Toxicité rénale

médicamenteuse et
iatrogénie en néphrologie

Pr Medkouri Ghislaine
Département des Maladies de l’Appareil Urinaire,
Faculté de Médecine et de Pharmacie de Casablanca
Service de Néphrologie, CHU Ibn Rochd, Casablanca
medkourighislaine@hotmail.com
La pharmacocinétique est l'étude de l’effet de l'organisme sur le
médicament.
C’est l’étude de l IR sur les différentes phases:
•l'absorption(par exemple au niveau intestinal),
•la distribution( à tous les tissus via la circulation sanguine), le métabolisme(les
diverses enzymes qui agissent pour transformer le médicament)et
•l'élimination(majoritairement rénale et/ou hépatique suivant les molécules .

La pharmacodynamique est l'étude des effets d’un médicament

sur l'organisme.
•L'action du médicament sur ces cibles et les effets que cela
entraîne aux différentes échelles de l'organisme (cellulaire,
tissulaire, de l'organe puis de l'organisme entier).
 Définition
• Ensemble des altérations fonctionnelles ou structurelles
rénales induites directement ou indirectement par des
substances chimiques absorbées dans l’organisme, qu’elle
qu’en soit la voie de pénétration.
• Les lésions rénales induites peuvent être
– réversibles ou définitives,
– peuvent toucher le glomérule, le tubule
– et l’interstitium ou les vaisseaux ,
• Les mécanismes sont multiples
 Fréquence et gravité
• 17 à 33 % des IRA intra-hospitalières
• Expression clinique variée, allant d’un simple trouble ionique
à l’insuffisance rénale (IR) sévère
• Le lien de causalité entre un médicament et l’atteinte rénale
peut être difficile et nécessite une connaissance du
mécanisme lésionnel .
 Facteurs de risque
Liés au Patient
• Age> 65 ans
• Insuffisance rénale Chronique
• Comorbidités avec risque rénaI
(Diabète, Insuf cardiaque, cirrhose,
myélome)
• Infection, choc septique
• Déshydratation extracellulaire
Liés au Médicament
• Néphrotoxicité intrinsèque
• Surdosage
• Prise prolongée ou itérative
• Utilisation simultanée de
plusieurs néphrotoxiques
 Plan

1.Mécanismes de néphrotoxicité
médicamenteuse (pharmacodynamie)
2.pharmacocinétique et IR
3.Adaptation des posologies
4.Prévention de la néphrotoxicité
 Plan

1.Néphrotoxicité médicamenteuse
 Mécanismes de la néphrotoxicité
1. Baisse de la perfusion rénale
2. Toxicité directe de la cellules tubulaire
3. Interférence avec la balance HE
4. Réaction immunoallergique ou hypersensibilté
5. Obstruction tubulaire
6. Atteinte glomérulaire
7. Microangiopathie thrombotique
 1. Baisse de la perfusion rénale
 Action du médicament sur la microcirculation rénale avec ↓ pression
de filtration glomérulaire
• Vasoconstriction art afférente
– AINS AA
AF
– Anticalcineurines
(ciclosporine, tacrolimus)
• Vasodilatation art efférente
– IEC
– ARA2
 Facteurs favorisants = DFG
 hypovolémie préalable : déshydratation extracellulaire (fièvre, diarrhées…)
 insuffisance cardiaque
 Sténoses bilatérales des artères rénales
1. Baisse de la perfusion rénale
1. Baisse de la perfusion rénale
1. Baisse de la perfusion rénale
1. Baisse de la perfusion rénale
Sténose artère rénale
 1. Baisse de la perfusion rénale
IRA fonctionnelle:
•Osmolarité urinaire élevée(> 500 mOsm/l)
• Fraction d’excrétion sodée < 1 %
• Sédiment urinaire normal
•Élévation de urée et créatinine
Conduite à tenir:
•Arrêt de la molécule en cause
•expansion volémique permettant une réversibilité sans séquelle
 Savoir prescrire ISRA
• Ne pas débuter un agent bloquant le SRA chez un patient déshydraté ou
prenant des AINS
• pas de restriction sodée stricte et diminuer les diurétiques.
• Augmenter progressivement les posologies par paliers de d’une à deux
semaines en ambulatoire avec surveillance de la créatininémie et de la
kaliémie avant chaque changement ,
• Informer le patient de la nécessité d’arrêter les IEC/ARA2 en cas de fièvre
ou de troubles digestifs
 Savoir prescrire AINS
• Ne pas préscrire si
– Hypovolémie vrai ou efficace
– SAR
– Néphropathie diabétique
• Prescription limitée dans le temps
• Ne pas associer à un ISRA ou à d’ autres médicaments néphrotoxiques
• Contre indiqués chez IRC si DFG< 30m/min
 2. Toxicité aigue directe de la cellule
tubulaire
• Lésion la plus fréquente
• Toxicité tubulaire=
Nécrose tubulaire aigue
• Risque IRA /réversible
 Aminosides, vancomycine,
 amphotéricine B
 Produit de contraste iodé
 Cisplatine
 Ciclosporine
 Immunoglobines IV
2. Toxicité aigue directe de la cellule
tubulaire

