de monographies spécifiques d’évaluation de certaines propriétés
(granulométrie, aptitude à l’écoulement …) pour harmoniser les méthodes
o Notion de Caractéristiques Liées à la Fonctionnalité
o Peuvent être contrôlées et faire l’objet de spécifications
• Cahier des charges

o Garantir la compatibilité physico-chimique avec la substance active et les autres
excipients
▪ Risque de modification de la biodisponibilité (par vitesse de libération, dissolution,
…)
▪ Problème lié aux changements d’excipient (qui peuvent changer la qualité finale du
médicament)
▪ Fournisseurs (dual sourcing = 2 fournisseurs d’excipients pour ne pas avoir pas de
rupture de fabrication)
o Compatibilité physico-chimique avec les matériaux de conditionnement
▪ Risque d’interactions contenu / contenant concernant la MA et les excipients
▪ Adsorption (partielle sur les surfaces du contenant), perméabilité, modification des
propriétés mécaniques du conditionnement
o Compatibilité vis-à-vis de l’organisme
▪ Exigence d’innocuité : risques liés aux impuretés
▪ Effets liés à la dose, au type de patient, à la voie d’administration : elle n’est pas
absolue pour tous les excipients
▪ Notion d’excipient à effet notoire (excipients où il faut être encore plus vigilant)
o Aptitude à l’usage / fonctionnalité / qualité technologique
42
▪Cela signifie un excipient adapté aux exigences particulières de chaque fabrication

▪Essais appropriés à mettre au point par l’utilisateur (= laboratoire pharmaceutique)
▪Limites de tolérance, cahier des charges à fixer avec le fabricant, par le laboratoire
pharmaceutique (à l’origine des exigences) : il donne ses exigences au fabricant qui
doit, lui, être apte à y répondre pour qu’il y ait un accord entre eux
➢ Ces aspects qualité fonctionnelle sont importants pour maitriser la fabrication mais il n’y a
pas d’exigences et de spécifications données à la PE sur ces points-là.
Monographie pharmacopée
• Les rubriques principales
Caractéristiques physico-chimiques satisfaisantes
Propriétés qui sont susceptibles de devoir être

contrôlées.
→ Ex d’essais pouvant être pertinents pour le

lactose.
Il n’y a donc pas d’obligation, de spécifications,

critères à respecter, il s’agit juste de pointer
Monographie Handbook of Pharmaceutical excipients les critères qui pourraient être pertinents et
sur lesquels il serait intéressant de faire des
Les composés y sont classés par ordre alphabétique. contrôles.
• Les rubriques principales
Pour les distinguer des autres fabriquant
Pour orienter la formulation
La différence essentielle par

rapport à la pharmacopée est
l’aspect fonctionnalité qui est
abordé dans cet ouvrage alors
qu’il y a peu d’éléments dans la
PE sur ce point-là.
43
Excipients à effets notoires

• Définition
« On entend par excipient à effet notoire tout excipient dont la présence peut nécessiter des
précautions d'emploi pour certaines catégories particulières de patients »
→ Peuvent induire des EI chez certains patients
• Risques potentiels
– Urticaires
– Eczéma
– Troubles digestifs
– Troubles oculaires ...
• Publication au journal officiel de la liste de ces excipients à effets notoires
– Produits
– Seuil de la concentration à laquelle ils deviennent excipients à « effet
notoire »
– Voies d’administration pour lesquelles il y a un risque
– Informations à préciser sur notice et RCP, et sur étiquetage
– Commentaire
• Indiqués obligatoirement ✓ Informations
✓ Mises en garde
o RCP / Etiquetage / Notice
✓ Précautions d’emploi
• Exemples
o Glycérol
▪ Voie orale – seuil > 10 g/dose
– peut provoquer des maux de tête et des troubles digestifs (diarrhée)
▪ Voie rectale – seuil > 1 g
– peut provoquer des troubles digestifs (diarrhée).
o Huile d'arachide Susceptible de provoquer des effets chez les patients sensibles pour
toutes les voies d’administration
▪ Toutes voies – seuil = 0
– Non recommandé chez l’enfant de moins de 3 ans
– Risque de survenue de réactions d’hypersensibilité (choc anaphylactique,
urticaire)
o Chlorure de benzalkonium
▪ Voie oculaire – seuil = 0
– Peut provoquer une irritation des yeux
▪ Voie topique autre que oculaire – seuil = 0
– Risque d’eczéma, d’irritation
▪ Voie respiratoire – seuil > 10μg/dose délivrée
– Peut provoquer une gêne respiratoire
44
Les principaux excipients
• L’eau
o Excipient le plus utilisé en pharmacie
o 4 qualités d’eau définies à la PE selon leur procédé d’obtention et les essais et
spécifications :
▪ Eau purifiée
▪ Eau hautement purifiée
▪ Eau pour préparations injectables
▪ Eau pour dilution des solutions concentrées pour hémodialyse
o Caractères (communs à chaque eau) : liquide, limpide, incolore, inodore et insipide
o Contrôles :
▪ Pureté microbiologique
▪ Conductivité
▪ Carbone organique total
→ Qualité dépendante du procédé de fabrication, des spécifications demandées au niveau des

