L’ HYPERPROLACTINEMIE

Encadré par Pr BOUCHERIT

Dr DERDOUR
Dr BOUKROURA
Présenté par Dr MANSERI
 PLAN DU COUR

I. Intérêt de la question.

II. Physiologie de la prolactine

III. Physiopathologie de l’hyperprolactinemie

IV. Manifestations cliniques de l’hyperprolactinemie

V. Le diagnostic biologique

VI. Le diagnostic radiologique

VII. Les étiologies de l’hyperprolactinemie

VIII. Attitude pratique devant une hyperprolactinemie

IX. Le traitement de l’hyperprolactinemie

X. Conclusion
I. INTERET DE LA QUESTION :

 L’hyperprolactinémie est une pathologie fréquente (1 à 1,5 %) responsable d’une infertilité

du couple.

 Elle entraine un écoulement mamelonnaire source d’inquiétude chez la femme.

 La découverte d’une hyperprolactinémie fait chercher (et parfois trouver) un adénome

hypophysaire dont le pc peut être sombre.

 Dans la majorité des cas, l’hyperprolactinémie est d’origine médicamenteuse

diagnostiquée à l’interrogatoire et dont la prise en charge est simple.
II. PHYSIOLOGIE DE LA PROLACTINE :

a) SECRETION ET STRUCTURE DE LA PROLACTINE :

La prolactine est synthétisée et secrétée par les cellules lactotropes de l’antéhypophyse et dans
une moindre mesure par les cellules mammosomatotropes.

Les cellules déciduales du placenta représentent la source de PRL présente dans le liquide
amniotique.

Elle est aussi produite par l’utérus, certaines cellules du système immunitaire et les cellules
mammaires.
 Le gène de la PRL est situé sur le chromosome 6, il provient d’un gène ancestral commun à
celui de la GH et de l’hCS expliquant leurs similitudes structurelles et fonctionnelles.

 La PRL est une hormone peptidique de23kDa, de 199 ac aminés.

 Il existe 3 formes identifiées à la chromatographie et dont l’activité biologique est variable :

 La forme monomérique (22 à 25 kDa ) : c’est la forme mature et biologiquement active (80 à 90%).
 La forme dimérique ou Big prolactine (45 à 50 kDa ): 8 à 20%.
 La forme lourde (polymérique) ou Big-Big prolactine (150kDa )1 à 5%.
 Ces 2 dernières formes sont immatures et biologiquement inactives.

 La PRL circule principalement sous forme libre.

b) LES VARIATIONS :

 Rythme circadien.
 Le taux de prolactine (N < 25 ng/ml) sécrétée de façon pulsatile (13 à 14 pics par jour ) varie en fonction de
l’alimentation riche en sucres ou en protéines, du stress et de l’anesthésie, de l’exercice physique et surtout du sommeil,
au cours du cycle menstruel lors de l’ovulation et pendant la phase lutéale, durant la grossesse et l’allaitement+++.

c) REGULATION :

→Fait d’interactions entre facteurs inhibiteurs et facteurs stimulants modulé par des facteurs autocrines et paracrines.
Controle inhibiteur :
 La dopamine +++
 Acide gamma-aminobutyrique (GABA).
 Somatostatine.
 Gonadotropin-releasing-hormone associated peptide (GAP).
Contrôle stimulant :
 La thyrotropin releasing hormone (TRH)
 Le vaso intestinal peptide (VIP)
 Sérotonine
 Angiotensine II
 L’oestradiol potentalise l’effet de la TRH, diminue la nombre de recepteurs de dopamine et augmente la taille et le
nombre des cellules lactotropes, effets antagonisés par la progestérone.
 Autres facteurs : la bradykinine, la neurotensine, la bombesine, l’ocytocine, les opioïdes.
d) LE ROLE DE PROLACTINE :

**Le rôle physiologique de la prolactine est de préparer le sein à la lactation

avec des taux qui s’élèvent en fin de grossesse dans le plasma à 150-200 ng/ml.

