ITEM 318 : IATROGENIE EN NEPHROLOGIE

’ Un même médicament peut avoir un effet rénal délétère par plusieurs mécanismes : AINS…
’ Certains médicaments ont une toxicité aiguë et une toxicité chronique : ciclosporine…
Hypoperfusion rénale - Diurétiques - Inhibiteurs direct de la rénine
Insuffisance rénale
par hypovolémie ou - AINS - Anti-calcineurine : ciclosporine, tacrolimus
fonctionnelle d’origine vasculaire - IEC/ARA2
- Aminoside - Ifosfamide
Nécrose tubulaire aiguë
Toxicité tubulaire - Produit de contraste iodé - Dextran
par toxicité tubulaire
directe aiguë - Anti-calcineurine : ciclosporine, tacrolimus - Immunoglobuline IV
directe du médicament
- Cisplatine
Cristallurie - Sulfamide - Méthotrexate - Aciclovir, foscarnet, indinavir
Mécanisme

Toxicité tubulaire
Hémolyse - Quinine - Rifampicine
indirecte aiguë
Rhabdomyolyse - Statines - Fibrate
Néphrite tubulo- - AINS - Allopurinol - Rifampicine - AVK - Cimétidine
Allergique
interstitielle aiguë - β-lactamine - Ciprofloxacine - Diurétiques - IPP

Atteinte - AINS - D-pénicillamine

Immunologique
glomérulaire - Interféron - Sels d’or
- Ciclosporine - Clopidogrel
Microangiopathie thrombotique
- Gemcitabine - Mitomycine
Autres - Lithium - Antalgiques
Toxicité tubulaire chronique
- Ténofovir, cidofovir - Anti-calcineurine : ciclosporine, tacrolimus
Fibrose rétropéritonéale - Ergotamine - β-bloquant
- Diurétique : déshydratation extracellulaire
Surdosage
- Toxicité tubulaire directe : aminoside, anti-calcineurine…
évitable - Toxicité tubulaire chronique : anti-calcineurine, lithium…
- IRC préexistante : favorise le surdosage de néphrotoxiques à élimination rénale (aminosides…)
Facteurs de risque

- IR fonctionnelle (par hypovolémie vraie ou relative) : altère l’activité métabolique rénale et

favorise la toxicité tubulaire (produits de contraste iodé…)
Mésusage sur
- Age > 60 ans
terrain à risque - Comorbidité : diabète, myélome
- Posologie trop prolongée (dose cumulée) : fibrose rétropéritonéale aux ergotamines
- Association de plusieurs médicaments néphrotoxiques
ère
Intolérance - Atteinte immuno-allergique : indépendante de la dose administrée, après une 1 exposition
imprévisible - Intolérance non allergique : rhabdomyolyse sous statines, glomérulopathie sous AINS…
- Principales molécules : diurétiques, AINS, IEC/ARA2, inhibiteur direct de la rénine, ciclosporine A
’ Risque aggravé en cas d’association de plusieurs médicaments
IRA - Souvent déclenché par une pathologie intercurrente : déshydratation (troubles digestifs, fièvre…)
fonctionnelle
- Arrêt du médicament en cause
CAT
- Expansion volémique ’ réversibilité sans séquelle
Insuffisance rénale aiguë

- Phénomène dose-dépendant : surdosage et/ou FdR (âge > 60 ans, IR préexistante)

- Principales molécules : aminoside, produits de contraste iodé, anti-calcineurine, cisplatine
- Pronostic : morbi-mortalité de l’IRA sévère, séquelles sous forme d’IRC
- IR en quelques jours/semaine, souvent oligo-anurique, sans protéinurie ni hématurie
Nécrose Diagnostic - Particularités : - Cisplatine : fuite urinaire de calcium et magnésium
tubulaire - Amphotéricine B : hypokaliémie et acidose tubulaire distale
aiguë toxique
- Eviter les associations de produits néphrotoxiques
Prévention
- Adapter les doses à la fonction rénale
- Arrêt de tout médicament potentiellement néphrotoxique
CAT
- Maintien d’une hydratation normale et traitement symptomatique de l’IRA
 = Sans relation avec la dose, réapparition des mêmes symptômes après administration
- Principaux médicaments responsables : β-lactamine (pénicilline A et M, céphalosporine),
sulfamide, rifampicine, fluoroquinolone, AINS, allopurinol
- Plus rarement : AVK, diurétique, IPP, antihistaminique
- Séquelles fréquentes : IRC avec fibrose interstitielle et atrophie tubulaire
Insuffisance rénale aiguë