IRA/ NTA:
•IRA oligo anurique ou à diurèse
conservée

•Osmolarité urinaire basse

(< 300 mOsm/l)

•Fraction d’excrétion sodée > 2 %

•Cellules épitheliales tubulaires

necrosées dans le sédiment urinaire

•Absence de protéinurie ou
hématurie
 2. Toxicité aigue directe de la cellule tubulaire
Ex Produit de contraste iodé

• 11% des causes d’IRA chez les patients hospitalisés

Risque lié au terrain

• Sujet âgé
• Néphropathie diabétique
• Déshydratation
• Myélome
• Association de plusieurs molécules néphrotoxiques
• Insuffisance cardiaque
• Insuffisance rénale pré existante organique ou fonctionnelle
• IRC
Risque lié à la procédure
• Produits hyperosmolaires (>1200 mosm/l)
• Injections rapprochées (< 5 jours)
• Dose injectée
 2. Toxicité aigue directe de la cellule tubulaire
Ex Produit de contraste iodé

Définition classique
•Delta créat = ≥ 0,5 mg/dl et/ou +25%, <72 h suivant l’injection sans autre
cause
•IRA à diurèse conservée (« asymptomatique »)
•Survenue immédiate de l’atteinte rénale après exposition aux PDCI mais
élévation de la créatininémie seulement 24 a 72 h plus tard
•Retour au nadir 10-14 jours
 2. Toxicité aigue directe de la cellule
tubulaire
Ex Produit de contraste iodé
MECANISMES
1-Toxicité tubulaire directe sur
CE
2-Vasoconstriction intra-rénale
, baisse du DFG et hypoxie
3-Libération de radicaux
oxygénés
4-Toxicité liée a l’inflammation
5-Augmentation de la pression
intra tubulaire
 2. Toxicité aigue directe de la cellule tubulaire
Ex Produit de contraste iodé
PREVENTION
Avant
Créatininémie / questionnaire identifiant les patients à risque
Arrêt : néphrotoxiques, diurétiques, metformine (H-12 à H+36), AINS
Privilégier les autres examen d’imagerie si DFG<30ml/min,
Utiliser le plus petit volume possible de PDCI ,
produits hypo ou iso osmolaires

Hydratation
Orale : 1 à 2 l d'eau de vichy la veille de examen
Intraveineuse: (haut risque)
Sérum physiologique (9g/l) ou bicarbonates(14g/l)
 Risque élevé : 100ml/kg 12h avant et 12h après
 Risque intermédiaire = 15-20ml/kg 3-6h avant, hydratation orale de 1l après

N acétylcystéine (600mgx2/j) la veille et le jour de l’examen

Faire créatininémie entre H48 et J5 pts à risque
2. Toxicité aigue directe de la cellule tubulaire
Ex aminoglycosides
2. Toxicité aigue directe de la cellule tubulaire
Ex aminoglycosides

Prévention:
Hydratation adéquate
Adaptation des doses à la fonction rénale
Monitoring des taux plasmatiques
Administration d’une dose unique journalière (plutôt que
doses fractionnées)
Réduction de la durée de traitement a 4-5 jours maximum
Eviter l administration concomitante d’autres toxiques
2. Toxicité aigue directe de la cellule tubulaire
Ex Cisplatine
 Elimination rénale
 Incidence croissante avec le nombre de cure
 Néphrotoxicité dose-dépendante (doses > 50 mg/m2)
 Favorisée par l’hydratation pré-/post injection Insuffisante