**Il existe une hyperplasie et une hypertrophie des cellules lactotropes (et
somatotropes) de l’ante hypophyse au cours de la grossesse, bien visualisée par
l’IRM : augmentation de la hauteur hypophysaire 10 mm au maximum pendant la
grossesse et 12 mm dans le post-partum .

**Chez l’homme, l’existence des récepteurs à PRL sur les cellules de Leydig suggère
un rôle de la PRL sur la stéroidogénèse testiculaire
III. PHYSIOPATHOLOGIE DE L’HYPERPROLACTINEMIE:

**Elle entraine un hypogonadisme hypogonadotrope par inhibition de façon plus ou moins complète de
la sécrétion pulsatile de GnRH hypothalamique et, par voie de conséquence, la sécrétion de LH et de FSH
ce qui perturbe l’ovulation et le développement du corps jaune..

**Conséquences de l’hyperprolactinémie :

 L’élevation modérée de PRL (<100ng/ml) provoque svt une dysovulation avec persistance de
sécrétion d’oestradiol avec insuffisance en progestérone responsable d’hyperplasie endométriale
et /ou mastopathie bénigne.

 Un taux élevé de PRL entraine une atrésie folliculaire par abolition de la pulsatilité de la GnRH
hypothalamique. Le déficit gonadotrope entraine svt une aménorrhée avec hypo-oetrogénie chez
la femme, et un hypogonadisme avec testostéronémie basse chez l’homme, pouvant être
responsable d’une déminéralisation osseuse due aux taux faibles de stéroïdes sexuels.
IV. MANIFESTATIONS CLINIQUES D’UNE
HYPERPROLACTINEMIE :

Chez la femme :

• L'association aménorrhée-galactorrhée est très évocatrice de l'existence d'une hyper prolactinémie.

• Les troubles menstruels de sévérité variable (aménorrhée secondaire ou parfois primaire chez la jeune fille,
oligospanio-ménorrhée, cycles longs ou cycles réguliers mais anovulatoires).

• Les troubles de l'ovulation, conséquence de l'inhibition de l'axe gonadotrope par l'hyperprolactinémie,

peuvent entraîner une infertilité.

• La galactorrhée est uni- ou bilatérale, uni- ou multicanalaire, spontanée ou uniquement provoquée par
l'examen des seins.

• La baisse de la libido est très fréquemment retrouvée . Une sécheresse vaginale et/ou une dyspareunie peuvent
s'y associer.

• L'interrogatoire retrouve fréquemment une prise de poids modérée. Certaines patientes présentent des signes
cliniques d'hyperandrogénie (acné, hyperséborrhée de la peau et du cuir chevelu, voire excès de pilosité).
Chez l'homme

• La diminution de la libido est fréquente .

• Une dysfonction érectile peut s'y associer secondairement avec une gynécomastie d'installation
récente, uni- ou bilatérale, et rarement une galactorrhée.

Dans les deux sexes :

• Une ostéopénie voire une ostéoporose peut être constatée.

• Avant l'âge adulte, l'hyperprolactinémie entraîne un arrêt ou un retard du développement pubertaire,

voire un impubérisme.

• L'interrogatoire recherche l'existence d'un syndrome tumoral associant des céphalées ( bitemporales,
rétro-orbitaires ou frontales )et des troubles visuels par la compression du chiasma optique et/ou des
nerfs optiques par une tumeur hypothalamohypophysaire (altération du champ visuel à type de
scotome paracentral, quadranopsie temporale supérieure et/ou d'hémianopsie temporale uni- ou
bilatérale puis diminution de l'acuité visuelle en cas d'atteinte du point de fixation) ou de l'atteinte des
nerfs oculomoteurs (III, IV ou VI) en cas de tumeur envahissant les sinus caverneux.