- Elévation rapide de la créatininémie

Néphropathie Signes - Protéinurie faible < 1 g/L tubulaire (α et β-globulines)
tubulo- rénaux - Hématurie inconstante
interstitielle - Eosinophilurie : rare, évocatrice
aiguë immuno- - Prurit, éruption cutanée, rash
allergique Diagnostic Signes extra-
- Arthralgie
(NTIA) rénaux
- Cytolyse hépatique
(inconstant)
- Eosinophilie
’ Non indispensable si amélioration rapide à l’arrêt du médicament
PBR
- Infiltrat interstitiel, riche en éosinophiles ± granulomateux
- Arrêt du médicament en cause et contre-indication à la réintroduction
CAT
- Corticothérapie (discutée)
Néphropathie au - Diabète insipide néphrogénique avec SPUPD, réversible puis irréversible
lithium - Evolution secondaire vers une IRC terminale
- Tubulopathie proximale : hypophosphatémie, voire syndrome de
Néphropathie au
Fanconi (acidose, glycosurie euglycémique)
ténofovir - Evolution secondaire vers une IRC terminale
Néphropathie = En cas de consommation de grandes quantités, surtout en association
tubulaire (dose cumulée de plusieurs kilos) : aspirine, paracétamol, AINS…
chronique Néphropathie aux - Episodes de nécrose papillaire : colique néphrétique, hématurie
analgésiques macroscopique, parfois asymptomatique
Insuffisance rénale chronique

- TDM rénale sans injection : ( taille, contours irréguliers, séquelles

calcifiés de nécroses papillaires
= Quasi-constante en cas de traitement prolongé, peu réversible
Néphropathie aux
- Histologie caractéristique : artériolopathie oblitérante, fibrose
anti-calcineurines interstitielle en bande avec atrophie tubulaire
Syndrome néphrotique - Médicament impliqué : AINS, interféron
Atteinte idiopathique - A l’arrêt du traitement : ( rapide de la protéinurie (jours/semaines)
glomérulaire Glomérulonéphrite - Médicament impliqué : AINS, sels d’or, D-pénicillamine
extra-membraneuse - A l’arrêt du traitement : ( lente de la protéinurie (plusieurs mois)
- Cristallisation du médicament : indinavir
- Effet métabolique induit : hypercalcémie sous vitamine D, hyperoxalurie sous
Lithiase
Autres fortes doses de vitamine C, hyperuricurie
atteintes - CAT : arrêt du médicament et maintien d’une diurèse abondante
(plus rares) - Médicament impliqué : dérivé de l’ergot de seigle, bromocriptine,
Fibrose rétro-
exceptionnellement traitement prolongé par β-bloquant
péritonéale - CAT : arrêt du médicament, PEC urologique
- A éviter chez les sujets à risque : patient âgé, insuffisant rénale, diabétique
Règles de
- Posologie adaptée à la fonction rénale et aux dosages sanguins
prescription des
- Surveillance stricte de la tolérance : créatininémie, protéinurie…
médicaments
- Maintien d’un état d’hydratation optimal
néphrotoxiques
- Ne pas associer plusieurs médicaments néphrotoxiques
Prévention