3 contrôles et des conditions dans lesquelles elle sera stockée.
o Eau purifiée
▪ Eau déminéralisée
▪ Préparation de nombreuses formes pharmaceutiques sauf préparations injectables
▪ Obtenue par distillation, osmose inverse, ultrafiltration, permutation (= tous les
procédés permettant de déminéraliser l’eau)
o Eau hautement purifiée
▪ Préparations qui requièrent une qualité biologique élevée (sauf préparations
injectables) : tolérances plus réduites
o Eau pour préparations injectables (EPPI)
▪ Obtenue par distillation dans un appareil en verre neutre, en quartz ou en métal
approprié, muni d’un dispositif pour empêcher le primage (= éviter que le
bouillonnement à l’origine de la distillation emporte des minéraux dans l’eau qui
sera récupérée)
45
▪Eau exempte de pyrogènes (élévation de température corporelle par voie

bactérienne)
▪ 2 types :
- Eau pour préparations injectables en vrac (= eau préparée en laboratoire
pharmaceutique pour préparer une solution injectable ; elle n’est pas stérile, mais le
sera dans un 2e temps → la stérilisation se fait sur la forme pharmaceutique)
- Eau stérilisée pour préparations injectables : dilution ou dissolution de la préparation au
moment de l’emploi
o Eau pour dilution des solutions concentrées pour hémodialyse
▪ Administrée en grande quantité (400L/séance)
▪ Quantité de certains ions extrêmement faible
• Autres excipients liquides

– Huiles végétales et minérales
– Alcools : éthylique (propriétés antiseptiques), méthylique, benzylique ...
– Polyols : propylène-glycol, glycérol (caractéristiques hydrophiles : maintient l’humidité
dans une préparation comme un gel), diéthylène-glycol, polyoxyéthylène-glycols
– Ethers : éthylique ...
– Esters : acétate, benzoate, oléate d’éthyle ...
– Cétones : acétone, méthyléthylcétone
– Dérivés chlorés : chloroforme, tétrachlorure de carbone 
– Liquides divers
• Glycérides 
– Huiles végétales naturelles
• Amande, arachide, olive, maïs, tournesol ...
– Beurre de cacao (avant pour les suppositoires, maintenant pour les crèmes)
– Glycérides dérivés des glycérides naturels (utilisés pour les suppositoires)
• Traitements (alcoolyse, glycérolyse) leur donnent des propriétés hydrodispersibles
ou hydrophiles
• Cires
– Cire d’abeille → pommades
– Lanoléine (extraite de la graisse de mouton) → permet l’incorporation d’eau dans des
pommades hydrophobes miscible avec les corps gras et aussi hydrophile.
– Cire de Carnauba → lustrage de comprimés dragéifiés
• Hydrocarbures et silicones
– Paraffines, vaseline, huiles de vaseline Pommades hydrophobes, donc
– Silicones nécessitent de la linoléine
• Sucres, dérivés et macromolécules hydrophiles
- Saccharose, lactose, glucose, fructose ... → diluants, édulcorants
- Sorbitol → édulcorant mais laxatif → on ne pourra pas l’utiliser à des concentrations
trop élevées
- Amidons (blé, maïs, riz, pomme de terre)
▪ Poudre : diluant, liant, lubrifiant, délitant (accélère la libération)
▪ Empois : liant, excipient pour pommade
- Gommes et polyosides divers
▪ Gomme arabique, gomme adragante → gels, dispersions (suspensions)
46
▪ Cyclodextrines → solubilisation d’une molécule hydrophobe dans un milieu