Présentation clinico-biologique
IRA à diurèse conservée
Baisse du DFG de 20 40% dans la semaine suivant l’administration
Marqueurs d’atteinte tubulaire
 Proximale : protéinurie tubulaire, hypoPh, hypoK, acidose métabolique (Sd Fanconi)
 Distale : hypomagnésémie sévère avec hypocalcémie secondaire, perte de sel,
 Diabète insipide néphrogénique
 2. Toxicité aigue directe de la cellule
tubulaire Ex Cisplatine
 PREVENTION
 Hydratation saline
 Diurèse 3-4l/j le jour précédent et les 2-3 jours suivant
l’injection
 Pas d’intérêt des diurétiques pour induire l’hyperdiurèse
 Débit d’administration lente
 Monitorage de la fonction rénale et du bilan ionique
 Adaptation des doses au DFG
 Compensation d’une éventuelle hypomagnésémie
 Toxicité aigue indirecte

• Rhabdomyolyse : fibrate, statine

• Hémolyse: quinine, rifampicine
 Toxicité tubulaire chronique
Néphropathie du lithium: (stabilisateur humeur, trouble bipolaire)
Diabète insipide néphrogénique avec syndrome polyuro-polydipsique , IRCT

Néphropathie des analgésiques :

Imputable aux analgésiques consommés en grande quantité (aspirine, AINS…) et en association
(dose cumulée de l’ordre d’un à plusieurs kgs)
nécrose papillaire , IRCT
TDM rénale sans injection: diminution de taille, irrégularités des contours rénaux et séquelles
calcifiées des nécroses papillaires.

Toxicité chronique des anticalcineurines

(ciclosporine et tacrolimus) :
Quasi constante en cas de traitement prolongé,
peu réversible ;
 3. Interférence avec la balance HE
Diurétiques
1.Hypokaliémie
Diurétiques de l’anse, diurétiques thiazidique (lasilix, esidrex )
2.Hyperkaliémie
Diurétiques épargneurs de potassium(ne doivent pas être utilisés lorsque
DFG< 30ml/min/1,73m2) (Aldactone)
3.Hypovolémie
Risque majoré par fièvre, diarrhée
Risque IRA fonctionnelle
 4. Réaction d hypersensibilité:
Néphropathie tubulo interstitielle aigue immuno allergique
• Ne peuvent pas être prévenues
• Principaux médicaments responsables:
– AINS, βlactamines, allopurinol, rifampicine
– Ciprofloxacine, IPP
• Signes extra-rénaux évocateurs:
– Prurit, éruption cutanée, rash
– Arthralgies, cytolyse hépatique
– Éosinophile
• Signes rénaux fréquents
– Elévation de la créatinine
– Protéinurie faible < 1g/l
– Éosinophilurie rare
PBR: infiltrat interstitiel riche en eosinophile
– Hématurie inconstante
• Traitement: corticothérapie
• Séquelle possible: IRC
 5. Obstruction tubulaire par des dépôts
dans la lumière tubulaire

•Précipitation intratubulaire:
– Aciclovir
– Methotrexate
– Sulfamides (sulfadiazine et le sulfaméthoxazole (TMP-SMX))
•Lithiase médicamenteuse
– Antirétroviraux (indinavir)
– Vitamine D, /hypercalcémie
– Vitamine C(acide ascorbique) / hyperoxalurie (lithiase oxalo calcique)

Maintenir une diurèse abondante

 Autres
 Atteinte rénale glomérulaire (syndrome néphrotique)
LGM : AINS, interféron
GEM : AINS, sels d’or, salazopyrine
HSF : biphosphonates

 Micro-angiopathie thrombotique (MAT)

(anémie hémolytique, thrombopénie)
ciclosporine,
Clopidogrel
gimcitabine
 Fibrose rétropéritonéale
Ergotamine
• Certains médicaments associent plusieurs Mk
• Exemple des AINS:
• Diminution de la perfusion rénale dans certaines
situations à risque
• Réaction hypersensibilité quelquesoit la fonction
rénale.
• Glomérulopathie : LGM
 Plan