- Arrêt des AINS et arrêt ou diminution des diurétiques (l’arrêt des IEC n’est pas nécessaire)
- Arrêt de la metformine : réintroduit à 48h en l’absence d’insuffisance rénale aiguë
- Hydratation alcaline abondante (1 à 2L d’eau de Vichy) la veille de l’examen
Produits de
- Sujet à risque élevé : hydratation IV par NaCl 9‰ ou bicarbonates 14 ‰, débuté avant l’examen
contraste iodés et poursuivi 6 à 12h après
- Utilisation de produits de contraste iso-osmolaire, en quantité la plus faible possible
- N-acétyl-cystéine : 600 mg x 2/j la veille et le jour de l’examen (controversé)
 = IEC, ARA2 et inhibiteurs direct de la rénine
= Risque d’IRA en cas d’hypoperfusion rénale :
- Sténose des artères rénales
- Néphroangiosclérose évoluée
Complication
- Hypovolémie vraie : déshydratation (diurétique, fièvre, diarrhée…)
- Hypovolémie relative avec hypotension artérielle : hypoalbuminémie,
décompensation oedémato-ascitique, bas débit cardiaque
- Avant de débuter le TTT : - Hémodynamique stable
Bloqueurs du
- Aucune prise d’AINS
système rénine-
- Elargir une restriction sodée stricte
angiotensine - Diminuer les diurétiques
- Augmentation progressive des posologies : paliers de quelques jours en
Règles de prescription

hospitalisation ou 1 à 2 semaines en ambulatoire

Prévention
- Surveillance de la créatininémie et kaliémie avant chaque changement de
posologie
- Surveillance de l’état d’hydratation sous traitement : apparition de signes d’IR
fonctionnelle, arrêter les IEC/ARA2 en cas de fièvre ou de troubles digestifs
- N’introduire un autre médicament modifiant l’hémodynamique rénal (AINS…)
que s’il est indispensable, sous surveillance rapprochée de la fonction rénale
= Atteintes rénales multiples :
- IR fonctionnelle : surtout si hypovolémie vraie ou relative, sténose d’artère
rénale, néphroangiosclérose avancée ou glomérulosclérose diabétique
Complication
- Néphropathie tubulaire immuno-allergique
- Atteinte glomérulaire : syndrome néphrotique idiopathique ou GEM
AINS - Risque d’IRC
- Prescription limitée dans le temps
- Eviter l’association aux bloqueurs du SRA, avec surveillance de la tolérance si
Prévention indispensable (rétention hydrosodée, fonction rénale, kaliémie, protéinurie)
- Chez l’IRC : - DFG < 30 ml/min : contre-indication aux AINS
- DFG < 60 ml/min : prescription limitée à 3-5 jours, surveillance
- Diminution de l’excrétion urinaire des médicaments à élimination rénale : accumulation
’ Risque de surdosage, notamment : - Aminoside : surdité
- Digitaliques : trouble du rythme cardiaque
Modifications - Neuroleptique/antiémétique : syndrome extrapyramidal
pharmaco- - Troubles de l’absorption intestinale par modification du pH chez l’urémique
cinétiques - Co-prescription de médicaments inhibant l’absorption intestinale : chélateurs du phosphores,
résine échangeuse de potassium
Prescription chez l’insuffisant rénal

- Modification du volume de distribution par troubles de l’hydratation

’ Adaptation de la posologie au DFG (formule de Cockroft) selon le Vidal®
- Préférer les médicaments de voie d’élimination connue et non modifiée par l’insuffisance rénale
(notamment à élimination biliaire prédominante)
Insuffisant rénal
- Utiliser les données pharmacocinétiques connues chez l’insuffisant rénal
chronique non
- Réduire les posologies unitaires ou allonger l’intervalle entre les prises des médicaments à
dialysé
élimination rénale
- Utiliser le dosage plasmatique lorsqu’il est possible
= Prendre en compte la dialysance des médicaments : quantité épurée pendant la dialyse
- 3 facteurs : - Taille de la molécule
- Liaison aux protéines
- Compartiment de distribution (fixation tissulaire, localisation-intracellulaire)
Insuffisant rénal
’ Les grosses molécules (PM > 30 kDa), les molécules liées aux protéines ou à forte fixation
chronique dialysé
tissulaire ont une dialysance très faible/nulle
- Règles : - Tout médicament éliminé par la dialyse doit être pris en fin de séance d’hémodialyse
- Risque augmenté de troubles du rythme sous anti-arythmique lors des séances
d’hémodialyse (par variations rapides de la kaliémie)