aqueux
- Celluloses et dérivés (MC, CMC-Na, acétophtalate de cellulose : sa solubilité augmente
avec le pH → pour les enrobages gastro-résistants +++...)
- Protéines
▪ Gélatine (composition des enveloppes des capsules), caséine (liant)
- Produits de synthèse
▪ Polyvidone → soluble, viscosité variable, liant/délitant Pommades
▪ Polyoxyéthylène-glycols (PEG) ou macrogols
▪ Carbomères ou carbopols → gels Suppositoires
Solvant
• Produits minéraux
- Silices → adsorbants, lubrifiants, stabilisants
- Talc → lubrifiant
- Silicates divers
▪ kaolin, bentonite ... → adsorbants, stabilisants (dans le cas de préparation liquide
que l’on veut gélifier pour éviter que les particules ne sédimentent)
- Oxyde de titane → opacifiant
• Surfactifs : composés d’une partie lipophile et hydrophile (utilisés pour les mélanges phase
aqueuse / phase huileuse comme les solutions micellaires, émulsions en les stabilisant) vont
pouvoir se positionner à l’interface de ces 2 phases :
- Surfactifs anioniques
- Surfactifs cationiques
- Surfactifs amphotères
- Surfactifs non ioniques
Emulsifiants, agents de suspension, solubilisants,

Mouillants, moussants, détergents
Des excipients pour …
1. L’administration au malade
- PA actifs à faible dose
- Pour une voie, pour une forme
2. La fabrication
3. Le respect de la posologie
4. L’observance
5. L’efficacité
6. La stabilité, la conservation
7. La sécurité
1. Des excipients pour l’administration au malade
• PA actifs à faible dose (quelques mg)

o Colchicine opocalcium® cp
1 mg colchicine / comprimé
o Cyprotérone/éthinylestradiol Bayer® cp
2 mg cyprotérone acétate / 0,035 mg ethinylestradiol / comprimé 
o Dihydroergotamine® sol. buv.
dihydroergotamine mésilate, 2 mg / mL
47
➢ On augmente le volume grâce à un diluant
• Pour une voie, pour une forme

o Ex. administration d’un principe actif sous forme de solution injectable à partir d’un
PA sous forme de poudre
➢ diluant, solvant (EPPI)
o Ex. administration par voie rectale sous forme de suppositoire
➢ excipient pour suppositoire (excipient à température de fusion adaptée)
o Ex. administration d’aérosol avec pulvérisateur
➢ gaz vecteur ou propulseur
2. Des excipients pour la fabrication
• fabrication des gélules (remplissage avec un certain volume de poudre qui doit présenter un
écoulement régulier)
➢ régulateur d’écoulement, lubrifiant
• fabrication des comprimés (compression par collage)
➢ liant (cohésion avec un minimum de résistance), lubrifiant
• fabrication d’un gel
➢ agent gélifiant
3. Des excipients pour le respect de la posologie
Quand on fabrique une forme pharmaceutique on prend une grande quantité de constituants et on
mélange → doit être homogène pour qu’on est la même concentration de PA partout dans le
mélange. Il faut que cette répartition homogène se maintiennent pendant la durée de stockage. Mais
parfois, il y a des démélanges qui sont dus aux phénomènes de sédimentation.
 Il faut avoir la certitude que chaque unité fabriquée aura la même dose de PA.
 On a cette problématique dans le cas des formes multidoses (où le patient va prélever plusieurs
fois dans le même « récipient »).
 Il faut que chaque prélèvement ait la même quantité de MA.
 Si au cours du temps, le contenu évolue (cas des suspensions), certaines particules se déposeront
au fond → différences de concentration dans le récipient → pas homogène → composition
différente dans chaque prélèvement.
 Il faut garantir l’homogénéité tout au long du stockage et jusqu’à l’administration au patient.
• pour faciliter un mélange de poudres

➢ lubrifiant, agent de désagglomération
• pour éviter le dépôt des particules d’une suspension
48
➢ viscosant (limite le déplacement des molécules), densifiant (augmentation de la

densité pour empêcher les molécules solides de bouger)
• pour éviter la séparation de phase (dans le cas d’une émulsion : mélange phase
aqueuse/huileuse)
➢ Tensioactif (= surfactif, avec pôle lipophile et pôle hydrophile), viscosant
4. Des excipients pour l’observance