1.Néphrotoxicité médicamenteuse
2.Pharmacocinétique et IR
 Pharmacocinétique
processus par lequel
le médicament passe
du site
d’administration à la
circulation générale

fraction de la dose de
médicament administré
qui atteint la circulation
générale
 Conséquence de IR sur la
pharmacocinétique
• Résorption gastrique Hypochlorydrie ( IRC ) altère la dissolution
des médicaments et leur biodisponibilté
• Distribution
– Augmentation du Volume extracellulaire et ↗ du Vol de distribution
– Baisse de le fraction liée au protéines : ↗ fraction libre
• Métabolisme hépatique
– Diminué dans insuffisance : ↗ Concentration systémique
• Elimination urinaire diminuée: accumulation dans l organisme
Exemple d’élimination urinaire ou hépatique :
– Gentamicine et tétracycline
• Elimination quasi-exclusive sous forme active par le rein
– Rifampicine
• Entièrement métabolisée au niveau hépatique
 Plan

1.Néphrotoxicité médicamenteuse
2.Pharmacocinétique et IR
3.Adaptation des posologies chez l insuffisant
rénal
 Adaptation de la posologie chez
insuffisant rénal
Préférer les médicaments à élimination biliaire
Adaptation de la posologie nécessaire quand:
-Le médicament est éliminé sous forme inchangée par
le rein
-Le médicament est éliminé sous forme de métabolites
actifs ou toxiques par le rein
 Adaptation de la posologie chez
insuffisant rénal
• Adaptation de la posologie en fonction:
– du degré d’insuffisance rénale évalué sur le calcul de la
clairance ou DFG
– utiliser formule de cockroft et gault
– (les études de développement de certains médicaments
ont été faites avec CG)
• Utiliser le dosage plasmatique lorsqu’il est possible
 Adaptation de la posologie chez
insuffisant rénal

Elle consiste à diminuer la dose unitaire et conserver l’intervalle d’administration.

Elle doit être appliquée lorsque l’efficacité du traitement nécessite de maintenir la
concentration plasmatique en médicament au dessus d’un certain seuil tout au long du
traitement.
médicament concentration dépendant: ß-lactamines, glycopeptides.
 Adaptation de la posologie chez
insuffisant rénal

Elle augmente l’intervalle d’administration en conservant la même dose unitaire.

Elle doit être utilisée lorsque l’efficacité du traitement est directement liée au pic plasmatique
(Cmax) du médicament et que la diminution de la dose unitaire ne permet pas d’atteindre un
Cmax suffisamment élevé .
médicaments dose dépendant : aminosides l'imipénème.
 Cas particulier du dialysé

• Tenir compte de la dialysance des médicaments, c’est-à-dire de la

quantité épurée pendant les traitements de suppléance (hémodialyse ou
dialyse péritonéale).
• Les grosses molécules (PM > 30000 daltons), ou les molécules liées aux
protéines ou à forte fixation tissulaire ont une dialysance très faible ou
nulle.
• Deux règles complémentaires doivent être connues:
 tout médicament éliminé par la dialyse doit être absorbé ou injecté
en fin de séance d’hémodialyse
 les variations rapides de kaliémie pendant les séances d’hémodialyse
augmentent le risque de troubles du rythme en cas de prises d’anti-
arythmique.
Ou trouver l information?
La toxicité peut être extra rénale
La toxicité peut être extra rénale
 Plan

1.Néphrotoxicité médicamenteuse
2.Médicaments et IR
3.Adaptation des posologies
4.Prévention de la néphrotoxicité
 Prévention de la toxicité des
médicaments dans IR
Identifier les situations à risque

Liées au patient Liées aux circonstances

• Patient âgé • Chirurgie
• diabétique • Hypovolémie:
• Insuffisance cardiaque vomissements,
diarrhées
• Insuffisance hépatique
• Injection PDC
• IRC ( clairance)
 Prévention de la toxicité des
médicaments dans IR
1. Arrêter les médicaments qui modifient l HD intra rénale: IEC, ARAII si
hypovolémie
2. Eviter association toxiques (IEC, AINS)
3. STOP diurétiques si hypovolémie
4. Arrêter les médicaments qui s’accumulent: metformine DFG< 30ml/min
5. Hydratation suffisante+++
6. Adapter les posologies Selon DFG
7. Utilisation du VIDAL ou GPR
8. Dosage des concentrations plasmatiques (aminosides, vanco…) pour
tous les médicaments à élimination urinaire
9. Traitement le plus court possible