• Enfin, des signes cliniques d'insuffisance antéhypophysaire thyréotrope, corticotrope ou somatotrope

et un syndrome polyuropolydipsique évocateur d'un diabète insipide sont recherchés.
V. DIAGNOSTIC BIOLOGIQUE
a) Dosage de prolactine plasmatique :

Techniques de dosage

• La PRL est dosée à l'aide de dosages non compétitifs immunométriques automatisés. La PRL est prise
« en sandwich » entre deux anticorps dont un est fixé sur une surface solide et reconnaît un épitope
de la PRL et l’autre est ajouté dans le tube en même temps que le sérum à doser et auquel est fixé un
signal de détection (enzymatique ou chimiluminescent) reconnaît un autre épitope de la PRL.
• La molécule de PRL agit comme un pont entre les deux anticorps présents en excès par rapport à
l'hormone à doser.
• Après élimination de la phase liquide, le signal détecté dans la phase solide est proportionnel à la
quantité de l'hormone dans le prélèvement.
• La variété de prolactine mesurée est la forme monomérique.

Conditions de prélèvement :

• Le dosage de la PRL est réalisé sur un seul prélèvement au repos, par ponction veineuse directe, en
évitant un prélèvement en tout début de matinée ou moins de 1 heure après un repas copieux, après
vérification de l'absence de prise d'un traitement entraînant une hyperprolactinémie .
• Les conditions « classiques » de prélèvement (entre le 2e et le 5e jour du cycle chez la femme encore
réglée).
Les résultats :

• L’hyperprolactinémie, lorsqu’elle dépasse 20 ng/mL chez l’homme comme chez la femme, impose une
stratégie diagnostique .
• Le taux de base peut orienter et un taux > 200 ng/ml est toujours en rapport avec un adénome.

b) Exploration dynamique :
Techniques :

 La pratique d’un test de stimulation par TRH (200 µg = 1 ampoule de Stimu-TRH® en I.V. directe
avec mesure de la prolactine aux temps 0,15 et 30 mn).

 L’emploi d’un test couplé TRH-métoclopramide permet de mieux préciser le niveau de la lésion
hypophysaire ou hypothalamique (injection IV lente au temps 0 d’une ampoule de TRH (Stimu-LH®,
250 µg) avec dosages de prolactine aux temps 0, 15, 30 et 60 mn. Après le prélèvement au temps 60
mn, injection IV directe d’une ampoule de Primpéran®, 10 mg, avec dosages de prolactine aux temps
75, 90 et 120 mn.
Résultats :

• La non réponse de la prolactine à la stimulation par TRH (augmentation de moins de 100 %)

correspond dans plus de 80 % des cas à un adénome.

• Les réponses normales au test couplé TRH-métoclopramide sont une élévation de plus de 100 % par
rapport aux taux de base sous TRH et une réponse toujours plus marquée sous métoclopramide.

• Une absence de réponse aux deux tests : en faveur d’un prolactinome, micro ou macro-adénome ou
d’un autre type d’adénome.

• Une absence de réponse à TRH avec faible réponse sous métoclopramide : en faveur d’un adénome
quel qu’en soit le type histologique.

• Une réponse à TRH mais sans réponse au métoclopramide oriente vers une cause hypothalamique :
tumeurs, infiltrations…

• Une réponse positive aux deux tests est en faveur de la normalité ou d’une cause médicamenteuse ou
secondaire (syndrome des ovaires micropolykystiques, hypothyroïdie).
VI. LE DIAGNOSTIC RADIOLOGIQUE :

Radiographies standart et tomographies :

 Actuellement dépassés.
 Existence d’une selle turcique agrandie, déformée, asymétrique avec amincissement cortical ou
rupture de ses parois osseuses avec dépression du plancher sellaire.

TDM :

 Le scanner ne sera proposé qu'en cas de contre-indication à l'IRM (pacemaker) ou de

claustrophobie non contrôlée par une préparation adaptée.