• Masquer une saveur ou une odeur désagréable
➢ édulcorant, aromatisant
➢ agents d’enrobage ...
• Eviter une douleur (par voie parentérale surtout, lié aux caractéristiques, solvants, pH)
➢ choix des solvants, ajustement du pH
• Eviter les désagréments à l’emploi
➢ excipients non gras pour une pommade si possible (cf autres critères)
➔ Incitera le patient à plus respecter la prescription.
5. Des excipients pour l’efficacité

Prérequis biopharmaceutique : LDA
Pour une activité en temps et en lieu voulus (plus ou moins solubles)
• Maitrise de la libération
➢ l’excipient du suppositoire doit fondre ou se dissoudre
➢ le comprimé doit se déliter ou au contraire retenir le PA
• Maitrise de la dissolution
➢ agent solubilisant, agent tampon (si la molécule est sensible à un pH précis)
6. Des excipients pour la stabilité, la conservation

• pour les solutions : assurer le pH optimal de stabilité
➢ agents tampons (pour que le pH de la solution ne change pas)
• pour les suspensions : éviter la sédimentation
➢ viscosants
• pour les préparations aqueuses :
- éviter la contamination bactérienne
➢ conservateurs antimicrobiens
- éviter l’oxydation de la MA
➢ antioxydants (composés réagissant avec l’oxygène pour qu’il n’interagisse pas avec la
MA), agents chélateurs (composés qui forment des complexes avec des ions
métalliques qui sont des composés qui favorisent les réactions d’oxydation)
7. Des excipients pour la sécurité

• Ex : les colorants
➢ éviter les erreurs à la fabrication
➢ éviter les erreurs à l’utilisation
- hôpital
- maison (bien pour la polymédication)
+ Autres fonctions !
Il y a toujours une justification à la présence d’un excipient dans une formulation et à sa dose.
49
VIII. Notion de qualité
BPF (Bonnes Pratiques de Fabrication) = Ouvrage. Pour pouvoir demander l’AMM, obligation
réglementaire de suivre des règles décrites dans les BPF pour garantir que la fabrication a été faite en
suivant ces règles.
AQ (Assurance Qualité) : Concept qui va englober tout ce qui est susceptible d’intervenir dans la
qualité du produit fabriqué.
Autant les BPF sont spécifiques du domaine pharmaceutique, autant l’AQ va se retrouver dans
d’autres domaines que la pharmacie = notion de tout mettre en œuvre pour que le produit fabriqué
soit de qualité.
CQ (Contrôle Qualité) : Contrôle effectué à la fin de la production ou sur des produits intermédiaire ;
c’est la validation que tout s’est bien passé en faisant un certain nombre de contrôles et en vérifiant
que les résultats obtenus rentrent bien dans les spécifications de manière à pouvoir garantir que le
lot est bien conforme à ce qui est décrit dans le dossier d’AMM.
Bonnes pratiques de fabrication

• La qualité relève de la « personne qualifiée » (en France : le pharmacien responsable). Il est
responsable de la qualité de la fabrication. Il prend la décision de libérer le médicament.
• Il doit pouvoir assurer que dans toute boite de médicament prise au hasard à la sortie de
l’entreprise, le contenu correspond bien à la composition figurant sur l’étiquette et décrit sur
le dossier d’AMM (CTD).
• Les bonnes pratiques de fabrication et les méthodes de gestion de la qualité lui permettent
d’assumer cette responsabilité.
Évolution de la gestion de la qualité

• Au départ fac secundum artem = dans une officine par un pharmacien qui maitrisait ses
gestes (= garantie de la qualité). Le pharmacien réalisait toutes les étapes de production du
médicament donc une seule personne impliquée → facile de suivre la qualité.
• Evolution liée à l’industrialisation de la fabrication des médicaments
• Besoin de garantir la qualité :
o malgré un contrôle final destructif
o sur des lots homogènes (on ne peut pas le faire sur chaque unité, donc prélèvement
d’échantillon des lots produits, mais il faut une garantie comme quoi chaque lot est
homogène pour que le prélèvement soit représentatif de tout le lot)
• Notion d’assurance de la qualité (objectif = caractéristiques les plus régulières et les plus
proches possibles de ceux décrit dans le dossier d’AMM, mais pas de modification)
o Régularité
o Fiabilité
o Diminution des écarts par rapport au prototype
• Fabrication par lots et traçabilité (ensemble d’unités fabriquées à partir d’une même
succession d’opérations pharmaceutiques ; il y aura un numéro de lot nécessaire à la
traçabilité → nécessite des outils de mise en place de la qualité)
• Maitrise rigoureuse de toutes les étapes :
Réception Mat 1ères → fabrication → conditionnement
• Il ne suffit pas:
o d’avoir mis au point la formule la mieux adaptée
o de s’être assuré de sa stabilité dans des conditions de conservation bien précises
o d’avoir démontré son efficacité
o d’avoir décrit et argumenté les choix dans le dossier de demande d’AMM
50
• Il faut garantir la conformité au CTD