 L’adénome apparait sous forme d’une hypodensité arrondie ou ovalaire avec éventuellement
l’augmentation de la hauteur hypophysaire au delà de 9 mm, la convexité du bord sup de
l’hypophyse, inclinaison ou l’amincissement du plancher sellaire, déplacement latéral des
capillaires hypophysaires.
IRM :
 C’est le seul examen d’imagerie qui soit utile.
 l’IRM est réservée aux seules hyperprolactinémies non réactives sous TRH. L’absence de
visualisation du microadénome par scanner est souvent corrigée par IRM ( lesions de 2 à 5mm).
 Après injection du Gadolinium, l’adénome apparait sous la forme d’une lacune hypo-intense
contrastant avec le rehaussement du parenchyme hypophysaire sain, déviation de la tige pituitaire.
 Il permet, mieux que le scanner, d’apprécier l’évolution latérale de l’adénome vers le sinus caverneux
par le dépassement de la ligne tangente extérieurement aux deux parois du siphon carotidien (ligne
bicarotidienne latérale).

La pratique d’un champ visuel :

 Elle n’est nécessaire qu’en cas de macro-adénome avec expansion supra sellaire chaque fois que la
distance par rapport au chiasma est < 2 mm.
VII. LES ETIOLOGIES DE L’HYPERPROLACTINEMIE :
1. Hyperprolactinémie par levée d’inhibition :

a) Les causes iatrogènes :

**Les oestroprogestatifs : svt fonctionnelle, mais elle peut être due à un adénome dont le
développement a été favorisé par les œstrogènes.

**Médicaments agissant sur le SNC:

Phénothiazines (Largactyl®, Nozinan®…) ,Butyrophénones (Haldol®, Dipiperon®… )
Benzamides : métoclopramide(Primpéran) Sulpiride (Aiglonyl®, Dogmatil®)
Imipramine ( Tofranil)-Cémitidine (Tagamet)-Antidépresseurs tricycliques

**Les antihypertenseurs : riserpine et ses dérivés –alpha méthyl dopa (Aldomet).

**Les opiacés.

b) Lésions de la tige pituitaire.

c) Irradiation cranienne ou un tramatisme cranien.

d) Adénomes hypophysaires : (en particulier l’adénome à prolactine.)

• Hyperprolactinémie par compression de la tige pituitaire ( H .de déconnexion) .

• Deux types : macro et micoadénomes.
• La symptomatologie est variable: trb de règle, stérilité et galactorrhée.
• Le Sd tumoral avec anomalie du champ visuel est évocateur mais tardif.
• Le taux de prolactine est parfois très élevé.
• Le test TRH montre l’absence d’elevation significative de la prolactine.
• L’exploration neuroradiologique est capitale

2. Hyperprolactinémie secondaire :

a) Lésions ou tm de l’hypothalamus : gliome – astrocytome – craniopharyngiome – méningiome.

b) Insuffisance thyroidienne périphérique entraîne une hypersécrétion de TRH avec hyperplasie des
cellules thyréotropes et lactotropes hypophysaires .
c) Hyperandrogénie.
d) Insuffisance rénale chronique.
e) Anorexie mentale
f) Stress répété.
 Hyperprolactinémie

 Vérifier le chiffre de prolactine et écarter les macroprolactines

 Un bon examen clinique :Grossesse? Medicament?IR?Hypothyroidie périphérique?
 +/Effectuer test stimulation TRH sur Prl et TSH-

Réponse Prl (taux x 2 ou Absence réponse ou taux

plus) basal > 150 µg/ l

Penser à une cause iatrogène ou SOPK Imagerie hypothalamohypophysaire (IRM)

Absence d’anomalie à 2 Tm hypophysaire volumineuse de la région

Microadénome
IRM : idiopathique hypothalamohypophysaire

VIII. ATTITUDE PRATIQUE DEVANT UNE HYPERPROLACTINÉMIE

IX. TRT DE L’HYPERPROLACTINEMIE :

a) Traitement médical

 Le traitement médical fait appel aux agonistes dopaminergiques (cabergoline, quinagolide,

bromocriptine, lisuride) .

 La cabergoline (Dostinex®) est le traitement de première intention.

 L'efficacité prolongée du traitement autorise une prise hebdomadaire, voire bihebdomadaire le soir au
coucher avec une collation .

 Dans 60 à 70 % des cas, le traitement permet également une diminution significative de la taille de
l'adénome.

 Les effets indésirables sont une asthénie le lendemain de la prise, des céphalées, une constipation, des
nausées rarement une hypotension orthostatique .
 En cas d'intolérance persistante, un traitement par quinagolide (Norprolac®) en prise quotidienne peut
être proposé.