• La qualité se contrôle mais surtout se fabrique
Système d’assurance de la qualité bien conçu, correctement mis en œuvre

et efficacement contrôlé
Comment bâtir la qualité ?

• Le contrôle de la qualité effectué sur les échantillons (prélèvements qui vont être analysés
puis comparés) vérifie la qualité. C’est un complément, il ne remplace pas l’AQ.
• L’assurance de la qualité a pour responsabilité de concevoir la qualité en définissant des
dispositions appropriées.
• Le CQ fait donc partie de l’AQ qui contient aussi les BPF → AQ = CQ + BPF
• Le concept des bonnes pratiques de fabrication.
o Cf guides : lignes directrices
Les BPF sont des recommandations, elles comportent les objectifs à atteindre pour
garantir la qualité. Il y a aussi les méthodes et les outils pour atteindre ses objectifs.
Ces méthodes ne doivent pas être obligatoirement suivies par le laboratoire si celui-
ci démontre qu’une autre méthode permet d’atteindre des résultats équivalents ou
mieux (les BPF fixent un niveau minimal à atteindre et propose des méthodes pour y
arriver).
o C’est l’esprit et la lettre
▪ Objectifs à atteindre
▪ Moyens à mettre en œuvre
▪ Autres méthodes validées peuvent être retenues (il ne faut pas freiner les
méthodes des industriels s’ils peuvent mettre ne place des outils plus
performants) Si le labo change sa méthode il faut qu’il prouve qu’il y a la
même qualité du produit fini → explication du choix et preuves.
➢ La règle des 5 M sert à voir tous les paramètres pour lesquels il faut se poser des questions et
vérifier, être conscient de l’impact que ces paramètres auront sur le produit final.
51
Il existe différentes Bonnes Pratiques :
• De fabrication de substances actives

• De fabrication pour les médicaments
• De préparation
• De pharmacie hospitalière
• De laboratoire
• De distribution en gros
• Clinique
• De fabrication pour les cosmétiques
Bonnes pratiques
• De fabrication des substances actives

• de fabrication pour les médicaments à usage humain
• de préparation
• de pharmacie hospitalière
• de laboratoire
• de distribution en gros cliniques
• de fabrication pour les cosmétiques
3 parties :
• Partie 1 : Bonnes pratiques de fabrication des médicaments à usage humain
- Système qualité pharmaceutique
- Personnel
- Locaux et matériel
- Documentation
- Production
- Contrôle de la qualité
- Activités externalisées
- Réclamations et rappels de médicaments
- Auto-inspections
- + lignes directrices particulières et annexes
➔ Médicaments stériles, biologiques à base de plantes, radiopharmaceutiques, gaz
à usage médical…
• Partie 2 : Bonnes pratiques de fabrication pour les substances actives utilisées comme
matières premières dans les médicaments
• Partie 3 : Documents relatifs aux bonnes pratiques de fabrication
1 – Système qualité pharmaceutique

• Principe
« Obligation de fabriquer des médicaments adaptés à l’emploi, répondant aux exigences du
CTD et n’exposant les patients à aucun risque lié à des carences en matière de sécurité, de
qualité ou d’efficacité »
• Exigence
o Participation et engagement de tout le personnel (suffisamment motivé et engagé
pour la qualité de son travail)
o « Système d’assurance de la qualité bien conçu, correctement mis en œuvre et
effectivement contrôlé »
• Assurance qualité et BPF
52
o L’AQ représente l’ensemble des mesures prises par l’entreprise pour s’assurer que
les médicaments fabriqués sont de la qualité requise pour l’usage auquel ils sont
destinés
o Les BPF font partie de l’assurance qualité ; leur respect garantit que :
- les produits sont fabriqués et contrôlés de manière cohérente selon les normes de
qualité adaptées à leur emploi et requises par l’AMM
• Assurance qualité et CQ
o Le CQ fait partie des BPF (cf § contrôle de la qualité)
o Il concerne l’échantillonnage (unités conformes), les spécifications (limites pour un
résultat conforme), les contrôles, les procédures ...
o Garantit que les analyses nécessaires et appropriées ont réellement été effectuées et
que les Mat 1ères, conditionnements et produits présentent une qualité suffisante
2 – Personnel
• Implication et qualification de l’ensemble du personnel
• Définition des tâches
o Responsabilité des tâches (chacun doit avoir sa tâche) – organigramme - fiches de
fonctions pour chaque personnel (document qui liste toutes les activités qu’il a sous
sa responsabilité)
o Délégations de fonction (par écrit)
o Qui dépend de qui, qui a autorité sur qui, qui fait (ou a fait) quoi
• Formations appropriées
o Formation de base (formation sur les aspects techniques) + formation AQ et BPF
o Formation initiale et continue (pour une formation adaptée aux besoins nouveaux)
o Formation spéciale : zones à risques (formation de certains gestes nécessaires)
o Hygiène : santé, habillage, comportement ...
• Motivation entretenue par l’information et la communication
o Intérêt : motivation, aptitudes et goûts (montrer les bénéfices de leurs actes)
o Informations sur la vie de l’entreprise, matériel, produits, destinée des médicaments
o Lutter contre les risques d’erreurs
3 – Locaux et matériel
• Situés, conçus, construits, adaptés et entretenus de façon à convenir au mieux aux
opérations à effectuer (spécificités en termes de nettoyage surtout)
• Objectifs
o Minimiser les risques d’erreurs (zones de stockage, circuits pour éviter les
croisements et donc erreurs)
o Éliminer les sources de contamination
Fabrication de spécialités différentes sur une même ligne de production et éviter la contamination
par le personnel, l’environnement de fabrication etc…
• Moyens
o Conception et organisation des locaux
▪ circuits des matières et des personnes
▪ variations de pression (pour que les flux d’air aillent dans un sens spécifique
et éviter les contaminations)
o Qualification du matériel (qu’il soit apte) et validation des procédés
o Contrôles réguliers des appareils de mesure (qui doit lui aussi être contrôlé
régulièrement) et de leur étalonnage
o Nettoyage correctement effectué et entretien du matériel
▪ Procédures
▪ Problème de contaminations
53
4 – Documents
• Documents écrits
o Suppriment les risques de la transmission orale uniquement (traçabilité de tout ce
qui a été fait pour limiter les oublis, faciliter les dialogues)
o Dialogue interne, cadres/exécutants, clients/fournisseurs
o Système d’archivage de ces documents
• 2 types de documents écrits
o Instructions écrites ou procédures (suivis à la lettre, présents en nombre limité et
chaque exemplaire doit être numéroté)
▪ Présentation : original et copies
▪ Rédaction, mises à jour (c’est tjrs la dernière version qui doit être suivie, les
antérieurs doivent être détruites)
▪ Objet : description précise de chaque opération de production et de contrôle
pour éviter les oublis
o Recueils de données (dont dossier de lot) = dossier dans lequel on va stocker un
ensemble de données qui ont été faits dans une salle …
▪ relevés, enregistrements ... 
▪ comptes-rendus, dossiers de conception, validations, qualifications...
Le dossier de lot
Il va suivre tout un lot de fabrication au quel on aura attribué un numéro (du début de la
fabrication à la délivrance au patient).
Il permet de garder en mémoire toutes les opérations et les contrôles qui auront été
effectués.
5 – Contrôle de la qualité
• Vérification et maîtrise
o Relever des échantillons, mesurer et comparer les résultats aux spécifications (du
CTD) fournisseurs réception. Si un seul des résultats n’est pas conforme → pb
o Pharmacopée / dossier d’AMM
o Décision : conforme ou non conforme (à la fin de la production)
• Evolution et niveau
54
sur un produit semi-fini
1- Quelques unités prélevées sur le lot fabriqué