 Lorsque la concentration de PRL est normale sous traitement, la posologie de l'agoniste

dopaminergique est progressivement diminuée de manière à rechercher la plus petite dose suffisante
pour maintenir un taux de prolactine normal.

 Dans les macroadénomes, l'IRM est réalisée après 3 mois de traitement puis répétée une fois par an tant
qu'est constatée la poursuite d'un effet antitumoral.

 Une fenêtre thérapeutique peut être proposée après 3 ans de traitement par cabergoline chez les patients
avec microprolactinome ou hyperprolactinémie primaire idiopathique, dont la PRL est parfaitement
normalisée.
b) Traitement chirurgical

 L' abord de l'hypophyse se fait par voie nasale transnarinaire après ouverture du plancher sellaire,
l'exérèse de l'adénome est réalisée en respectant l'hypophyse saine.

 Le pourcentage de guérison diminue avec l'augmentation de la taille de l'adénome et des concentrations

de PRL et il est nul en cas de macroadénome géant envahissant les sinus caverneux.

 Les complications : atteinte de la fonction antéhypophysaire, diabète insipide le plus souvent transitoire,
fuite de liquide céphalorachidien, méningite.

 La chirurgie peut être proposée dans les rares cas de résistance, lorsque l'hyperprolactinémie est
symptomatique, ou lorsque persistent des effets indésirables à distance de l'introduction du traitement
par agonistes dopaminergiques, ou en cas d'absence de diminution du volume tumoral d'un
macroadénome qui menace les voies optiques, ou en cas de rhinorrhée secondaire à la diminution sous
agoniste dopaminergique du volume d'un macroadénome invasif vers le sinus sphénoïdal.

 Elle peut être discutée chez une femme qui a un souhait de grossesse, surtout en cas d'absence d'argument
pour une invasivité vers les sinus caverneux..
c) Radiothérapie hypophysaire

 La radiothérapie a peu de place dans le traitement des adénomes à PRL

 La radiothérapie conventionnelle multifractionnée est discutée dans les

macroadénomes volumineux invasifs résistants aux agonistes dopaminergiques en

complément d'un geste chirurgical.

d) Trt des cas particuliers :

**Hyperprolactinémie et grossesse :
 Le trt médical permet chez une femme hyperprolactinémique infertile d’obtenir une grossesse.
 En cas de microadénome, le risque faible d’augmentation de volume tumoral pendant la grossesse
autorise l’arret du trt dès que le diagnostic biologique est établi avec surveillance du champ visuel
au 3ème, 6ème et 8ème mois, en cas de suspicion d’expansion de l’adénome le trt est repris.
 En cas de macroadénome, il est préférable d’intervenir avant la grossesse à fin d’éviter de traiter
une femme enceinte; on peut également conseiller un trt de 12 mois sous contraception mécanique ou
progestative et autoriser la grossesse quand la taille de l’adénome est réduite et le taux de PRL
maitrisé en poursuivant le trt pendant la grossesse et champ visuel tous les 2 mois
 L’allaitement est autorisé qu’il s’agisse d’un micro ou macroadénome.

**Contraception, TSHet hyperprolactinémie :

 On prescrit habituellement une contraception mécanique ou progestative. En cas de guérison, on
peut envisager une contraception oestroprogestative.
 Le trt substitutif de la ménopause n’est pas CI en cas d’ATCD d’hyperprolactinémie.
X. CONCLUSION :

 C’est une pathologie fréquente, qui peut être responsable d’une infertilité.

 Parmi les étiologies des hyperprolactinémies, les causes iatrogènes par prise de traitements
anti-dopaminergiques et les adénomes lactotropes, les plus fréquents des adénomes
hypophysaires, dominent.

 Le diagnostic positif est basée sur l’examen clinique (l’interrogatoire+++), le dosage de la

prolactine monomère et parfois l’IRM.

 Le trt est essentiellement médical, accessoirement chirurgical ou radiologique si menace

visuel.