2- C’est le service en charge du contrôle qualité qui aura la responsabilité de vérifier que les lots de
matières première reçues sont bien conformes aux spécifications.
4- Donc pendant l’opération ; l’opérateur aura des fiches (dossier de lot) à remplir pour savoir s’il a
bien fait les étapes, quels étaient les résultats de chacun des points qu’il a sous sa responsabilité
(aussi pour éviter tous les oublis).
5- Dans la période de sélection des excipients et de définition des caractéristiques fonctionnelles.
Fournisseur donne des échantillons et résultats d’analyse, le laboratoire fait des contrôles sur ces
échantillons et comparaisons sur ces 2 techniques de contrôle.
6- Contrôle en cours des procédés (sur température, vitesse, …) pour limiter le nombre de contrôles
sur le produit fini.
Libération des lots
La libération se fait par la personne qualifiée (pharmacien responsable en France) sur la base du
dossier de lot et grâce au système d’assurance qualité.
55

Cycle de Vie Du Médicament

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Cycle de vie du médicament

• Le médicament est un produit particulier, non directement accessible au patient.

• D’un point de vue financier, règlement en totalité ou partiel au pharmacien d’officine.

Le médicament, un produit particulier

✓ Réglementation (au niveau du développement et de la mise sur le marché) : mise sur

• Le médecin (ou tout professionnel habilité) prescrit

- un régime, des gestes d’hygiène …

Médicament : définition réglementaire …

CSP Article L5111-1

→ C’est la science du médicament.

Galien : Claudius Galenus 131-201 après JC

- Né à Pergame en Asie Mineure.

• L’objectif de la pharmacie galénique est de trouver, pour chaque substance active la

•Deux points de vue :

Pharmacie galénique = PHARMACOTECHNIE + BIOPHARMACIE

Génie pharmaceutique = génie des procédés mais spécifique du médicament

• Objectif : garantir l’efficacité, l’innocuité (=sécurité) et la qualité (=propriétés toujours

C. Les différentes catégories

• Préparation magistrale et préparation hospitalière

• Les spécialités (98% des ventes en officine)

Exemple : molécule chimique : para-acétyl-amino-phé ; DCI : paracétamol ; Spécialités : Dafalgan,

MÊMES OBJECTIFS D’EFFICACITÉ ET DE QUALITÉ

• Médicaments utilisés pour le diagnostic, la prévention ou le traitement de maladies létales

• Même composition qualitative et quantitative en PA (donc même dosage et mêmes

• Copies de médicaments issus de biotechnologies (utilisation d’organismes vivants) dont le

• Environ 4600 spécialités et 4000 produits de parapharmacie

o Rouge : définition et liste des groupes génériques

• Existe sous forme papier et sous forme électronique (le e-Vidal)

• Chapitres généraux (00 à 05)

o méthodes analytiques (au sens large, dont essais pharmacotechniques)

La pharmacopée existe également en ligne.

D. L’aspect galénique du médicament

• Forme galénique = médicamenteuse = pharmaceutique = présentation du médicament

Substances pour usage pharmaceutique

• Les excipients sont aussi appelés substances auxiliaires, adjuvants, véhicules.

• préparer l’excipient = EPPI (Eau Pour Préparation Injectable) → distillation

Garantir la bonne marche des opérations (conforme à la description du dossier de l’AMM)

CONSERVATION DES MÉDICAMENTS

Effet de facteurs environnementaux :

Les essais de stabilité permettent :

✓ Mise en évidence des éventuels produits de dégradation

• Causes d’altération impact sur la stabilité d’une préparation, ou la substance active

▪ Internes : incompatibilité ou réactions entre les substances en présence.

• Mise en évidence des altérations

On va donc chercher toutes les solutions en terme de

o Contre les agents biologiques : stérilisation, conservateur (= introduction d’agent

CONDITIONNEMENT : Maintenir toutes les qualités du médicament de la date de fabrication jusqu’à

Formes multidoses ou forme à doses multiples Plusieurs unités de prise

✓ Surtout des sirops, granulés, solutions, poudres, pommades, …

Forme unitaire Le patient n’a aucune mesure à faire.

Forme unitaire fractionnable

Médicament : « définition » galénique …

IV. Le médicament dans l’organisme

• L’ensemble des phénomènes dynamiques qui se produisent après l’administration du

Quand la forme pharmaceutique est administrée au patient, 3 phases vont se succéder :

 Phase pharmacocinétique, avec 4 étapes, ADME :

Absorption = passage à travers une membrane

Passage à travers les membranes biologiques

• Une fraction transformée

Évolution de la concentration plasmatique en fonction du temps :

On procède à des prélèvements sanguins chez le patient.

absorption : augmentation progressive au fur et à mesure que le PA traverse les membranes

En intraveineux → directement courbe d’élimination